ACID ZOLEDRONIC TEVA 4mg / 5ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung merkblatt medikamente

Zoledronsäure Teva 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 4 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

1 ml Konzentrat enthält 0,8 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare und farblose Lösung.

- Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen,

Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) beierwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten,

Tumorerkrankungen.

- Behandlung erwachsener Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH).

Zoledronsäure Teva darf Patienten nur von Ärzten mit Erfahrung bei der Anwendung vonintravenösen Bisphosphonaten verschrieben und verabreicht werden. An Patienten, die mit

Zoledronsäure Teva behandelt werden, sollen die Packungsbeilage und die Erinnerungskarte für

Patienten ausgehändigt werden.

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelettausgedehnten, Tumorerkrankungen

Erwachsene und ältere Personen

Die empfohlene Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse bei Patienten mit fortgeschrittenen,auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen beträgt 4 mg Zoledronsäure in Abständen von3-4 Wochen.

Diese Patienten sollten zusätzlich 500 mg Kalzium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten.

Bei der Entscheidung, Patienten mit Knochenmetastasen zur Prävention skelettbezogener

Komplikationen zu behandeln, sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung nach 2-3 Monateneintritt.

Behandlung der TIH

Erwachsene und ältere Personen

Die empfohlene Dosis bei Hyperkalzämie (Albumin-korrigierter Serum-Kalzium-Spiegel ≥ 12 mg/dloder 3,0 mmol/l) beträgt eine Einzeldosis 4 mg Zoledronsäure.

TIH:

Die Behandlung mit Zoledronsäure Teva bei Patienten mit TIH und einer schweren

Nierenfunktionsstörung sollte nur nach vorheriger Nutzen-Risiko-Beurteilung der Behandlungerwogen werden. In den klinischen Studien waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin > 400 μmol/loder > 4,5 mg/dl ausgeschlossen. Bei Patienten mit TIH und einem Serum-Kreatinin < 400 μmol/loder < 4,5 mg/dl sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelettausgedehnten, Tumorerkrankungen:

Zu Beginn der Behandlung mit Zoledronsäure Teva sollte bei Patienten mit multiplem Myelom odermetastatischen Knochenläsionen aufgrund solider Tumoren das Serum-Kreatinin und die

Kreatinin-Clearance (CrCl) bestimmt werden. Die CrCl wird aus dem Serum-Kreatinin unter

Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der

Behandlung eine schwere Nierenfunktionsstörung aufweisen, die für diese Patientenpopulation als

CrCl < 30 ml/min definiert ist, wird Zoledronsäure Teva nicht empfohlen. In den klinischen Studienmit Zoledronsäure Teva waren Patienten mit einem Serum-Kreatinin > 265 μmol/l oder > 3,0 mg/dlausgeschlossen.

Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die vor Beginn der Therapie eine leichte bis mittelschwere

Nierenfunktionsstörung aufweisen, die bei dieser Patientenpopulation als CrCl 30-60 ml/min definiertist, werden folgende Dosierungen von Zoledronsäure Teva empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4):

Kreatinin-Clearance zu Beginn der Empfohlene Zoledronsäure Teva Dosierung*

Behandlung (ml/min)> 60 4,0 mg Zoledronsäure50-60 3,5 mg* Zoledronsäure40-49 3,3 mg* Zoledronsäure30-39 3,0 mg* Zoledronsäure

*Die Dosierungen wurden berechnet unter Annahme einer Ziel-AUC von 0,66 mg●h/l(CrCl = 75 ml/min). Die verminderten Dosen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen lassenerwarten, dass die gleiche AUC erreicht wird, wie sie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von75 ml/min beobachtet wurde.

Nach Beginn der Behandlung sollte vor jeder Gabe von Zoledronsäure Teva das Serum-Kreatiningemessen und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktionverschlechtert hat. In den klinischen Studien wurde eine Verschlechterung der Nierenfunktion wiefolgt definiert:

- Bei Patienten mit normalem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (< 1,4 mg/dl oder< 124 μmol/l) ein Anstieg um 0,5 mg/dl oder 44 μmol/l;

- Bei Patienten mit erhöhtem Serum-Kreatinin zu Beginn der Behandlung (> 1,4 mg/dl oder> 124 μmol/l) ein Anstieg um 1,0 mg/dl oder 88 μmol/l.

In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zoledronsäure erst dann erneut aufgenommen, wenndie Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen (siehe Abschnitt 4.4). Die

Therapie mit Zoledronsäure sollte mit der gleichen Dosis wie vor der Unterbrechung der Behandlungwieder aufgenommen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nichterwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlungkann jedoch nicht gegeben werden.

Intravenöse Anwendung.

Das in 100 ml weiterverdünnte Zoledronsäure Teva 4 mg/5 ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte auf einmal als intravenöse Infusion über mindestens15 Minuten gegeben werden.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden verringerte Dosen von

Zoledronsäure empfohlen (siehe oben Abschnitt 'Dosierung“ und Abschnitt 4.4).

Anweisungen zur Zubereitung der verminderten Dosen von Zoledronsäure Teva

Entnehmen Sie das jeweils entsprechende Volumen des Infusionslösungskonzentrats:

- 4,4 ml für eine Dosis von 3,5 mg

- 4,1 ml für eine Dosis von 3,3 mg

- 3,8 ml für eine Dosis von 3,0 mg

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6. Die entnommene Menge des Infusionslösungskonzentrats muss in 100 ml sterilerisotonischer Natriumchloridlösung oder 5 %iger Glucoselösung verdünnt werden. Die Dosis muss ineiner einzigen intravenösen Infusion über mindestens 15 Minuten verabreicht werden.

Das Zoledronsäure Teva Konzentrat darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder anderen

Infusionslösungen mit bivalenten Kationen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und sollte alsintravenöse Einzellösung über eine eigene Infusionslinie gegeben werden.

Vor und nach der Gabe von Zoledronsäure müssen die Patienten ausreichend hydratisiert sein.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

* Stillen (siehe Abschnitt 4.6)

Vor der Applikation von Zoledronsäure Teva muss eingeschätzt werden, ob die Patienten in einemadäquaten Hydratationszustand sind.

Eine Hyperhydratation ist bei Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz zu vermeiden.

Die üblicherweise mit einer Hyperkalzämie in Zusammenhang stehenden metabolischen Parameter,wie z. B. die Serumspiegel von Kalzium, Phosphat und Magnesium sollten nach Einleitung der

Therapie mit Zoledronsäure Teva sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten von Hypokalzämie,

Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie kann eine kurzzeitige Substitution notwendig werden.

Unbehandelte Patienten mit Hyperkalzämie weisen im Allgemeinen eine Nierenfunktionsstörung auf.

Deshalb sollte für eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion gesorgt werden.

Andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten, sind für die Anwendungsgebiete

Osteoporose und zur Behandlung von Morbus Paget des Knochens erhältlich. Patienten, die mit

Zoledronsäure Teva behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig solche Arzneimittel oder irgendeinanderes Bisphosphonat erhalten, weil die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Bei Patienten mit TIH und Hinweisen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion ist darauf zuachten, dass der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Zoledronsäure Teva gegenüber möglichen

Risiken überwiegt.

Bei der Entscheidung zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen zur Präventionskelettbezogener Ereignisse sollte berücksichtigt werden, dass der Behandlungseffekt nach2-3 Monaten einsetzt.

Zoledronsäure wurde mit Berichten von Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht.

Faktoren, die die Wahrscheinlichkeit einer Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen können, sindunter anderem Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen, mehrere Behandlungszyklenmit Zoledronsäure und anderen Bisphosphonaten sowie die Anwendung anderer nephrotoxischer

Arzneimittel. Auch wenn das Risiko bei einer Dosierung von 4 mg Zoledronsäure, gegeben über15 Minuten, verringert ist, kann dennoch eine Verschlechterung der Nierenfunktion auftreten. Übereine Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich der weiteren Zunahme bis zur

Niereninsuffizienz und Notwendigkeit einer Dialysebehandlung, wurde bei Patienten nach der

Initialdosis oder nach einmaliger Dosis von 4 mg Zoledronsäure berichtet. Ein Anstieg des

Serum-Kreatinins tritt bei einigen Patienten auch unter chronischer Anwendung von Zoledronsäure inder empfohlenen Dosis zur Prävention skelettbezogener Ereignisse auf, wenngleich weniger häufig.

Vor jeder Gabe von Zoledronsäure sollten die Serum-Kreatinin-Werte der Patienten bestimmt werden.

Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen mit leichten und mittelschweren

Nierenfunktionsstörungen werden niedrigere Dosen von Zoledronsäure empfohlen. Bei Hinweis aufeine Verschlechterung der Nierenfunktion während der Behandlung sollte Zoledronsäure Tevaabgesetzt werden. Zoledronsäure Teva sollte erst dann erneut gegeben werden, wenn die

Serum-Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert liegen. Die Behandlung mit

Zoledronsäure Teva sollte mit der gleichen Dosierung wie vor der Behandlungsunterbrechung wiederaufgenommen werden.

Angesichts eines möglichen Einflusses von Zoledronsäure auf die Nierenfunktion kann wegen des

Fehlens von Daten zur klinischen Sicherheit bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu

Beginn der Behandlung (in klinischen Studien definiert als Serum-Kreatinin ≥ 400 μmol/l oder≥ 4,5 mg/dl bei Patienten mit TIH bzw. ≥ 265 μmol/l oder ≥ 3,0 mg/dl bei Patienten mit Tumoren und

Knochenmetastasen) sowie nur begrenzter pharmakokinetischer Daten bei Patienten mit schweren

Nierenfunktionsstörungen zu Beginn der Behandlung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) die

Anwendung von Zoledronsäure Teva bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen nichtempfohlen werden.

Da für die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur wenige klinische

Daten verfügbar sind, können für diese Patienten keine speziellen Empfehlungen gegeben werden.

Osteonekrosen im Kieferbereich

Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde gelegentlich in klinischen Studien bei Patientenberichtet, die mit Zoledronsäure Teva behandelt wurden. Die Erfahrungen nach der Markteinführungund die Fachliteratur deuten auf eine höhere Häufigkeit von Berichten über ONJ bei einigen

Tumorarten (fortgeschrittener Brustkrebs, multiples Myelom) hin. Eine Studie zeigte, dass die

Inzidenz von ONJ bei Myelompatienten höher war als bei Patienten mit anderen Krebsarten (siehe

Abschnitt 5.1).

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht-verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen,verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlungund eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei

Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko fürdas Auftreten einer ONJ bestimmt wird:

- Potenz des Bisphosphonats (höheres Risiko für hoch potente Substanzen), Art der Anwendung(höheres Risiko bei parenteraler Anwendung) und kumulative Bisphosphonat-Dosis

- Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.

- Begleitende Therapien: Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5),

Strahlentherapie an Kopf und Hals, Kortikosteroide

- Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, mangelhafte Mundhygiene, periodontale Erkrankung,invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen) und schlecht sitzende Zahnprothese

Während der Behandlung mit Zoledronsäure Teva sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute

Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassenund sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oderdas Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägungdurchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden. Bei

Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose im

Kieferbereich auftritt, kann ein dentaler Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für

Patienten, bei denen invasive dentale Eingriffe erforderlich sind, gibt es keine Daten, die daraufhinweisen, ob eine Unterbrechung der Bisphosphonat-Behandlung das Risiko einer Osteonekrose im

Kieferbereich vermindert.

Der Behandlungsplan für Patienten, die eine Osteonekrose im Kieferbereich entwickeln, sollte inenger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgenmit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende

Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustandbehoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.

Osteonekrosen anderer anatomischer Lokalisationen

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangsberichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen

Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von

Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B.

Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei

Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer

Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lokalisationen, einschließlich

Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit

Zoledronsäure behandelt wurden.

Muskel- und Skelettschmerzen

Im Rahmen der Spontanerfassung von Nebenwirkungen wurden starke und gelegentlich zur

Einschränkung der Beweglichkeit führende Knochen-, Gelenk- und Muskelschmerzen berichtet bei

Patienten, die Zoledronsäure angewendet haben. Diese Berichte waren jedoch selten. Der Zeitpunktdes Auftretens der Symptome variierte vom ersten Tag nach Beginn der Behandlung bis zu mehreren

Monaten später. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Beendigung der

Behandlung. Bei einem Teil der Patienten traten die Symptome nach Reexposition mit Zoledronsäureoder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapieberichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalenoder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direktunterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehennach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren

Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie

Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten

Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit

Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femurebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtetworden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der

Bisphosphonat-Therapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einerindividuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche

Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomensollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Hypokalzämie

Hypokalzämie wurde bei mit Zoledronsäure Teva behandelten Patienten berichtet.

Herzrhythmusstörungen und neurologische Nebenwirkungen (einschließlich Konvulsionen,

Hypästhesie und Tetanie) wurden als Folge von Fällen einer schweren Hypokalzämie berichtet. Fällevon schwerer Hypokalzämie, die eine Hospitalisierung erforderten, wurden berichtet. In einigen Fällenkann eine Hypokalzämie lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure Teva zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendetwird, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypokalzämie verursachen. Diese könnten einensynergistischen Effekt haben, der zu einer schweren Hypokalzämie führt (siehe Abschnitt 4.5). Das

Serumkalzium muss bestimmt werden und eine Hypokalzämie muss vor Beginn der Therapie mit

Zoledronsäure Teva korrigiert werden. Die Patienten müssen angemessen mit Kalzium und Vitamin Dversorgt werden.

Sonstige(r) Bestandteil(e)

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es istnahezu 'natriumfrei“.

In klinischen Studien wurde Zoledronsäure gemeinsam mit häufig verwendeten antitumorösen

Arzneimitteln sowie mit Diuretika, Antibiotika und Analgetika angewandt, ohne dass klinischerkennbare Wechselwirkungen aufgetreten wären. Zoledronsäure wird nur unwesentlich an

Plasmaproteine gebunden und hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2).

Spezielle klinische Studien zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.

Vorsicht ist geboten, wenn Bisphosphonate gleichzeitig mit Aminoglykosiden, Calcitonin oder

Schleifendiuretika angewendet werden, weil diese Substanzklassen einen additiven Effekt zeigenkönnen, der zu einem niedrigeren Serum-Kalzium-Spiegel über einen länger als erforderlichen

Zeitraum führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure Teva zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird,die möglicherweise ebenfalls die Nierenfunktion beeinträchtigen könnten. Es ist auch auf einemöglicherweise während der Behandlung auftretende Hypomagnesiämie zu achten.

Bei Patienten mit Multiplem Myelom kann das Risiko für eine Verschlechterung der Nierenfunktionerhöht sein, wenn Zoledronsäure Teva zusammen mit Thalidomid angewendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn Zoledronsäure Teva zusammen mit anti-angiogenetischen Arzneimittelnangewendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten beobachtet wurde, die gleichzeitigmit diesen Arzneimitteln behandelt wurden.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Zoledronsäure Teva solltenicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollteempfohlen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht. Zoledronsäure Teva ist in der

Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der

Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dabei kam es zu einem übersteigerten pharmakologischen

Effekt, der auf die hemmende Wirkung der Substanz auf den Kalziummetabolismus im Knochenzurückgeführt wurde. Dies führte zu peripartaler Hypokalzämie, einem Klasseneffekt von

Bisphosphonaten, Dystokie und einer frühzeitigen Beendigung der Studie. Die Ergebnisse lassendaher keinen definitiven Schluss auf die Wirkung von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschenzu.

Nebenwirkungen wie Schwindel und Müdigkeit können einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitoder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, daher ist bei der Anwendung von

Zoledronsäure Teva zusammen mit Autofahren oder dem Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Innerhalb von drei Tagen nach Gabe von Zoledronsäure wird häufig über eine Akute-Phase-Reaktion,mit Symptomen wie Knochenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, Arthralgie, Myalgie, Rigor und Arthritismit darauf folgenden Gelenkschwellungen berichtet. Diese Symptome verschwinden üblicherweiseinnerhalb einiger Tage (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).

Nachfolgend sind die wichtigen identifizierten Risiken mit Zoledronsäure in den zugelassenen

Anwendungsgebieten aufgeführt:

Nierenfunktionsstörung, Osteonekrose des Kieferknochens, Akute-Phase-Reaktion, Hypokalzämie,

Vorhofflimmern, Anaphylaxie, interstitielle Lungenerkrankung. Die Häufigkeiten jedes dieseridentifizierten Risiken sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die folgenden, in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen sind in klinischen Studien und nach

Markteinführung hauptsächlich bei chronischer Behandlung mit Zoledronsäure 4 mg aufgetreten:

Tabelle 1

Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wirdzuerst genannt. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufig: Anämie

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie

Selten: Panzytopenie

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: Angioneurotisches Ödem

Gelegentlich: Angststörung, Schlafstörungen

Selten: Verwirrung

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie,

Hypästhesie, Hyperästhesie, Tremor, Somnolenz

Sehr selten: Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (durch

Hypokalzämie)

Häufig: Konjunktivitis

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Skleritis,

Augenhöhlenentzündung

Selten: Uveitis

Sehr selten: Episkleritis

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vorhofflimmern,

Hypotonie, die zu Synkope oder

Kreislaufkollaps führt

Selten: Bradykardie, Herzrhythmusstörungen (durch

Hypokalzämie)

Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Bronchokonstriktion

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit

Gelegentlich: Durchfall, Verstopfung, abdominale Schmerzen,

Dyspepsie, Stomatitis, trockener Mund

Gelegentlich: Pruritus, Ausschlag (einschließlicherythematöser und makulärer Ausschlag),verstärktes Schwitzen

Häufig: Knochenschmerzen, Myalgie, Arthralgie,generalisierte Schmerzen

Gelegentlich: Muskelspasmen, Osteonekrose des

Kieferknochens

Sehr selten: Knochennekrose des äußeren Gehörgangs(Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der

Bisphosphonate) und anderer anatomischer

Lokalisationen, einschließlich Femur und Hüfte

Häufig: Nierenfunktionsstörungen

Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Hämaturie, Proteinurie

Selten: Erworbenes Fanconi-Syndrom

Nicht bekannt: Tubulo-interstitielle Nephritis

Häufig: Fieber, grippeähnliche Symptome(einschließlich Müdigkeit, Frösteln,

Krankheitsgefühl, Flush)

Gelegentlich: Asthenie, periphere Ödeme, Reaktionen an der

Infusionsstelle (einschließlich Schmerz,

Irritationen, Schwellung, Induration),

Thoraxschmerzen, Gewichtszunahme,

Anaphylaktische Reaktion/Schock, Urtikaria

Selten: Arthritis und Gelenkschwellung als Symptomeiner Akute-Phase-Reaktion

Untersuchungen

Sehr häufig: Hypophosphatämie

Häufig: Erhöhung des Serum-Kreatininsund -Harnstoffs, Hypokalzämie

Gelegentlich: Hypomagnesiämie, Hypokaliämie

Selten: Hyperkaliämie, Hypernatriämie

Zoledronsäure wurde mit Berichten über Nierenfunktionsstörungen in Zusammenhang gebracht. Ineiner gemeinsamen Auswertung der Sicherheitsdaten aus den Zoledronsäure-Zulassungsstudien zur

Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelettausgedehnten Tumorerkrankungen war die Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen alsunerwünschtes Ereignis mit einem Verdacht auf einen Zusammenhang mit Zoledronsäure(Nebenwirkung) wie folgt: Multiples Myelom (3,2 %), Prostatakrebs (3,1 %), Brustkrebs (4,3 %),

Lunge und andere solide Tumoren (3,2 %). Faktoren, die die Möglichkeit einer Verschlechterung der

Nierenfunktion erhöhen, sind: Dehydratation, vorbestehende Nierenfunktionsstörung, die mehrfache

Anwendung von Zoledronsäure oder von anderen Bisphosphonaten sowie die gleichzeitige

Anwendung nephrotoxischer Arzneimittel oder eine kürzere Infusionszeit als derzeit empfohlen. Eine

Verschlechterung der Nierenfunktion, ein Fortschreiten bis hin zum Nierenversagen und zur Dialysewurde bei Patienten nach der ersten Dosis oder nach der einmaligen Gabe von 4 mg Zoledronsäureberichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose des Kieferknochens

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde in erster Linie bei Tumorpatienten berichtet, die mit

Arzneimitteln, welche die Knochenresorption hemmen, wie z. B. Zoledronsäure, behandelt wurden(siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder

Kortikosteroide und hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Die

Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Tumorpatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen

Eingriffen.

Vorhofflimmern

In einer randomisierten, doppelblind-kontrollierten Studie über 3 Jahre zur Bewertung der Sicherheitund Wirksamkeit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich vs. Plazebo zur Behandlung vonpostmenopausaler Osteoporose (PMO) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die 5 mg Zoledronsäure bzw. Plazebo erhielten. Die

Häufigkeit von als schwerwiegende Ereignisse gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei

Patienten, die Zoledronsäure 5 mg erhielten, 1,3 % (51 von 3.862) im Vergleich zu 0,6 % bei

Patienten, die Plazebo erhielten (22 von 3.852). Die in dieser Studie beobachtete Unausgewogenheitwurde in anderen Studien mit Zoledronsäure nicht beobachtet, einschließlich solcher Studien, die mit

Zoledronsäure 4 mg alle 3-4 Wochen bei onkologischen Patienten durchgeführt wurden. Der

Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern in dieser einzelnen Studie istunbekannt.

Akute-Phase-Reaktion

Diese Nebenwirkung beinhaltet eine Reihe von Symptomen wie Fieber, Myalgie, Kopfschmerzen,

Schmerzen in den Extremitäten, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Arthralgie und Arthritis mit darauffolgenden Gelenkschwellungen. Diese treten innerhalb von 3 Tagen nach der Infusion von

Zoledronsäure auf. Die Reaktion wird auch als 'grippeähnlich“ oder als 'Postinfusions-Symptom“bezeichnet.

Atypische Femurfrakturen

Über die folgenden Reaktionen wurde nach der Markteinführung berichtet (Häufigkeit: selten):

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasseder Bisphosphonate).

Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Hypokalzämie

Hypokalzämie ist ein wesentliches identifiziertes Risiko für Zoledronsäure Teva in den zugelassenen

Anwendungsgebieten. Basierend auf der Bewertung von Fällen aus klinischen Studien und nach

Markteinführung gibt es ausreichend Hinweise, die einen Zusammenhang zwischen einer Behandlungmit Zoledronsäure Teva, dem berichteten Ereignis Hypokalzämie und der daraus folgenden

Entwicklung von Herzrhythmusstörungen unterstützen. Darüber hinaus gibt es Anzeichen für einen

Zusammenhang zwischen Hypokalzämie und daraus folgenden neurologischen Ereignissen, die fürdiese Fälle berichtet wurden, einschließlich Konvulsionen, Hypästhesie und Tetanie (siehe

Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Klinische Erfahrungen über akute Überdosierung mit Zoledronsäure sind begrenzt. Die versehentliche

Anwendung von Dosen bis zu 48 mg Zoledronsäure wurde berichtet. Patienten, die eine höhere als dieempfohlene Dosierung (siehe Abschnitt 4.2) erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden, daeine eingeschränkte Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) und Veränderungen der

Elektrolyte im Serum (einschließlich Kalzium, Phosphor und Magnesium) beobachtet wurden. Im

Falle einer klinisch relevanten Hypokalzämie müssen Kalziumgluconat-Infusionen wie klinischangezeigt verabreicht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate,

ATC-Code: M05BA08

Zoledronsäure gehört zur Gruppe der Bisphosphonate und wirkt primär am Knochen. Sie ist ein

Inhibitor der Knochenresorption.

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf das Knochengewebe ist durch ihre hohe Affinitätzum Knochenmineral bedingt. Der genaue molekulare Wirkungsmechanismus, der zur Hemmung der

Osteoklastenaktivität führt, ist bisher jedoch nicht bekannt. In Langzeituntersuchungen am Tierhemmte Zoledronsäure die Knochenresorption, ohne die Neubildung, die Mineralisation oder diemechanischen Eigenschaften des Knochens nachteilig zu beeinflussen.

Zusätzlich zu ihrer Eigenschaft als potenter Inhibitor der Knochenresorption besitzt Zoledronsäureverschiedene Anti-Tumor-Eigenschaften, die zur Gesamtwirkung der Substanz bei der Behandlungvon metastatischen Knochenveränderungen beitragen könnten. Die folgenden Eigenschaften wurdenin präklinischen Studien nachgewiesen:

- In vivo: Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption, wodurch das

Mikro-Milieu des Knochenmarks verändert und dadurch weniger anfällig für das Wachstumvon Tumorzellen wird. Außerdem: Anti-Angiogenese-Aktivität und analgetischer Effekt.

- In vitro: Hemmung der Osteoblastenproliferation; direkte zytostatische und pro-apoptotische

Aktivität auf Tumorzellen; synergistischer zytostatischer Effekt mit anderen anti-tumorösen

Arzneimitteln und Anti-Adhäsions/Invasions-Wirkung.

Ergebnisse klinischer Studien bei der Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mitfortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen

In der ersten randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie wurden Zoledronsäure 4 mgund Plazebo zur Prävention von Skelettkomplikationen ('Skeletal Related Events” = SREs) bei

Patienten mit Prostatakarzinom verglichen. Zoledronsäure 4 mg reduzierte signifikant den Anteil der

Patienten, die mindestens eine SRE erlitten, verzögerte die Zeit (median) bis zum Auftreten der ersten

SRE um mehr als 5 Monate und verringerte die skelettale Morbiditätsrate (Anzahl der SREs pro

Patient und Jahr). Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure 4-mg-Gruppe eine 36%ige

Risikoreduktion für das Auftreten von SREs im Vergleich zu Plazebo. Unter Zoledronsäure 4 mgberichteten die Patienten über eine geringere Schmerzzunahme als unter Plazebo. Dieser Unterschiedwar nach 3, 9, 21 und 24 Monaten signifikant. Weniger Zoledronsäure 4-mg-Patienten erlittenpathologische Frakturen. Die Behandlungseffekte waren bei Patienten mit blastischen Läsionenweniger ausgeprägt. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

In einer zweiten Studie zu anderen soliden Tumoren als Mamma- oder Prostatakarzinomen reduzierte

Zoledronsäure 4 mg signifikant den Anteil der Patienten mit einer SRE, verlängerte im Median die

Zeit bis zum ersten Auftreten einer SRE um mehr als 2 Monate und verringerte die skelettale

Morbiditätsrate. Eine Multiple-Event-Analyse zeigte in der Zoledronsäure 4 mg-Gruppe eine30,7%ige Risikoreduktion für SREs im Vergleich zu Plazebo. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in

Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Prostatakarzinom unter hormoneller Therapie)

SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am

Knochen

Zoledron- Plazebo Zoledron- Plazebo Zoledron- Plazebosäure 4 mg säure 4 mg säure 4 mg

Anzahl (N) 214 208 214 208 214 208

Anteil Patienten mit 38 49 17 25 26 33

SREs (%)p-Wert 0,028 0,052 0,119

Zeit bis zum Auftreten 488 321 NE NE NE 640der ersten SRE in

Tagen (median)p-Wert 0,009 0,020 0,055

Skelettale 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89

Morbiditätsratep-Wert 0,005 0,023 0,060

Risikoreduktion 36 - NZ NZ NZ NZgemäß Multiple-

Event-Analyse** (%)p-Wert 0,002 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes

Ereignisses während der Studie

NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit (solide Tumoren außer Mammakarzinom und

Prostatakarzinom)

SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am

Knochen

Zoledron- Plazebo Zoledron- Plazebo Zoledron- Plazebosäure 4 mg säure 4 mg säure 4 mg

Anzahl (N) 257 250 257 250 257 250

Anteil Patienten mit 39 48 16 22 29 34

SREs (%)p-Wert 0,039 0,064 0,173

Zeit bis zum Auftreten 236 155 NE NE 424 307der ersten SRE in

Tagen (median)p-Wert 0,009 0,020 0,079

Skelettale 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89

Morbiditätsratep-Wert 0,012 0,066 0,099

Risikoreduktion gemäß 30,7 - NZ NZ NZ NZ

Multiple-Event-

Analyse** (%)p-Wert 0,003 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes

Ereignisses während der Studie

NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

In einer dritten doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurde die Anwendung von

Zoledronsäure 4 mg oder 90 mg Pamidronsäure jeweils alle 3 bis 4 Wochen bei Patienten mit

Multiplem Myelom oder Mammakarzinom und mindestens einer Knochenläsion verglichen. Die

Ergebnisse zeigen, dass Zoledronsäure 4 mg in der Prävention skelettbezogener Ereignisse einevergleichbare Wirksamkeit aufweist wie 90 mg Pamidronsäure. Die Multiple-Event-Analyse zeigte inder Zoledronsäure 4 mg-Gruppe eine signifikante 16%ige Risikoreduktion im Vergleich zu Patienten,die Pamidronsäure erhalten hatten. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4zusammengefasst.

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit (Patienten mit Mammakarzinom oder Multiplem Myelom)

SRE (+TIH) Frakturen* Radiotherapie am

Knochen

Zoledron- Pam Zoledron- Pam Zoledron- Pamsäure 4 mg 90 mg säure 4 mg 90 mg säure 4 mg 90 mg

Anzahl (N) 561 555 561 555 561 555

Anteil Patienten mit 48 52 37 39 19 24

SREs (%)p-Wert 0,198 0,653 0,037

Zeit bis zum Auftreten 376 356 NE 714 NE NEder ersten SRE in Tagen(median)p-Wert 0,151 0,672 0,026

Skelettale 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71

Morbiditätsratep-Wert 0,084 0,614 0,015

Risikoreduktion gemäß 16 - NZ NZ NZ NZ

Multiple-Event-

Analyse** (%)p-Wert 0,03 NZ NZ

* vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen

** Alle skelettalen Ereignisse, sowohl gesamte Anzahl als auch Zeit bis zum Erreichen jedes

Ereignisses während der Studie

NE Nicht erreicht

NZ Nicht zutreffend

Zoledronsäure 4 mg wurde auch in einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studiean 228 Patienten mit dokumentierten Knochenmetastasen nach Mammatumor untersucht, um die

Wirkung von 4 mg Zoledronsäure auf die Skelettkomplikationen (SRE) zu bewerten, berechnet als

Gesamtzahl der SRE-Ereignisse (mit Ausnahme von Hyperkalzämie und an vorhergehende Frakturenangepasst), geteilt durch den gesamten Risikozeitraum. Die Patienten erhielten für ein Jahr alle vier

Wochen entweder 4 mg Zoledronsäure oder Plazebo. Die Patienten wurden gleichmäßig zwischen den

Zoledronsäure-behandelten und Plazebo-Gruppen aufgeteilt.

Die SRE-Rate (Ereignisse/Personenjahre) beträgt für Zoledronsäure 0,628 und für Plazebo 1,096. Das

Verhältnis von Patienten mit zumindest einer SRE (mit Ausnahme von Hyperkalzämie) betrug 29,8 %in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe vs. 49,6 % in der Plazebo-Gruppe (p = 0,003). In demmit Zoledronsäure behandelten Arm wurde am Ende der Studie die mediane Zeit bis zum Auftretendes ersten SRE nicht erreicht und war im Vergleich zu Plazebo signifikant verzögert (p = 0,007). Ineiner Analyse von Mehrfachereignissen verringerte Zoledronsäure 4 mg das Risiko für SREs um 41 %(Risiko-Verhältnis 0,59, p = 0,019) im Vergleich zu Plazebo.

In der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des

Schmerz-Scores (unter Verwendung des Brief Pain Inventory, BPI) nach 4 Wochen gesehen und zujedem nachfolgenden Zeitpunkt während der Studie, wenn mit Plazebo verglichen wurde(Abbildung 1). Für Zoledronsäure lag der Schmerz-Score durchweg unterhalb des Ausgangswertesund die Schmerzverminderung wurde tendenziell von einer Reduktion des Schmerzmittel-Scoresbegleitet.

Abbildung 1: Mittlere Veränderungen der BPI-Scores vom Ausgangswert. Statistischsignifikante Unterschiede sind gekennzeichnet (*p < 0,05) für den Vergleich der Behandlung(4 mg Zoledronsäure vs. Plazebo)1,00,8 Plazebo ∆0,6 Zoledronsäure 0,40,20,0

- 0,2

- 0,4

- 0,6

- 0,8

- 1,0

Studiendauer (Wochen)

CZOL446EUS122/SWOG-Studie

Das primäre Ziel dieser Beobachtungsstudie war die kumulative Inzidenz von Osteonekrosen im

Kieferbereich (ONJ) nach 3 Jahren bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen, die mit Zoledronsäurebehandelt werden, abzuschätzen. Die osteoklastenhemmende Therapie, andere Krebstherapien undzahnärztliche Versorgung wurden wie klinisch angezeigt durchgeführt, um die Versorgungbestmöglich zu gewährleisten. Eine zahnärztliche Ausgangsuntersuchung wurde empfohlen, warjedoch nicht zwingend vorgeschrieben.

Bei den 3.491 auswertbaren Patienten wurden 87 Fälle von ONJ diagnostiziert. Die geschätztekumulative Inzidenz von bestätigten ONJ nach 3 Jahren betrug 2,8% (95%-KI: 2,3-3,5%). Die Ratenbetrugen 0,8% nach 1 Jahr und 2,0% nach 2 Jahren. Die Raten von bestätigten ONJ nach 3 Jahrenwaren bei Myelompatienten am höchsten (4,3%) und bei Brustkrebspatientinnen am niedrigsten(2,4%). Fälle von bestätigter ONJ waren bei Patienten mit multiplem Myelom statistisch signifikanthäufiger (p=0,03), als bei allen anderen Krebsarten zusammengenommen.

Ergebnisse klinischer Studien in der Behandlung der TIH

Klinische Studien bei tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) zeigten, dass die Wirkung von

Zoledronsäure durch eine Abnahme des Serum-Kalziums und der Kalzium-Ausscheidung im Uringekennzeichnet ist. In Phase-I-Dosisfindungsstudien an Patienten mit leichter bis mittelschwerertumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) lagen die untersuchten, wirksamen Dosierungen im Bereichvon ca. 1,2-2,5 mg.

Zum Nachweis der Wirksamkeit von 4 mg Zoledronsäure im Vergleich zu 90 mg Pamidronsäurewurden die Ergebnisse von zwei pivotalen, multizentrischen Studien an Patienten mit TIH in einervorher geplanten Analyse kombiniert. Es erfolgte eine schnellere Normalisierung des korrigierten

Serum-Kalziums am Tag 4 mit 8 mg Zoledronsäure und am Tag 7 mit 4 mg und 8 mg Zoledronsäure.

Die folgenden Ansprechraten wurden beobachtet:

BPI mittlere Veränderungen vom

Ausgangswert

Tabelle 5: Komplette Ansprechrate pro Tag in den kombinierten TIH-Studien

Tag 4 Tag 7 Tag 10

Zoledronsäure 4 mg (N = 86) 45,3 % (p = 0,104) 82,6 % (p = 0,005)* 88,4 % (p = 0,002)*

Zoledronsäure 8 mg (N = 90) 55,6 % (p = 0,021)* 83,3 % (p = 0,010)* 86,7 % (p = 0,015)*

Pamidronsäure 90 mg (N = 99) 33,3 % 63,6 % 69,7 %

*p-Werte im Vergleich zu Pamidronat.

Im Median betrug die Zeit bis zum Erreichen normokalzämischer Werte 4 Tage. Die mediane Dauerbis zum Rezidiv (Wiederanstieg der Albumin-korrigierten Serum-Kalzium-Spiegel auf ≥ 2,9 mmol/l)betrug 30-40 Tage bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden, gegenüber 17 Tagen beidenjenigen, die mit 90 mg Pamidronsäure behandelt wurden (p-Werte: 0,001 für 4 mg und 0,007 für8 mg Zoledronsäure). Zwischen beiden Zoledronsäure-Dosierungen gab es keine statistischsignifikanten Unterschiede.

In klinischen Studien erhielten 69 Patienten, die ein Rezidiv erlitten oder gegenüber der ersten

Behandlung (4 mg oder 8 mg Zoledronsäure oder 90 mg Pamidronat) refraktär waren, eine

Wiederbehandlung mit 8 mg Zoledronsäure. Die Ansprechrate betrug bei diesen Patienten ca. 52 %.

Da diese Patienten ausschließlich mit der 8 mg-Dosis wiederbehandelt wurden, sind keine Datenverfügbar, die einen Vergleich mit der 4 mg-Zoledronsäure-Dosis erlauben würden.

In klinischen Studien an Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie (TIH) war das gesamte

Sicherheitsprofil zwischen allen drei Behandlungsgruppen (4 mg und 8 mg Zoledronsäure und 90 mg

Pamidronsäure) hinsichtlich Art und Schweregrad vergleichbar.

Ergebnisse der klinischen Studien zur Behandlung der schweren Osteogenesis imperfecta bei Kindernund Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren

Die Wirkung von intravenöser Zoledronsäure zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (Alter 1bis 17 Jahre) mit schwerer Osteogenesis imperfecta (Typ I, III und IV) wurde im Vergleich zuintravenösem Pamidronat in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, offenen Studiemit 74 bzw. 76 Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe untersucht. Der Behandlungszeitraumin der Studie betrug 12 Monate. Diesem ging eine 4- bis 9-wöchige Screening-Phase voraus, währendder über mindestens 2 Wochen Vitamin D und Kalzium eingenommen wurden. In klinischen Studienerhielten Patienten im Alter von 1 bis < 3 Jahren 0,025 mg/kg Zoledronsäure (bis zu einer maximalen

Einzeldosis von 0,35 mg) alle 3 Monate. Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren wurden 0,05 mg/kg

Zoledronsäure (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 0,83 mg) alle 3 Monate verabreicht. Es wurdeeine Extensionsstudie durchgeführt, um die allgemeine und renale Langzeitsicherheit einer einmalbzw. zweimal jährlichen Gabe von Zoledronsäure während der 12-monatigen Extension bei Kindern,die die Behandlung in der 1-Jahres-Hauptstudie mit Zoledronsäure oder Pamidronat abgeschlossenhatten, zu untersuchen.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Änderung der Knochendichte (BMD) der

Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten Behandlung. Die geschätzte Wirkung auf die BMD war ähnlich,aber das Studiendesign war nicht ausreichend robust um eine 'Nicht-Unterlegenheit“ der Wirksamkeitvon Zoledronsäure nachzuweisen. Vor allem gab es keine eindeutigen Beweise einer Wirksamkeit aufdie Frakturhäufigkeit und bei Schmerzen. An den langen Knochen der unteren Extremitäten wurden

Frakturen als unerwünschte Ereignissen bei ca. 24 % (Femur) und 14 % (Tibia) der mit Zoledronsäureund bei 12 % bzw. 5 % der mit Pamidronat behandelten Patienten mit schwerer Osteogenesisimperfecta, unabhängig von der Grunderkrankung oder eines Kausalzusammenhangs, beobachtet. Die

Gesamthäufigkeit für Frakturen war bei Zoledronsäure- bzw. bei Pamidronatpatienten vergleichbar,nämlich 43 % (32/74) bzw. 41 % (31/76). Die Interpretation des Frakturrisikos wird durch die

Tatsache erschwert, dass Frakturen aufgrund des Fortschreitens der Grunderkrankung häufige

Ereignisse bei Patienten mit schwerer Osteogenesis imperfecta sind.

Die Art der Nebenwirkungen, die in dieser Population beobachtet wurden, war ähnlich wie bei

Erwachsenen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen unter Beteiligung der Knochen (siehe

Abschnitt 4.8). Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 nach ihrer Häufigkeit geordnet aufgeführt.

Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6: Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta1

Häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Tachykardie

Häufig: Nasopharyngitis

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen

Häufig: Abdominale Schmerzen

Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie,muskuloskelettale Schmerzen

Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit

Häufig: Akute-Phase-Reaktion, Schmerzen

Untersuchungen

Sehr häufig: Hypokalzämie

Häufig: Hypophosphatämie1 Unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von < 5 % wurden medizinisch bewertet und es wurdegezeigt, dass diese Fälle mit dem gut bekannten Sicherheitsprofil von Zoledronsäure übereinstimmen(siehe Abschnitt 4.8).

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesis imperfecta scheint Zoledronsäure im

Vergleich zu Pamidronat mit einem höheren Risiko für Akute-Phase-Reaktionen, Hypokalzämie undungeklärte Tachykardie verbunden zu sein. Dieser Unterschied verringerte sich nach den weiteren

Infusionen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Zoledronsäure enthält,eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen für die Behandlung der tumorinduzierten Hyperkalzämie und zur Präventionskelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten,

Tumorerkrankungen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindernund Jugendlichen).

Eine einmalige oder mehrfache 5- und 15-minütige Infusion von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei64 Patienten mit Knochenmetastasen ergab die folgenden dosisunabhängigen pharmakokinetischen

Daten:

Nach Start der Zoledronsäure-Infusion erhöht sich die Plasmakonzentration von Zoledronsäureschnell, wobei die Plasmaspitzenkonzentration am Ende der Infusionszeit erreicht wird. Es folgt einschneller Rückgang auf < 10 % der Plasmaspitzenkonzentration nach 4 Stunden und auf < 1 % nach24 Stunden, gefolgt von einem längeren Zeitraum mit sehr niedrigen Konzentrationen, die nicht über0,1 % der Plasmaspitzenkonzentration hinausgehen, bevor am Tag 28 die zweite Infusion von

Zoledronsäure erfolgt.

Die Ausscheidung von intravenös verabreichter Zoledronsäure verläuft triphasisch: Eine schnelle,biphasische Elimination aus der systemischen Zirkulation mit Halbwertszeiten von t½α 0,24 und t½β1,87 Stunden, gefolgt von einer langandauernden Eliminationsphase mit einer terminalen

Eliminationshalbwertszeit von t½γ 146 Stunden. Auch nach Mehrfachgabe (alle 28 Tage) kommt esnicht zur Akkumulation von Zoledronsäure im Plasma. Zoledronsäure wird nicht metabolisiert,sondern unverändert über die Nieren ausgeschieden. Innerhalb der ersten 24 Stunden werden39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin wiedergefunden, während die Restmenge prinzipiell am

Knochengewebe gebunden ist. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück inden systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden. Die

Gesamtkörper-Clearance beträgt unabhängig von der Dosierung 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch

Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht nicht beeinflusst. Eine Erhöhung der Infusionszeit von 5auf 15 Minuten führte am Ende der Infusion zu einer Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um30 %, hatte aber keinen Einfluss auf das AUC-Zeit-Diagramm.

Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von

Zoledronsäure zwischen den Patienten hoch.

Pharmakokinetische Daten zu Zoledronsäure bei Patienten mit Hyperkalzämie sowie bei Patienten mit

Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Zoledronsäure hemmt in vitro keine humanen P450-Enzyme undwird nicht metabolisiert. In Tierstudien wurden < 3 % der verabreichten Dosis in den Fäzeswiedergefunden. Dies deutet darauf hin, dass die Leberfunktion keine relevante Rolle für die

Pharmakokinetik von Zoledronsäure spielt.

Die renale Clearance von Zoledronsäure korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Die renale Clearanceentspricht 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, die bei den 64 untersuchten Tumorpatienten im Mittelbei 84 ± 29 ml/min (von 22 bis 143 ml/min) lag. Eine Populationsanalyse zeigte für Patienten miteiner Kreatinin-Clearance von 20 ml/min (schwere Niereninsuffizienz) bzw. 50 ml/min (mittelschwere

Niereninsuffizienz), dass die voraussagbare Clearance von Zoledronsäure 37 % bzw. 72 % derjenigeneines Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 84 ml/min betragen würde. Für Patienten mitschweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen nur wenigepharmakokinetische Daten vor.

In einer In-vitro-Studie zeigte Zoledronsäure in einem Konzentrationsbereich von 30 ng/ml bis5.000 ng/ml eine geringe Affinität zu menschlichen Blutzellen, mit einem mittleren

Blut/Plasmakonzentrationsverhältnis von 0,59. Die Plasmaproteinbindung ist gering, wobei derungebundene Anteil zwischen 60% bei 2 ng/ml und 77% bei 2.000 ng/ml Zoledronsäure liegt.

Pädiatrische Patienten

Begrenzte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Osteogenesisimperfecta legen nahe, dass die Pharmakokinetik von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen im

Alter von 3 bis 17 Jahren bei ähnlicher mg/kg-Dosis vergleichbar mit derjenigen von Erwachsenen ist.

Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Kreatinin-Clearance haben offensichtlich keinen Effekt auf diesystemische Exposition von Zoledronsäure.

Akute Toxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewichtund bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht.

Subchronische und chronische Toxizität

Bis zu einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg Körpergewicht über 4 Wochen wurde Zoledronsäure beisubkutaner Gabe von Ratten und bei intravenöser Gabe von Hunden gut vertragen. Die subkutane

Gabe von 0,001 mg/kg/Tag an Ratten und die intravenöse Gabe von 0,005 mg/kg einmal alle 2-3 Tagean Hunden über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.

In den Studien mit wiederholter Gabe war bei nahezu allen Dosierungen der häufigste Befund eine

Zunahme der primären Spongiosa in der Metaphyse langer Knochen bei wachsenden Tieren. Dieser

Befund spiegelt die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz wider.

In den Langzeitstudien mit wiederholter parenteraler Gabe am Tier zeigte sich, dass der

Sicherheitsabstand hinsichtlich renaler Effekte klein ist. Die kumulativen NOAELs ('no observedadverse effect levels“) in den Studien mit Einzelgabe (1,6 mg/kg) und Mehrfachgabe bis zu einem

Monat (0,06-0,6 mg/kg/Tag) ergaben jedoch keine Hinweise auf renale Effekte bei Dosierungen, dieder höchsten vorgesehenen therapeutischen Humandosis entsprachen oder diese übertrafen.

Wiederholte Gaben über einen längeren Zeitraum bei Dosierungen rund um die höchste vorgesehenetherapeutische Humandosis von Zoledronsäure führten zu toxikologischen Wirkungen in anderen

Organen einschließlich Gastrointestinaltrakt, Leber, Milz, Lunge und an der intravenösen

Injektionsstelle.

Zoledronsäure war teratogen bei der Ratte bei subkutanen Dosen von ≥ 0,2 mg/kg. Obwohl beim

Kaninchen keine Teratogenität oder Fetotoxizität beobachtet wurden, wurde maternale Toxizitätgefunden. Bei Ratten wurde bei der niedrigsten untersuchten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht)erschwerte Geburt (Dystokie) beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität

In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure als nicht mutagen. Studien zur

Kanzerogenität lieferten keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, darf das Zoledronsäure Teva Konzentrat nur mitisotonischer Natriumchlorid-Injektionslösung oder mit einer 5 % w/v Glucoselösung verdünnt werden.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit kalziumhaltigen Lösungen oder anderen Infusionslösungen mitbivalenten Kationen wie Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden und sollte als gesonderte intravenöse

Lösung in einer getrennten Infusionslinie verabreicht werden.

Sowohl Studien mit Glasflaschen als auch mit unterschiedlichen Infusionsbeuteln und

Infusionsschläuchen aus Polyvinylchlorid, Polyethylen und Polypropylen (vorgefüllt mit isotonischer

Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 % w/v Glucoselösung) zeigten keine Inkompatibilitäten.

2 Jahre.

Nach Verdünnung: Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °Cund 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Zubereitung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofortverwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich,die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C nicht überschreiten sollte. Vor der Anwendung ist diegekühlte Lösung dann wieder auf Raumtemperatur zu bringen.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Kunststoff-Durchstechflasche aus Cyclo-Olefin-Polymer (COP) oder Durchstechflasche aus Klarglas(Typ I) mit Chlorobutyl/Butyl-Flurotec-Stopfen und Aluminium-Bördelkappe mit Schnappdeckel aus

Kunststoff.

Jede Durchstechflasche enthält 5 ml Konzentrat.

Packungsgrößen mit 1, 4 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Vor der Anwendung müssen 5 ml Konzentrat aus einer Durchstechflasche oder die erforderlicheentnommene Menge an Konzentrat mit 100 ml einer kalziumfreien Infusionslösung (isotonische

Natriumchlorid-Injektionslösung oder 5 % w/v Glucoselösung) weiter verdünnt werden.

Weitere Informationen zur Handhabung von Zoledronsäure Teva, einschließlich einer Anweisung zur

Herstellung verringerter Dosierungen werden in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Die Infusion ist unter aseptischen Bedingungen herzustellen. Nur zur einmaligen Anwendung.

Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Teva B.V.

Swensweg 52031GA Haarlem

Niederlande

EU/1/12/771/001-006

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. August 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Mai 2017

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.