ADEMPAS 0.5mg tablets merkblatt medikamente

Adempas 0,5 mg Filmtabletten

Adempas 1 mg Filmtabletten

Adempas 1,5 mg Filmtabletten

Adempas 2 mg Filmtabletten

Adempas 2,5 mg Filmtabletten

Adempas 0,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 0,5 mg Riociguat.

Adempas 1 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1 mg Riociguat.

Adempas 1,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 1,5 mg Riociguat.

Adempas 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Riociguat.

Adempas 2,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Riociguat.

Adempas 0,5 mg Filmtabletten

Jede 0,5 mg Filmtablette enthält 37,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Adempas 1 mg Filmtabletten

Jede 1 mg Filmtablette enthält 37,2 mg Lactose (als Monohydrat).

Adempas 1,5 mg Filmtabletten

Jede 1,5 mg Filmtablette enthält 36,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Adempas 2 mg Filmtabletten

Jede 2 mg Filmtablette enthält 36,3 mg Lactose (als Monohydrat).

Adempas 2,5 mg Filmtabletten

Jede 2,5 mg Filmtablette enthält 35,8 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette).

* 0,5 mg Tablette: Weiße, runde, bikonvexe Tabletten von 6 mm Größe, die auf der einen Seitemit dem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit 0,5 und einem 'R“ gekennzeichnet sind.

* 1 mg Tablette: Blassgelbe, runde, bikonvexe Tabletten von 6 mm Größe, die auf der einen Seitemit dem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit 1 und einem 'R“ gekennzeichnet sind.

* 1,5 mg Tablette: Gelborange, runde, bikonvexe Tabletten von 6 mm Größe, die auf der einen

Seite mit dem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit 1,5 und einem 'R“ gekennzeichnetsind.

* 2 mg Tablette: Blassorange, runde, bikonvexe Tabletten von 6 mm Größe, die auf der einen

Seite mit dem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit 2 und einem 'R“ gekennzeichnet sind.

* 2,5 mg Tablette: Rotorange, runde, bikonvexe Tabletten von 6 mm Größe, die auf der einen

Seite mit dem Bayer-Kreuz und auf der anderen Seite mit 2,5 und einem 'R“ gekennzeichnetsind.

Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

Adempas ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten der WHO-Funktionsklassen (FK) IIbis III mit

* inoperabler CTEPH,

* persistierender oder rezidivierender CTEPH nach chirurgischer Behandlung,zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1).

Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

Adempas, als Monotherapie oder in Kombination mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, ist indiziertfür die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) der

WHO-Funktionsklassen (FK) II bis III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.

Die Wirksamkeit wurde in einer PAH-Population einschließlich Ätiologien einer idiopathischen oderhereditären PAH oder einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH nachgewiesen (siehe

Abschnitt 5.1).

Adempas, in Kombination mit Endothelin-Rezeptorantagonisten, ist indiziert für die Behandlung von

Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren und einem Körpergewicht von ≥ 50 kg mit

PAH der WHO-Funktionsklassen (FK) II bis III (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der

Behandlung der CTEPH oder PAH hat.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg 3-mal täglich für 2 Wochen. Die Tabletten sollten 3-maltäglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Dosis sollte alle 2 Wochen um 0,5 mg 3-mal täglich bis zu maximal 2,5 mg 3-mal täglich erhöhtwerden, sofern der systolische Blutdruck ≥ 95 mmHg beträgt und der Patient keine Anzeichen oder

Symptome einer Hypotonie aufweist. Bei einigen PAH-Patienten kann bei einer Dosis von 1,5 mg3-mal täglich möglicherweise ein angemessenes Ansprechen bezüglich der 6-Minuten-Gehstrecke(6MWD) erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1). Fällt der systolische Blutdruck unter 95 mmHg, solltedie Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Anzeichen oder Symptome einer Hypotonieaufweist. Wenn der systolische Blutdruck während der Titrationsphase unter 95 mmHg fällt und der

Patient zudem Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist, sollte die zu diesem Zeitpunktgegebene Dosis um 0,5 mg 3-mal täglich verringert werden.

Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Jahren oder älter

Adempas steht als Tablette zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht≥ 50 kg zur Verfügung.

Die Dosistitration von Riociguat ist auf Grundlage des systolischen Blutdrucks des Patienten und derallgemeinen Verträglichkeit vorzunehmen und liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn dersystolische Blutdruck in der Altersgruppe der 6 bis < 12-Jährigen bei ≥ 90 mmHg bzw. in der

Altersgruppe der 12 bis < 18-Jährigen bei ≥ 95 mmHg liegt und der Patient keine Anzeichen oder

Symptome einer Hypotonie aufweist, sollte die Dosierung alle 2 Wochen um 0,5 mg bis zu einer

Maximaldosis von 2,5 mg 3-mal täglich erhöht werden.

Wenn der systolische Blutdruck unter diese vorgegebenen Werte fällt, sollte die Dosierungbeibehalten werden, sofern der Patient keine Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist.

Wenn der systolische Blutdruck zu irgendeiner Zeit während der Dosistitrationsphase unter dievorgegebenen Werte fällt oder der Patient Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zeigt, sollte diegegenwärtige Dosis um 0,5 mg 3-mal täglich verringert werden.

(Siehe unten für weitere Informationen zu anderen Anwendungsgebieten und anderen Altersgruppen)

Die individuell eingestellte Dosis sollte beibehalten werden, sofern keine Anzeichen und Symptomeeiner Hypotonie auftreten.

Die tägliche maximale Gesamtdosis beträgt 7,5 mg (das heißt 2,5 mg 3-mal täglich) bei Erwachsenensowie Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg.

Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetztwerden.

Bei einer Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden.

Falls die Behandlung für 3 Tage oder länger unterbrochen werden muss, sollte die Behandlung erneutmit 1 mg 3-mal täglich für 2 Wochen begonnen und nach demselben Dosistitrationsschema wie obenbeschrieben fortgesetzt werden.

Umstellungen zwischen Phosphodiesterase-5-(PDE5)-Hemmern und Riociguat

Sildenafil muss bei Erwachsenen und Kindern mindestens 24 Stunden vor der Anwendung von

Riociguat abgesetzt werden.

Tadalafil muss bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern mindestens 72 Stunden vorder Anwendung von Riociguat abgesetzt werden.

Riociguat muss bei Erwachsenen und Kindern mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines

PDE5-Hemmers abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten(siehe Abschnitte pct. 4.3, 4.5 und 5.1).

Die individuelle Dosistitration zu Behandlungsbeginn ermöglicht eine Anpassung der Dosis an diespezifische Situation des Patienten.

Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko, demzufolge ist bei derindividuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht, daher ist die

Anwendung von Riociguat bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) wiesen eine höhere Arzneimittel-Exposition auf(siehe Abschnitt 5.2). Bei der individuellen Dosistitration ist besondere Vorsicht geboten.

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörung vor.

Es liegen nur wenige Daten über Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance< 30 ml/min) vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden. Daher wird die Anwendungvon Riociguat bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 80-30 ml/min) wiesen eine höhere Arzneimittel-Exposition auf (siehe

Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko, daherist bei der individuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten.

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Nierenfunktionsstörung vor.

Patienten, die stabile Dosen starker 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für Cytochrom P450(CYP)-Proteine und das P-Glykoprotein (P-Gp)/Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP) erhalten

Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für CYP-

Proteine und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-

Inhibitoren (z. B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Riociguat (siehe Abschnitt 4.5). Zu

Beginn der Behandlung mit Riociguat bei Patienten, die eine Therapie mit stabilen Dosen starker'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP erhalten, sollte eine Anfangsdosisvon 0,5 mg 3-mal täglich in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypotonie zu verringern.

Bei Beginn und während der Behandlung sollte der Patient auf Anzeichen und Symptome einer

Hypotonie überwacht werden. Bei Patienten, die mit Riociguat-Dosen von 1,0 mg oder mehrbehandelt werden, sollte eine Dosisverringerung in Betracht gezogen werden, wenn der Patient

Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie entwickelt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mitstarken Inhibitoren für CYP-Proteine/P-gp und BCRP erhalten haben.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Riociguat ist in den folgenden pädiatrischen Patientengruppennicht erwiesen:

* Kinder im Alter von < 6 Jahren (siehe Abschnitt 4.1) aufgrund von Sicherheitsbedenken.

Präklinische Daten zeigen unerwünschte Wirkungen auf das Knochenwachstum (siehe

Abschnitt 5.3).

* Kinder mit PAH im Alter zwischen 6 und < 12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck< 90 mmHg bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt 4.3)

* Kinder und Jugendliche mit PAH im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem systolischen

Blutdruck < 95 mmHg bei Behandlungsbeginn (siehe Abschnitt 4.3)

* Kinder und Jugendliche mit CTEPH im Alter von < 18 Jahren (siehe Abschnitt 4.1)

Es liegen keine klinischen Studiendaten vor. Daher wird die Anwendung von Riociguat bei diesen

Patientengruppen nicht empfohlen.

Raucher

Raucher sollten aufgrund des Risikos eines geringeren Ansprechens angewiesen werden, mit dem

Rauchen aufzuhören. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern niedriger als bei

Nichtrauchern. Eine Dosiserhöhung bis zur maximalen Tagesdosis von 2,5 mg 3-mal täglich kann bei

Patienten, die rauchen oder während der Behandlung mit dem Rauchen beginnen, erforderlich sein(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Eine Dosisverringerung kann bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, erforderlich sein.

Zum Einnehmen.

Nahrungsmittel

Die Tabletten können im Allgemeinen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Bei Patienten,die zu Hypotonie neigen, wird als Vorsichtsmaßnahme ein Wechsel zwischen der Einnahme von

Riociguat zu den Mahlzeiten und auf nüchternen Magen nicht empfohlen, da die

Plasmaspitzenkonzentrationen von Riociguat im Nüchternzustand im Vergleich zu einer Einnahme zuden Mahlzeiten erhöht sind (siehe Abschnitt 5.2).

Zerstoßene Tabletten

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können Adempas-Tablettenunmittelbar vor der Anwendung zerstoßen und mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie

Apfelmus gemischt und dann oral verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

- Gleichzeitige Anwendung von PDE5-Hemmern (wie z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)(siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

- Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6).

- Gleichzeitige Anwendung von Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z. B.

Amylnitrit) in jeglicher Form einschließlich bestimmter Drogen, sog. 'Poppers“ (siehe

Abschnitt 4.5).

- Gleichzeitige Anwendung mit anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase.

- Behandlungsbeginn bei

* Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck < 90 mmHg,

* Patienten ≥ 12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck < 95 mmHg.

- Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien(PH-IIP) (siehe Abschnitt 5.1).

Bei pulmonal arterieller Hypertonie wurden Studien mit Riociguat hauptsächlich bei folgenden

Formen durchgeführt: idiopathische oder hereditäre PAH und PAH in Assoziation mit

Bindegewebserkrankungen. Die Anwendung von Riociguat bei anderen Formen der PAH, die nicht in

Studien untersucht wurden, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie ist die pulmonale Endarteriektomie die

Therapie der Wahl, da sie eine potenziell kurative Option ist. Entsprechend der üblichenmedizinischen Praxis sollte eine Begutachtung der Operabilität durch Experten vor der Behandlungmit Riociguat durchgeführt werden.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Pulmonale Vasodilatatoren können möglicherweise den kardiovaskulären Zustand von Patienten mitpulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD) signifikant verschlechtern. Daher wird die

Anwendung von Riociguat bei diesen Patienten nicht empfohlen. Sollten Anzeichen eines

Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die

Behandlung mit Riociguat abzusetzen.

Blutung der Atemwege

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Blutung im

Bereich der Atemwege, insbesondere bei Patienten, die eine Therapie mit Antikoagulanzien erhalten.

Eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die entsprechend der üblichen medizinischen Praxisantikoaguliert werden, wird empfohlen.

Das Risiko einer schwerwiegenden und tödlich verlaufenden Blutung der Atemwege kann durch die

Behandlung mit Riociguat möglicherweise weiter erhöht werden, insbesondere bei bestehenden

Risikofaktoren wie kürzlich aufgetretenen Episoden schwerwiegender Hämoptoe einschließlichsolcher, die durch Bronchialarterienembolisation behandelt wurden. Riociguat sollte bei Patienten mitschwerwiegender Hämoptoe in der Vorgeschichte oder bei denjenigen, die sich schon einmal einer

Bronchialarterienembolisation unterziehen mussten, vermieden werden. Im Falle einer Blutung im

Bereich der Atemwege sollte der verschreibende Arzt regelmäßig eine Nutzen-Risiko-Analysehinsichtlich der Fortsetzung der Behandlung durchführen.

Schwerwiegende Blutungen traten bei 2,4 % (12/490) der Patienten auf, die Riociguat einnahmen, im

Vergleich zu 0/214 Patienten, die Placebo einnahmen. Eine schwerwiegende Hämoptoe trat bei 1 %(5/490) der Patienten auf, die Riociguat einnahmen, im Vergleich zu 0/214 Patienten, die Placeboeinnahmen, einschließlich einem Ereignis mit tödlichem Verlauf. Die schwerwiegenden

Blutungsereignisse schlossen zudem 2 Patientinnen mit vaginaler Blutung, 2 Patienten mit Blutungenan der Katheterstelle sowie je einen Patienten mit subduralem Hämatom, Hämatemesis und intra-abdominalen Blutungen ein.

Riociguat hat vasodilatatorische Eigenschaften, die möglicherweise zu einer Blutdrucksenkung führenkönnen. Vor der Verschreibung von Riociguat sollte der behandelnde Arzt sorgfältig in Erwägungziehen, ob Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen durch die vasodilatatorischen Wirkungennachteilig beeinflusst werden können (z. B. Patienten mit antihypertensiver Therapie oder mit

Hypotonie in Ruhe, Hypovolämie, schwerer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes oderautonomer Dysfunktion).

Riociguat darf nicht bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 95 mmHg angewendetwerden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten älter als 65 Jahre besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko.

Daher sollte die Anwendung von Riociguat bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Es liegen nur wenige Daten über erwachsene Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) vor und Daten über Dialysepatienten sind nicht vorhanden, daherwird Riociguat bei diesen Patienten nicht empfohlen. Die pivotalen Studien umfassten Patienten mitleichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kommt es zu einer erhöhten

Riociguat-Exposition (siehe Abschnitt 5.2). Da ein höheres Hypotonierisiko bei diesen Patientenbesteht, ist bei der individuellen Dosistitration besondere Vorsicht geboten.

Es liegen keine Erfahrungen zu erwachsenen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung(Child-Pugh C) vor; Riociguat ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Daten zur

Pharmakokinetik zeigen, dass bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B)eine höhere Riociguat-Exposition beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2). Bei der individuellen

Dosistitration ist besondere Vorsicht geboten.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Riociguat bei Patienten mit erhöhten Aminotransferasen der

Leber (> 3 x obere Normgrenze (ONG)) oder erhöhtem direkten Bilirubin (> 2 x ONG) vor

Behandlungsbeginn vor; Riociguat wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Schwangerschaft/Verhütung

Riociguat ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen imgebärfähigen Alter müssen daher eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Monatliche

Schwangerschaftstests werden empfohlen.

Raucher

Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern niedriger als bei Nichtrauchern. Bei

Patienten, die während der Behandlung mit Riociguat mit dem Rauchen beginnen oder aufhören, kanneine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

* Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit Substanzen, die gleichzeitig mehrere über

CYP- und P-Gp/BCRP-vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie Azol-Antimykotika (z. B.

Ketoconazol, Posaconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir), führtzu einem deutlichen Anstieg der Riociguat-Exposition (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

* Bei Patienten, die eine Therapie mit stabilen Dosen starker 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für

CYP-Proteine und P-Gp/BCRP erhalten, sollte vor der Verschreibung von Riociguat für jeden

Patienten eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Um das Risiko einer Hypotoniezu verringern, sollte eine Dosisverringerung in Betracht gezogen und der Patient auf Anzeichenund Symptome einer Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

* Bei Patienten, die stabile Dosen von Riociguat erhalten, wird die Einleitung der Behandlung mitstarken 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP nicht empfohlen, daaufgrund der begrenzten Daten keine Dosisempfehlung gegeben werden kann. Alternative

Behandlungsmethoden sollten in Betracht gezogen werden.

* Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren, wie dem

Tyrosinkinase-Hemmer Erlotinib, und starken P-Gp/BCRP-Inhibitoren, wie dem

Immunsuppressivum Ciclosporin A, kann die Riociguat-Exposition möglicherweise erhöhen(siehe Abschnitte 4.5 und 5.2). Diese Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet werden. Der

Blutdruck sollte überwacht und eine Verringerung der Riociguat-Dosis in Erwägung gezogenwerden.

Adempas enthält Laktose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-

Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Adempas enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Dasabsolute Ausmaß an Wechselwirkungen bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt. Die bei

Erwachsenen erfassten Daten zu Wechselwirkungen und die Warnhinweise in Abschnitt 4.4 solltenbei Kindern und Jugendlichen berücksichtigt werden.

Nitrate

In einer klinischen Studie potenzierte die höchste Riociguat-Dosis (2,5 mg Tabletten 3-mal täglich)die blutdrucksenkende Wirkung von Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach der Riociguat-

Einnahme sublingual gegeben wurde. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit

Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie z. B. Amylnitrit) in jeglicher Form, einschließlichbestimmter Drogen, sog. 'Poppers“, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

PDE5-Hemmer

Präklinische Studien an Tiermodellen zeigten eine additive systemische blutdrucksenkende Wirkung,wenn Riociguat entweder mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Bei steigenden Dosenwurden in einigen Fällen über die additive Wirkung hinausgehende Effekte auf den systemischen

Blutdruck beobachtet.

In einer explorativen Studie zu Wechselwirkungen mit 7 PAH-Patienten, die bereits dauerhaft mit

Sildenafil behandelt wurden (20 mg 3-mal täglich), zeigten Einzeldosen von Riociguat (0,5 mg gefolgtvon 1 mg) additive hämodynamische Wirkungen. Riociguat-Dosen über 1 mg wurden in dieser Studienicht untersucht.

In einer 12-wöchigen Kombinationsstudie wurden 18 PAH-Patienten dauerhaft mit Sildenafil (20 mg3-mal täglich) und Riociguat (1,0 mg bis 2,5 mg 3-mal täglich) oder mit Sildenafil allein behandelt.

Im (unkontrollierten) Studienteil, der die Langzeitbeobachtung umfasste, führte die gleichzeitige

Anwendung von Sildenafil und Riociguat zu einer hohen Rate von Studienabbrüchen, die in denmeisten Fällen durch eine Hypotonie begründet waren. Es gab keine Hinweise auf eine vorteilhafteklinische Wirkung dieser Kombination in der untersuchten Population.

Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit PDE5-Hemmern (wie z. B. Sildenafil, Tadalafil,

Vardenafil) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von

PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmereingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82 % erhielten eine

Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA). Für die Umstellung von

PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für

Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen

Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten

Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung desklinischen Zustands beobachtet, einschließlich zweier Todesfälle, die nicht mit der Studienmedikationin Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive

Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z. B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationendes N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (-347 pg/ml)sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).

Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase

Eine gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclaseist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Warfarin/Phenprocoumon

Die gleichzeitige Behandlung mit Riociguat und Warfarin führte zu keiner Veränderung der durch das

Antikoagulans beeinflussten Prothrombinzeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Riociguat mitanderen Cumarin-Derivaten (z. B. Phenprocoumon) wird ebenfalls von keiner Änderung der

Prothrombinzeit ausgegangen.

In vivo wurde gezeigt, dass es zu keinen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Riociguatund dem CYP2C9-Substrat Warfarin kommt.

Acetylsalicylsäure

Riociguat hatte bei Menschen weder zusätzlichen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäureverlängerte Blutungszeit, noch beeinträchtigte es die Thrombozytenaggregation.

Wirkungen anderer Substanzen auf Riociguat

Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP1A1, CYP3A4,

CYP3A5, CYP2J2)-vermittelte oxidative Verstoffwechselung, direkte biliäre/fäkale Ausscheidungvon unverändertem Riociguat sowie renale Ausscheidung von unverändertem Riociguat durchglomeruläre Filtration.

Gleichzeitige Anwendung mit starken 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für Cytochrom P450(CYP)-Proteine und das P-Glykoprotein (P-Gp)/Breast Cancer Resistance-Protein (BCRP)

Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)

Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir hemmten in vitro CYP1A1 undden Stoffwechsel von Riociguat in der aufgelisteten Reihenfolge, mit Abacavir als stärkstem Inhibitor.

Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir werden zusätzlich als CYP3A-Inhibitor eingestuft.

Darüber hinaus zeigte Ritonavir eine Hemmung von P-Gp.

Die Auswirkungen von HAART (einschließlich verschiedener Kombinationen von Abacavir,

Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin,

Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurden in einer speziellen Studie an

HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von HAART-Kombinationen führte zu einem

Anstieg der mittleren AUC von Riociguat auf bis zu etwa 160 % und einem Anstieg der mittleren Cmaxum circa 30 %. Das bei HIV-Patienten beobachtete Sicherheitsprofil bei Einnahme einer Einzeldosisvon 0,5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Medikamenten, die inder HAART verwendet werden, war im Allgemeinen mit anderen Patientengruppen vergleichbar.

Um das Risiko einer Hypotonie bei Beginn der Behandlung mit Riociguat bei Patienten zu verringern,die stabile Dosen starker 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für CYP-Proteine (insbesondere CYP1A1 und

CYP3A4) und P-Gp/BCRP, z. B. die in HAART verwendeten, sollte eine verringerte Anfangsdosis in

Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, diese Patienten auf Anzeichen und Symptome einer

Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Antimykotika

Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Gp eingestuft wird, hat sich in vitro als'Multi-Pathway-Inhibitor“ für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP mit Auswirkungen auf den

Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige

Anwendung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von

Riociguat um 150 % (bis zu einem Bereich von 370 %) und einem Anstieg der mittleren Cmax um46 %. Die terminale Halbwertszeit erhöhte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden und die

Gesamtkörperclearance verringerte sich von 6,1 auf 2,4 l/h.

Um das Risiko einer Hypotonie bei Beginn der Behandlung mit Riociguat bei Patienten zu verringern,die stabile Dosen starker 'Multi-Pathway-Inhibitoren“ für CYP-Proteine (insbesondere CYP1A1 und

CYP3A4) und P-Gp/BCRP, z. B. Ketoconazol, Posaconazol oder Itraconazol, erhalten, sollte eineverringerte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, diese Patienten auf

Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Inhibitoren für CYP-Proteine und P-Gp/BCRP

Arzneimittel, die starke P-Gp/BCRP-Inhibitoren sind, wie z. B. das Immunsuppressivum

Ciclosporin A, sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Inhibitoren der UDP-Glykosyltransferasen (UGT) 1A1 und 1A9 können möglicherweise die

Exposition des Riociguat-Metaboliten M-1, der pharmakologisch aktiv ist (pharmakologische

Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen istdie Empfehlung zur Dosistitration zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Von den in vitro untersuchten rekombinanten CYP-Isoformen katalysierte CYP1A1 die Bildung des

Hauptmetaboliten von Riociguat am wirksamsten. Die Klasse der Tyrosinkinase-Hemmer wurde alspotente Inhibitoren von CYP1A1 identifiziert, wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste

Hemmwirkung aufwiesen. Arzneimittel-Wechselwirkungen durch Hemmung von CYP1A1 könnendaher zu einer erhöhten Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern (siehe Abschnitt 5.2).

Starke CYP1A1-Inhibitoren sollten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen

Riociguat zeigt bei neutralem pH eine verringerte Löslichkeit im Vergleich zu saurem Medium. Diegleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des oberen Gastrointestinaltrakteserhöhen, kann möglicherweise zu einer niedrigeren oralen Bioverfügbarkeit führen.

Die gleichzeitige Anwendung des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid verringertedie mittlere AUC von Riociguat um 34 % und die mittlere Cmax um 56 % (siehe Abschnitt 4.2).

Antazida sollten mindestens 2 Stunden vor oder 1 Stunde nach Riociguat eingenommen werden.

Bosentan, bekannt als ein mittelstarker CYP3A4-Induktor, führte zu einer Verringerung der Steady-

State-Konzentrationen von Riociguat im Plasma um 27 % bei Patienten mit PAH (siehe Abschnitte 4.1und 5.1). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bosentan ist die Empfehlung zur Dosistitration zubeachten (siehe Abschnitt 4.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann möglicherweise auch zu einer verringerten

Plasmakonzentration von Riociguat führen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-

Induktoren ist die Empfehlung zur Dosistitration zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).

Rauchen

Bei Rauchern ist die Riociguat-Exposition um 50-60 % verringert (siehe Abschnitt 5.2). Patientenwird daher geraten, mit dem Rauchen aufzuhören (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkungen von Riociguat auf andere Substanzen

Riociguat und sein Hauptmetabolit sind in vitro starke CYP1A1-Inhibitoren. Daher können beigleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP1A1-vermittelte

Biotransformation eliminiert werden, wie z. B. Erlotinib oder Granisetron, klinisch relevante

Wechselwirkungen zwischen den Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.

Riociguat und sein Hauptmetabolit haben in therapeutischen Plasmakonzentrationen in vitro wedereine hemmende noch induzierende Wirkung auf die wichtigsten CYP-Isoformen (einschließlich

CYP3A4) oder Transporter (z. B. P-Gp/BCRP).

Patientinnen dürfen während der Behandlung mit Riociguat nicht schwanger werden (siehe

Abschnitt 4.3). Bei gesunden Probandinnen hat die gleichzeitige Gabe von Riociguat (2,5 mg 3-maltäglich) keine klinisch relevante Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von kombinierten oralen

Kontrazeptiva mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol gezeigt. Basierend auf dieser Studie und da

Riociguat keine induzierende Wirkung auf die maßgeblichen Stoffwechselenzyme hat, ist einepharmakokinetische Wechselwirkung mit anderen hormonellen Kontrazeptiva nicht zu erwarten.

Frauen und Mädchen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Riociguat einezuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Riociguat bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und Plazentagängigkeit gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Riociguat ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen.

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Riociguat bei stillenden Frauen vor. Datenvom Tier weisen darauf hin, dass Riociguat in die Milch übergeht. Aufgrund des Potenzialsschwerwiegender Nebenwirkungen bei Säuglingen soll Riociguat während der Stillzeit nichtangewendet werden. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollwährend der Behandlung mit diesem Arzneimittel unterbrochen werden.

Es wurden keine speziellen Studien mit Riociguat beim Menschen zur Beurteilung der Wirkungen aufdie Fertilität durchgeführt. In einer Studie zur Reproduktionstoxizität bei Ratten wurden verringerte

Hodengewichte beobachtet, jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Die

Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht bekannt.

Riociguat hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit, einschließlich der Fähigkeit Fahrrad zufahren, und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurde über Schwindel berichtet, welcherdie Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen kann (siehe

Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf achten, wie sie auf dieses Arzneimittel reagieren, bevor sie

Fahrrad fahren, ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

Die Sicherheit von Riociguat bei Erwachsenen wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei650 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht (siehe

Abschnitt 5.1). Unter längerer Beobachtung in nicht-kontrollierten Langzeit-Folgestudien war das

Sicherheitsprofil dem in den Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien beobachteten ähnlich.

Die meisten Nebenwirkungen werden durch eine Relaxation der glatten Muskelzellen in den Gefäßenoder im Gastrointestinaltrakt verursacht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der mit Riociguat (bis zu 2,5 mg3-mal täglich) behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerz, Schwindel, Dyspepsie, periphere

Ödeme, Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen.

Schwerwiegende Hämoptoe und Lungenblutung, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurdenbei mit Riociguat behandelten Patienten mit CTEPH oder PAH beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Adempas schien bei Patienten mit CTEPH und PAH ähnlich zu sein, daherwerden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die aus den Placebo-kontrollierten 12- und16-wöchigen klinischen Studien stammen, gepoolt in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet (siehe

Tabelle 1).

Die mit Adempas berichteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Tabelle entsprechend

MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig(≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000),sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Tabelle 1: In den Phase III-Studien berichtete Nebenwirkungen von Adempas bei erwachsenen

Patienten (gepoolte Daten aus CHEST 1 und PATENT 1)

MedDRA- Sehr häufig Häufig Gelegentlich

Systemorganklasse

Infektionen und parasitäre Gastroenteritis

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und Anämie (einschl.

des Lymphsystems entsprechende

Laborparameter)

Erkrankungen des Schwindel,

Nervensystems Kopfschmerz

Herzerkrankungen Palpitationen

Gefäßerkrankungen Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, Hämoptoe, Lungenblutung*des Brustraums und Epistaxis,

Mediastinums Verstopfte Nase

Erkrankungen des Dyspepsie, Gastritis,

Gastrointestinaltrakts Diarrhoe, Gastro-ösophageale

Übelkeit, Refluxkrankheit,

Erbrechen Dysphagie,

Gastrointestinale undabdominale

Schmerzen,

Obstipation,

Geblähter Bauch

Allgemeine Erkrankungen Periphere Ödemeund Beschwerden am

Verabreichungsort

* Lungenblutung mit Todesfolge wurde in nicht-kontrollierten Folgestudien zur

Langzeitbeobachtung berichtet

Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren24 Wochen lang in einer offenen, nicht-kontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die

Studie umfasste eine individuelle Dosistitrationsphase beginnend mit 1 mg (auf das Körpergewichtangepasst) über 8 Wochen hinweg und eine Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen (siehe

Abschnitt 4.2), gefolgt von einer optionalen Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung. Diehäufigsten Nebenwirkungen, einschließlich der in der Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtungaufgetretenen Nebenwirkungen, waren Hypotonie und Kopfschmerzen, die bei 4/24 bzw.

2/24 Patienten auftraten.

Insgesamt stimmen die Sicherheitsdaten mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofilüberein.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bei Erwachsenen wurde eine unbeabsichtigte Überdosierung mit täglichen Gesamtdosen von 9 bis25 mg Riociguat über 2 bis 32 Tage berichtet. Die Nebenwirkungen waren mit denen bei niedrigeren

Dosen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.8).

Im Fall einer Überdosierung sollten je nach Bedarf die üblichen unterstützenden Maßnahmeneingeleitet werden.

Im Fall einer ausgeprägten Hypotonie kann möglicherweise eine aktive kardiovaskuläre Unterstützungerforderlich sein.

Aufgrund der hohen Bindungsaffinität zu Plasmaproteinen ist nicht zu erwarten, dass Riociguatdialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonika (Antihypertonika bei pulmonal arterieller

Hypertonie),

ATC-Code: C02KX05

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die ein Enzym deskardiopulmonalen Systems und der Rezeptor für Stickstoffmonoxid (NO) ist. Wenn NO an sGCbindet, katalysiert das Enzym die Synthese des zyklischen Guanosinmonophosphat(cGMP)-Signalmoleküls. Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von

Prozessen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen.

Die pulmonale Hypertonie ist mit endothelialer Dysfunktion, eingeschränkter NO-Synthese undungenügender Stimulation des NO-sGC-cGMP-Weges assoziiert.

Riociguat verfügt über einen dualen Wirkmechanismus. Durch Stabilisierung der NO-sGC-Bindungerhöht es die Empfindlichkeit von sGC gegenüber endogenem NO. Riociguat stimuliert sGC aber auchdirekt und unabhängig von NO.

Riociguat stellt den NO-sGC-cGMP-Weg wieder her und führt zu einer erhöhten cGMP-Produktion.

Die Wiederherstellung des NO-sGC-cGMP-Weges durch Riociguat führt zu einer signifikanten

Verbesserung der pulmonalvaskulären Hämodynamik und einer Steigerung der körperlichen

Leistungsfähigkeit.

Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat undhämodynamischen Parametern wie systemischem und pulmonalem Gefäßwiderstand, systolischem

Blutdruck und Herzminutenvolumen.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit CTEPH

Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, Placebo-kontrollierte Phase III-Studie (CHEST-1)wurde mit 261 erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch thromboembolischer pulmonaler

Hypertonie (CTEPH) (72 %) oder persistierender oder rezidivierender CTEPH nach pulmonaler

Endarteriektomie (PEA; 28 %) durchgeführt.

Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen entsprechend des systolischen

Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie auf die individuelloptimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3-mal täglich), welche dann weitere 8 Wochenbeibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 16) gegenüber dem Ausgangswert.

Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei mit Riociguat behandelten Patienten 46 m(95 % Konfidenzintervall (KI): 25 m bis 67 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisseinnerhalb der wichtigsten ausgewerteten Subgruppen waren konsistent (ITT-Analyse, siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Auswirkungen von Riociguat auf die 6MWD in CHEST-1 bei der letzten Visite

Gesamte Patientenpopulation Riociguat Placebo(n = 173) (n = 88)

Ausgangswert (m) 342 356[SD] [82] [75]

Mittlere Veränderung gegenüber 39 -6

Ausgangswert (m)[SD] [79] [84]

Placebo-korrigierte Differenz (m) 4695 %-KI, [p-Wert] 25 bis 67 [< 0,0001]

Patientenpopulation mit FK III Riociguat Placebo(n = 107) (n = 60)

Ausgangswert (m) 326 345[SD] [81] [73]

Mittlere Veränderung gegenüber 38 -17

Ausgangswert (m)[SD] [75] [95]

Placebo-korrigierte Differenz (m) 5695 %-KI 29 bis 83

Patientenpopulation mit FK II Riociguat Placebo(n = 55) (n = 25)

Ausgangswert (m) 387 386[SD] [59] [64]

Mittlere Veränderung gegenüber 45 20

Ausgangswert (m)[SD] [82] [51]

Placebo-korrigierte Differenz (m) 2595 %-KI -10 bis 61

Inoperable Patientenpopulation Riociguat Placebo(n = 121) (n = 68)

Ausgangswert (m) 335 351[SD] [83] [75]

Mittlere Veränderung gegenüber 44 -8

Ausgangswert (m)[SD] [84] [88]

Placebo-korrigierte Differenz (m) 5495 %-KI 29 bis 79

Patientenpopulation mit CTEPH Riociguat Placebopost-PEA (n = 52) (n = 20)

Ausgangswert (m) 360 374[SD] [78] [72]

Mittlere Veränderung gegenüber 27 1,8

Ausgangswert (m)[SD] [68] [73]

Placebo-korrigierte Differenz (m) 2795 %-KI -10 bis 63

Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit Verbesserungen mehrererklinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit den

Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter.

Tabelle 3: Auswirkungen von Riociguat in CHEST-1 auf PVR, NT-proBNP und

WHO-Funktionsklasse bei der letzten Visite

Riociguat Placebo

PVR (n = 151) (n = 82)

Ausgangswert (dyn·s·cm-5) 790,7 779,3[SD] [431,6] [400,9]

Mittlere Veränderung gegenüber -225,7 23,1

Ausgangswert (dyn·s·cm-5)[SD] [247,5] [273,5]

Placebo-korrigierte Differenz -246,4(dyn·s·cm-5)95 %-KI, [p-Wert] -303,3 bis -189,5 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguat Placebo(n = 150) (n = 73)

Ausgangswert (ng/l) 1.508,3 1.705,8[SD] [2.337,8] [2.567,2]

Mittlere Veränderung gegenüber -290,7 76,4

Ausgangswert (ng/l)[SD] [1.716,9] [1.446,6]

Placebo-korrigierte Differenz (ng/l) -444,095 %-KI, [p-Wert] -843,0 bis -45,0 [< 0,0001]

Änderung der Riociguat Placebo

WHO-Funktionsklasse (n = 173) (n = 87)

Verbessert 57 (32,9 %) 13 (14,9 %)

Unverändert 107 (61,8 %) 68 (78,2 %)

Verschlechtert 9 (5,2 %) 6 (6,9 %)p-Wert 0,0026

PVR = Pulmonalvaskulärer Widerstand

Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen führten, traten in beiden Behandlungsgruppen mitähnlicher Häufigkeit auf (individuelle Riociguat-Dosistitration (IDT) 1,0-2,5 mg: 2,9 %; Placebo:

2,3 %).

Langzeitbehandlung der CTEPH

Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-

Studie durchlaufen hatten. Am Ende der Studie betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der

Gesamtgruppe 1285 (709) Tage und die mediane Dauer betrug 1174 Tage (im Bereich von 15 bis3512 Tagen). Insgesamt wurden 221 Patienten (93,2 %) für eine Dauer von ungefähr 1 Jahr(mindestens 48 Wochen), 205 Patienten (86,5 %) für ungefähr 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und142 Patienten (59,9 %) für ungefähr 3 Jahre (mindestens 144 Wochen) behandelt. Die

Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.

Das Sicherheitsprofil in CHEST-2 war dem in den Pivotalstudien beobachteten ähnlich. Nach

Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) inder Gesamtpopulation nach 12 Monaten um 53 m (n=208), nach 24 Monaten um 48 m(n=182) und nach 36 Monaten um 49 m (n=117) im Vergleich zum Ausgangswert.

Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der Studie an.

Tabelle 4 zeigt den Anteil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der

Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 4: CHEST-2: Änderungen in der WHO-Funktionsklasse

Änderungen in der WHO-Funktionsklasse(n (%) der Patienten)

Behandlungsdauer in Verbessert Unverändert Verschlechtert

CHEST-21 Jahr (n=217) 100 (46 %) 109 (50 %) 6 (3 %)2 Jahre (n=193) 76 (39 %) 111 (58 %) 5 (3 %)3 Jahre (n=128) 48 (38 %) 65 (51 %) 14 (11 %)

*Patienten nahmen an der Studie teil bis das Arzneimittel zugelassen und in ihren

Ländern im Handel verfügbar war.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach3 Jahren Behandlung mit Riociguat.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit PAH

Eine randomisierte, doppelblinde, multinationale, placebokontrollierte Phase III-Studie (PATENT-1)wurde mit 443 erwachsenen PAH-Patienten durchgeführt (individuelle Riociguat-Dosistitration bis zu2,5 mg 3-mal täglich: n = 254, Placebo: n = 126, Riociguat mit Dosisbegrenzung auf bis zu 1,5 mg3-mal täglich bei der Titration ('capped titration“ (CT); exploratorischer Dosierungsarm, keinestatistische Testung durchgeführt): n = 63). Patienten waren entweder zuvor Therapie-naiv (50 %)oder hatten einen ERA (43 %) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhalativ (Iloprost), oral (Beraprost)oder subkutan (Treprostinil); 7 %) erhalten, und es lagen bei ihnen folgende Diagnosen vor:

idiopathische oder hereditäre PAH (63,4 %), PAH in Assoziation mit Bindegewebserkrankungen(25,1 %) und angeborenen Herzfehlern (7,9 %).

Während der ersten 8 Wochen wurde Riociguat alle 2 Wochen entsprechend des systolischen

Blutdrucks des Patienten sowie Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie auf die individuelloptimale Dosis titriert (Bereich 0,5 mg bis 2,5 mg 3-mal täglich), welche dann weitere 4 Wochenbeibehalten wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war die Placebo-korrigierte Veränderung der6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) bei der letzten Visite (Woche 12) gegenüber dem Ausgangswert.

Bei der letzten Visite betrug der Anstieg der 6MWD bei der individuellen Riociguat-Dosistitration(IDT) 36 m (95 %-KI: 20 m bis 52 m; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. Therapie-naive Patienten(n = 189) verbesserten sich um 38 m, vorbehandelte Patienten (n = 191) um 36 m (ITT-Analyse, siehe

Tabelle 5). Eine weitere, exploratorische Subgruppenanalyse ergab einen Behandlungseffekt von 26 m(95 %-KI: 5 m bis 46 m) bei mit ERA vorbehandelten Patienten (n = 167) und einen

Behandlungseffekt von 101 m (95 %-KI: 27 m bis 176 m) bei mit Prostacyclin-Analogavorbehandelten Patienten (n = 27).

Tabelle 5: Auswirkungen von Riociguat auf die 6MWD in PATENT-1 bei der letzten Visite

Gesamte Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

Patientenpopulation (n = 254) (n = 126) (n = 63)

Ausgangswert (m) 361 368 363[SD] [68] [75] [67]

Mittlere Veränderung 30 -6 31gegenüber Ausgangswert (m)[SD] [66] [86] [79]

Placebo-korrigierte Differenz 36(m)95 %-KI, [p-Wert] 20 bis 52 [< 0,0001]

Patientenpopulation mit Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

FK III (n = 140) (n = 58) (n = 39)

Ausgangswert (m) 338 347 351[SD] [70] [78] [68]

Mittlere Veränderung 31 -27 29gegenüber Ausgangswert (m)[SD] [64] [98] [94]

Placebo-korrigierte Differenz 58(m)95 %-KI 35 bis 81

Patientenpopulation mit Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

FK II (n = 108) (n = 60) (n = 19)

Ausgangswert (m) 392 393 378[SD] [51] [61] [64]

Mittlere Veränderung 29 19 43gegenüber Ausgangswert (m)[SD] [69] [63] [50]

Placebo-korrigierte Differenz 10(m)95 %-KI -11 bis 31

Population Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

Therapie-naiver Patienten (n = 123) (n = 66) (n = 32)

Ausgangswert (m) 370 360 347[SD] [66] [80] [72]

Mittlere Veränderung 32 -6 49gegenüber Ausgangswert (m)[SD] [74] [88] [47]

Placebo-korrigierte Differenz 38(m)95 %-KI 14 bis 62

Patientenpopulation mit Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

Vorbehandlung (n = 131) (n = 60) (n = 31)

Ausgangswert (m) 353 376 380[SD] [69] [68] [57]

Mittlere Veränderung 27 -5 12gegenüber Ausgangswert (m)[SD] [58] [83] [100]

Placebo-korrigierte Differenz 36(m)95 %-KI 15 bis 56

Die Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit ging einher mit konsistent anhaltenden

Verbesserungen mehrerer klinisch relevanter sekundärer Endpunkte. Diese Ergebnisse sind in

Übereinstimmung mit den Verbesserungen zusätzlicher hämodynamischer Parameter (siehe

Tabelle 6).

Tabelle 6: Auswirkungen von Riociguat in PATENT-1 auf PVR und NT-proBNP bei der letzten

Visite

Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

PVR (n = 232) (n = 107) (n = 58)

Ausgangswert (dyn·s·cm-5) 791 834,1 847,8[SD] [452,6] [476,7] [548,2]

Mittlere Veränderung -223 -8,9 -167,8gegenüber PVR-Ausgangswert(dyn·s·cm-5)[SD] [260,1] [316,6] [320,2]

Placebo-korrigierte Differenz -225,7(dyn·s·cm-5)95 %-KI, [p-Wert] -281,4 bis -170,1 [< 0,0001]

NT-proBNP Riociguat IDT Placebo Riociguat CT(n = 228) (n = 106) (n = 54)

Ausgangswert (ng/l) 1.026,7 1.228,1 1.189,7[SD] [1.799,2] [1.774,9] [1.404,7]

Mittlere Veränderung -197,9 232,4 -471,5gegenüber Ausgangswert (ng/l)[SD] [1.721,3] [1.011,1] [913,0]

Placebo-korrigierte Differenz -431,8(ng/l)95 %-KI, [p-Wert] -781,5 bis -82,1 [< 0,0001]

Änderung der Riociguat IDT Placebo Riociguat CT

WHO-Funktionsklasse (n = 254) (n = 125) (n = 63)

Verbessert 53 (20,9 %) 18 (14,4 %) 15 (23,8 %)

Unverändert 192 (75,6 %) 89 (71,2 %) 43 (68,3 %)

Verschlechtert 9 (3,6 %) 18 (14,4 %) 5 (7,9 %)p-Wert 0,0033

Bei mit Riociguat behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zurklinischen Verschlechterung im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,0046;stratifizierter Log-Rank-Test) (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Auswirkungen von Riociguat in PATENT-1 auf das Auftreten von Ereignissen einer

Verschlechterung des klinischen Zustands

Auftreten einer Verschlechterung des Riociguat IDT Placebo Riociguat CTklinischen Zustands (n = 254) (n = 126) (n = 63)

Patienten mit einer Verschlechterung 3 (1,2 %) 8 (6,3 %) 2 (3,2 %)des klinischen Zustands

Tod 2 (0,8 %) 3 (2,4 %) 1 (1,6 %)

Stationäre Aufnahme aufgrund einer 1 (0,4 %) 4 (3,2 %) 0

PH

Verringerung der 6MWD wegen PH 1 (0,4 %) 2 (1,6 %) 1 (1,6 %)

Anhaltende Verschlechterung der 0 1 (0,8 %) 0

Funktionsklasse aufgrund einer PH

Beginn einer neuen Behandlung der 1 (0,4 %) 5 (4,0 %) 1 (1,6 %)

PH

Bei mit Riociguat behandelten Patienten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des CR 10 Borg

Dyspnoe-Wertes (mittlere Änderung vom Ausgangswert (SD): Riociguat -0,4 (2), Placebo 0,1 (2);p = 0,0022).

Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Behandlung führten, traten in beiden Riociguat-

Behandlungsgruppen weniger häufig auf als in der Placebogruppe (Riociguat IDT 1,0-2,5 mg: 3,1 %;

Riociguat CT: 1,6 %; Placebo: 7,1 %).

Langzeitbehandlung der PAH

Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studiedurchlaufen hatten.

In PATENT-2 betrug die mittlere (SD) Behandlungsdauer in der Gesamtgruppe (Exposition in

PATENT-1 nicht enthalten) 1375 (772) Tage und die mediane Dauer betrug 1331 Tage (im Bereichvon 1 bis 3565 Tagen). Insgesamt betrug die Behandlungsexposition ungefähr 1 Jahr (mindestens48 Wochen) für 90 %, 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) für 85 % und 3 Jahre (mindestens144 Wochen) für 70 % der Patienten. Die Behandlungsexposition betrug insgesamt1491 Personenjahre.

Das Sicherheitsprofil in PATENT-2 war dem in den Pivotalstudien beobachteten ähnlich. Nach

Behandlung mit Riociguat verbesserte sich die mittlere 6MWD in der Gesamtpopulation nach12 Monaten um 50 m (n=347), nach 24 Monaten um 46 m (n=311) und nach 36 Monaten um 46 m(n=238) im Vergleich zum Ausgangswert. Verbesserungen in der 6MWD hielten bis zum Ende der

Studie an.

Tabelle 8 zeigt den Anteil der Patienten* mit Änderungen in der WHO-Funktionsklasse während der

Riociguat-Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 8: PATENT-2: Änderungen in der WHO-Funktionsklasse

Änderungen in der WHO-Funktionsklasse(n (%) der Patienten)

Behandlungsdauer in Verbessert Unverändert Verschlechtert

PATENT-21 Jahr (n=358) 116 (32 %) 222 (62 %) 20 (6 %)2 Jahre (n=321) 106 (33 %) 189 (59 %) 26 (8 %)3 Jahre (n=257) 88 (34 %) 147 (57 %) 22 (9 %)

*Patienten nahmen an der Studie teil bis das Arzneimittel zugelassen und in ihren

Ländern im Handel verfügbar war.

Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach3 Jahren Behandlung mit Riociguat.

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit PAH

PATENT-CHILD

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat 3-mal täglich über 24 Wochen wurde in eineroffenen, nicht-kontrollierten Studie mit 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Aufgenommen wurden nur Patienten, die stabile Doseneines ERA (n = 15, 62,5 %) oder eines ERA + Prostacyclin-Analogons (PCA) (n = 9, 37,5 %)erhielten. Die Patienten setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort. Der wichtigsteexploratorische Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).

Die Ätiologien der PAH waren idiopathische PAH (n = 18, 75,0 %), persistierende kongenitale PAHtrotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7 %), hereditäre PAH(n = 1, 4,2 %) und pulmonale Hypertonie im

Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen (n = 1, 4,2 %). Zwei unterschiedliche Altersgruppenwurden eingeschlossen (≥ 6 bis < 12 Jahre [n = 6] und > 12 bis < 18 Jahre [n = 18]).

Zu Studienbeginn wies die Mehrheit der Patienten WHO-Funktionsklasse II (n = 18, 75 %) auf, ein

Patient (4,2 %) WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8 %) WHO-Funktionsklasse III. Diemittlere 6MWD betrug zu Studienbeginn 442,12 m.

Die 24-wöchige Behandlungsphase wurde von 21 Patienten beendet, während 3 Patienten aufgrundvon Nebenwirkungen aus der Studie ausschieden.

Für Patienten, die zu Studienbeginn und nach Woche 24 beurteilt wurden, zeigte sich:

* eine mittlere Änderung der 6MWD nach Studienbeginn von +23,01 m (SD 68,8; n = 19).

* Die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil (n = 21).

* Die mediane Änderung von NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml, n = 14.

Zwei Patienten wurden aufgrund einer Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.

Langzeitdaten wurden von den 21 Patienten erhoben, die die ersten 24 Behandlungswochen in

PATENT-CHILD abgeschlossen haben. Alle Patienten setzten die Behandlung fort und erhielten

Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtexpositionsdauergegenüber der Behandlung mit Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen),wobei 37,5 % (n = 9) der Patienten mindestens 104 Wochen und 8,3 % (n = 2) mindestens208 Wochen behandelt wurden.

Während der Verlängerungsphase zur Langzeitbeobachtung (LTE) blieben Verbesserungen oder eine

Stabilisierung der 6MWD bei den behandelten Patienten erhalten, wobei mittlere Veränderungengegenüber dem Ausgangwert (vor Behandlungsbeginn [PATENT-CHILD]) von +5,86 m im 6.

Monat, -3,43 m im 12. Monat, +28,98 m im 18. Monat und -11,80 m im 24. Monat beobachtetwurden.

Die Mehrheit der Patienten blieb hinsichtlich der WHO-Funktionsklasse II zwischen Studienbeginnund Monat 24 stabil. Eine klinische Verschlechterung wurde bei insgesamt 8 (33,3 %) Probandenbeobachtet, die Hauptphase eingeschlossen. Eine Hospitalisierung aufgrund einer

Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 (20,8 %) Probanden berichtet. Im Beobachtungszeitraum tratenkeine Todesfälle auf.

Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-

IIP)

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der

Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei erwachsenen Patienten mit symptomatischerpulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurdevorzeitig abgebrochen aufgrund eines erhöhten Mortalitätsrisikos sowie eines erhöhten Risikosschwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowieaufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten,die Riociguat nahmen (11 % vs. 4 %), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37 %vs. 23 %). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf

Riociguat wechselten (21 %), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3 %).

Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischeninterstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94 %). Riociguat wird rasch resorbiert, wobeimaximale Konzentrationen (Cmax) 1-1,5 Stunden nach Tabletteneinnahme erreicht werden. Diegleichzeitige Einnahme mit Nahrungsmitteln verringerte die AUC von Riociguat leicht, Cmax wurdeum 35 % reduziert.

Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von oral verabreichtem Riociguat als zerstoßene Tablette in

Apfelmus oder in Wasser suspendiert ist vergleichbar mit der einer unzerstoßenen Tablette (siehe

Abschnitt 4.2).

Kinder erhielten Riociguat-Tabletten zu den Mahlzeiten oder auf nüchternen Magen. Ein Modell zur

Populations-PK hat gezeigt, dass Riociguat nach oraler Anwendung sowohl bei Kindern als auch

Erwachsenen schnell resorbiert wird.

Die Bindung an Plasmaproteine bei Erwachsenen ist mit etwa 95 % hoch, wobei Serumalbumin undsaures Alpha-1-Glykoprotein die wichtigsten Bindungspartner sind. Mit ungefähr 30 l liegt das

Verteilungsvolumen im Steady State im mittleren Bereich.

Es liegen keine Daten zur Bindung von Riociguat an Plasmaproteine spezifisch für Kinder vor. Dasanhand eines Modells zur Populations-PK bei Kindern (Altersbereich 6 bis < 18 Jahre) geschätzte

Volumen im Steady-State (Vss) nach oraler Anwendung von Riociguat beträgt durchschnittlich 26 l.

Die durch CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 katalysierte N-Demethylierung ist derwichtigste Metabolisierungsweg von Riociguat und führt zur Bildung des systemisch aktiven

Hauptmetaboliten M-1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der weiter zumpharmakologisch inaktiven N-Glucuronid metabolisiert wird.

CYP1A1 katalysiert die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in Leber und Lunge und istbekanntermaßen durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, die z. B. im Zigarettenrauchvorkommen, induzierbar.

Es liegen keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für Kinder vor.

Riociguat wird vollständig (Muttersubstanz und Metabolite) sowohl auf renalem (33-45 %) als auchbiliär/fäkalem Weg (48-59 %) ausgeschieden. Etwa 4-19 % der verabreichten Dosis wurden in Formvon unverändertem Riociguat über die Nieren ausgeschieden. Etwa 9-44 % der verabreichten Dosiswurden in Form von unverändertem Riociguat über die Fäzes ausgeschieden.

In-vitro-Daten belegen, dass Riociguat und sein Hauptmetabolit Substrate der Transporterproteine

P-Gp (P-Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance-Protein) sind. Mit einer systemischen

Clearance von etwa 3-6 l/h kann Riociguat als ein Arzneimittel mit geringer Clearance-Rate eingestuftwerden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden etwa 7 Stunden und bei

Patienten etwa 12 Stunden.

Es liegen keine Mass-Balance-Studiendaten und keine Daten zur Metabolisierung spezifisch für

Kinder vor. Die anhand eines Modells zur Populations-PK bei Kindern (Altersbereich 6 bis< 18 Jahre) geschätzte Clearance nach oraler Gabe von Riociguat beträgt durchschnittlich 2,48 l/h. Deranhand eines Modells zur Populations-PK geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten(t1/2) beträgt 8,24 h.

Die Pharmakokinetik von Riociguat ist von 0,5 bis 2,5 mg linear. Die interindividuelle Variabilität(CV) der Riociguat-Exposition (AUC) im gesamten Dosisbereich liegt bei etwa 60 %.

Das PK-Profil ist bei Kindern und Erwachsenen vergleichbar.

Daten zur Pharmakokinetik weisen auf keine relevanten Unterschiede in der Riociguat-Expositionaufgrund des Geschlechts hin.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter) wiesen höhere Plasmakonzentrationen auf als jüngere Patienten.

Die mittleren AUC-Werte waren bei älteren Patienten etwa 40 % höher, was hauptsächlich auf die(offenbar) verringerte Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen ist.

Interethnische Unterschiede

Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten interethnischen

Unterschiede hin.

Unterschiedliche Gewichtsgruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei Erwachsenen weisen auf keine relevanten Unterschiede in der

Riociguat-Exposition aufgrund des Körpergewichts hin.

Bei zirrhotischen erwachsenen Patienten (Nichtraucher) mit leichter Leberfunktionsstörung(klassifiziert als Child-Pugh A) war die mittlere AUC von Riociguat im Vergleich zur gesunden

Kontrollgruppe um 35 % erhöht, was innerhalb der normalen intra-individuellen Variabilität liegt. Beizirrhotischen Patienten (Nichtraucher) mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als

Child-Pugh B) war die mittlere AUC von Riociguat im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um51 % erhöht. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child-Pugh C) liegenkeine Daten vor.

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit ALT > 3 x ONG und Bilirubin > 2 x ONG wurden nicht untersucht (siehe

Abschnitt 4.4).

Insgesamt waren die mittleren Expositionswerte für Riociguat, korrigiert nach Dosis und Gewicht, bei

Patienten mit Nierenfunktionsstörung höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieentsprechenden Werte für den Hauptmetaboliten waren bei Patienten mit Nierenfunktionsstörunghöher als bei gesunden Patienten. Bei Nichtrauchern mit leichter (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min)

Nierenfunktionsstörung war die Plasmakonzentration von Riociguat um 53 % erhöht, beimittelschwerer (Kreatinin-Clearance < 50-30 ml/min) um 139 % und bei schwerer (Kreatinin-

Clearance < 30 ml/min) um 54 %.

Es liegen nur wenige Daten über Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min vor und Datenüber Dialysepatienten sind nicht vorhanden.

Aufgrund der hohen Bindungsaffinität zu Plasmaproteinen ist nicht zu erwarten, dass Riociguatdialysierbar ist.

Es liegen keine klinischen Daten zu Kindern mit Nierenfunktionsstörung vor.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei Einzelgabe,

Phototoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Wirkungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet wurden, basiertenhauptsächlich auf der übermäßigen pharmakodynamischen Aktivität von Riociguat (Wirkung auf

Hämodynamik und Relaxation der glatten Muskelzellen).

Bei wachsenden, juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Auswirkungen auf die Knochenbildungbeobachtet. Bei juvenilen Ratten bestanden die Veränderungen in einer Verdickung der

Knochenbälkchen und einer Hyperostose und Umstrukturierung der metaphysären und diaphysären

Knochenbereiche, während bei adoleszenten Ratten bei Dosen, die dem 10-fachen AUC-Wert desungebundenen Wirkstoffs bei Kindern und Jugendlichen entsprachen, ein allgemeiner Anstieg der

Knochenmasse beobachtet wurde. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Diese

Effekte wurden bei juvenilen Ratten mit Dosen, die dem ≤ 2-fachen AUC-Wert des ungebundenen

Wirkstoffs bei Kindern und Jugendlichen entsprachen, oder bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet.

Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.

In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während

Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden. Eine moderate

Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und

Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten wurden eine erhöhte

Rate kardialer Fehlbildungen sowie eine verringerte Gestationsrate infolge früher Resorption beimaternaler systemischer Exposition, die etwa dem 8-fachen der Exposition beim Menschen (2,5 mg3-mal täglich) entsprach, beobachtet. Bei Kaninchen wurden ab einer systemischen Exposition vonetwa des 4-fachen der Exposition beim Menschen (2,5 mg 3-mal täglich) Abort und Fetotoxizitätbeobachtet.

mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ B)

Hypromellose 5 cP

Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat

Natriumdodecylsulfat

Hyprolose

Hypromellose 3 cP

Propylenglycol (E 1520)

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) (nur in 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg Tabletten)

Eisen(III)-oxid (E 172) (nur in 2 mg und 2,5 mg Tabletten)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus PP/Aluminiumfolie.

Packungsgrößen: 42, 84, 90 oder 294 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Bayer AG51368 Leverkusen

Deutschland

Adempas 0,5 mg Filmtabletten

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Adempas 1 mg Filmtabletten

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Adempas 1,5 mg Filmtabletten

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EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg Filmtabletten

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EU/1/13/907/011

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Adempas 2,5 mg Filmtabletten

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EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. März 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Januar 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.