ACLASTA 5mg / 100ml infusionslösung merkblatt medikamente

Aclasta 5 mg Infusionslösung

Eine Flasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Jeder ml der Lösung enthält 0,05 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Infusionslösung

Klare und farblose Lösung

Behandlung der Osteoporose

* bei postmenopausalen Frauen

* bei erwachsenen Männernmit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenenniedrig-traumatischen Hüftfraktur.

Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-

* bei postmenopausalen Frauen

* bei erwachsenen Männernmit einem erhöhten Frakturrisiko.

Behandlung von Morbus Paget des Knochens bei Erwachsenen.

Vor der Anwendung von Aclasta müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr(Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) und bei Patienten,die eine diuretische Behandlung erhalten.

Zusammen mit der Anwendung von Aclasta wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und

Vitamin D empfohlen.

Zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose bei Männern und der

Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-

Therapie wird eine intravenöse Infusion von 5 mg Aclasta einmal jährlich empfohlen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die

Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzensund potenzieller Risiken von Aclasta für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere beieiner Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Bei Patienten mit einer niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird die Verabreichung der Infusion von

Aclasta frühestens zwei Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur empfohlen (siehe

Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird eine

Initialdosis von 50.000 bis 125.000 I.E. oralem oder intramuskulärem Vitamin D vor der ersten

Aclasta-Infusion empfohlen.

Morbus Paget

Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Aclasta nur von Ärzten verschrieben werden, die

Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget des Knochens haben. Die empfohlene Dosis ist eineintravenöse Infusion von 5 mg Aclasta. Bei Patienten mit Morbus Paget wird dringend angeraten, eineausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem

Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Aclasta sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erst-Behandlung des Morbus Paget mit Aclastawurde ein langer Remissionszeitraum bei Patienten beobachtet, die auf die Therapie angesprochenhaben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5 mg Aclasta ineinem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erst-Behandlung bei Patienten, die einen Rückfallhatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Aclasta ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min kontraindiziert (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Personen (≥ 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Distribution und Elimination beiälteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.

Aclasta darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Es liegen keine

Daten für Kinder unter 5 Jahren vor. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder zwischen 5 und 17 Jahrenwerden in Abschnitt 5.1. beschrieben.

Intravenöse Anwendung.

Aclasta wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und langsam mit konstanter

Infusionsgeschwindigkeit verabreicht. Die Dauer der Infusion muss mindestens 15 Minuten betragen.

Hinweise für die Infusion von Aclasta siehe Abschnitt 6.6.

An Patienten, die mit Aclasta behandelt werden, sollte die Gebrauchsinformation und die

Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min (siehe

Abschnitt 4.4).

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Nierenfunktion

Die Anwendung von Aclasta ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-

Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Populationkontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen wurde nach der Verabreichung von Aclasta festgestellt (siehe

Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen

Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen

Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nachder Aclasta-Verabreichung auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einereinzigen Verabreichung festgestellt. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mitletalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oderanderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko einer renalen

Nebenwirkung zu verringern:

* Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung von Aclasta auf der Basis desgegenwärtigen Körpergewichts unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnetwerden.

* Ein vorübergehender Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration kann bei Patienten mitvorbestehender Nierenfunktionsstörung stärker sein.

* Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko sollte die Überwachung des Serum-Kreatinins in

Betracht gezogen werden.

* Aclasta sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, die die Nierenfunktionbeeinflussen könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

* Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vorder Verabreichung von Aclasta angemessen mit Flüssigkeit versorgt worden sein.

* Eine einzelne Dosis von Aclasta sollte 5 mg Zoledronsäure nicht überschreiten und die Dauerder Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Hypokalzämie

Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Aclasta durch ausreichende Zufuhrvon Kalzium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Störungen des

Mineralstoffhaushalts sind wirksam zu behandeln (z. B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen,intestinale Kalzium-Malabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in

Erwägung ziehen.

Für den Morbus Paget des Knochens ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebeskennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den

Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln,deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Aclasta auftritt(siehe Abschnitt 4.8).

Zusammen mit der Anwendung von Aclasta wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und

Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende

Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, fürmindestens 10 Tage nach der Gabe von Aclasta sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der

Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die

Messung des Serum-Kalziums vor der Infusion von Aclasta empfohlen.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, über schwereund gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe

Abschnitt 4.8).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit Osteoporose, die Aclasta (Zoledronsäure) erhielten,über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nichtverheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchungmit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der

Behandlung mit Aclasta bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos, eine Osteonekrose im Kieferbereichzu entwickeln, einbezogen werden:

- Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko fürhochwirksame Substanzen), die Art der Verabreichung (höheres Risiko für die parenterale

Verabreichung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie.

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren,

Strahlentherapie an Kopf und Hals.

- Schlechte Mundhygiene, parodontale Erkrankungen schlecht sitzender Zahnersatz,

Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B.

Zahnextraktionen.

Während der Behandlung mit Zoledronsäure sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute

Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassenund sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen,

Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollteninvasive zahnärztliche Eingriffe mit Vorsicht durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichungvon Zoledronsäure vermieden werden.

Der Behandlungsplan für Patienten, die Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger

Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit

Expertise in der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustandbehoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma, und manche Patienten verspüren Oberschenkel-oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur inbildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur.

Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonatenbehandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersuchtwerden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit

Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie,vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-

Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten, und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Akute-Phase-Reaktionen

Es wurden Akute-Phase-Reaktionen (APRs) oder Symptome nach der Verabreichung von Aclasta, wie

Fieber, Myalgie, grippeähnliche Symptome, Arthralgie und Kopfschmerzen beobachtet, von denen diemeisten innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung von Aclasta auftraten.

APRs können manchmal schwerwiegend oder von längerer Dauer sein. Die Häufigkeit der Post-

Infusions-Symptome kann durch die Verabreichung von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der

Verabreichung von Aclasta reduziert werden. Es ist auch ratsam, die Behandlung zu verschieben,wenn der Patient aufgrund einer akuten Erkrankung klinisch instabil ist und eine APR problematischsein könnte (siehe Abschnitt 4.8).

Bei onkologischen Indikationen stehen andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten,zur Verfügung. Patienten, die mit Aclasta behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit diesen

Arzneimitteln oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungendieser Wirkstoffe unbekannt sind.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100-ml- Durchstechflasche

Aclasta, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittelndurchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss aufdie menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an

Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43-55 % gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängunghochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls

Zoledronsäure zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlichbeeinflussen können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können)(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten

Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.

Aclasta wird bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen.

Aclasta ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keinehinreichenden Daten für die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle

Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen(siehe Abschnitt 5.3), gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Aclasta ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob

Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.

Zoledronsäure wurde in Ratten auf mögliche unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität der Eltern undder F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als

Wirkstoff-bedingte Hemmung der skelettalen Kalzium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum

Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie undzum frühen Abbruch der Studie führten. Folglich machten es diese Ergebnisse unmöglich,maßgebliche Auswirkung von Aclasta auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.

Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zubedienen, beeinträchtigen.

Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7 %, 16,7 % bzw.10,2 % nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen

Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Pyrexie (17,1 %), Myalgie (7,8 %), Influenza-ähnliche

Erkrankung (6,7 %), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1 %), siehe 'Akute-Phase-Reaktionen“unten.

Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und

Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden

Konvention festgelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100),selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage derverfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungenmit abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Gelegentlich: Influenza, Nasopharyngitis

Erkrankungen

Erkrankungen des Blutes und des Gelegentlich: Anämie

Lymphsystems

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt**: Überempfindlichkeitsreaktionen,einschließlich seltener Fälle von

Bronchospasmus, Urtikaria und

Angioödem und sehr seltener Fälle vonanaphylaktischer Reaktion/Schock

Stoffwechsel- und Häufig: Hypokalzämie*

Ernährungsstörungen Gelegentlich: Verminderter Appetit

Selten: Hypophosphatämie

Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerz, Schwindel

Gelegentlich: Lethargie, Parästhesie, Schläfrigkeit,

Tremor, Synkope, Geschmacksstörung

Augenerkrankungen Häufig: Hyperämie der Augen

Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerz

Selten: Uveitis, Episkleritis, Iritis

Nicht bekannt**: Skleritis und Parophthalmia

Erkrankungen des Ohrs und des Gelegentlich: Vertigo

Labyrinths

Herzerkrankungen Häufig: Vorhofflimmern

Gelegentlich: Palpitationen

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hypertonie, Gesichtsrötung

Nicht bekannt**: Hypotension (einige Patienten hattenzugrunde liegende Risikofaktoren)

Erkrankungen der Atemwege, des Gelegentlich: Husten, Dyspnoe

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Gastrointestinaltraktes Gelegentlich: Dyspepsie, Schmerz im Oberbauch,

Bauchschmerz, gastroösophageale

Refluxkrankheit, Verstopfung, trockener

Mund, Ösophagitis, Zahnschmerz,

Gastritis#

Erkrankungen der Haut und des Gelegentlich: Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus,

Unterhautgewebes Erythem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Häufig: Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerz,

Knochenerkrankungen Rückenschmerz, Schmerz in den

Extremitäten

Gelegentlich: Nackenschmerzen, muskuloskelettale

Steifheit, Gelenkschwellung,

Muskelspasmen, muskuloskelettaler

Brustschmerz, muskuloskelettaler

Schmerz, Gelenksteifigkeit, Arthritis,

Muskelschwäche

Selten: Atypische subtrochantäre unddiaphysäre Femurfrakturen†(unerwünschte Wirkung der

Substanzklasse der Bisphosphonate)

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren

Gehörgangs (Nebenwirkung der

Arzneimittelklasse der Bisphosphonate)

Nicht bekannt**: Osteonekrose des Kiefers (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8'Klasseneffekte“)

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich: Serum-Kreatinin erhöht, Pollakisurie,

Harnwege Proteinurie

Nicht bekannt**: Nierenfunktionsstörung. In Einzelfällenwurde bei Patienten mit vorbestehenderrenaler Dysfunktion oder anderen

Risikofaktoren, wie z. B.fortgeschrittenem Alter, beigleichzeitiger Anwendung vonnephrotoxischen Arzneimitteln, beigleichzeitiger diuretischer Therapie oderbei Dehydrierung im Zeitraum nach der

Infusion, über ein dialysepflichtiges

Nierenversagen oder Nierenversagen mitletalem Ausgang berichtet (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.8'Klasseneffekte“).

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: Pyrexie

Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Influenza-ähnliche Erkrankung,

Schüttelfrost, Müdigkeit, Asthenie,

Schmerz, Unwohlsein, Reaktion an der

Infusionsstelle

Gelegentlich: Periphere Ödeme, Durst, Akute-Phase-

Reaktion, nichtkardialer Brustschmerz

Nicht bekannt**: Dehydrierung infolge von Akute-Phase-

Reaktionen (Post-Infusions-Symptomen,wie Pyrexie, Erbrechen und Diarrhö)

Untersuchungen Häufig: C-reaktives Protein erhöht

Gelegentlich: Serum-Kalzium erniedrigt# Wurde bei Patienten beobachtet, die begleitend Glukokortikoide einnahmen.

* Häufig nur bei Morbus Paget.

** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Die Häufigkeit kann auf Basis derverfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.† Identifiziert nach der Markteinführung.

Vorhofflimmern

In der HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an

Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die Aclasta bzw.

Placebo erhielten. Die Häufigkeit der als schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldeten Fälle an

Vorhofflimmern war bei Patienten, die Aclasta erhielten, erhöht (1,3 %) (51 von 3.862) im Vergleichzu Patienten, die Placebo erhielten (0,6 %) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten

Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON -

Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Aclasta(2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das alsschwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3 % für Aclasta und 0,8 % für

Placebo.

Klassen-Effekte

Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h.einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in

Verbindung gebracht. Nierenfunktionsstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäurebeobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen

Risikofaktoren (z. B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige

Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere

Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen.

Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das

Auftreten von Nierenversagen sowie einer eingeschränkten Nierenfunktion waren in einer klinischen

Studie bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Aclasta- und der Placebo-Gruppe.

Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei1,8 % der mit Aclasta behandelten Patienten gegenüber 0,8 % der mit Placebo behandelten Patientenbeobachtet.

Hypokalzämie

In einer klinischen Studie bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Aclasta ca. 0,2 % der

Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Kalzium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Eswurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.

In den Morbus-Paget-Studien wurde bei ca. 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämiebeobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.

Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen

Kalzium-Werte, die unterhalb des normalen Schwankungsbereiches (weniger als 2,10 mmol/l) lagen,bei 2,3 % der mit Aclasta in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu21 % der mit Aclasta in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit einer

Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.

Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Kalzium in der Studie zurpostmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer

Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2). In der Studie zur Vermeidung vonklinischen Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur wurden die Vitamin-D-Spiegel nichtroutinemäßig gemessen, jedoch erhielt die Mehrzahl der Patienten eine Initialdosis Vitamin D vor der

Verabreichung von Aclasta (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen

Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale

Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung und/oder Schmerz, berichtet (0,7 %).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde berichtet, vor allem bei Krebspatienten, die mit

Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen (einschließlich Zoledronsäure)(siehe Abschnitt 4.4). In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im

Kieferbereich bei einem mit Aclasta und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Über Fällevon Osteonekrosen im Kieferbereich wurde nach der Markteinführung von Aclasta berichtet.

Akute-Phase-Reaktionen

Der Gesamtprozentsatz der Patienten, die über Akute-Phase-Reaktionen oder Symptome nach der

Verabreichung von Aclasta (einschließlich schwerer Fälle) berichteten, stellt sich wie folgt dar(Häufigkeit abgeleitet aus der Studie zur Behandlung postmenopausaler Osteoporose): Fieber(18,1 %), Myalgie (9,4 %), grippeähnliche Symptome (7,8 %), Arthralgie (6,8 %) und Kopfschmerzen(6,5 %), von denen die meisten innerhalb der ersten 3 Tage nach der Verabreichung von Aclastaauftraten. Die Mehrzahl dieser Symptome waren leichter bis mittelschwerer Natur und klangeninnerhalb von 3 Tagen nach Beginn des Ereignisses ab. Die Häufigkeit dieser Symptome nahm mitden nachfolgenden jährlichen Dosen von Aclasta ab. Der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen

Nebenwirkungen auftraten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5 %, 10,4 % bzw. 10,7 % nachder ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen vorgebeugt wurde (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als dieempfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer

Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem

Kalzium und/oder einer intravenösen Infusion von Kalziumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen,

Bisphosphonate, ATC-Code: M05 BA 08

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den

Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zummineralisierten Knochen.

Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym

Farnesylpyrophosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe

Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrophosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke

Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.

Die Behandlung mit Aclasta reduzierte schnell die erhöhte postmenopausale Knochenumbaurate. Die

Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste

Konzentration. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen

Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Dosierung trat keine fortschreitende Reduktion von

Knochenumbaumarkern auf.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta 5 mg einmal jährlich für 3 aufeinanderfolgende Jahrewurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren) mit entwedereinem Knochendichtewert-(BMD)-T-Score für den Schenkelhals ≤ -1,5 und mindestens zwei leichtenoder einer mittelschweren bestehenden Wirbelkörperfraktur oder einem BMD-T-Score für den

Schenkelhals ≤ -2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelkörperfraktur aufgezeigt. 85 %der Patienten waren Bisphosphonat-naiv. Die Frauen, bei denen die Häufigkeit von

Wirbelkörperfrakturen untersucht wurde, erhielten gleichzeitig keine Osteoporose-Therapie. Bei den

Frauen, die zur Bewertung von Hüftfrakturen und allgemeinen klinischen Frakturen beitrugen, wardies erlaubt. Eine gleichzeitige Osteoporose-Therapie beinhaltete: Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen,

Hormonersatztherapie, Tibolon; andere Bisphosphonate waren ausgeschlossen. Alle Frauen erhieltentäglich 1.000 bis 1.500 mg elementares Kalzium und 400 bis 1.200 I.E. Vitamin D.

Effekte auf morphometrische Wirbelkörperfrakturen

Aclasta senkte signifikant über einen Zeitraum von drei Jahren sowie bereits nach einem Jahr die

Häufigkeit von einer oder mehreren neuen Wirbelkörperfrakturen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Wirbelkörperfraktur nach 12, 24 und36 Monaten

Ergebnis Aclasta (%) Placebo Absolute Reduktion Relative Reduktion(%) der Fraktur- der Fraktur-Inzidenz

Inzidenz % (CI) % (CI)

Mindestens eine neue 1,5 3,7 2,2 (1,4; 3,1) 60 (43; 72)**

Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-1)

Mindestens eine neue 2,2 7,7 5,5 (4,4; 6,6) 71 (62; 78)**

Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-2)

Mindestens eine neue 3,3 10,9 7,6 (6,3; 9,0) 70 (62; 76)**

Wirbelkörperfraktur (Jahr 0-3)

** p <0,0001

Aclasta-behandelte Patientinnen von 75 Jahren und älter hatten ein um 60 % verringertes Risiko für

Wirbelkörperfrakturen, verglichen mit Placebo-Patienten (p<0,0001).

Effekte auf Hüftfrakturen

Aclasta wies eine gleich bleibende Wirkung über drei Jahre auf, die in einem um 41 % (95 % CI, 17 %bis 58 %) reduzierten Risiko für Hüftfrakturen resultierte. Die Häufigkeit von Hüftfrakturen betrug1,44 % für Aclasta-Patienten, verglichen mit 2,49 % für Placebo-Patienten. Die Risikoreduktionbetrug 51 % bei Bisphosphonat-naiven Patienten und 42 % bei Patienten, bei denen eine begleitende

Osteoporose-Therapie erlaubt war.

Effekte auf alle klinischen Frakturen

Alle klinischen Frakturen wurden auf der Basis von radiographischen und/oder klinischen Nachweisenverifiziert. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen übereinen Zeitraum von drei Jahren

Ergebnis Aclasta Placebo Absolute Reduktion Relative(N=3.875) (N=3.861) der Fraktur- Risikoreduktion

Inzidenz Inzidenz Inzidenz % der Fraktur-(%) (%) (CI) Inzidenz % (CI)

Alle klinischen Frakturen (1) 8,4 12,8 4,4 (3,0; 5,8) 33 (23; 42)**

Klinische Wirbelkörperfraktur (2) 0,5 2,6 2,1 (1,5; 2,7) 77 (63; 86)**

Nicht-Wirbelkörperfraktur (1) 8,0 10,7 2,7 (1,4; 4,0) 25 (13; 36)**

*p-Wert <0,001, **p-Wert <0,0001(1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen(2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen

Effekt auf die Knochendichte (BMD)

Aclasta erhöhte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäure, Hüfte und am distalen Radiusverglichen mit der Placebo-Behandlung signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate).

Verglichen mit der Placebo-Behandlung führte die Behandlung mit Aclasta über drei Jahre zu einer

Erhöhung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 6,7 %, der gesamten Hüfte um 6,0 %, des

Schenkelhals um 5,1 % und des distalen Radius um 3,2 %.

Knochenhistologie

Bei 152 postmenopausalen osteoporotischen Patientinnen, die mit Aclasta (N=82) oder Placebo(N=70) behandelt wurden, wurden ein Jahr nach der dritten jährlichen Dosis Knochenbiopsien ausdem Beckenkamm entnommen. Die histomorphometrische Analyse zeigte eine 63 %ige Reduktion des

Knochenumbaus. Bei mit Aclasta behandelten Patienten wurde keine Osteomalazie,

Knochenmarksfibrose oder Geflechtknochenbildung festgestellt. Tetrazyklin-Markierungen wurdenbei allen außer einer von 82 Biopsien gefunden. Eine Mikrocomputertomographie-(µCT-)Analysezeigte bei mit Aclasta behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung des trabekulären

Knochenvolumens und den Erhalt der trabekulären Knochenarchitektur.

Knochenumsatzmarker

Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), das N-terminale Propeptid des Typ-I-

Kollagen (P1NP) im Serum und das Beta-C-Telopeptid (b-CTx) im Serum wurden in Untergruppenvon 517 bis 1.246 Patienten in periodischen Intervallen während der Studiendauer bestimmt. Die

Behandlung mit einer jährlichen 5-mg-Dosis Aclasta reduzierte BSAP nach 12 Monaten signifikantum 30 % im Vergleich zum Ausgangswert und wurde bei 28 % unterhalb des Ausgangswerts bis36 Monate gehalten. P1NP wurde signifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monatenreduziert und wurde bei 52 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. B-CTx wurdesignifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswertes nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 55 %unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. Während der gesamten Zeit lagen die Markerdes Knochenumbaus am Ende eines jeden Jahres innerhalb des prämenopausalen Bereichs.

Wiederholte Verabreichungen führten nicht zu einer weiteren Reduktion der Knochenumbaumarker.

Effekte auf die Körpergröße

In der 3-Jahres-Osteoporosestudie wurde jährlich die Körpergröße im Stehen mit einem Stadiometergemessen. Die Aclasta-Gruppe wies eine um ca. 2,5 mm geringere Abnahme der Körpergröße im

Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (95 % CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Anzahl Tage mit Behinderung

Verglichen mit Placebo reduzierte Aclasta die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivitätbzw. die Anzahl der Tage mit Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen signifikant um 17,9bzw. 11,3 Tage. Die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. mit Bettlägerigkeitaufgrund von Frakturen wurden signifikant um 2,9 bzw. 0,5 Tage im Vergleich zu Placebo reduziert(alle p <0.01).

Klinische Wirksamkeit der Osteoporose-Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für

Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur (RFT)

Die Häufigkeit von klinischen Frakturen, einschließlich vertebraler, nicht-vertebraler und

Hüftfrakturen, wurde bei 2.127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter74,5 Jahre) untersucht, die kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) eine niedrig-traumatische Hüftfrakturerlitten hatten und für eine mittlere Dauer von 2 Jahren unter der Studienbehandlung (Aclasta)beobachtet wurden. Ca. 42 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score unter -2,5 undca. 45 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score über -2,5. Aclasta wurde solangeeinmal jährlich verabreicht, bis wenigstens 211 Patienten aus der Studienpopulation bestätigteklinische Frakturen hatten. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die

Mehrheit der Patienten erhielt eine Anfangsdosis Vitamin D (50.000 bis 125.000 I.E. oral oderintramuskulär) 2 Wochen vor der Infusion. Alle Teilnehmer erhielten eine Supplementierung von1.000 bis 1.500 mg elementarem Kalzium plus 800 bis 1.200 I.E. Vitamin D pro Tag. 95 % der

Patienten erhielten die Infusion zwei oder mehr Wochen nach der operativen Versorgung der

Hüftfraktur, und der mediane Zeitpunkt der Infusion lag bei ca. 6 Wochen nach der operativen

Versorgung der Hüftfraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Häufigkeit von klinischen

Frakturen über die Zeitdauer der Studie.

Effekte auf alle klinischen Frakturen

Die Häufigkeiten der wichtigsten klinischen Frakturgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen

Ergebnis Aclasta (N=1.065) Placebo Absolute Relative

Inzidenz (%) (N=1.062) Reduktion der Risikoreduktion

Inzidenz (%) Fraktur-Inzidenz der Fraktur-% Inzidenz % (CI)(CI)

Alle klinischen Frakturen 8,6 13,9 5,3 (2,3; 8,3) 35 (16; 50)**(1)

Klinische 1,7 3,8 2,1 (0,5; 3,7) 46 (8; 68)*

Wirbelkörperfraktur (2)

Nicht- 7,6 10,7 3,1 (0,3; 5,9) 27 (2; 45)*

Wirbelkörperfraktur (1)

*p-Wert <0,05, **p-Wert <0,01(1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen(2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen

Die Studie war nicht dazu ausgelegt, signifikante Unterschiede bei Hüftfrakturen zu messen. Ein

Trend zur Reduktion von neuen Hüftfrakturen wurde aber beobachtet.

Die Gesamtmortalität lag bei 10 % (101 Patienten) in der mit Aclasta behandelten Gruppe, verglichenmit 13 % (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer 28 %igen Reduktion des

Gesamtmortalitätsrisikos (p=0,01).

Die Rate von verzögerten Hüftfrakturheilungen war vergleichbar zwischen Aclasta (34 [3,2 %]) und

Placebo (29 [2,7 %]).

Effekt auf die Knochenmineraldichte (BMD)

In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Aclasta-Behandlung im Vergleich zur Placebo-Behandlungdie BMD an der Gesamthüfte und Schenkelhals zu allen Zeitpunkten. Die Aclasta-Behandlung führteüber 24 Monate im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer Erhöhung der BMD um 5,4 % an der

Gesamthüfte und um 4,3 % am Schenkelhals.

Klinische Wirksamkeit bei Männern

In der HORIZON-RFT-Studie wurden 508 Männer randomisiert und bei 185 Patienten wurde die

BMD nach 24 Monaten beurteilt. Nach 24 Monaten wurde ein ähnlicher signifikanter Anstieg der

BMD an der Gesamthüfte um 3,6 % bei den mit Aclasta behandelten Patienten beobachtet. Dies istvergleichbar mit den Effekten, die bei postmenopausalen Frauen in der HORIZON-PFT-Studiebeobachtet wurden. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, eine Verringerung der klinischen Frakturenbei Männern zu zeigen; die Häufigkeit von klinischen Frakturen betrug 7,5 % bei Aclasta-behandelten

Männern im Vergleich zu 8,7 % bei Placebo.

In einer anderen Studie bei Männern (Studie CZOL446M2308) war die einmal jährliche

Verabreichung von Aclasta im Vergleich zur einmal wöchentlichen Gabe von Alendronat bezogen aufdie prozentuale Veränderung der Lendenwirbel-BMD nach 24 Monaten im Vergleich zum

Ausgangswert nicht unterlegen.

Klinische Wirksamkeit bei Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-

Therapie assoziiert ist

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Aclasta bei der Behandlung und Prävention der Osteoporose, diemit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoid-Therapie assoziiert ist, wurde in einer randomisiertenmultizentrischen, stratifizierten und aktiv kontrollierten Doppelblindstudie mit 833 Männern und

Frauen im Alter von 18 bis 85 Jahren (mittleres Alter der Männer 56,4 Jahre, der Frauen 53,5 Jahre)untersucht. Die Patienten wurden mit oralem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosierungvon > 7,5 mg täglich behandelt. Die Patienten wurden entsprechend der Dauer des Glukokortikoid-

Gebrauchs vor der Randomisierung stratifiziert (≤ 3 Monate versus > 3 Monate). Die Studiendauerbetrug ein Jahr. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 5 mg Aclasta als einmalige Infusionoder täglich 5 mg orales Risedronat für ein Jahr. Alle Patienten erhielten zusätzlich täglich 1.000 mgelementares Kalzium sowie 400 bis 1.000 I.E. Vitamin D. Als Beleg für die Wirksamkeit galt dersequenzielle Nachweis der Nicht-Unterlegenheit gegenüber Risedronat im Hinblick auf dieprozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten im Vergleich zum

Ausgangswert, jeweils in der Behandlungs- und der Präventions-Subpopulation. Die Mehrzahl der

Patienten erhielt weiterhin Glukokortikoide für die einjährige Dauer der Studie.

Wirkung auf die Knochenmineraldichte (BMD)

Die Zunahme der BMD war in der Aclasta-Gruppe im Bereich der Lendenwirbelsäule und des

Schenkelhalses nach 12 Monaten signifikant größer als in der Risedronat-Gruppe (alle p<0,03). In der

Subpopulation der Patienten, die Glukokortikoid für länger als 3 Monate vor der Randomisierungerhalten hatten, führte Aclasta zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 4,06 %,verglichen mit 2,71 % unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,36 %; p<0,001). In der Subpopulationder Patienten, die Glukokortikoid für 3 Monate oder weniger vor der Randomisierung erhalten hatten,führte Aclasta zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 2,60 %, verglichen mit 0,64 %unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,96 %; p<0,001). Die Studie war statistisch nicht daraufausgelegt, eine Reduktion von klinischen Frakturen im Vergleich zu Risedronat zu zeigen. Die Anzahlvon Frakturen war 8 bei mit Aclasta behandelten Patienten im Vergleich zu 7 für mit Risedronatbehandelten Patienten (p=0,8055).

Klinische Wirksamkeit der Behandlung bei Morbus Paget des Knochens

Aclasta wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vorallem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mittlere Serum-Spiegelder alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6fachen bis 3,0fachen altersspezifischen oberen

Normalwert bei Aufnahme in die Studie).

Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg

Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudiennachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Aclasta Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-

Normalisierungsraten von 96 % (169/176) bzw. 89 % (156/176) im Vergleich zu 74 % (127/171) bzw.58 % (99/171) für Risedronat (alle p-Werte < 0,001).

Bei den kombinierten Ergebnissen wurde nach 6 Monaten eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärkeund Schmerzbeeinflussung im Vergleich zum Ausgangswert für Aclasta und Risedronat beobachtet.

Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (auf die

Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden. Vonden 153 mit Aclasta und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der

Nachbeobachtungsstudie bei einer mittleren Dauer der Nachbeobachtung von 3,8 Jahren nach der

Verabreichung teilnahmen, war der Anteil der Patienten, der die Nachbeobachtungsphase wegen der

Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrach, mit Risedronat(48 Patienten oder 41,7%) höher als mit Zoledronsäure (11 Patienten oder 7,2%). Die mittlere Dauer,ausgehend von der Erst-Behandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtungsphase wegen der

Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget, war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) alsbei Risedronat (5,1 Jahre).

6 Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Aclasta erreichtenund später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtungsphase erlitten, wurden mit

Aclasta bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erst-Behandlung bis zur

Wiederbehandlung erneut behandelt. 5 der 6 Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des normalen

Bereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne

Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekt. Diese Ergebnisse standen im Einklangmit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde bei pädiatrischen Patienten im

Alter von 5 bis 17 Jahren in Behandlung mit Glukokortikoiden durchgeführt, die eine verminderte

Knochenmineraldichte (BMD-Z-Score der Lendenwirbelsäule von 0,5 oder weniger) und eine Frakturmit geringer Auswirkung und Fragmentierung hatten. Die in dieser Studie randomisierte

Patientenpopulation (ITT-Population) umfasste Patienten mit mehreren Subtypen von rheumatischen

Erkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen oder Duchenne-Muskeldystrophie. Die Studie warmit 92 Patienten geplant, allerdings wurden nur 34 Patienten eingeschlossen und randomisiert, umentweder zweimal jährlich eine 0,05 mg/kg (max. 5 mg) intravenöse Zoledronsäureinfusion oder

Placebo für ein Jahr zu erhalten. Alle Patienten mussten sich einer Hintergrundtherapie mit Vitamin Dund Kalzium unterziehen.

Die Infusion mit Zoledronsäure führte zu einer Erhöhung der mittleren Differenz des BMD-Z-Scoreleast square (LS) der Lendenwirbelsäule um 0,41 im Monat 12 im Vergleich zu Placebo (95% CI:0,02, 0,81; 18 bzw. 16 Patienten). Nach 6 Monaten Behandlung war kein Effekt auf den

Lendenwirbelsäule-BMD-Z-Score erkennbar. Im Monat 12 wurde eine statistisch signifikante(p<0,05) Reduktion von drei Knochenumsatz-Markern (P1NP, BSAP, NTX) in der

Zoledronsäuregruppe im Vergleich zur Placebogruppe beobachtet. Es wurden keine statistischsignifikanten Unterschiede im Knochenmineralgehalt des gesamten Körpers zwischen Patientenbeobachtet, die mit Zoledronsäure im Vergleich zu Placebo nach 6 oder 12 Monaten behandeltwurden. Es gibt keine eindeutigen Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen BMD-

Veränderungen und Frakturprävention bei Kindern im Wachstum.

In der Zoledronsäuregruppe wurden keine neuen Wirbelbrüche beobachtet, verglichen mit zwei neuen

Brüchen in der Placebogruppe.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen nach der Infusion von Zoledronsäure waren

Arthralgie (28%), Pyrexie (22%), Erbrechen (22%), Kopfschmerz (22%), Übelkeit (17%), Myalgie(17%), Schmerzen (17%), Durchfall (11%) und Hypokalzämie (11%).

Mehr Patienten berichteten über schwerwiegende Nebenwirkungen in der Zoledronsäuregruppe als inder Placebogruppe (5 [27,8%] Patienten gegenüber einem [6,3%] Patienten).

In der 12-monatigen offenen Verlängerung der oben erwähnten Hauptstudie wurden keine neuenklinischen Frakturen beobachtet. Allerdings hatten 2 Patienten, jeweils einer in jeder der

Behandlungsgruppen der Hauptstudie (Zoledronsäuregruppe: 1/9, 11,1 % und Placebogruppe: 1/14,7,1 %), neue morphometrische Wirbelkörperfrakturen. Es gab keine neuen Sicherheitsergebnisse.

Langfristige Sicherheitsdaten in dieser Population können aus diesen Studien nicht ermittelt werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Aclasta eine Freistellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Morbus Paget des

Knochens, Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko, Osteoporosebei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko und zur Vermeidung von klinischen Frakturen nacheiner Hüftfraktur bei Männern und Frauen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäurebei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an underreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion. Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf< 10 % des Höchstwertes nach 4 h und < 1 % nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phasesehr geringer Konzentration, nicht mehr als 0,1 % des Höchstwertes.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird in drei Phasen eliminiert: Rasches biphasisches

Verschwinden aus dem großen Kreislauf mit Halbwertszeiten t½α 0,24 und t½β 1,87 Stunden, gefolgtvon einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbswertszeit t½γ 146 Stunden.

Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma. Die frühen

Verteilungsphasen (α und β, mit den oben genannten t½-Werten) repräsentieren vermutlich dieschnelle Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die

Nieren. In den ersten 24 h finden sich 39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin, während der Resthauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle

Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie beianderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang. Aus dem

Knochengewebe wird der Wirkstoff sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf freigesetztund über die Nieren eliminiert. Die Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosis5,04 ± 2,5 l/h und bleibt unbeeinflusst von Geschlecht, Alter, Rasse oder Körpergewicht. Die inter-bzw. intraindividuelle Variation der Clearance von Zoledronsäure aus dem Blutplasma wurde mit36 % bzw. 34 % ermittelt. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur

Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 % am Ende der Infusion, hatte aber keine

Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (Plasmakonzentration gegen Zeit).

Es wurden keine Interaktionsstudien mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Eine verminderte

Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen istunwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie einschwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-

Enzyme ist. Zoledronsäure wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 43-55 % gebunden) unddie Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Daher sind Interaktionen durch Verdrängunghochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2)

Die renale Clearance der Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33 %der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min(Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung zeigte sich im Vergleichzu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24h) um ungefähr 30-40 %.

Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer

Wirkstoffakkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Clcr = 50-80 ml/min) und eine mäßige

Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance bis auf 35 ml/min keine

Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Aclasta ist bei Patienten mitschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikosvon Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

Akute Toxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewichtund bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg(basierend auf der AUC das 6fache der empfohlenen human-therapeutischen Exposition), verabreichtüber einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.

Subchronische und chronische Toxizität

In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei

Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen,insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6fachen der human-therapeutischen

Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurde eine 15-minütige Infusion 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2-3 Wochen (eine kumulative Dosis, diedem 7fachen der human-therapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen.

In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mitzunehmender Studienlänge: 0,2 bzw. 0,02 mg/kg täglich wurde für 4 Wochen bei Ratten bzw. Hundengut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanzüber einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.

In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum derbeabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen beianderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen

Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund bei

Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse derlangen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der diepharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An

Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere(viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde beider niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchenwurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche

Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Kalzium-Spiegel ausgeprägt war.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstestsergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

Mannitol

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Aclasta darf wedermit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenösverabreicht werden.

Ungeöffnete Flasche: 3 Jahre

Nach dem Öffnen: 24 Stunden bei 2°C- 8°C

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls das Arzneimittelnicht unmittelbar verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung nach Zubereitung bis zur Anwendung verantwortlich; normalerweise dürfen24 Stunden bei 2°C-8°C nicht überschritten werden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

100 ml Lösung in einer transparenten Kunstoff-Flasche (Cycloolefin-Copolymer), verschlossen miteinem Fluoro-Polymer-beschichteten Bromobutyl-Gummistopfen und einem

Aluminium/Polypropylen-Schnappdeckel mit Umknickvorrichtung.

Aclasta wird als Packung mit einer Flasche als Einzelpackung oder als Bündelpackung bestehend ausfünf Packungen, die jeweils eine Flasche enthalten, geliefert.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für den einmaligen Gebrauch.

Nur klare, partikelfreie und farblose Lösung darf verwendet werden.

Im Falle gekühlter Lagerung soll die Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die

Zubereitung der Infusion hat unter aseptischen Bedingung zu erfolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 571000 Ljubljana

Slowenien

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. April 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2015

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.