ADASUVE 4.5mg inhalationspulver merkblatt medikamente

ADASUVE 4,5 mg einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jeder Einzeldosis-Inhalator enthält 5 mg Loxapin und gibt 4,5 mg Loxapin ab.

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation (Pulver zur Inhalation)

Weißes Gehäuse, das an einem Ende ein Mundstück und am anderen Ende eine herausragende Lascheaufweist.

ADASUVE wird zur schnellen Kontrolle von leichter bis mittelschwerer Agitiertheit bei erwachsenen

Patienten mit Schizophrenie oder bipolarer Störung angewendet. Die Patienten sollten unmittelbarnach der Kontrolle von akuten Agitationssymptomen eine reguläre Behandlung erhalten.

ADASUVE muss in medizinischem Umfeld und unter direkter Aufsicht von medizinischem

Fachpersonal angewendet werden. Die Patienten müssen nach jeder Dosis 1 Stunde lang auf

Anzeichen oder Symptome von Bronchospasmus überwacht werden.

Es muss eine bronchodilatatorische Therapie mit einem kurzwirksamen

Betasympathomimetikum für die Behandlung von möglichen schwerwiegenden respiratorischen

Nebenwirkungen (Bronchospasmus) verfügbar sein.

Die empfohlene Anfangsdosis von ADASUVE beträgt 9,1 mg. Da diese Dosis mit dieser Stärke(ADASUVE 4,5 mg) nicht erreicht werden kann, sollte zu Beginn ADASUVE 9,1 mg angewendetwerden. Falls erforderlich, kann nach 2 Stunden eine zweite Dosis angewendet werden. Es dürfen nichtmehr als zwei Dosen angewendet werden.

Es kann eine niedrigere Dosis von 4,5 mg angewendet werden, wenn die Dosis von 9,1 mg zuvor vom

Patienten nicht vertragen wurde oder wenn der Arzt eine niedrigere Dosis für angemessener hält.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADASUVE bei Patienten im Alter von über 65 Jahren sind nichterwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung

ADASUVE wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Es liegenkeine Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADASUVE bei Kindern (unter 18 Jahren) sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Zur Inhalation. Das Arzneimittel ist in einem versiegelten Beutel verpackt.

Es wird aus dem Beutel genommen, wenn es benötigt wird. Sobald die Lasche entfernt ist, leuchtet eingrünes Licht auf, mit dem angezeigt wird, dass das Arzneimittel zur Anwendung bereit ist (Hinweis:

Das Arzneimittel muss innerhalb von 15 Minuten nach dem Herausziehen der Lasche angewendetwerden). Der Wirkstoff wird von dem Patienten über das Mundstück mit einem gleichmäßigen tiefen

Atemzug eingeatmet. Nach Abschluss der Inhalation nimmt der Patient das Mundstück aus dem Mundund hält kurz den Atem an. Wenn das grüne Licht erlischt, wurde der Wirkstoff abgegeben. Die

Außenseite des Gehäuses kann sich während der Anwendung erwärmen. Dies ist normal.

Die vollständige Anleitung zur Anwendung von ADASUVE ist im Abschnitt mit den Informationenfür das medizinische Fachpersonal in der Packungsbeilage zu finden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Amoxapin.

Patienten mit akuten respiratorischen Zeichen/Symptomen (z. B. Keuchen) oder aktiven

Atemwegserkrankungen (wie beispielsweise Patienten mit Asthma oder chronisch-obstruktiver

Lungenerkrankung [COPD]) (siehe Abschnitt 4.4).

Für die Abgabe der vollständigen Dosis von Loxapin ist die korrekte Anwendung des ADASUVE-

Inhalators wichtig.

Das medizinische Fachpersonal muss sicherstellen, dass der Patient den Inhalator richtig anwendet.

ADASUVE kann eine eingeschränkte Wirksamkeit aufweisen, wenn der Patient begleitend mitanderen Arzneimitteln, insbesondere anderen Antipsychotika, behandelt wird.

Bronchospasmus

Nach der Gabe von ADASUVE wurden Bronchospasmen beobachtet, vor allem bei Patienten mit

Asthma oder COPD, die in der Regel innerhalb von 25 Minuten nach Anwendung einer Dosisauftraten (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist ADASUVE bei Patienten mit Asthma oder COPD sowie bei

Patienten mit akuten Anzeichen/Symptomen der Atemwege (z. B. Keuchen) (siehe Abschnitt 4.3)kontrainidziert. ADASUVE wurde nicht bei Patienten mit anderen Formen von Lungenerkrankungenuntersucht. Es wird empfohlen, die Patienten während der ersten Stunde nach der Gabe von

ADASUVE auf Anzeichen und Symptome eines Bronchospasmus zu beobachten.

Patienten, bei denen ein Bronchospasmus auftritt, können mit einem kurzwirksamenbronchodilatatorischen Betasympathomimetikum, wie beispielsweise Salbutamol, behandelt werden(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

ADASUVE darf bei Patienten, die irgendwelche respiratorischen Zeichen/Symptome entwickeln,nicht wieder angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Hypoventilation

Da Loxapin primär auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkt, muss ADASUVE bei Patienten mitbeeinträchtigter Atemfunktion mit Vorsicht angewendet werden, wie beispielsweise beihypovigilanten Patienten oder Patienten mit zentralnervöser Depression, die durch Alkohol oderandere zentral wirkende Arzneimittel bedingt ist, zu denen Anxiolytika, die meisten Antipsychotika,

Hypnotika, Opiate usw. zählen (siehe Abschnitt 4.5).

Ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose

ADASUVE wurde bei älteren Patienten, einschließlich jenen mit Demenz-assoziierter Psychose, nichtuntersucht. Klinische Studien sowohl mit atypischen als auch mit konventionellen Antipsychotikahaben gezeigt, dass für ältere Patienten mit Demenz-assoziierter Psychose ein erhöhtes

Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Placebo besteht. ADASUVE ist für die Behandlung von Patientenmit Demenz-assoziierter Psychose nicht indiziert.

Extrapyramidale Symptome

Extrapyramidale Symptome (einschließlich akuter Dystonie) sind bekannte Klasseneffekte von

Antipsychotika. ADASUVE ist bei Patienten mit anamnestisch bekannten extrapyramidalen

Symptomen mit Vorsicht anzuwenden.

Tardive Dyskinesie

Wenn bei einem Patienten während der Behandlung mit Loxapin Anzeichen oder Symptome einertardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Die

Symptome können sich zeitweise verschlimmern oder sogar erst nach Absetzen der Behandlungauftreten.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, wechselnde

Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck,

Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Anzeichen können eine Erhöhung der

Kreatinphosphokinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein

Patient Anzeichen und Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten, oder ungeklärtes hohes

Fieber ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS aufweist, muss ADASUVE abgesetztwerden.

Leichte Hypotonie wurde in placebokontrollierten Kurzzeitstudien (über 24 Stunden) bei agitierten

Patienten beobachtet, die ADASUVE angewendet hatten. Falls eine blutdrucksteigernde Behandlungerforderlich ist, wird Noradrenalin oder Phenylephrin bevorzugt. Adrenalin sollte nicht angewendetwerden, da eine Stimulation der Beta-Adrenozeptoren bei einer Loxapin-induzierten partiellen Alpha-

Adrenozeptorblockade zu einer Verschlimmerung der Hypotonie führen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von ADASUVE bei Patienten mit zugrunde liegendenkardiovaskulären Erkrankungen vor. ADASUVE wird nicht empfohlen für Patientengruppen mitanamnestisch bekannten kardiovaskulären Erkrankungen (Myokardinfarkt oder ischämische

Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Überleitungsstörungen in der Vorgeschichte), zerebrovaskulären

Erkrankungen oder Beschwerden, die für Hypotonie prädisponieren können (Dehydratation,

Hypovolämie, Behandlung mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln).

QT-Intervall

Eine klinisch relevante QT-Verlängerung scheint mit einer Einzeldosis oder mit einer Mehrfachgabevon ADASUVE nicht im Zusammenhang zu stehen. Vorsicht ist geboten, wenn ADASUVE bei

Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder mit QT-Verlängerungen in der

Familienanamnese angewendet wird sowie bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen

Arzneimitteln, die das QT-Intervall bekanntermaßen verlängern. Das potenzielle Risiko für QTc-

Verlängerungen bei einer Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die das QTc-Intervall bekanntermaßenverlängern, ist nicht bekannt.

Krampfanfälle/Konvulsionen

Bei Patienten mit Krampfleiden in der Anamnese ist Loxapin mit Vorsicht anzuwenden, da es die

Anfallsschwelle herabsetzt. Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die Loxapin inantipsychotischen Dosismengen oral einnehmen, und können bei Epilepsiepatienten selbst bei

Aufrechterhaltung einer routinemäßigen Behandlung mit Antikonvulsiva auftreten (siehe Abschnitt4.5).

Anticholinerge Wirkung

Aufgrund der anticholinergen Wirkung ist bei der Anwendung von ADASUVE bei Patienten mit

Glaukom oder Tendenz zum Harnverhalt Vorsicht geboten, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe einesanticholinergen Arzneimittels gegen Parkinson.

Intoxikation oder organische Erkrankungen (Delirium)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADASUVE bei Patienten mit Agitiertheit infolge von

Intoxikation oder organischer Erkrankung (Delirium) sind nicht erwiesen. Vorsicht ist bei der

Anwendung von ADASUVE bei vergifteten oder deliranten Patienten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen hypnosedativen oderatemdepressiven Arzneimitteln kann mit übermäßiger Sedierung und Atemdepression oder

Atemversagen verbunden sein. Wenn zusätzlich zu Loxapin eine Behandlung mit einem

Benzodiazepin für notwendig erachtet wird, muss der Patient auf übermäßige Sedierung undorthostatische Hypotonie überwacht werden.

In einer Studie mit inhalativ verabreichtem Loxapin in Kombination mit intramuskulär verabreichtem

Lorazepam (1mg) traten, im Vergleich zur Einzelgabe der Präparate, keine signifikanten Effekte aufdie Respirationsrate, die Pulsoxymetrie, den Blutdruck und die Herzfrequenz auf. Höhere Dosen von

Lorazepam wurden nicht untersucht. Die Effekte der Kombination auf die Sedierung schienen additivzu sein.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch ADASUVE

Für Loxapin sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit

Arzneimitteln zu erwarten, die entweder durch Cytochrom-P450 (CYP450)-Isoenzyme metabolisiertoder durch humane Uridin 5´-diphosphoglucuronosyl Transferasen (UGTs) glucuronidiert werden.

Vorsicht ist angeraten, wenn Loxapin mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, von denen bekanntist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen, wie beispielsweise Phenothiazine oder Butyrophenone,

Clozapin, Trizyklika oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Tramadol und

Mefloquin (siehe Abschnitt 4.4).

In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Loxapin kein Substrat des P-Glykoproteins (P-GP) ist,sondern P-GP hemmt. Es ist allerdings nicht zu erwarten, dass es in therapeutischen Konzentrationenden P-GP-vermittelten Transport von anderen Arzneimitteln klinisch signifikant hemmt.

Aufgrund der primären Wirkung von Loxapin auf das Zentralnervensystem ist Vorsicht geboten, wenn

ADASUVE in Kombination mit Alkohol oder anderen zentral wirksamen Arzneimitteln angewendetwird, zu denen Anxiolytika, die meisten Antipsychotika, Hypnotika und Opiate zählen. Die

Anwendung von Loxapin wurde bei Patienten mit Alkohol- oder Arzneimittelvergiftung (sowohldurch verordnete als auch durch illegale Arzneimittel) nicht beurteilt. Loxapin kann in Kombinationmit anderen das ZNS dämpfenden Substanzen eine schwere Atemdepression verursachen (siehe

Abschnitt 4.4).

Potenzielle Beeinflussung von ADASUVE durch andere Arzneimittel

Loxapin ist ein Substrat für flavinhaltige Monooxygenasen (FMO) sowie für einige CYP450-

Isoenzyme (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist das Risiko für metabolische Wechselwirkungen infolgeeiner Wirkung auf eine einzelne Isoform begrenzt. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die begleitendmit anderen Arzneimitteln behandelt werden, bei denen es sich entweder um Hemmer oder Induktorendieser Enzyme handelt, insbesondere wenn für das gleichzeitig angewendete Arzneimittel bekannt ist,dass es mehrere der am Metabolismus von Loxapin beteiligten Enzyme hemmt oder induziert.

Derartige Arzneimittel können die Wirksamkeit und Sicherheit von ADASUVE in irregulärer Formverändern. Die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-Hemmern (wie beispielsweise Fluvoxamin,

Ciprofloxacin, Enoxacin, Propranolol oder Refecoxib) sollte nach Möglichkeit vermieden werden.

Adrenalin

Die gleichzeitige Anwendung von Loxapin und Adrenalin kann zu einer Verschlimmerung der

Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4).

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft wiederholt gegenüber

Antipsychotika exponiert waren, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler

Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindungvariieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor,

Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Infolgedessen sollte eine

Überwachung der Neugeborenen in Betracht gezogen werden. ADASUVE darf während der

Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko für den

Fetus rechtfertigt.

Die Menge, in der Loxapin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist nichtbekannt. Es wurde allerdings nachgewiesen, dass Loxapin und seine Metaboliten bei laktierenden

Hündinnen in die Milch übergehen. Den Patientinnen sollte geraten werden, über einen Zeitraum von48 Stunden nach der Einnahme von Loxapin nicht zu stillen und die zwischenzeitlich produzierte

Milch zu verwerfen.

Es liegen keine für Loxapin spezifischen Daten zur Fertilität in Bezug auf den Menschen vor. Es istbekannt, dass beim Menschen eine langfristige Behandlung mit Antipsychotika zu Libidoverlust und

Amenorrhoe führen kann. Bei weiblichen Ratten wurden Wirkungen auf die Reproduktion beobachtet(siehe Abschnitt 5.3).

ADASUVE hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit von Sedierung/Somnolenz, Müdigkeit oder Schwindeldürfen die Patienten keine gefährlichen Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, bedienen, bis siesicher sind, dass Loxapin auf sie keinen negativen Einfluss hat (siehe Abschnitt 4.8).

Die Bewertung von Nebenwirkungen anhand von Daten aus klinischen Studien basiert auf zweiklinischen Phase-III- und einer klinischen Phase-IIA-Studie, die kurzfristig (über 24 Stunden) undplacebokontrolliert an 524 erwachsenen Patienten mit Agitiertheit im Zusammenhang mit

Schizophrenie oder bipolaren Störungen durchgeführt wurden.

In diesen Studien wurden gelegentlich Bronchospasmen beobachtet. In spezifischen klinischen Phase-

I-Studien an Patienten mit Asthma oder COPD wurden Bronchospasmen hingegen häufig berichtetund erforderten oft eine Behandlung mit einem kurzwirksamen bronchodilatatorischen

Betasympathomimetikum. Daher ist ADASUVE bei Patienten mit Asthma, COPD oder anderenaktiven Atemwegserkrankungen kontrainidiziert (siehe Abschnitt 4. 3).

Die häufigsten während der Anwendung mit ADASUVE berichteten Nebenwirkungen waren

Geschmacksstörung, Sedierung/Somnolenz und Schwindel (Schwindel trat häufiger im Anschluss aneine Behandlung mit Placebo als mit Loxapin auf).

Die nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen werden gemäß folgender Häufigkeitsangabeneingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1,000 bis < 1/100);selten (≥ 1/10,000 bis < 1/1,000); sehr selten (< 1/10,000).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Einteilung nach den MedDRA-Systemorganklassen

Sehr häufig: Sedierung/Somnolenz

Häufig: Schwindel

Gelegentlich: Dystonie, Dyskinesie, Okulogyration (kreisende Bewegung der Augen),

Tremor, Akathisie/Unruhe

Gelegentlich: Hypotonie

Häufig: Rachenreizung

Gelegentlich: Bronchospasmus (einschließlich Atemnot)

Sehr häufig: Geschmacksstörung

Häufig: Mundtrockenheit

Häufig: Müdigkeit

Bronchospasmus

In placebokontrollierten Kurzzeitstudien (über 24 Stunden) an Patienten mit Agitiertheit im

Zusammenhang mit Schizophrenie oder bipolaren Störungen ohne aktive Atemwegserkrankungentraten gelegentlich Bronchospasmen und mögliche Symptome von Bronchospasmen (einschließlich

Berichten über Keuchen, Atemnot oder Husten) bei Patienten unter ADASUVE auf. Allerdingswurden in placebokontrollierten klinischen Prüfungen an Probanden mit leichtem bis mittelschwerempersistierendem Asthma oder mittelschwerer bis schwerer COPD Bronchospasmen sehr häufig als

Nebenwirkung berichtet. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 25 Minuten nach

Anwendung einer Dosis auf, waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad und konnten durch

Inhalation eines Bronchodilatators gelindert werden.

Im Zusammenhang mit langfristiger oraler Anwendung von Loxapin beobachtete Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit einer langfristigen oralen Anwendung von Loxapin beobachteten

Nebenwirkungen umfassen Sedierung und Schläfrigkeit, extrapyramidale Symptome (z. B. Tremor,

Akathisie, Rigidität und Dystonie), kardiovaskuläre Effekte (z. B. Tachykardie, Hypotonie,

Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Benommenheit und Synkope) und anticholinerge Effekte (z. B.trockene Augen, verschwommenes Sehen und Harnverhalt).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem zu melden.

In klinischen Studien wurden keine Fälle einer Überdosierung von ADASUVE berichtet.

Im Fall einer versehentlichen Überdosierung werden die Anzeichen und Symptome von der Anzahlder eingenommenen Einheiten und der individuellen Verträglichkeit beim Patienten abhängen. Wieaufgrund der pharmakologischen Wirkungen von Loxapin zu erwarten sein dürfte, können dieklinischen Befunde von leichter Depression des Zentralnervensystems und der kardiovaskulären

Systeme bis zu profunder Hypotonie, Atemdepression und Bewusstlosigkeit reichen (siehe Abschnitt4.4). Die Möglichkeit des Auftretens von extrapyramidalen Symptomen und/oder Krampfanfällen darfnicht außer Acht gelassen werden. Es wurde auch Nierenversagen nach einer oralen Überdosierungvon Loxapin berichtet.

Die Behandlung einer Überdosierung ist grundsätzlich symptomatisch und unterstützend. Es könnteerwartet werden, dass eine schwere Hypotonie auf die Verabreichung von Noradrenalin oder

Phenylephrin anspricht. Adrenalin darf nicht angewendet werden, da es bei Patienten mit partielleradrenerger Blockade zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und4.5). Schwere extrapyramidale Reaktionen sind mit anticholinergen Arzneimitteln gegen Parkinsonoder Diphenhydramin-Hydrochlorid zu behandeln. Es sollte zudem eine Therapie mit einem

Antikonvulsivum eingeleitet werden, sofern dies angezeigt ist. Zusätzliche Maßnahmen umfassen

Sauerstoffgabe und intravenöse Flüssigkeitszufuhr.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika; Antipsychotika, ATC-Code: N05AH01

Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Loxapin über einen hoch affinen Antagonismus von D2-und 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Loxapin bindet an noradrenerge, histaminerge undcholinerge Rezeptoren, und sein pharmakologisches Wirkungsspektrum kann durch seine

Wechselwirkung mit diesen Systemen beeinflusst werden.

Bei einigen Tierarten wurden Änderungen im Grad der Erregbarkeit in subkortikalen inhibitorischen

Regionen beobachtet, die mit einer beruhigenden Wirkung und einer Unterdrückung von aggressivem

Verhalten assoziiert waren.

In die zwei Phase-III-Studien wurden Patienten mit mindestens mittelgradiger akuter Agitiertheit(Stufe 14 oder höher auf der PEC-Skala [Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS] Excited

Component scale, Erregungskomponente der Positiv-und Negativ-Syndrom-Skala]) (mangelnde

Impulskontrolle, Anspannung, Feindseligkeit, unkooperatives Verhalten und Erregung) aufgenommen.

Einschlusskriterium für Studie 004-301 war die Diagnose von Schizophrenie. Einschlusskriterium für

Studie 004-302 war die Diagnose einer bipolaren Störung (akute manische oder gemischte Episode).

Die Patienten litten gemessen an den Jahren, die seit der Diagnosestellung verstrichen waren, und denbisherigen Krankenhausaufenthalten an erheblichen und langjährigen psychiatrischen Krankheiten(Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen, 4. Auflage (DSM-IV)). Die

Patienten erhielten randomisiert Placebo, ADASUVE 4,5 mg oder ADASUVE 9,1 mg.

Das Durchschnittsalter der randomisierten Patienten betrug in Studie 004-301 43,1 Jahre und in Studie004-302 40,8 Jahre: junge Erwachsene (im Alter von 18-25 Jahren) waren in beiden Studien schwachvertreten (7,3 %). In der Schizophrenie-Studie waren Frauen schwach vertreten (26,5 %), und in der

Studie 004-302 war nahezu die Hälfte der Patienten männlich (49,7 %). Etwa 35 % der Patienten mit

Schizophrenie nahmen zum Zeitpunkt der Anwendung einer Dosis gleichzeitig Antipsychotika ein,während diese Arzneimittel von ungefähr 13 % der Patienten mit bipolarer Störung eingenommenwurden. In beiden Phase-III-Studien waren die Patienten in der Mehrzahl Raucher, wobei 82 % der

Patienten mit Schizophrenie und 74 % der Patienten mit bipolarer Störung gegenwärtig rauchten.

Im Anschluss an die erste Dosis wurde nach mindestens 2 Stunden eine zweite Dosis angewendet,wenn die Agitiertheit nicht ausreichend abgeklungen war. Bei Bedarf wurde nach mindestens 4

Stunden im Anschluss an Dosis 2 eine dritte Dosis angewendet. Notfallmedikation (intramuskuläres

Lorazepam) wurde verabreicht, wenn es medizinisch notwendig war. Primärer Endpunkt war eineabsolute Veränderung des PEC-Ausgangsscores innerhalb von zwei Stunden im Anschluss an Dosis 1für beide ADASUVE-Dosen im Vergleich zu Placebo. Die anderen Endpunkte umfassten u. a. PEC-und CGI-I- (Clinical Global Impression - Improvement) Responder 2 Stunden im Anschluss an Dosis1 und die Gesamtzahl der Patienten pro Gruppe, die 1, 2 oder 3 Dosen der Studienmedikation mit undohne Notfallmedikation erhielten. Als Responder galten Patienten, bei denen der PEC-Gesamtscoreum einen Wert von ≥40 % gegenüber dem Ausgangswert abfiel, oder Patienten mit einem CGI-I-Scorevon 1 (sehr stark verbessert) oder 2 (stark verbessert).

Eine verminderte Agitiertheit wurde zum ersten Bewertungszeitpunkt, 10 Minuten nach Gabe von

Dosis 1, sowie bei allen nachfolgenden Bewertungen während des 24-stündigen Bewertungszeitraumsunter den Dosen von 4,5 mg und 9,1 mg sowohl bei Schizophrenie-Patienten als auch bei Patientenmit bipolaren Störungen beobachtet.

Eine Untersuchung verschiedener Untergruppen der Patienten (Alter, Rasse und Geschlecht) zeigtekein unterschiedliches Ansprechen auf der Grundlage dieser Untergruppierungen.

Die Hauptergebnisse sind in nachfolgender Tabelle angeführt.

Hauptergebnisse aus den zulassungsrelevanten Studien über die Wirksamkeit: Vergleichezwischen ADASUVE 4,5 mg, ADASUVE 9,1 mg und Placebo

Studien-004-301 004-302patienten

Schizophrenie Bipolare Störung

Behand-

PBO 4,5 mg 9,1 mg PBO 4,5 mg 9,1 mglung115 116 112 105 104 105

N

Baseline 17,4 17,8 17,6 17,7 17,4 17,3

Verän-derung2 Stunden -5,5 -8,1+ -8,6* -4,9 -8,1* -9,0*nach

Dosisgabe

SD 4,9 5,2 4,4 4,8 4,9 4,730 minnach 27,8 % 46,6 % 57,1 % 23,8 % 59,6 % 61,9 %

Dosisgabe2 Stundennach 38,3 % 62,9 % 69,6 % 27,6 % 62,5 % 73,3 %

Dosisgabe

CGI-I-

Responder 35,7 % 57,4 % 67,0 % 27,6 % 66,3 % 74,3 %(%)

CGI-I-

PEC-Responder PEC-Veränderung

Responder

Studien-004-301 004-302patienten

Schizophrenie Bipolare Störung

Behand-

PBO 4,5 mg 9,1 mg PBO 4,5 mg 9,1 mglung115 116 112 105 104 105

N

Eine 46,1 % 54,4 % 60,9 % 26,7 % 41,3 % 61,5 %

Zwei 29.6 % 30,7 % 26,4 % 41,0 % 44,2 % 26,0 %

Drei 8,7 % 8,8 % 7,3 % 11,4 % 5,8 % 3,8 %

Notfall-medi- 15,6 % 6,1 % 5,4 % 21,0 % 8,6 % 8,6 %kation

*= p<0,0001 += p<0,01

PEC-Responder =Veränderung um > 40 % gegenüber dem PEC-Ausgangsscore;

CGI-I-Responder= Score von 1 (sehr stark verbessert) oder 2 (stark verbessert)

PBO = Placebo SD=Standardabweichung

In einer unterstützenden Phase-II-Einzeldosisstudie an insgesamt 129 Patienten mit Schizophrenie undschizoaffektiver Störung betrug der Abfall des PEC-Scores nach 2 Stunden -5,0 unter Placebo, -6,7unter ADASUVE 4,5 mg und -8,6 (p<0,001) unter ADASUVE 9,1 mg. Eine Notfallmedikationbenötigten entsprechend 32,6 %, 11,1 % und 14,6 % der Patienten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADASUVE eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 0 bis unter 12 Jahren zur

Behandlung von Schizophrenie und in der Altersklasse von 0 bis unter 10 Jahren zur Behandlung vonbipolaren Störungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ADASUVE eine Zurückstellung von der Verpflichtungzur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Altersklasse von 12 bis unter 18 Jahrenzur Behandlung von Schizophrenie und in der Altersklasse von 10 bis unter 18 Jahren zur Behandlungvon bipolaren Störungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei

Kindern und Jugendlichen).

Die Anwendung von ADASUVE resultierte in einer raschen Resorption von Loxapin, wobei diemediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 2 Minuten betrug. Die

Exposition gegenüber Loxapin innerhalb der ersten 2 Stunden nach Anwendung (AUC0-2h, ein Maß fürdie frühzeitige Exposition, die für das Einsetzen der therapeutischen Wirkung relevant ist) betrug beigesunden Probanden 25,6 ng*h/ml bei der Dosis von 4,5 mg und 66,7 ng*h/ml bei der Dosis von 9,1mg.

Die pharmakokinetischen Parameter wurden für Loxapin bei Probanden unter langfristigem, stabilemneuroleptischen Behandlungsregime nach wiederholter Anwendung in vierstündigen Abständen voninsgesamt 3 Dosen ADASUVE (entweder 4,5 mg oder 9,1 mg) bestimmt. Die mittleren

Benötigte Dosen

Plasmakonzentrationen waren nach der ersten und dritten Dosis von ADASUVE ähnlich und deutetensomit auf eine minimale Akkumulation während des 4-stündigen Dosisintervalls hin.

Loxapin wird rasch aus dem Plasma entfernt und in die Gewebe verteilt. Tierexperimentelle Studien,die im Anschluss an eine orale Anwendung durchgeführt wurden, deuteten auf eine anfänglichvorrangige Verteilung in Lunge, Gehirn, Milz, Herz und Nieren hin. Loxapin ist zu 96,6 % an humane

Plasmaproteine gebunden.

Loxapin wird extensiv in der Leber unter Bildung mehrerer Metaboliten metabolisiert. Diewesentlichen Stoffwechselwege umfassen Hydroxylierung zur Bildung von 8-OH-Loxapin und 7-OH-

Loxapin, N-Oxidation zur Bildung von Loxapin-N-oxid und Demethylierung zur Bildung von

Amoxapin. Bei ADASUVE war die beim Menschen beobachtete Reihenfolge der Metaboliten (auf der

Grundlage einer systemischen Exposition) 8-OH-Loxapin >> Loxapin-N-oxid > 7-OH-Loxapin >

Amoxapin, wobei die Plasmaspiegel von 8-OH-Loxapin denen der Ausgangsverbindung ähnlichwaren. 8-OH-Loxapin übt keine pharmakologische Wirkung auf den D2-Rezeptor aus, während deruntergeordnete Metabolit, 7-OH-Loxapin, eine hohe Bindungsaffinität zu D2-Rezeptoren aufweist.

Loxapin ist ein Substrat für mehrere CYP450-Isoenzyme. In-vitro-Studien zeigten, dass 7-OH-

Loxapin primär durch CYP 3A4 und 2D6, 8-OH-Loxapin primär durch CYP 1A2, Amoxapin primärdurch CYP 3A4, 2C19 und 2C8 und Loxapin-N-oxid durch FMO gebildet werden.

Das Potenzial von Loxapin und seinen Metaboliten (Amoxapin, 7-OH-Loxapin, 8-OH-Loxapin und

Loxapin-N-oxid) zur Hemmung des über CYP450 vermittelten Arzneimittelmetabolismus wurde invitro für die Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4untersucht. Es wurde keine signifikante Hemmung beobachtet. In-vitro Studien deuten darauf hin, dass

Loxapin und 8-OH-Loxapin keine Induktoren für die Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2B6 und 3A4sind. Zusätzliche deuten in-vitro Studien darauf hin, dass Loxapin und 8-OH-Loxapin keine

Inhibitoren von UGT 1A1, 1A3, 1A4, 2B7 und 2B15 sind.

Die Ausscheidung von Loxapin erfolgt größtenteils innerhalb der ersten 24 Stunden. Die Metabolitenwerden mit dem Urin in Form von Konjugaten und mit den Faeces unkonjugiert ausgeschieden. Die

Werte für die terminale Eliminationshalbwertzeit (T½) lagen zwischen 6 und 8 Stunden.

Die mittleren Plasmakonzentrationen von Loxapin im Anschluss an eine Anwendung von ADASUVEverliefen über den klinischen Dosisbereich linear. AUC0-2h, AUCinf und Cmax stiegen dosisabhängig an.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Raucher

Eine populationspharmakokinetische Analyse, in welcher die Expositionen bei Rauchern und

Nichtrauchern miteinander verglichen wurden, zeigte, dass Rauchen, das CYP 1A2 induziert, eineminimale Auswirkung auf die Exposition gegenüber ADASUVE hat. Eine Dosisanpassung aufgrundder Rauchgewohnheiten wird nicht empfohlen.

Bei Raucherinnen ist die Exposition (AUCinf) gegenüber ADASUVE und dessen wirksamen

Metaboliten 7-OH-Loxapin niedriger als bei Nichtraucherinnen (84 % vs. 109 % 7-OH-

Loxapin/Loxapin-Verhältnis), was vermutlich auf eine bei Rauchern gesteigerte Clearance von

Loxapin zurückzuführen ist.

Demografische Merkmale

Nach der Anwendung von ADASUVE zeigten sich keine bedeutenden Unterschiede in der Expositionoder der Disposition von Loxapin aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht oder

Körpermasseindex (body mass index, BMI).

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter

Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten mit Ausnahme von Veränderungen anreproduktiven Geweben im Zusammenhang mit der verlängerten Pharmakologie von Loxapin keinebesonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Ähnliche Veränderungen, wie beispielsweise

Gynäkomastie, sind beim Menschen bekannt, treten aber nur nach einer langfristigen Verabreichungvon Arzneimitteln auf, die Hyperprolaktinämie verursachen.

Weibliche Ratten paarten sich aufgrund eines anhaltenden Diöstrus nach einer oralen Behandlung mit

Loxapin nicht. Embryo- bzw. fetale Entwicklungsstudien und perinatale Studien erbrachten Hinweiseauf Entwicklungsverzögerungen (reduziertes Gewicht, verzögerte Ossifikation, Hydronephrose,

Hydroureter und/oder aufgetriebenes Nierenbecken mit reduzierten oder fehlenden Papillen) und eineerhöhte perinatale und neonatale Mortalität unter den Nachkommen von Ratten, die ab der Mitte ihrer

Trächtigkeit mit oralen Dosen unterhalb der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von

ADASUVE auf der Basis von mg/m2 behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.6).

Keine

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Bis unmittelbar vor der Anwendung im Originalbeutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und

Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungenerforderlich.

Der weiße Inhalator (Gehäuse) besteht aus Polycarbonat medizinischer Güteklasse.

Jeder Inhalator ist in einem versiegelten, mehrfach beschichteten Aluminiumfolien-Beutel verpackt.

ADASUVE 4,5 mg wird in einem Umkarton mit 1 oder 5 Einheiten geliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 9408028- Barcelona

Spanien

EU/1/13/823/001 (5 Einzeldosis-Inhalatoren)

EU/1/13/823/003 (1 Einzeldosis-Inhalator)

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.