ADROVANCE 70mg / 2800UI tablette merkblatt medikamente

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure (als Mononatriumsalz 3 H2O) und 70 Mikrogramm(2.800 I.E.) Colecalciferol (Vitamin D3).

Jede Tablette enthält 62 mg Lactose (als wasserfreie Lactose) und 8 mg Sucrose.

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

Jede Tablette enthält 70 mg Alendronsäure (als Mononatriumsalz 3 H2O) und 140 Mikrogramm(5.600 I.E.) Colecalciferol (Vitamin D3).

Jede Tablette enthält 63 mg Lactose (als wasserfreie Lactose) und 16 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Tablette

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

Weiße bis cremefarbene Tabletten in modifizierter Kapselform, gekennzeichnet mit dem Umriss eines

Knochens auf der einen Seite und ‚710‘ auf der anderen Seite.

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

Rechteckartige, weiße bis cremefarbene Tabletten, gekennzeichnet mit dem Umriss eines Knochensauf der einen Seite und ‚270‘ auf der anderen Seite.

ADROVANCE ist indiziert zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit Risiko füreinen Vitamin-D-Mangel. Es vermindert das Risiko für Wirbel- und Hüftfrakturen.

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette einmal wöchentlich.

Die Patienten sollen angewiesen werden, dass sie beim Versäumnis der Einnahme einer Dosis

ADROVANCE die Tablette am nächsten Morgen einnehmen sollen, nachdem sie ihr Versäumnisbemerkt haben. Sie sollen keine zwei Tabletten am selben Tag einnehmen, sondern die Einnahme voneiner Tablette pro Woche am dafür vorgesehenen Wochentag weiterführen, wie ursprünglich geplant.

Angesichts des Krankheitsverlaufs bei Osteoporose ist ADROVANCE zur Langzeittherapievorgesehen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die

Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzensund potenzieller Risiken von ADROVANCE für jeden Patienten individuell beurteilt werden,insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Die Patienten sollten ergänzend Calcium erhalten, sofern die Versorgung über die Nahrung nichtausreichend ist (siehe Abschnitt 4.4). Eine zusätzliche Ergänzung mit Vitamin D sollte individuellunter Berücksichtigung der Vitamin-D-Aufnahme durch Vitaminpräparate und

Nahrungsergänzungsmittel erwogen werden.

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

Die Äquivalenz der Einnahme von 2.800 I.E. Vitamin D3 einmal pro Woche in ADROVANCE undvon 400 I.E. Vitamin D einmal pro Tag wurde nicht untersucht.

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

Die Äquivalenz der Einnahme von 5.600 I.E. Vitamin D3 einmal pro Woche in ADROVANCE undvon 800 I.E. Vitamin D einmal pro Tag wurde nicht untersucht.

In klinischen Studien gab es keinen altersabhängigen Unterschied bei dem Wirksamkeits- oder

Sicherheitsprofil von Alendronat. Daher ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten nichterforderlich.

ADROVANCE wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatininclearancevon weniger als 35 ml/min aufgrund mangelnder Erfahrung nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer

Kreatininclearance von mehr als 35 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.

Sicherheit und Wirksamkeit von ADROVANCE bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Dakeine Daten zur Anwendung der Kombination Alendronat/Colecalciferol bei Kindern unter 18 Jahrenvorliegen, sollte dieses Arzneimittel bei ihnen nicht angewendet werden. Derzeit verfügbare Daten zur

Anwendung von Alendronat bei Kindern und Jugendlichen sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Zum Einnehmen.

Hinweise, um eine ausreichende Resorption von Alendronat zu gewährleisten:

ADROVANCE ist nur mit Wasser (nicht mit Mineralwasser) mindestens 30 Minuten vor der ersten

Aufnahme von Nahrung, Getränken oder Arzneimitteln (einschließlich Antazida, Calcium- und

Vitaminergänzungsmitteln) für den Tag einzunehmen. Andere Getränke (einschließlich

Mineralwasser), Nahrungsmittel und manche Arzneimittel können möglicherweise die Resorption von

Alendronat beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8).

Folgende Anweisungen sind genau zu befolgen, um das Risiko für ösophageale Reizungen und damitverbundene Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4):

* ADROVANCE soll nach dem morgendlichen Aufstehen nur mit einem vollen Glas Wasser(mindestens 200 ml) geschluckt werden.

* Die Patienten sollten ADROVANCE nur als Ganzes schlucken. Die Patienten sollen die

Tablette nicht zerdrücken, nicht kauen oder die Tablette im Mund zergehen lassen, da ein

Risiko für oropharyngeale Ulzera besteht.

* Die Patienten sollen nach Einnahme von ADROVANCE mindestens 30 Minuten und ebenfallsbis nach der ersten Mahlzeit des Tages warten, bevor sie sich hinlegen.

* ADROVANCE soll nicht vor dem Schlafengehen oder vor dem morgendlichen Aufstehen des

Tages eingenommen werden.

- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Erkrankungen des Ösophagus und andere Faktoren, welche die ösophageale Entleerungverzögern, wie Strikturen oder Achalasie.

- Unfähigkeit, für mindestens 30 Minuten aufrecht zu stehen oder zu sitzen.

- Hypokalzämie.

Alendronat

Nebenwirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt

Alendronat kann lokale Irritationen der Schleimhäute des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen.

Aufgrund der möglichen Verschlechterung der zugrunde liegenden Erkrankung sollte Alendronat bei

Patienten mit aktiven gastrointestinalen Erkrankungen, wie Dysphagie, Erkrankungen des Ösophagus,

Gastritis, Duodenitis, Ulzera, oder mit kürzlich aufgetretenen (innerhalb des letzten Jahres), schwerengastrointestinalen Erkrankungen, wie z. B. peptisches Ulkus, aktive gastrointestinale Blutungen oderchirurgische Eingriffe im oberen Gastrointestinaltrakt außer Pyloroplastik, nur unter besonderer

Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit bekanntem Barrett-Ösophagus sollteder verschreibende Arzt den Nutzen und die möglichen Risiken von Alendronat jeweils individuellabwägen.

Ösophageale Reaktionen, wie Ösophagitis, ösophageale Ulzera und ösophageale Erosionen, seltengefolgt von ösophagealen Strikturen, wurden bei Patienten unter der Einnahme von Alendronatberichtet (teilweise waren diese schwerwiegend und erforderten eine Krankenhauseinweisung). Der

Arzt soll deshalb aufmerksam auf alle Anzeichen und Symptome achten, die auf möglicheösophageale Reaktionen hinweisen, und die Patienten sollen darauf hingewiesen werden, beim

Auftreten von Symptomen ösophagealer Irritation wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken oderretrosternale Schmerzen oder neues oder sich verschlimmerndes Sodbrennen das Arzneimittelabzusetzen und ärztliche Beratung einzuholen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko schwerer ösophagealer Nebenwirkungen scheint bei Patienten erhöht zu sein, die das

Arzneimittel nicht korrekt einnehmen und/oder es nach dem Auftreten von Symptomen, die auf eineösophageale Irritation hinweisen, weiter einnehmen. Es ist sehr wichtig, dass alle

Dosierungsanweisungen an den Patienten weitergegeben werden und vom Patienten verstandenwerden (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollen darüber informiert werden, dass das Risikoösophagealer Probleme erhöht sein kann, wenn sie diese Anweisungen nicht einhalten.

Während in groß angelegten klinischen Studien mit Alendronat kein erhöhtes Risiko festgestelltwurde, wurden selten (nach Markteinführung) Magen- und Duodenalulzera, darunter mancheschwerwiegend und mit Komplikationen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers, üblicherweise im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einerlokalen Infektion (einschließlich Osteomyelitis), wurde bei Krebspatienten berichtet, deren

Therapieregime vorwiegend intravenös verabreichte Bisphosphonate enthält. Viele dieser Patientenerhielten auch eine Chemotherapie und Kortikosteroide. Osteonekrose des Kiefers wurde auch bei

Osteoporosepatienten unter oralen Bisphosphonaten berichtet.

Bei der Beurteilung des individuellen Risikos für die Entwicklung einer Osteonekrose des Kieferssollten folgende Risikofaktoren beachtet werden:

* Potenz des Bisphosphonats (am höchsten für Zoledronsäure), Art der Anwendung (siehe oben)und kumulative Dosis

* Krebs, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, Angiogenese-Inhibitoren, Rauchen

* Zahnerkrankungen in der Krankengeschichte, schlechte Mundhygiene, Parodontitis, invasivezahnärztliche Eingriffe und schlecht angepasster Zahnersatz.

Bei Patienten mit einem schlechten Zahnstatus sollte eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten

Präventionsmaßnahmen vor einer Behandlung mit Bisphosphonaten in Betracht gezogen werden.

Während der Behandlung sollten diese Patienten kieferchirurgische Eingriffe soweit möglichvermeiden. Wenn Patienten während einer Bisphosphonattherapie eine Osteonekrose des Kiefersentwickeln, kann ein kieferchirurgischer Eingriff zu einer Verschlechterung führen. Es stehen keine

Daten zur Verfügung, die Hinweise geben, ob das Absetzen einer Bisphosphonattherapie bei

Patienten, die einen kieferchirurgischen Eingriff benötigen, das Risiko einer Osteonekrose des Kiefersvermindert. Die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt ist maßgebend für die

Therapieplanung bei jedem Patienten auf Basis einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung.

Während einer Bisphosphonat-Behandlung sollten alle Patienten zu einer guten Mundhygiene sowiezu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Zahnarzt angehalten werden und sie sollten über alleoralen Symptome, wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, berichten.

Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen wie Schmerzen oder Ausfluss,einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Muskuloskelettale Schmerzen

Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen wurden bei Patienten unter Bisphosphonaten berichtet.

Nach Markteinführung waren diese Symptome selten schwerwiegend und/oder mit Einschränkungender Beweglichkeit verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Der Zeitpunkt des Auftretens dieser Symptomevariierte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patientengingen die Beschwerden nach dem Absetzen der Therapie zurück. Bei einem Teil der Patienten tratendie Symptome erneut auf, wenn die Therapie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen

Bisphosphonat wieder aufgenommen wurde.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

ADROVANCE wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatininclearancevon weniger als 35 ml/min nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Knochen- und Mineralstoffwechsel

Andere mögliche Ursachen einer Osteoporose neben Östrogen-Mangel und Alter sollten in Betrachtgezogen werden.

Eine bestehende Hypokalzämie muss ausgeglichen werden, bevor die Therapie mit ADROVANCEbegonnen wird (siehe Abschnitt 4.3). Andere Erkrankungen, die den Mineralstoffwechselbeeinträchtigen (wie Vitamin-D-Mangel und Hypoparathyreoidismus), sollten vor Beginn der

Therapie mit diesem Arzneimittel ebenfalls adäquat behandelt werden. Der Vitamin-D-Gehalt von

ADROVANCE ist nicht zur Behandlung eines Vitamin-D-Mangels geeignet. Bei Patienten mit diesen

Erkrankungen sollten unter der Therapie mit ADROVANCE das Serum-Calcium sowie Symptomeeiner Hypokalzämie überwacht werden.

Aufgrund der Stimulation der Knochenmineralisation durch Alendronat können Abnahmen des

Serum-Calciums und -Phosphats auftreten, insbesondere bei Patienten unter

Glukokortikoidbehandlung, bei denen die Calciumresorption vermindert sein kann. Diese

Veränderungen sind üblicherweise gering und asymptomatisch. Jedoch wurden selten Fällesymptomatischer Hypokalzämie berichtet, manche auch schwer, die oft bei Patienten mitentsprechenden prädisponierenden Faktoren auftraten (z. B. Hypoparathyreoidismus, Vitamin-D-

Mangel und Calcium-Malabsorption) (siehe Abschnitt 4.8).

Colecalciferol

Vitamin D3 kann das Ausmaß einer Hyperkalzämie und/oder Hyperkalziurie verstärken, wenn es an

Patienten mit Krankheiten, die mit einer unkontrollierten Überproduktion von Calcitriol in

Verbindung stehen, gegeben wird (z. B. Leukämie, Lymphom, Sarkoidose). Bei diesen Patienten sind

Urin und Serum-Calcium zu überwachen.

Patienten mit einer Malabsorption nehmen möglicherweise nicht ausreichend Vitamin D3 auf.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose und Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären

Fructose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-

Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu'natriumfrei“.

Alendronat

Nahrungsmittel und Getränke (einschließlich Mineralwasser), Calcium-Ergänzungsmittel, Antazidaund einige orale Arzneimittel können die Resorption von Alendronat beeinträchtigen, wenn sie zurgleichen Zeit eingenommen werden. Daher müssen die Patienten nach der Einnahme von Alendronatmindestens 30 Minuten warten, bevor sie andere Arzneimittel einnehmen (siehe Abschnitte 4.2 und5.2).

Da die Anwendung von nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) mit gastrointestinalen Irritationeneinhergehen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit Alendronat Vorsicht geboten.

Colecalciferol

Olestra, Mineralöle, Orlistat und Gallensäureionenaustauscher (z. B. Cholestyramin, Colestipol)können die Resorption von Vitamin D beeinträchtigen. Antikonvulsiva, Cimetidin und Thiazidekönnen den Abbaustoffwechsel von Vitamin D verstärken. Eine zusätzliche Ergänzung mit Vitamin Dsollte individuell erwogen werden.

ADROVANCE ist nur für die Anwendung bei postmenopausalen Frauen vorgesehen und ist daherweder während der Schwangerschaft noch von stillenden Frauen anzuwenden.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Alendronat bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Alendronat,das an trächtige Ratten gegeben wurde, verursachte Dystokie, die mit einer Hypokalzämie in

Zusammenhang stand (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien wurde unter hohen Vitamin-D-Dosen

Hyperkalzämie und Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) nachgewiesen. ADROVANCE darfnicht während der Schwangerschaft eingenommen werden.

Es ist nicht bekannt, ob Alendronat/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das

Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Colecalciferol und einige seineraktiven Metaboliten gehen in die Muttermilch über. ADROVANCE soll während der Stillzeit nichtangewendet werden.

Bisphosphonate lagern sich in die Knochenmatrix ein, von der sie allmählich über mehrere Jahrehinweg freigesetzt werden. Die Menge an Bisphosphonat, die in den Knochen eines Erwachseneneingelagert wird, und damit die Menge, die zur Rückfreisetzung in den systemischen Kreislauf zur

Verfügung steht, hängt direkt von Dosis und Dauer der Bisphosphonattherapie ab (siehe

Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten über das fetale Risiko beim Menschen vor. Es besteht jedoch eintheoretisches Risiko für fetale Schäden, vorwiegend am Skelett, wenn eine Frau nach Abschluss einer

Bisphosphonattherapie schwanger wird. Der Einfluss verschiedener Variablen wie die Zeit vom

Abbruch der Bisphosphonattherapie bis zur Empfängnis, die Rolle des speziellen Bisphosphonatesund die Art der Anwendung (intravenös oder oral), auf dieses Risiko ist nicht untersucht worden.

ADROVANCE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden direkten Einfluss auf die

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten können bestimmte

Nebenwirkungen auftreten (z. B. verschwommenes Sehen, Schwindel und starke Knochen-, Muskel-oder Gelenkschmerzen [siehe Abschnitt 4.8]), welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen betreffen den oberen Gastrointestinaltrakteinschließlich Bauchschmerzen, Dyspepsie, ösophageales Ulkus, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomenund saures Aufstoßen (> 1 %).

Folgende Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung von

Alendronat berichtet.

Für die Kombination von Alendronat und Colecalciferol wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungenfestgestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig ( 1/100 bis < 1/10),gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Erkrankungen des Selten Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich

Immunsystems Urtikaria und Angioödem

Stoffwechsel- und Selten symptomatische Hypokalzämie, meist bei

Ernährungsstörungen Patienten mit entsprechenden prädisponierenden

Störungen§

Erkrankungen des Häufig Kopfschmerzen, Schwindel†

Nervensystems Gelegentlich Dysgeusie†

Augenerkrankungen Gelegentlich Augenentzündungen (Uveitis, Skleritis,

Episkleritis)

Erkrankungen des Häufig Vertigo†

Ohrs und des Sehr selten Knochennekrose des äußeren Gehörgangs

Labyrinths (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der

Bisphosphonate)

Erkrankungen des Häufig Bauchschmerzen, Dyspepsie, Verstopfung,

Gastrointestinaltrakts Durchfall, Flatulenz, Ösophagusulkus*,

Dysphagie*, aufgetriebenes Abdomen, saures

Aufstoßen

Gelegentlich Übelkeit, Erbrechen, Gastritis, Ösophagitis*,

Ösophaguserosionen*, Meläna†

Selten Ösophagusstriktur*, oropharyngeale

Ulzerationen*, Perforationen, Ulzera und

Blutungen (PUBs) im oberen

Gastrointestinaltrakt§

Erkrankungen der Häufig Alopezie†, Pruritus†

Haut und des Gelegentlich Hautausschlag, Erythem

Unterhautzellgewebes Selten Ausschlag mit Photosensitivität, schwere

Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-

Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse‡

Skelettmuskulatur-, Sehr häufig muskuloskelettale (Knochen-, Muskel- oder

Bindegewebs- und Gelenk-) Schmerzen, manchmal auch stark †§

Knochenerkrankungen Häufig Gelenkschwellungen†

Selten Osteonekrose des Kiefers‡§, atypischesubtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen(unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der

Bisphosphonate)

Allgemeine Häufig Asthenie†, peripheres Ödem†

Erkrankungen und Gelegentlich vorübergehende Symptome einer Akute-Phase-

Beschwerden am Reaktion (Myalgie, Unwohlsein und selten

Verabreichungsort Fieber), üblicherweise bei Therapiebeginn†§ Siehe Abschnitt 4.4† Die Häufigkeit in klinischen Studien war in Arzneimittel- und Placebogruppe ähnlich.

* Siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.‡ Diese Nebenwirkung wurde nach Markteinführung beobachtet. Die Häufigkeit 'selten' wurde auf Grundlagerelevanter klinischer Studien geschätzt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Alendronat

Infolge einer oralen Überdosis können Hypokalzämie, Hypophosphatämie und Nebenwirkungen imoberen Gastrointestinaltrakt wie Magenverstimmung, Sodbrennen, Ösophagitis, Gastritis oder Ulzeraauftreten.

Spezifische Erfahrungen zur Behandlung einer Überdosis mit Alendronat liegen nicht vor. Bei einer

Überdosis mit ADROVANCE sollten Milch oder Antazida gegeben werden, um Alendronat zubinden. Wegen des Risikos einer ösophagealen Irritation sollten keine Maßnahmen zum Erbrecheneingeleitet werden und der Patient sollte sich vollständig aufrecht halten.

Colecalciferol

Bei Langzeittherapie allgemein gesunder Erwachsener wurde für Dosierungen von weniger als10.000 I.E./Tag keine Vitamin-D-Toxizität dokumentiert. In einer klinischen Studie bei gesunden

Erwachsenen war eine tägliche Dosis von 4.000 I.E. Vitamin D3 über bis zu 5 Monate nicht mit

Hyperkalziurie oder Hyperkalzämie assoziiert.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen; Bisphosphonate;

Kombinationen; ATC-Code: M05BB03

Alendronat

Natriumalendronat ist ein Bisphosphonat, das die durch Osteoklasten vermittelte Knochenresorptionhemmt, ohne eine direkte Wirkung auf die Knochenbildung auszuüben. Studien zur Präklinik zeigten,dass Alendronat sich bevorzugt an den Stellen der aktiven Resorption konzentriert. Die Aktivität der

Osteoklasten wird gehemmt, Rekrutierung und Anbindung der Osteoklasten sind jedoch nichtbetroffen. Der unter Therapie mit Alendronat gebildete Knochen ist von normaler Qualität.

Colecalciferol (Vitamin D3)

Vitamin D3 wird in der Haut durch UV-Licht über die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu

Vitamin D3 produziert. Bei unzureichender Sonnenbestrahlung ist es essenziell, dass Vitamin D3 ein

Bestandteil der Nahrung ist. Vitamin D3 wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D3 umgewandeltund gespeichert, bis es gebraucht wird. Die Konversion zum aktiven calciummobilisierenden Hormon1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) in der Niere ist streng reguliert. Die Hauptwirkung von1,25-Dihydroxyvitamin D3 ist die Erhöhung der intestinalen Resorption von Calcium und Phosphatsowie die Regulierung von Serum-Calcium, der renalen Ausscheidung von Calcium und von

Phosphat, der Knochenbildung und Knochenresorption.

Vitamin D3 wird für eine normale Knochenbildung benötigt. Ein Vitamin-D-Mangel entsteht, wenn

Sonnenbestrahlung und Aufnahme aus der Nahrung unzureichend sind. Ein Mangel steht in

Verbindung mit einer negativen Calciumbilanz, Knochenverlust und einem erhöhten Risiko für

Skelettfrakturen. In schweren Fällen kann ein Mangel zu sekundärem Hyperparathyreoidismus,

Hypophosphatämie, Schwäche der proximalen Muskulatur und Osteomalazie und so zu einem weitererhöhten Risiko für Stürze und Knochenbrüche bei osteoporotischen Personen führen. Eine Ergänzungmit Vitamin D senkt diese Risiken und ihre Konsequenzen.

Osteoporose wird definiert als eine Knochendichte (BMD: bone mineral density) an Wirbelsäule oder

Hüfte, die 2,5 Standardabweichungen unter dem Mittelwert für eine normale, junge Bevölkerung liegt,oder ungeachtet der Knochendichte als vorliegende pathologische Fraktur.

Studien mit ADROVANCE

Die Wirkung der niedrigeren Dosis von ADROVANCE (70 mg Alendronat/2.800 I.E. Vitamin D3) aufden Vitamin-D-Status wurde in einer 15-wöchigen, multinationalen Studie an 682 postmenopausalen

Frauen mit Osteoporose gezeigt (mittlerer Serum-Ausgangswert von 25-Hydroxyvitamin D: 56 nmol/l[22,3 ng/ml]; Bereich: 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml]). Die Patienten erhielten ADROVANCE in derniedrigeren Stärke (70 mg/2.800 I.E.) (n = 350) oder FOSAMAX (Alendronat) 70 mg einmalwöchentlich (n = 332); weitere Vitamin-D-Ergänzungsmittel waren untersagt. Nach 15-wöchiger

Behandlung waren die mittleren Serumspiegel von 25-Hydroxyvitamin D signifikant höher (26 %) inder Gruppe unter ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (56 nmol/l [23 ng/ml]) als in der Gruppe unter

Alendronat allein (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) senkte signifikant nach15 Wochen den Anteil an Patienten mit Vitamin-D-Insuffizienz (Serumwert von 25-Hydroxyvitamin

D < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) um 62,5 % im Vergleich zu Alendronat allein (12 % vs. 32 %).

ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) senkte signifikant den Anteil an Patienten mit Vitamin-D-Mangel(Serumwert von 25-Hydroxyvitamin D < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) um 92 % im Vergleich zu

Alendronat allein (1 % vs. 13 %). In dieser Studie stiegen nach 15 Wochen die mittleren Serumwertevon 25-Hydroxyvitamin D bei Patienten mit Vitamin-D-Insuffizienz bei Studienbeginn(25-Hydroxyvitamin D 22,5 bis 37,5 nmol/l [9 - < 15 ng/ml]) von 30 nmol/l (12,1 ng/ml) auf40 nmol/l (15,9 ng/ml) in der Gruppe unter ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (n = 75) und sankenvon 30 nmol/l (12,0 ng/ml) bei Studienbeginn auf 26 nmol/l (10,4 ng/ml) in der Gruppe unter

Alendronat allein (n = 70). Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder Calciumim 24-Stunden-Harn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Die Wirkung der niedrigeren Dosis von ADROVANCE (70 mg Alendronat/2.800 I.E. Vitamin D3) mitzusätzlicher Gabe von 2.800 I.E. Vitamin D3, was insgesamt 5.600 I.E. Vitamin D3 (der Menge von

Vitamin D3 in der höheren Dosis von ADROVANCE) einmal wöchentlich entspricht, wurde in einer24-wöchigen Verlängerungsstudie mit 619 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose gezeigt. Die

Patientinnen der 2.800-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe erhielten ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) (n = 299)und die Patientinnen der 5.600-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe erhielten ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.)sowie zusätzlich 2.800 I.E. Vitamin D3 (n = 309) einmal wöchentlich; eine zusätzliche

Vitamin-D-Ergänzung war erlaubt. Nach 24-wöchiger Behandlung waren die mittleren Serumspiegelvon 25-Hydroxyvitamin D in der 5.600-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) signifikanthöher als in der 2.800-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Der Anteil an Patientinnenmit Vitamin-D-Insuffizienz betrug während der 24-wöchigen Verlängerungsstudie 5,4 % in der2.800-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe vs. 3,2 % in der 5.600-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe. Der Anteil an

Patientinnen mit Vitamin-D-Mangel war 0,3 % in der 2.800-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe vs. 0 % in der5.600-I.E.-Vitamin-D3-Gruppe. Hinsichtlich der Mittelwerte von Serum-Calcium, Phosphat oder

Calcium im 24-Stunden-Harn gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Bezüglich des Anteils der Patientinnen mit Hyperkalziurie am Ende der 24-wöchigen Verlängerungergab sich zwischen den Behandlungsgruppen kein statistisch signifikanter Unterschied.

Studien mit Alendronat

Die therapeutische Gleichwertigkeit von Alendronat einmal wöchentlich 70 mg (n = 519) und

Alendronat 10 mg täglich (n = 370) wurde in einer Ein-Jahres-Multicenter-Studie anpostmenopausalen Frauen mit Osteoporose nachgewiesen. Die Anstiege über die Ausgangswerte der

BMD an der Lendenwirbelsäule betrugen nach einem Jahr im Mittel 5,1 % (95 % KI: 4,8, 5,4 %) inder Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich und 5,4 % (95 % KI: 5,0, 5,8 %) in der Gruppe mit 10 mgtäglich. Die mittleren BMD-Zunahmen betrugen 2,3 % bzw. 2,9 % am Femurhals und 2,9 % bzw.

3,1 % an der gesamten Hüfte in der Gruppe mit 70 mg einmal wöchentlich bzw. in der mit 10 mgtäglich. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich der BMD-Zunahmen an anderen

Skelettstellen vergleichbar.

Die Wirkungen von Alendronat auf Knochenmasse und Frakturinzidenz bei postmenopausalen Frauenwurden in zwei Phase-III-Studien von identischem Design (n = 944) sowie in der

Fraktur-Interventions-Studie (FIT: n = 6.459) untersucht.

In den Phase-III-Studien betrugen die mittleren Anstiege der BMD mit Alendronat 10 mg/Tag im

Verhältnis zu Plazebo nach 3 Jahren 8,8 % an der Wirbelsäule, 5,9 % am Femurhals und 7,8 %. am

Trochanter. Die BMD des Gesamtskeletts stieg ebenfalls signifikant an. In der mit Alendronatbehandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Plazebo-Gruppe eine Reduktion um 48 % (Alendronat3,2 % gegenüber Plazebo 6,2 %) bei dem Anteil von Patientinnen, die eine oder mehrere

Wirbelfrakturen erlitten, erreicht. In der Zwei-Jahres-Verlängerung dieser Studien hielten die Anstiegeder BMD von Wirbelsäule und Trochanter weiterhin an; auch die BMD des Femurhalses und desgesamten Körpers wurde aufrechterhalten.

FIT bestand aus zwei plazebokontrollierten Studien, bei denen Alendronat täglich (5 mg täglich über 2

Jahre und anschließend 10 mg täglich weiterhin entweder über 1 oder 2 Jahre) eingenommen wurde:

* FIT 1: eine Drei-Jahres-Studie an 2.027 Patientinnen mit mindestens einer vorbestehenden

Wirbel-(Kompressions-)Fraktur. In dieser Studie reduzierte die tägliche Gabe von Alendronatdas Auftreten von mindestens einer neuen Wirbelfraktur um 47 % (Alendronat 7,9 % gegenüber

Plazebo 15,0 %). Zusätzlich wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz von Hüftfrakturen(1,1 % gegenüber 2,2 %; Reduktion um 51 %) festgestellt.

* FIT 2: eine Vier-Jahres-Studie an 4.432 Patientinnen mit einer niedrigen Knochenmasse, aberohne vorbestehende Wirbelfraktur. In dieser Studie wurde in der Analyse der Subgruppe mitosteoporotischen Frauen (37 % der Gesamtzahl, die nach der o. g. Definition an Osteoporoselitten) ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Hüftfrakturen (Alendronat 1,0 %gegenüber Plazebo 2,2 %; Reduktion um 56 %) und in der Inzidenz von mindestens einer

Wirbelfraktur (2,9 % gegenüber 5,8 %; Reduktion um 50 %) beobachtet.

Laborwerte

In klinischen Studien wurden asymptomatische, leichte und vorübergehende Abnahmen des

Serum-Calciums und -Phosphats bei ca. 18 % beziehungsweise 10 % der Patienten beobachtet, die

Alendronat 10 mg/Tag einnahmen, gegenüber ca. 12 % und 3 % derjenigen, die Plazebo einnahmen.

Dennoch traten Abnahmen des Serum-Calciums bis < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) und des

Serum-Phosphats bis  2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher

Häufigkeit auf.

Alendronat wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten unter 18 Jahren mit Osteogenesis imperfectauntersucht. Die Ergebnisse reichen nicht aus, um die Anwendung von Alendronat bei pädiatrischen

Patienten mit Osteogenesis imperfecta zu empfehlen.

Alendronat

Bezogen auf eine intravenöse Referenzdosis betrug die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Alendronatbei Frauen 0,64 % für Dosen zwischen 5 und 70 mg nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor

Aufnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Bioverfügbarkeit nahm entsprechend auf etwa0,46 % und 0,39 % ab, wenn Alendronat eine oder eine halbe Stunde vor einem standardisierten

Frühstück eingenommen wurde. In Osteoporosestudien war Alendronat wirksam, wenn es mindestens30 Minuten vor dem ersten Essen oder Trinken des Tages eingenommen wurde.

Der Alendronatbestandteil der ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.) Kombinationstablette und der

ADROVANCE (70 mg/5.600 I.E.) Kombinationstablette ist bioäquivalent zu der Tablette mit 70 mg

Alendronat.

Die Bioverfügbarkeit war minimal, wenn Alendronat mit oder bis zu zwei Stunden nach einemstandardisierten Frühstück angewendet wurde. Die gemeinsame Einnahme von Alendronat mit Kaffeeoder Orangensaft reduzierte die Bioverfügbarkeit um etwa 60 %.

Bei gesunden Probanden führte die Gabe von oralem Prednison (20 mg dreimal täglich über fünf

Tage) zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der oralen Bioverfügbarkeit von Alendronat(Anstieg im Mittel im Bereich von 20 % bis 44 %).

Studien an Ratten haben ergeben, dass Alendronat sich nach intravenöser Gabe von 1 mg/kgvorübergehend in Weichteilgeweben verteilt, sich aber dann rasch in den Knochen umverteilt oder mitdem Urin ausgeschieden wird. Das mittlere Steady-State-Volumen der Verteilung beträgt, den

Knochen ausgenommen, mindestens 28 Liter beim Menschen. Die Plasmakonzentrationen nach

Aufnahme oraler therapeutischer Dosen von Alendronat sind zu niedrig für einen analytischen

Nachweis (< 5 ng/ml). Die Proteinbindung im menschlichen Plasma beträgt ca. 78 %.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Alendronat beim Tier oder beim Menschen metabolisiert wird.

Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von 14C-Alendronat wurden etwa 50 % der radioaktivmarkierten Substanz innerhalb von 72 Stunden mit dem Urin ausgeschieden und wenig oder keine

Radioaktivität wurde in den Fäzes wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe einer einzelnen Dosis von10 mg betrug die renale Clearance von Alendronat 71 ml/min und die systemische Clearanceüberschritt nicht 200 ml/min. Die Plasmakonzentrationen fielen um mehr als 95 % innerhalb von sechs

Stunden nach intravenöser Gabe. Die terminale Halbwertszeit beim Menschen wird unter

Berücksichtigung der Freisetzung von Alendronat aus dem Skelett auf über zehn Jahre geschätzt.

Alendronat wird bei Ratten nicht über das saure oder basische Transportsystem der Nierenausgeschieden und daher wird nicht angenommen, dass es beim Menschen die Ausscheidung anderer

Arzneimittel durch diese Transportsysteme beeinflusst.

Colecalciferol

Bei gesunden erwachsenen Probanden (Frauen und Männer) betrug nach der Gabe von

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten nach nächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahmeeiner Mahlzeit die mittlere Fläche unter der Serum-Konzentration-Zeit-Kurve (AUC0-120 h) für Vitamin

D3 296,4 ng*h/ml (ohne Berücksichtigung endogener Vitamin-D3-Spiegel). Die mittlere maximale

Konzentration im Serum (Cmax) von Vitamin D3 betrug 5,9 ng/ml und die Medianzeit bis zum

Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 12 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von 2.800 I.E.

Vitamin D3 in ADROVANCE ist der von allein eingenommenem 2.800 I.E. Vitamin D3 vergleichbar.

Bei gesunden erwachsenen Probanden (Frauen und Männer) betrug die mittlere Fläche unter der

Konzentration-Zeit-Kurve (AUC0-80 h) nach der Gabe von ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. für

Vitamin D3 490,2 ng*h/ml (ohne Adjustierung bezüglich der endogenen Vitamin-D3-Spiegel) nachnächtlichem Fasten und zwei Stunden vor Aufnahme einer Mahlzeit-. Die mittlere maximale

Konzentration im Serum (Cmax) von Vitamin D3 betrug 12,2 ng/ml und die Medianzeit bis zum

Erreichen der maximalen Serumkonzentration (Tmax) 10,6 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von5.600 I.E. Vitamin D3 in ADROVANCE ist der von allein eingenommenem 5.600 I.E. Vitamin D3vergleichbar.

Nach der Resorption geht Vitamin D3 als Bestandteil von Chylomikronen ins Blut über. Vitamin D3wird rasch verteilt, hauptsächlich in die Leber, wo es zu 25-Hydroxyvitamin D3, der

Hauptspeicherform, metabolisiert wird. Kleinere Mengen verteilen sich in Fett- und Muskelgewebeund werden dort als Vitamin D3 gespeichert, um später in den Kreislauf abgegeben zu werden.

Zirkulierendes Vitamin D3 ist an Vitamin-D-bindendes Protein gebunden.

Vitamin D3 wird in der Leber rasch zu 25-Hydroxyvitamin D3 hydroxyliert und dann in der Niere zu1,25-Dihydroxyvitamin D3, der biologisch aktiven Form, metabolisiert. Vor der Ausscheidung kommtes zu weiterer Hydroxylierung. Ein kleiner Anteil Vitamin D3 wird vor Ausscheidung glukuronidiert.

Bei Gabe von radioaktiv markiertem Vitamin D3 an gesunde Probanden betrug die mittlere

Ausscheidung der Radioaktivität im Urin nach 48 Stunden 2,4 %, in den Fäzes nach 4 Tagen 4,9 %. Inbeiden Fällen wurde die Radioaktivität fast ausschließlich als Metaboliten der Ausgangssubstanzausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit von Vitamin D3 im Serum beträgt ca. 24 Stunden nach eineroralen Dosis von ADROVANCE (70 mg/2.800 I.E.).

Präklinische Studien haben gezeigt, dass der Anteil von Alendronat, der nicht im Knochen abgelagertwird, schnell über den Urin ausgeschieden wird. Es wurden keine Hinweise auf eine Sättigung der

Aufnahmefähigkeit des Knochens nach Langzeitdosierung von kumulativen intravenösen Dosen biszu 35 mg/kg bei Tieren gefunden. Obwohl keine klinischen Daten darüber vorliegen, ist dennochdamit zu rechnen, dass die renale Elimination von Alendronat wie in den Tierversuchen auch bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reduziert sein wird. Daher ist bei Patienten miteingeschränkter Nierenfunktion eine etwas erhöhte Kumulation von Alendronat im Knochen zuerwarten (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden keine nicht-klinischen Studien mit der Kombination von Alendronat und Colecalciferoldurchgeführt.

Alendronat

Nicht-klinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zurchronischen Toxizität, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen

Gefahren für den Menschen erkennen. Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Alendronat anträchtige Ratten mit dem Auftreten von Dystokie bei den Muttertieren einherging, die auf eine

Hypokalzämie zurückzuführen war. In Studien verursachten hohe Dosen bei Ratten ein vermehrtes

Auftreten von unvollständiger Ossifikation bei den Feten. Die Bedeutung dieser Beobachtung für den

Menschen ist nicht bekannt.

Colecalciferol

In Tierstudien wurden bei weit höheren Dosen als der therapeutischen Dosis beim Menschenreproduktionstoxische Wirkungen beobachtet.

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Mittelkettige Triglyceride

Gelatine

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (E572)

Butylhydroxytoluol (E321)

Stärke, modifiziert (Mais)

Aluminium-Natrium-Silicat (E554)

Nicht zutreffend.

18 Monate.

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen, in Umkartons zu 2, 4, 6 oder 12 Tabletten.

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen, in Umkartons zu 2, 4 oder 12 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

N.V. Organon

Kloosterstraat 65349 AB Oss

Niederlande

ADROVANCE 70 mg/2.800 I.E. Tabletten

EU/1/06/364/001 - 2 Tabletten

EU/1/06/364/002 - 4 Tabletten

EU/1/06/364/003 - 6 Tabletten

EU/1/06/364/004 - 12 Tabletten

ADROVANCE 70 mg/5.600 I.E. Tabletten

EU/1/06/364/006 - 2 Tabletten

EU/1/06/364/007 - 4 Tabletten

EU/1/06/364/008 - 12 Tabletten

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 4. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. November 2011

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.