ACCOFIL 70MU / 0.73ml injektions-/infusionslösung in einer fertigspritze merkblatt medikamente

Accofil 70 Mio.E./0,73 ml Injektions-/Infusionslösung in einer Fertigspritze

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 96 Millionen Einheiten (Mio.E.) (entsprechend960 Mikrogramm [µg]) Filgrastim.

Jede Fertigspritze enthält 70 Millionen Einheiten (Mio.E.)/700 Mikrogramm (µg) Filgrastim in 0,73ml (0,96 mg/ml) Injektions-/Infusionslösung.

Filgrastim ist ein rekombinanter Methionin-Humangranulozyten-koloniestimulierender Faktor, derdurch rekombinante DNA-Technologie in Escherichia coli (BL21) hergestellt wird.

Jeder ml Lösung enthält 50 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Injektionslösungin einer Fertigspritze

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Fertigspritze

Klare, farblose Lösung.

Accofil ist angezeigt zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der

Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung (außerchronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom) mit üblicher zytotoxischer

Chemotherapie behandelt werden, und zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten, dieeine myeloablative Behandlung mit anschließender Knochenmarktransplantation erhalten, bei denenein erhöhtes Risiko einer verlängerten schweren Neutropenie besteht. Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Accofil ist bei Erwachsenen und Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten,vergleichbar.

Accofil ist angezeigt zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC).

Bei Patienten (Kinder und Erwachsene) mit schwerer kongenitaler, zyklischer oder idiopathischer

Neutropenie mit einer Gesamtanzahl an neutrophilen Granulozyten von  0,5 x 109/l sowie einer

Vorgeschichte von schwerwiegenden oder wiederkehrenden Infektionen, ist die Langzeitbehandlungmit Accofil angezeigt, um die Anzahl von neutrophilen Granulozyten zu erhöhen und die Häufigkeitund Dauer von infektionsbedingten Symptomen zu vermindern.

Accofil ist angezeigt zur Behandlung von andauernder Neutropenie (Gesamtanzahl neutrophiler

Granulozyten ≤ 1,0 x 109/l) bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des

Risikos bakterieller Infektionen, falls andere therapeutische Maßnahmen unzureichend sind.

Die Fertigspritze mit Accofil 70 Mio.E./0,73 ml ist speziell für die Verabreichung von Filgrastim-

Dosen von 10 μg/kgKG/Tag bei erwachsenen Patienten konzipiert, um in den folgenden Situationendie Zahl der Gaben zu verrringern, die bei Verwendung mehrerer Fertigspritzen mit 30 Mio.E./0,5 mlund 48 Mio.E./0,5 ml erforderlich sind:

* Nicht chemotherapie-bezogene Mobilisierung peripherer Blutstammzellen (PBPC) für die

Transplantation autologer PBPC

* Mobilisierung von PBPC nach myelosuppressiver Chemotherapie

* Mobilisation von PBPC bei gesunden Spendern vor allogener Blutstammzelltransplantation

* Verkürzung der Neutropenie bei Patienten mit myeloablativer Behandlung und anschließender

Knochenmarktransplantation

Eine Therapie mit Accofil sollte nur in enger Zusammenarbeit mit einem onkologischen Zentrumdurchgeführt werden, das besondere Fachkenntnisse in der Therapie mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren (G-CSF) und in der Hämatologie besitzt und über entsprechendediagnostische Möglichkeiten verfügt. Die Mobilisierung und die Apherese-Prozesse sollten in

Zusammenarbeit mit einem Onkologie-/Hämatologie-Zentrum erfolgen, das über angemessene

Erfahrung auf diesem Gebiet verfügt und in dem eine entsprechende Kontrolle der Zellzahlhämatopoetischer Stammzellen durchgeführt werden kann.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg) pro kg Körpergewicht (KG) pro Tag.

Die erste Behandlung mit Accofil sollte mindestens 24 Stunden nach Anwendung einer zytotoxischen

Chemotherapie begonnen werden. In randomisierten klinischen Studien wurde eine subkutane Dosisvon 230 µg/m2/Tag verwendet (4,0 bis 8,4 µg/kg/Tag).

Die tägliche Therapie mit Filgrastim sollte so lange erfolgen, bis die Anzahl der neutrophilen

Granulozyten nach dem tiefsten erwarteten Absinken der Werte (Nadir) wieder den normalen Bereicherreicht hat. Nach konventioneller Chemotherapie solider Tumore, Lymphome und lymphatischer

Leukämie kann mit einer Behandlungsdauer von bis zu 14 Tagen bis zum Erreichen dieser Kriteriengerechnet werden. Nach Induktions- und Konsolidierungstherapie einer akuten myeloischen Leukämiekann die Behandlungsdauer erheblich länger sein (bis zu 38 Tage), abhängig von der Art, der

Dosierung und dem Behandlungsplan der verwendeten zytotoxischen Chemotherapie.

Bei Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, wird eine vorübergehende Steigerung der

Anzahl neutrophiler Granulozyten typischerweise 1 bis 2 Tage nach Beginn der Filgrastim-

Behandlung beobachtet. Zur Erzielung eines anhaltenden Therapieerfolges sollte Filgrastim jedochnicht abgesetzt werden, bevor der nach einer Chemotherapie zu erwartende Nadir überwunden ist unddie Anzahl der neutrophilen Granulozyten wieder im normalen Bereich liegt. Ein vorzeitiger Abbruchder Behandlung mit Filgrastim, d. h. noch vor Erreichen des zu erwartenden Neutrophilen-Nadirs,wird nicht empfohlen.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kg KG/Tag. Die erste Dosis

Filgrastim sollte frühestens 24 Stunden nach der zytotoxischen Chemotherapie und frühestens24 Stunden nach der Knochenmark-Infusion verabreicht werden.

Nachdem die Anzahl der neutrophilen Granulozyten den Nadir durchschritten hat, sollte die

Tagesgabe von Filgrastim den Veränderungen im Blutbild wie folgt angepasst werden:

Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim Dosisanpassung> 1,0 x 109/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Dosisreduktion auf 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg

KG/Tag

Falls die Anzahl neutrophiler Granulozyten Filgrastim absetzen3 weitere aufeinanderfolgende Tage> 1,0 x 109/l bleibt

Falls die Anzahl der neutrophilen Granulozyten im Verlauf der Behandlung wieder unter1,0 x 109/l abfällt, sollte die Dosis von Filgrastim wieder entsprechend der oben angegebenen

Schritte erhöht werden.

Zur Mobilisierung PBPC bei Patienten, die sich einer myelosuppressiven oder myeloablativen

Therapie mit nachfolgender Transplantation autologer PBPC unterziehen

Die empfohlene Dosis von Filgrastim als Monotherapie zur Mobilisierung der peripheren

Blutstammzellen beträgt 1 Mio.E. (10 µg)/kg KG/Tag an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen.

Zeitpunkt der Leukapherese: Meist sind ein oder zwei Leukapheresen an den Tagen 5 und 6ausreichend. Unter Umständen kann die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen notwendig sein.

Die Behandlung mit Filgrastim sollte bis zur letzten Leukapherese beibehalten werden.

Die empfohlene Dosis von Filgrastim zur Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen nachvorangegangener myelosuppressiver Chemotherapie beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg KG/Tag. Hierbeisollte die Behandlung am ersten Tag nach Abschluss der Chemotherapie beginnen und so langefortgesetzt werden, bis der zu erwartende Nadir durchschritten ist und die Anzahl der Neutrophilenwieder im normalen Bereich liegt. Leukapheresen sollten während der Phase vorgenommen werden, inder die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von < 0,5 x 109/l auf > 5,0 x 109/l ansteigt. Bei

Patienten, die keine extensive Chemotherapie erhalten haben, ist eine einzelne Leukapherese oftausreichend. Unter Umständen wird die Durchführung zusätzlicher Leukapheresen empfohlen.

Für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern vor allogener

Blutstammzelltransplantation

Zur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei gesunden Spendern sollte Filgrastim in einer Dosisvon 1,0 Mio.E./kg/Tag (10 µg/kg KG/Tag) an 4 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen angewendetwerden. Die Leukapherese sollte an Tag 5 begonnen werden und - wenn notwendig - bis Tag 6fortgeführt werden, um 4 x 106 CD34+-Zellen pro kg KG des Empfängers zu gewinnen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,2 Mio.E. (12 µg)/kg KG/Tag als Einzeldosis oder über den

Tag verteilt.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 Mio.E. (5 µg)/kg KG/Tag als Einzeldosis oder über den Tagverteilt.

Filgrastim sollte täglich so lange als subkutane Injektion angewendet werden, bis die Zahl derneutrophilen Granulozyten einen Wert von > 1,5 x 109/l erreicht hat und auf diesem Niveau gehaltenwerden kann. Nach Erreichen dieser Neutrophilenzahl sollte die erforderliche minimale

Erhaltungsdosis ermittelt werden. Die tägliche Anwendung über längere Zeit ist erforderlich, um eineadäquate Anzahl der Neutrophilen aufrecht zu erhalten. Nach ein- bis zweiwöchiger Behandlung kanndie Anfangsdosis verdoppelt oder halbiert werden, je nach Ansprechen des Patienten. Später kann die

Dosis alle 1 bis 2 Wochen individuell angepasst werden, um die mittlere Anzahl der neutrophilen

Granulozyten zwischen 1,5 x 109/l und 10 x 109/l zu halten. Eine schnellere Dosisanpassung kann bei

Patienten mit schweren Infektionen erwogen werden. In klinischen Studien sprachen 97 % der

Patienten auf Dosen bis einschließlich 24 µg/kg KG/Tag vollständig an. Die Sicherheit einer

Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN mit Dosen über 24 µg/kg KG/Tag ist nicht geklärt.

Die empfohlene Anfangsdosis von Filgrastim beträgt 0,1 Mio.E. (1 µg)/kgKG/Tag. Bis ein normaler

Neutrophilenwert (Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten > 2,0 x 109/l) erreicht ist und auf diesem

Niveau gehalten werden kann, ist die Dosis schrittweise auf bis zu maximal 0,4 Mio.E.

(4 µg)/kgKG/Tag zu erhöhen. In klinischen Studien sprachen mehr als 90 % der Patienten auf diese

Dosierung an und erreichten im Median innerhalb von 2 Tagen einen normalen Neutrophilenwert.

Bei einer kleinen Patientengruppe (weniger als 10 %) waren Dosen von bis zu 1,0 Mio.E.

(10 µg)/kgKG/Tag erforderlich, um die Neutropenie zu behandeln.

Nach Behandlung der Neutropenie sollte die erforderliche minimale Erhaltungsdosis für einennormalen Neutrophilenwert ermittelt werden. Initial wird eine Dosisanpassung auf eine Gabe von30 Mio.E. (300 µg)/Tag an jedem 2. Tag empfohlen. Um den Neutrophilenwert > 2,0 x 109/l zu halten,können weitere Dosisanpassungen in Abhängigkeit von der Gesamtanzahl der neutrophilen

Granulozyten des Patienten notwendig sein. In klinischen Studien war eine Dosierung von je30 Mio.E. (300 µg)/Tag an 1 bis 7 Tagen pro Woche erforderlich, um eine Gesamtanzahl neutrophiler

Granulozyten von > 2,0 x 109/l beizubehalten, wobei die mediane Dosierungsfrequenz 3 Tage pro

Woche betrug. Zur Erhaltung einer Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten von > 2,0 x 109/l kanneine Langzeitanwendung erforderlich sein.

In klinischen Prüfungen mit Filgrastim wurde eine geringe Anzahl älterer Patienten eingeschlossen.

Darüber hinaus wurden keine speziellen Studien für diese Patientenpopulation durchgeführt. Ausdiesem Grund können keine speziellen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten gegeben werden.

Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion

Studien mit Filgrastim bei Patienten mit schweren Einschränkungen der Nieren- oder Leberfunktionhaben gezeigt, dass sich das pharmakokinetische und pharmakodynamische Profil kaum von dem bei

Gesunden unterscheidet. Eine Dosisanpassung ist daher bei diesen Patienten nicht erforderlich.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit SCN oder mit malignen Erkrankungen

Fünfundsechzig Prozent der im Rahmen von klinischen Studien zu SCN behandelten Patienten warenjünger als 18 Jahre. Die Wirksamkeit der Behandlung in dieser Altersgruppe, die meist Patienten mitkongenitaler Neutropenie umfasste, wurde belegt. Für Kinder und Jugendliche, die wegen SCNbehandelt wurden, ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich des Sicherheitsprofils.

Daten aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Filgrastim bei Erwachsenen und bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapieerhalten, vergleichbar sind.

Die Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche sind dieselben wie für Erwachsene, die einemyelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.

Etablierte zytotoxische Chemotherapie

Filgrastim wird als tägliche subkutane Injektion oder als tägliche intravenöse Infusion über30 Minuten nach Verdünnen in 5%iger Glucose-Lösung angewendet (siehe Abschnitt 6.6). Diesubkutane Applikation ist in den meisten Fällen vorzuziehen. Eine Studie, in der Einzeldosen von

Filgrastim angewendet wurden, ergab Hinweise auf eine kürzere Wirkdauer bei intravenöser

Applikation. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die Mehrfachdosierung ist jedoch nichtgeklärt. Die Applikationsart sollte entsprechend der individuellen klinischen Umstände gewähltwerden.

Filgrastim kann als intravenöse Infusion über 30 Minuten oder 24 Stunden oder als subkutane

Dauerinfusion über 24 Stunden jeweils nach Verdünnen in 20 ml 5%iger Glucose Lösung angewendetwerden. (siehe Abschnitt 6.6).

Zur Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen (PBPC) bei Patienten, die sich einermyelosuppressiven oder myeloablativen Therapie mit nachfolgender Transplantation autologerperipherer Blutvorläuferzellen unterziehen

Filgrastim für die Mobilisierung der peripheren Blutstammzellen bei alleiniger Anwendung:

Filgrastim kann als 24-stündige, kontinuierliche subkutane Infusion oder als subkutane Injektionverabreicht werden. Filgrastim ist in 20 ml einer 5 % Glukoselösung zu verdünnen (siehe

Abschnitt 6.6).

Filgrastim für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen nach myelosuppressiver Chemotherapie

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Zur Mobilisierung peripherer Blutvorläuferzellen bei normalen Spendern vor Transplantationallogener peripherer Blutstammzellen

Filgrastim sollte als subkutane Injektion verabreicht werden.

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie (SCN)

Kongenitale, idiopathische oder zyklische Neutropenie: Filgrastim sollte als subkutane Injektionverabreicht werden.

Patienten mit HIV-Infektion

Zum Erreichen des Rückgangs einer bestehenden Neutropenie oder zur Erhaltung normaler

Neutrophilenwerte: Filgrastim sollte als subkutane Injektion angewendet werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des

Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiertwerden.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei allen Indikationen

Bei mit Filgrastim behandelten Patienten wurden bei der ersten oder bei späteren Behandlungen

Überempfindlichkeitserscheinungen beobachtet, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen. Beiklinisch signifikanter Überempfindlichkeit ist Filgrastim dauerhaft abzusetzen. Filgrastim darf nicht an

Patienten verabreicht werden, bei denen in der Vergangenheit bereits

Überempfindlichkeitserscheinungen auf Filgrastim oder Pegfilgrastim aufgetreten sind.

Nach Gabe von G-CSF wurde über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle

Lungenerkrankung, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden

Vorgeschichte von Lungeninfiltraten oder Pneumonie höher sein. Das Auftreten pulmonaler

Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen aufpulmonale Infiltrate sowie die Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für einakutes Atemnotsyndrom (ARDS) sein. Die Behandlung mit Filgrastim sollte abgebrochen und eineangemessene Therapie eingeleitet werden.

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhalten hatten, wurde über Glomerulonephritisberichtet. Im Allgemeinen klangen Ereignisse von Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder nach

Absetzen von Filgrastim bzw. Pegfilgrastim ab. Die Überwachung des Urinstatus wird empfohlen.

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Fälle von

Kapillarlecksyndrom (capillary leak syndrome) berichtet, welches lebensbedrohlich sein kann, wennes zu spät behandelt wird. Das Kapillarlecksyndrom ist durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödemeund Hämokonzentration charakterisiert. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndromsentwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlungerhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe

Abschnitt 4.8).

Nach Gabe von Filgrastim wurden bei Patienten und gesunden Spendern Splenomegalien, die im

Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie Fälle von Milzruptur beschrieben. Einige Fälle von

Milzrupturen verliefen letal. Aus diesem Grund sollte die Größe der Milz sorgfältig überwacht werden(z. B. klinische Untersuchungen, Ultraschall). Bei Spendern und Patienten mit Schmerzen im linkenoberen Bauchbereich oder in der Schulterspitze sollte eine Milzruptur als Diagnose in Betrachtgezogen werden. Bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie wurde nach einer

Dosisreduktion von Filgrastim die Progression einer Milzvergrößerung verlangsamt oder aufgehalten.

Bei 3 % der Patienten war eine Splenektomie notwendig.

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können neben dem Wachstum von Zellen myeloischen

Ursprungs in ähnlicher Weise in vitro auch das Wachstum von Zellen nicht-myeloischen Ursprungsfördern.

Myelodysplastisches Syndrom oder chronisch-myeloische Leukämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit Myelodysplasieoder chronisch-myeloischer Leukämie sind nicht belegt. Filgrastim ist nicht zur Anwendung beidiesen Erkrankungen indiziert. Daher sollte die Unterscheidung einer Stammzelltransformation beichronisch-myeloischer Leukämie von einer akuten myeloischen Leukämie sehr sorgfältigvorgenommen werden.

Aufgrund limitierter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit sekundärer akutermyeloischer Leukämie (AML) sollte Filgrastim nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Sicherheitund Wirksamkeit der Anwendung von Filgrastim bei Patienten mit de novo AML < 55 Jahre mit guter

Zytogenetik (t(8;21), t(15;17) und inv(16)) ist nicht belegt.

Thromozytopenie

Bei mit Filgrastim behandelten Patienten wurde Thrombozytopenie beobachtet. Die

Thrombozytenwerte sollten engmaschig überwacht werden, vor allem in den ersten Wochen der

Therapie mit Filgrastim. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder Herabsetzung der

Dosis von Filgrastim sollte bei Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie in Betracht gezogenwerden, die eine Thrombozytopenie entwickeln (bei Thrombozytenwerten < 100 × 109/l).

Während der Behandlung mit Filgrastim in Dosen von mehr als 0,3 Mio.E. (3 µg) pro kg KG/Tagwurde bei weniger als 5 % der Krebspatienten eine Anzahl weißer Blutzellen von 100 x 109/l undmehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende

Nebenwirkungen sind nicht berichtet worden. Jedoch sollten während einer Therapie mit Filgrastimwegen der mit einer schweren Leukozytose verbundenen möglichen Risiken regelmäßige Kontrollender Leukozytenwerte erfolgen. Filgrastim sollte sofort abgesetzt werden, wenn die Leukozytenwertenach Durchschreiten des zu erwartenden Nadirs 50 x 109/l übersteigen. Beim Einsatz von Filgrastimzur Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte Filgrastim abgesetzt werden oder die Dosisreduziert werden, wenn die Leukozytenzahl auf > 70 x 109/l steigt.

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch hier die Möglichkeit von Immunogenizität.

Generell ist die Rate der Antikörperbildung gegen Filgrastim eher niedrig. Wie bei allen Biologikatreten auch hier bindende Antikörper auf; allerdings wurden diese bislang noch nicht mitneutralisierender Aktivität assoziiert.

Aortitis

Nach der Anwendung von G-CSF wurde bei gesunden Probanden und bei Krebspatienten Aortitisberichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein,

Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z. B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer

Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klangnach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab. Siehe auch Abschnitt 4.8

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in Verbindung mit Begleiterkrankungen

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Trägern des Sichelzellgens und Patienten mit Sichelzellanämie

Bei der Anwendung von Filgrastim wurde bei Trägern des Sichelzellgens und Sichelzellanämie über

Sichelzellkrisen berichtet. Einige dieser Fälle verliefen letal. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen,wenn sie eine Behandlung mit Filgrastim bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellanämie in

Erwägung ziehen.

Bei Patienten mit vorbestehender Osteoporose wird eine Überwachung der Knochendichte empfohlen,wenn die dauerhafte Behandlung mit Filgrastim länger als 6 Monate dauert.

Filgrastim darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapeutikaüber das empfohlene Dosierungsschema zu erhöhen.

Besondere Vorsicht sollte bei der Behandlung von Patienten mit hochdosierter Chemotherapieangewendet werden, da zum einen ein verbessertes Ansprechen von Tumoren auf eine solche

Behandlung bis jetzt nicht nachgewiesen werden konnte, andererseits hohe Dosen an

Chemotherapeutika zu verstärkten toxischen Wirkungen, einschließlich kardialer, pulmonaler,neurologischer und dermatologischer Wirkungen, führen können (vgl. hierzu auch die

Fachinformation der jeweils verwendeten Chemotherapeutika).

Auswirkungen der Chemotherapie auf Erythrozyten und Thrombozyten

Das Auftreten einer durch myelosuppressive Chemotherapie bedingten Thrombozytopenie und

Anämie kann durch eine Behandlung mit Filgrastim allein nicht verhindert werden. Wegen der

Möglichkeit, dass der Patient mit höheren Dosen an Chemotherapeutika behandelt wird (z. B. durchdas vorgesehene Dosierungsschema in voller Höhe), kann für ihn ein höheres Risiko für eine

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Daher wird eine regelmäßige Überwachung der

Thrombozytenwerte und des Hämatokrits empfohlen. Mit besonderer Sorgfalt sollte bei der

Anwendung von Chemotherapeutika (Mono- oder Kombinationstherapie), die bekanntermaßenschwere Thrombozytopenien hervorrufen können, vorgegangen werden.

Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von durch Filgrastim mobilisierten peripheren

Blutstammzellen den Schweregrad und die Dauer von Thrombozytopenien nach myelosuppressiveroder myeloablativer Chemotherapie verringert.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und

Lungenkrebs

In der Beobachtungsstudie nach der Markteinführung wurde das Auftreten von Myelodysplastischem

Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) mit der Pegfilgrastim-Anwendung, einemalternativen G-CSF-Arzneimittel, in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie bei

Patienten mit Brust- oder Lungenkrebs in Zusammenhang gebracht. Ein ähnlicher Zusammenhangzwischen Filgrastim und MDS/AML wurde nicht beobachtet. Dennoch sollten Patienten mit Brust-oder Lungenkrebs auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML überwacht werden.

Die Wirkung von Filgrastim bei Patienten mit wesentlich verminderter Anzahl myeloischer

Stammzellen ist noch nicht untersucht worden. Da Filgrastim hauptsächlich auf die Reifung derneutrophilen Vorläuferzellen wirkt - mit entsprechender Erhöhung der neutrophilen

Granulozytenwerte im Blut - kann die Wirkung bei Patienten mit geringer Menge an Stammzellenvermindert sein (z. B. bei solchen, die mit extensiver Radio- oder Chemotherapie behandelt wurdenoder bei einer Tumorinfiltration des Knochenmarks).

Gefäßerkrankungen, einschließlich venöser Verschlusskrankheit und Störungen des

Flüssigkeitsvolumens im Blut, wurden bei Patienten nach hochdosierter Chemotherapie mitanschließender Knochenmarktransplantation gelegentlich berichtet.

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber Graft-versus-Host-Reaktionen (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) und Todesfälle berichtet(siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit

Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehenden abnormen Knochenbefunden aus bildgebenden

Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungender Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten, die zur Mobilisierung von PBPC behandelt werden

Es gibt innerhalb desselben Patientenkollektivs keine prospektiv randomisierten

Vergleichsuntersuchungen der beiden empfohlenen Methoden zur Mobilisierung peripherer

Stammzellen (Filgrastim allein oder in Kombination mit myelosuppressiver Chemotherapie). Der

Grad der Unterschiede zwischen einzelnen Patienten und zwischen den Laborbestimmungen der

CD34+-Zellmengen erschwert einen direkten Vergleich zwischen unterschiedlichen Studien. Da es ausdiesem Grund schwierig ist, eine optimale Methode zu empfehlen, sollte die Wahl der geeigneten

Mobilisierungsmethode jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsziele für den einzelnen

Patienten erfolgen.

Bei zuvor sehr extensiv mit myelosuppressiver Therapie behandelten Patienten kann es vorkommen,dass die Mobilisierung der PBPC nicht ausreicht, um die empfohlene Mindestausbeute (≥2,0 x 106

CD34+-Zellen pro kg KG) zu erzielen. Bei diesen Patienten kann auch die Beschleunigung der

Blutplättchenregeneration weniger stark ausgeprägt sein.

Einige zytotoxische Substanzen weisen eine besondere Toxizität auf die Blutstammzellen auf undkönnen die Mobilisierung dieser Zellen negativ beeinflussen. Werden vor der beabsichtigten

Mobilisierung der Stammzellen über längere Zeit Substanzen wie Melphalan, Carmustin (BCNU) und

Carboplatin eingesetzt, so können diese die Ausbeute an Stammzellen vermindern. Dagegen hat sichdie Gabe von Melphalan, Carboplatin oder Carmustin (BCNU) in Kombination mit Filgrastim alsförderlich für die Mobilisierung der Stammzellen erwiesen. Ist die Transplantation von PBPCbeabsichtigt, so sollte die Mobilisierung der Stammzellen in einer frühen Behandlungsphase des

Patienten erfolgen. Bei solchermaßen behandelten Patienten sollte die Anzahl mobilisierter

Stammzellen vor Durchführung einer hochdosierten Chemotherapie besonders beachtet werden. Wenndie Ausbeuten den oben ausgeführten Kriterien zufolge nicht ausreichend sind, so sollten alternative

Behandlungsformen in Erwägung gezogen werden, bei denen der Einsatz von Blutstammzellen nichterforderlich ist.

Bei der quantitativen Bestimmung der Progenitorzellen von mit Filgrastim behandelten Patientensollte besondere Aufmerksamkeit auf die zu verwendende Methode gelegt werden. Die Ergebnisse der

CD34+-Zellzahlbestimmung mittels Durchflusszytometrie hängen von der Genauigkeit derverwendeten Methodik ab. Empfehlungen von Zahlen, die auf den Untersuchungen anderer

Laboratorien basieren, sollten mit Vorsicht interpretiert werden.

Statistische Auswertungen weisen auf eine zwar komplexe, jedoch in gleichbleibendem Verhältniszueinanderstehende Wechselbeziehung zwischen der Anzahl reinfundierter CD34+-Zellen und der

Plättchenregenerationsrate nach hochdosierter Chemotherapie hin.

Die Empfehlung einer Minimalanzahl von  2,0 x 106 CD34+-Zellen pro kg KG basiert aufveröffentlichten Erfahrungswerten, die zu einer angemessenen hämatologischen Regeneration führten.

Über diesen Wert hinausgehende Mengen scheinen mit einer schnelleren, geringere Mengen mit einerlangsameren Erholung zu korrelieren.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei gesunden Spendern, die zur Mobilisierung peripherer

Blutstammzellen behandelt werden

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bietet keinen direkten klinischen Nutzen für gesunde

Spender und sollte nur zum Zwecke allogener Stammzelltransplantation in Erwägung gezogenwerden.

Die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen sollte nur bei Spendern in Betracht gezogen werden,die normale Einschlusskriterien bezüglich klinischer Daten und Laborwerte für die Stammzellspendeerfüllen, wobei auf Blutbild und Infektionskrankheiten besonders zu achten ist. Die Sicherheit und

Wirksamkeit von Filgrastim wurden bei gesunden Spendern unter 16 Jahren und älter als 60 Jahrenicht untersucht.

Bei 35 % der untersuchten Spender wurde nach Filgrastim-Applikation und Leukapherese einevorübergehende Thrombozytopenie (Thrombozytenwerte < 100 x 109/l) beobachtet. Aus dieser

Gruppe wurden zwei Fälle von Thrombozytenwerten < 50 x 109/l berichtet, welche dem

Leukaphereseverfahren zugeschrieben wurden. Wenn mehr als eine Leukapherese durchgeführtwerden muss, sollten Spender mit Thrombozytenwerten < 100 x 109/l vor Leukapherese besondersengmaschig kontrolliert werden; im Allgemeinen sollte bei Thrombozytenwerten < 75 x 109/l keine

Apherese durchgeführt werden.

Bei Spendern, die mit Antikoagulantien behandelt werden oder die bekannterweise Störungen der

Hämostase haben, sollte keine Leukapherese durchgeführt werden. Spender, die G-CSF zur

Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen erhalten, sollten bis zur Normalisierung der Blutwertebeobachtet werden.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Empfängern allogener, durch Filgrastim mobilisierter peripherer

Blutstammzellen

Derzeitige Daten weisen darauf hin, dass immunologische Wechselwirkungen zwischen demallogenen peripheren Blutstammzelltransplantat und dem Empfänger, im Vergleich zu einer

Knochenmarktransplantation, mit einem erhöhten Risiko einer akuten und chronischen Graft-versus-

Host-Reaktion in Verbindung stehen können.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen bei Patienten mit SCN

Filgrastim darf nicht angewendet werden bei Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie, welcheeine Leukämie entwickeln oder bei denen Anzeichen für eine leukämische Entwicklung bestehen.

Andere Blutbildveränderungen - einschließlich Anämie und vorübergehender Anstieg vonmyeloischen Vorläuferzellen - können auftreten und erfordern sorgfältige Blutbildkontrollen.

Besondere Sorgfalt sollte der Differentialdiagnostik der SCN gelten, um sie von anderenhämatopoetischen Erkrankungen wie aplastischer Anämie, Myelodysplasie und myeloischer Leukämiezu unterscheiden. Das komplette Blutbild einschließlich Differentialblutbild und

Thrombozytenzählung sowie Knochenmark-Morphologie und Karyogramm sollten vor der

Behandlung kontrolliert werden.

Bei einer geringen Anzahl (ca. 3 %) der Patienten mit SCN, die in klinischen Studien mit Filgrastimbehandelt wurden, traten myelodysplastische Syndrome (MDS) oder Leukämien auf. Diese

Beobachtung erfolgte jedoch nur bei Patienten mit kongenitaler Neutropenie. MDS und Leukämiensind natürliche Komplikationen der Erkrankung. Ein Zusammenhang mit der Behandlung mit

Filgrastim ist nicht belegt. Ein Kollektiv von ca. 12 % der Patienten, die bei einer zytogenetischen

Untersuchung am Studienbeginn normale Werte aufwiesen, zeigte bei einer routinemäßigen

Wiederholung der Untersuchung Abnormalitäten, einschließlich einer Monosomie 7. Es ist zurzeitnicht bekannt, ob eine Langzeitbehandlung von Patienten mit SCN das Auftreten von zytogenetischen

Abnormalitäten oder MDS oder den Übergang der Krankheit in eine Leukämie begünstigt. Es wirdempfohlen, bei diesen Patienten in regelmäßigen Zeitabständen (ungefähr alle 12 Monate)morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.

Ursachen für vorübergehende Neutropenie, wie z. B. virale Infektionen, sollten ausgeschlossenwerden.

Hämaturie trat häufig und Proteinurie bei einer kleinen Anzahl von Patienten auf. Der Harn sollteregelmäßig dahingehend untersucht werden.

Erfahrungen über Sicherheit und Wirksamkeit bei Neugeborenen und bei Patienten mit Autoimmun-

Neutropenie liegen nicht vor.

Die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten sollte engmaschig überwacht werden, vor allem in denersten Wochen der Therapie mit Filgrastim. Einige Patienten können auf die Anfangsdosen von

Filgrastim sehr schnell und mit einem erheblichen Anstieg der Neutrophilenzahl reagieren. Es wirdempfohlen, die Gesamtanzahl neutrophiler Granulozyten während der ersten 2 bis 3 Tage der

Anwendung von Filgrastim täglich zu bestimmen. Danach wird empfohlen, die Neutrophilenzahlwährend der ersten beiden Wochen mindestens zweimal pro Woche und während der darauffolgenden

Erhaltungstherapie wöchentlich oder zweiwöchentlich zu kontrollieren. Während der intermittierenden

Anwendung von 30 Mio.E. (300 µg) Filgrastim pro Tag können große Schwankungen der

Neutrophilenwerte auftreten. Um den jeweils tiefsten Neutrophilenwert (Nadir) eines Patienten zubestimmen, wird empfohlen, die Blutproben zur Bestimmung der Gesamtanzahl neutrophiler

Granulozyten unmittelbar vor Anwendung von Filgrastim zu entnehmen.

Die Behandlung mit Filgrastim allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie als

Folge einer myelosuppressiven Therapie nicht aus. Aufgrund der Möglichkeit, bei Anwendung von

Filgrastim höhere Dosen oder eine größere Anzahl der myelosuppressiven Substanzen anwenden zukönnen, kann für die so behandelten Patienten ein erhöhtes Risiko der Entwicklung von

Thrombozytopenie und Anämie bestehen. Regelmäßige Blutbildkontrollen werden empfohlen (sieheoben).

Neutropenien können auch eine Folge von knochenmarkinfiltrierenden opportunistischen Infektionen,wie Mycobacterium avium-Komplex, oder von malignen Erkrankungen, wie Lymphomen, sein. Bei

Patienten mit bekannter knochenmarkinfiltrierender Infektion oder maligner Erkrankungsollte - zusätzlich zur Anwendung von Filgrastim zur Behandlung der Neutropenie - eine geeignete

Therapie der Grunderkrankung bedacht werden. Der Einfluss von Filgrastim auf Neutropenien, diedurch knochenmarkinfiltrierende Infektionen oder maligne Erkrankungen bedingt sind, ist derzeitnoch nicht abschließend geklärt.

Alle Patienten

Accofil enthält Sorbitol (E420). Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses

Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI)möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Sorbitol/Fructoseenthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es seidenn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblickauf Symptome einer HFI zu erheben.

Accofil enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu 'natriumfrei“.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat), derschwere allergische Reaktionen verursachen kann.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Filgrastim und myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapeutika am selben Tage sind nicht endgültig belegt. Wegen der Empfindlichkeit von sichschnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer myelosuppressiven zytotoxischen

Chemotherapie sollte Filgrastim innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nacheiner entsprechenden Chemotherapie nicht angewendet werden. Vorläufige Ergebnisse bei einergeringen Anzahl Patienten, die gleichzeitig Filgrastim und 5-Fluorouracil erhielten, deuten darauf hin,dass das Ausmaß einer Neutropenie verstärkt werden kann.

Möglicherweise auftretende Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktorenund Zytokinen sind im Rahmen klinischer Prüfungen bisher nicht untersucht worden.

Da Lithium die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, potenziert Lithium wahrscheinlichdie Effekte von Filgrastim. Obwohl diese Wechselwirkung nicht direkt untersucht wurde, gibt es keine

Hinweise auf eine Gefährdung durch diese Wechselwirkung.

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Filgrastim bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Eine erhöhte

Inzidenz von Embryoverlusten wurde bei Kaninchen nachgewiesen, die einem Vielfachen derklinischen Exposition ausgesetzt waren, sowie bei mütterlicher Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt

Literaturberichte, in welchen die Plazentagängigkeit von Filgrastim bei Schwangeren nachgewiesenwerden konnte.

Die Anwendung von Filgrastim während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Ob Filgrastim/Metabolite in die menschliche Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt. Ein Risiko fürdas Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob mit dem Stillenaufgehört oder die Behandlung mit Filgrastim unterbrochen/abgesetzt werden soll, müssen die

Vorteile des Stillens für das Kind gegen die Vorteile der Behandlung mit Filgrastim für die Mutterabgewogen werden.

Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Filgrastim auf die Fertilitätbzw. die Reproduktionsfähigkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Accofil kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienenvon Maschinen haben.

Nach Verabreichung von Accofil kann Schwindel auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen, die bei Behandlung mit Filgrastim am häufigsten auftreten können, sindanaphylaktische Reaktion, schwerwiegende pulmonale Nebenwirkungen (einschließlich interstitieller

Pneumonie und akutem Atemnotsyndrom (ARDS), Kapilarlecksyndrom, schwerer

Splenomegalie/Milzruptur, Übergang in ein myelodysplastisches Syndrom oder Leukämie bei

Patienten mit schwerer chronischer Neutropenie, Graft-versus-Host-Reaktion (Graf versus Host

Disease, GvHD) bei Patienten, die sich einer allogenen Knochenmarkstransplantation oder

Transplantation peripherer Blutstammzellen unterziehen, und Sichelzellkrise bei Patienten mit

Sichelzellanämie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Fieber, Schmerzen des Bewegungsapparates(einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den

Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Brustschmerzen, Nackenschmerzen),

Anämie, Erbrechen und Übelkeit. In klinischen Studien mit Krebspatienten war muskuloskelettaler

Schmerz bei 10 % leicht oder mäßig und bei 3 % der Patienten schwer.

Die Daten in untenstehender Tabelle beschreiben die Nebenwirkungen, welche in klinischen Studienberichtet wurden und aus dem Spontanberichtswesen stammen. Die Nebenwirkungen sind innerhalbjeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Systemorganklassen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000,< 1/10) < 1/100) < 1/1.000)

Infektionen und Sepsis,parasitäre Bronchitis,

Erkrankungen Infektion deroberen

Atemwege,

Harnwegs-infektion

Erkrankungen Throm- Splenomega- Leukozytosea Milzruptura,des Blutes und bozytopenie, liea, Sichelzel-des Anämiee Hämoglobin lanämie mit

Lymphsystems verminderte Krise,

Extramedulläre Häma-topoese

Erkrankungen Überempfindli Anaphylaktiscdes chkeit, he

Immunsystems Arzneimittel- Reaktionüberempfind-lichkeita,

Graft versus

Host Diseaseb

Stoffwechsel- Verminderter Hyperurikämie Blutzuckerund Appetite, , vermindert,

Ernährungsstör erhöhte Serumharnsäur Pseudogichtaungen Laktatde- e erhöht (Chondrokalhydrogenase zinose),

Flüssigkeits-volumenstörung

Psychiatrische Insomnie

Erkrankungen

Erkrankungen Kopfschmer- Schwindel,des zena Hypästhesie,

Nervensystems Parästhesie

Gefäßerkranku Hypotonie, Venenver- Kapillarlecksngen Hypertonie schlusskrank- yndroma,heitd Aortitis

Erkrankungen Hämoptyse, Akutes Atem-der Atemwege, Dyspnoe, notsyndroma,des Brustraums Hustena, Atem-und Oropharynge insuffizienz a,

Mediastinums -aler Lungenödema,

Schmerza,e,

Systemorganklassen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000,< 1/10) < 1/100) < 1/1.000)

Epistaxis interstitielle

Lungenerkran-kunga,

Lungeninfiltrationa,pulmonale

Hämorrhagie,

Hypoxie

Erkrankungen Durchfalla,e, Verstopfungedes Erbrechena,e, ,

Gastrointestinal Übelkeita Mundschmertrakts zen

Leber-und Erhöhte alka- Erhöhte

Gallener- lische Phos- γ-Glutamyl-krankungen phatase, Transferase,

Hepatomega- erhöhte Aspar-lie tataminotrans-ferase

Erkrankungen Haarausfalla Ausschlaga, Makulopapulö Sweet-der Haut und Erythem ser Hautaus- Syndromdes Unter- schlag (akute febrilehautgewebes neutrophile

Dermatose)

Kutane

Vaskulitisa

Skelettmuskulat Muskulo- Muskel- Osteoporose Verminderteur-, skelettale krämpfe Knochendich

Bindegewebs- Schmerzenc te,und Verschlimme

Knochenerkran- rung vonkungen rheumatoider

Arthritis

Erkrankungen Dysurie, Proteinurie Harnabnormder Nieren und Hämaturie alitäten,

Harnwege Glome-rulonephritis

Systemorganklassen gemäß Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten

MedDRA (≥ 1/10) (≥ 1/100, (≥ 1/1.000, (≥ 1/10.000,< 1/10) < 1/100) < 1/1.000)

Allgemeine Fatiguea, Brust- Reaktionen an

Erkrankungen Schleimhaut- schmerzena, der Injektions-und entzündunga, Astheniea, stelle

Beschwerden Fieber Schmerzena,am Unwohlseine,

Verabreichungs peripheresort Ödeme

Verletzung, Transfusions

Vergiftung und reaktionedurch Eingriffebedingte

Komplikationenasiehe Abschnitt c (Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen)bEs gibt Berichte über GvHD und Todesfälle bei Patienten nach allogener

Knochenmarkstransplantation (siehe Abschnitt c)ceinschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den

Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorb,

NackenschmerzendBerichte nach Markteinführung bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation oder

Mobilisierung peripherer Blutstammzellen unterzieheneNebenwirkungen mit höherer Inzidenz bei Filgrastim-Patienten als bei Placebo und mit den

Folgeerkrankungen der zugrundeliegenden Malignität oder zytotoxischen Chemotherapieeinhergehend

Bei Patienten, die G-CSF nach einer allogenen Knochenmarktransplantation erhalten hatten, wurdeüber GvHD und Todesfälle berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von

Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenenmalignen Erkrankungen, bei Sepsis, Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungenerhalten, oder sich einer Apherese unterziehen (siehe Abschnitt 4.4) aufgetreten.

Fälle von Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose) sind bei mit Filgrastim behandelten

Patienten gemeldet worden.

In klinischen Studien und nach Markteinführung wurde über pulmonale Nebenwirkungeneinschließlich interstitieller Lungenerkrankung, Lungenödem und Lungeninfiltration berichtet, die ineinigen Fällen zu einer Ateminsuffizienz oder einem akuten Atemnotsyndrom (Acute Respiratory

Distress Syndrome (ARDS)) führten, welche tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt 4.4).

Nach der Behandlung mit Filgrastim wurden Fälle von Splenomegalie und Milzruptur berichtet.

Einige Fälle von Milzruptur verliefen tödlich (siehe Abschnitt 4.4).

Über Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, Ausschlag, Nesselfieber,

Angioödem, Dyspnoe und Hypotonie, die nach der ersten oder der folgenden Behandlung auftraten,wurde in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet. Im Allgemeinen wurden diesehäufiger nach i.v. Anwendung beschrieben. In einigen Fällen traten die Symptome nach erneuter

Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Filgrastim sollte bei

Patienten mit einer schwerwiegenden allergischen Reaktion abgesetzt werden.

Über kutane Vaskulitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Filgrastim behandelt wurden. Der

Mechanismus von Vaskulitis bei Patienten, die mit Filgrastim behandelt wurden, ist unbekannt.

Während der Langzeitanwendung wurde bei 2 % der Patienten mit SCN über eine kutane Vaskulitisberichtet.

Pseudogicht (Chondrokalzinose)

Bei Krebspatienten, welche mit Filgrastim behandelt wurden, wurde über Pseudogicht(Chondrokalzinose) berichtet.

Bei 41 % der gesunden Spender wurde eine Leukozytose (Anzahl der weißen Blutkörperchen> 50 x 109/l) beobachtet, bei 35 % der Spender wurde nach Filgrastim und Leukapherese einevorübergehende Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten < 100 x 109/l) festgestellt (siehe

Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen zeigen, dass die Sicherheit und

Wirksamkeit von Filgrastim sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern, die eine zytotoxische

Chemotherapie erhalten, ähnlich ist, was auf keine altersabhängigen Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Filgrastim hindeutet. Das einzige übereinstimmend berichtete unerwünschte

Ereignis war muskuloskelettale Schmerzen, was sich nicht von der Erfahrung in der erwachsenen

Population unterscheidet. Für die weitere Evaluierung einer Behandlung mit Filgrastim bei Kindernund Jugendlichen sind keine ausreichenden Daten vorhanden.

e. Andere besondere Patientengruppen

Anwendung bei geriatrischen Patienten

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten über 65 Jahreim Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (> 18 Jahre), die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten,beobachtet. Die klinische Erfahrung zeigt ebenso keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älterenund jüngeren erwachsenen Patienten. Es gibt keine ausreichenden Daten, um die Accofil-Anwendungfür den Einsatz bei geriatrischen Patienten in anderen zugelassenen Indikationen zu beurteilen.

Bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Neutropenie, die eine chronische Behandlungmit Filgrastim erhielten, wurde über Fälle von verminderter Knochendichte und Osteoporose berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Die Auswirkungen einer Überdosierung von Accofil sind nicht bekannt. Absetzen von Filgrastim führtin der Regel binnen 1 bis 2 Tagen zu einem Abfall der Zahl zirkulierender neutrophiler Granulozytenauf die Hälfte und zu einer Rückkehr zu normalen Werten innerhalb von 1 bis 7 Tagen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanzien, Koloniestimulierende Faktoren,

ATC-Code: L03AA02

Accofil ist ein biologisch/biotechnologisch hergestelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen einembereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der

Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

Der humane Granulozyten-koloniestimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die

Entstehung funktionsfähiger neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmarkreguliert. Accofil, das r-metHuG-CSF (Filgrastim) enthält, führt innerhalb von 24 Stunden nach

Anwendung zu einer deutlichen Steigerung der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut,begleitet von gering ausgeprägter Erhöhung der Anzahl von Monozyten. Bei manchen Patienten mit

SCN kann Filgrastim einen geringen Anstieg der Anzahl der zirkulierenden Eosinophilen und

Basophilen gegenüber den Ausgangswerten bewirken; einige dieser Patienten können bereits vor der

Behandlung Eosinophilie oder Basophilie aufweisen. Die Erhöhung der Neutrophilenspiegel ist imempfohlenen Dosierungsbereich dosisabhängig. Wie in Versuchen gezeigt werden konnte, verfügendie als Reaktion auf eine Behandlung mit Filgrastim produzierten Neutrophilen über normale biserhöhte chemotaktische und phagozytotische Eigenschaften. Nach Beendigung der Behandlung mit

Filgrastim fallen die Neutrophilenspiegel im Blut binnen 1 bis 2 Tagen wieder auf die Hälfte ab underreichen nach 1 bis 7 Tagen normale Werte.

Die Anwendung von Filgrastim bei Patienten, bei denen eine zytotoxische Chemotherapiedurchgeführt wird, führt zu einer signifikanten Verringerung von Auftreten, Schweregrad und Dauereiner Neutropenie und des neutropenischen Fiebers. Die Behandlung mit Filgrastim verringertsignifikant die Dauer neutropenischen Fiebers, den Antibiotikaeinsatz und die Hospitalisierung nach

Induktions-Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myeloablativer Therapie mitnachfolgender Knochenmarktransplantation. Die Häufigkeit von Fieber und nachgewiesenen

Infektionen war in beiden Fällen nicht herabgesetzt. Die Dauer von Fieber war bei Patienten nachmyeloablativer Therapie mit anschließender Knochenmarktransplantation nicht reduziert.

Die Behandlung mit Filgrastim, entweder als Monotherapie oder nach Chemotherapie, führt zur

Mobilisierung hämatopoetischer Progenitorzellen in das periphere Blut. Diese autologen peripheren

Blutstammzellen können aus dem Blut gewonnen und nach einer hochdosierten zytotoxischen

Chemotherapie entweder anstelle von, oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation wiederreinfundiert werden. Die Infusion von peripheren Blutstammzellen beschleunigt die Regeneration desblutbildenden Systems und verkürzt damit die Risikozeit hämorrhagischer Komplikationen undverringert die Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen. Empfänger allogener, durch Filgrastimmobilisierter peripherer Blutstammzellen zeigten im Vergleich zur allogenen

Knochenmarktransplantation eine signifikant schnellere hämatologische Regeneration, was zu einerdeutlichen Verkürzung der natürlichen Thrombozytenregeneration führt.

Eine retrospektive europäische Studie untersuchte die Anwendung von G-CSF nach allogener

Knochenmarktransplantation bei Patienten mit akuter Leukämie. Diese Studie wies darauf hin, dassbei der Anwendung von G-CSF eine Erhöhung des Risikos von GvHD, behandlungsbedingter

Mortalität (treatment related mortality, TRM) und Mortalität vorliegt. Bei einer separatenretrospektiven internationalen Studie bei Patienten mit akuter und chronisch-myeloischer Leukämiewurde kein Einfluss auf GvHD, TRM und Mortalität beobachtet. Eine Meta-Analyse von allogenen

Transplantationsstudien, die Ergebnisse aus neun prospektiven randomisierten Studien, achtretrospektiven Studien und einer Fall-kontrollierten Studie beinhaltete, zeigte keinen Einfluss auf das

Risiko bezüglich akuter GvHD, chronischer GvHD oder frühzeitiger, behandlungsbedingter

Mortalität.

Relatives Risiko (95 % KI) von GvHD und behandlungsbedingter Mortalität (TRM) nach

Behandlung mit G-CSF nach Knochenmarktransplantation

Publikation Zeitraum der n Akute Grad Chronische TRM

Studie II-IV GvHD GvHD

Meta-Analyse 1986-2001a 1198 1,08 1,02 0,70(2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31)

Europäische 1992-2002b 1789 1,33 1,29 1,73retrospektive (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32)

Studie (2004)

Internationale 1995-2000b 2110 1,11 1,10 1,26retrospektive (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67)

Studie (2006)aDie Analyse beinhaltete Studien, bei denen während dieser Zeit Knochenmarktransplantationeneingeschlossen waren; einige Studien verwendeten GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)bDie Analyse beinhaltete Patienten, die in diesem Zeitraum eine Knochenmarktransplantation erhaltenhatten

Die Anwendung von Filgrastim für die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen bei gesunden

Spendern vor allogener peripherer Blutstammzelltransplantation

Bei gesunden Spendern ermöglichte eine für 4 bis 5 aufeinanderfolgende Tage subkutan applizierte

Dosis von 10 µg/kg KG/Tag bei der Mehrzahl der Spender eine Gewinnung von≥ 4 x 106 CD34+-Zellen pro kg KG des Empfängers nach zwei Leukapheresen.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten, Erwachsene oder Kinder und Jugendliche, mit SCN(schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie und idiopathische Neutropenie) ruft einenanhaltenden Anstieg der absoluten Zahl der Neutrophilen im peripheren Blut und einen Rückgang von

Infektionen und davon abhängigen Symptomen hervor.

Der Einsatz von Filgrastim bei Patienten mit HIV-Infektion führt zur Erhaltung normaler

Neutrophilenwerte und ermöglicht somit eine planmäßige Durchführung einer antiviralen und/odermyelosuppressiven Therapie. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass die HIV-Replikation bei HIV-infizierten Patienten, die mit Filgrastim behandelt werden, erhöht ist.

Wie bei anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren beobachtet, zeigt auch G-CSF in vitro einenstimulierenden Effekt auf das Wachstum menschlicher Endothelzellen.

Nach subkutaner Applikation empfohlener Dosen wurden Serumkonzentrationen gemessen, diewährend eines Zeitraums von 8 bis 16 Stunden oberhalb von 10 ng/ml lagen.

Das Verteilungsvolumen im Blut beträgt ca. 150 ml/kg.

Nach subkutaner und nach intravenöser Applikation folgt die Clearance von Filgrastim einer Kinetikerster Ordnung. Die durchschnittliche Serum-Halbwertszeit von Filgrastim beträgt ca. 3,5 Stunden miteiner Clearance-Rate von ca. 0,6 ml pro Minute und kg. UnterDauerinfusion mit Accofil von bis zu28 Tagen bei Patienten nach autologer Knochenmarktransplantation ergaben sich vergleichbare

Eliminations-Halbwertszeiten ohne Anzeichen einer Kumulation.

Es wurde ein positiver linearer Zusammenhang zwischen Dosis und Serumkonzentration von

Filgrastim sowohl nach subkutaner als auch intravenöser Gabe festgestellt.

Filgrastim wurde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung untersucht, die bis zu 1 Jahrandauerten und die Veränderungen zeigten, die den erwarteten pharmakologischen Wirkungenentsprechen, darunter ein Anstieg der Leukozyten, myeloische Knochenmarkshyperplasie,extrameduläre Granulopoese sowie eine Vergrößerung der Milz. All diese Veränderungen warenreversibel nach dem Absetzen der Behandlung.

Die Auswirkungen von Filgrastim auf die pränatale Entwicklung wurden an Ratten und Kaninchenuntersucht. Die intravenöse Verabreichung (80 µg/kg/Tag) von Filgrastim bei Kaninchen während der

Organogenese war mutterseitig toxisch und führte zu einer erhöhten Anzahl von spontanen

Fehlgeburten sowie Abgängen nach der Einnistung, einer niedrigeren Zahl lebend geborener Jungesowie verringertes Geburtsgewicht.

Basierend auf den Daten, die für ein anderes Filgrastim-Arzneimittel vorliegen, welches Accofilähnelt, wurden bei diesem Arzneimittel vergleichbare Befunde sowie eine höhere Anzahl von fötalen

Missbildungen bei 100 µg/kg/Tag beobachtet, einer maternal toxischen Dosis, die einer systemischen

Exposition der etwa 50-90-fachen Menge entspricht, der Patienten mit einer klinischen Dosis von5 µg/kg/Tag ausgesetzt sind. Der No-observed-adverse-effect Level für embryonale und fötale

Toxizität bei dieser Studie lag bei 10 µg/kg/Tag, was einer systemischen Exposition von etwa der3-5-fachen Menge entspricht, der Patienten bei klinischer Dosis ausgesetzt sind.

Bei trächtigen Ratten wurde keine maternale oder fötale Toxizität bei einer Dosis von bis zu 575µg/kg/Tag beobachtet. Bei Nachkommen von Ratten, die währen der perinatalen und Stillperiode

Filgrastim erhielten, wurde eine Verzögerung bei der externen Differenzierung sowie verzögertes

Wachstum (≥20 µg/kg/Tag) und eine leicht reduzierte Überlebensrate beobachtet (100 µg/kg/Tag).

Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten wurden nicht beobachtet.

Essigsäure 99 %

Natriumhydroxid

Sorbitol (E420)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Accofil darf nicht mit Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Aus der verdünnten Lösung heraus kann Filgrastim an Glas oder Kunststoffe adsorbiert werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre.

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Sollte Accofil versehentlich Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dieskeine nachteiligen Auswirkungen auf die Stabilität des Präparates. Wurde es Temperaturen unterhalbdes Gefrierpunkts über mehr als 48 Stunden ausgesetzt oder mehr als einmal eingefroren, darf Accofil

NICHT verwendet werden.

Im Rahmen der Haltbarkeit und für die ambulante Anwendung kann der Patient das Arzneimittel ausdem Kühlschrank nehmen und es einmalig über einen Zeitraum von bis zu 15 Tagen bei

Raumtemperatur (nicht über 25 °C) lagern. Nach Ablauf dieses Zeitraums darf das Arzneimittel nichtwieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden und muss entsorgt werden.

Die Spritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für 30 Stunden bei25 °C ± 2 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendetwerden. Wenn es nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validiertenaseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 30 Stunden bei 25 °C ± 2 °C

aufzubewahren.

Fertigspritzen aus Typ-I-Glas mit einer fest fixierten Nadel aus Edelstahl. Auf dem Spritzenzylinderbefindet sich eine Skalierung von 0,1 ml bis 1 ml (40 Teilstriche). Die Nadelschutzkappe der

Fertigspritze enthält trockenen Naturkautschuk (siehe Abschnitt 4.4). Jede Fertigspritze enthält0,73 ml Lösung.

Packung mit einer, drei, fünf, sieben oder zehn Fertigspritzen mit oder ohne Nadelschutz und

Alkoholtupfer(n). Die Packungen ohne Blisterpackung sind für Spritzen ohne Nadelschutz. Die

Blisterpackungen enthalten Einzelspritzen mit integriertem Nadelschutz.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Accofil kann bei Bedarf mit 5%iger Glucose-Lösung verdünnt werden. Filgrastim sollte in keinem

Fall unter eine Konzentration von 0,2 Mio.E. (2 µg) pro ml Infusionslösung verdünnt werden.

Die Lösung ist vor der Anwendung optisch zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfenverwendet werden. Nicht schütteln.

Bei Patienten, die mit Filgrastim, das in einer Konzentration < 1,5 Mio.E. (15 µg) pro ml verdünntwurde, behandelt werden, sollte Humanserumalbumin (HSA) bis zu einer Endkonzentration von2 mg/ml zugesetzt werden. Beispiel: Bei einem endgültigen Injektionsvolumen von 20 ml solltenkomplette Dosen von Filgrastim unter 30 Mio.E. (300 µg) mit 0,2 ml einer 20%igen Humanalbumin-

Lösung Ph. Eur. versetzt werden.

Accofil enthält keine Konservierungsstoffe. Aufgrund des möglichen Risikos einer mikrobiellen

Kontamination sind die Accofil-Fertigspritzen nur für den Einmalgebrauch.

Nach Verdünnung in einer 5%igen Glucose-Lösung ist Accofil kompatibel mit Glas und einer

Vielzahl von Kunststoffen, einschließlich Polyvinylchlorid, Polyolefin (ein Copolymer aus

Polypropylen und Polyethylen) sowie Polypropylen.

Das Nadelschutzsystem bedeckt die Nadel nach der Injektion, um Nadelstichverletzungenvorzubeugen. Die normale Bedienung der Spritze wird hierdurch nicht beeinträchtigt. Drücken Sie den

Kolben herunter und drücken Sie am Ende der Injektion fest auf den Kolben, um sicherzustellen, dassdie Entleerung der Spritze abgeschlossen ist. Halten Sie die Haut fest, bis die Injektion abgeschlossenist. Halten Sie die Spritze ruhig und heben Sie Ihren Daumen langsam vom Kolben ab. Der Kolbenbewegt sich mit Ihrem Daumen nach oben und die Feder zieht die Nadel von der Injektionsstellezurück, in den Nadelschutz.

Verwendung der Fertigspritze ohne Nadelschutzsystem

Die Dosis gemäß dem Standardverfahren verabreichen.

Fertigspritze nicht verwenden, wenn sie auf eine harte Oberfläche fallen gelassen wurde.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,08039 Barcelona,

Spanien

EU/1/14/946/28

EU/1/14/946/29

EU/1/14/946/30

EU/1/14/946/31

EU/1/14/946/32

EU/1/14/946/33

EU/1/14/946/34

EU/1/14/946/35

EU/1/14/946/36

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.09.2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Juni 2019

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu/ verfügbar.