ABIRATERONA MYLAN 1000mg tablets merkblatt medikamente

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat, entsprechend 446 mg Abirateron.

Jede Filmtablette enthält 1000 mg Abirateronacetat, entsprechend 893 mg Abirateron.

Jede 500 mg Filmtablette enthält 68 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Jede 1000 mg Filmtablette enthält 136 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Braune, ovale Filmtablette mit der Prägung '500“ auf einer Seite und den Abmessungen 19 mm lang x10 mm breit.

Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtablette mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und glatt auf deranderen Seite, mit den Abmessungen 23 mm lang x 11 mm breit. Die Bruchkerbe dient nur zum

Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Abirateron Mylan ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon:

* zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven

Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit

Androgenentzugstherapie (androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

* zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) beierwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der

Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie nochnicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1).

* zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nacheiner Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt verschrieben werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Tabletten oder eine 1000 mg Tablette) alstägliche Einmalgabe, die nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf (siehe 'Artder Anwendung“ unten). Die Einnahme der Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht diesystemische Exposition von Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Beim mHSPC wird Abirateron Mylan mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Beim mCRPC wird Abirateron Mylan mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführtwerden.

Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlungalle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Kaliumund Flüssigkeitsretention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen

Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung allezwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit

Abirateron Mylan eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der

Patienten von ≥ 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme undandere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochenwerden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit

Abirateron Mylan soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Mylan, Prednison oder Prednisolon soll die

Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Falls Patienten während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der

Alaninaminotransferase [ALT] oder der Aspartataminotransferase [AST] über das 5-Fache der oberen

Grenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN]), soll die Behandlung unverzüglichunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswertedes Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine Tablette)einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollen die Serum-Transaminasenüber drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschließend einmal monatlich überwachtwerden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis von 500 mg täglich erneut auf, muss die

Behandlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen

Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von

Abirateron nach einer oralen Einmaldosis von 1000 mg Abirateronacetat um das ungefähr 4-Fache(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen

Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden. Die

Anwendung von Abirateron Mylan soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denenein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet werden (siehe Abschnitte4.2 und 5.2). Abirateron Mylan soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtangewendet werden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Abirateron Mylan bei Kindern und Jugendlichen.

Abirateron Mylan ist zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen als Einzeldosis einmal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden.

Abirateron Mylan darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden und nach der

Einnahme der Tabletten dürfen mindestens eine Stunde keine Nahrungsmittel gegessen werden. Die500 mg Tabletten müssen unzerteilt mit Wasser geschluckt werden.

Abirateron Mylan 1000 mg Filmtabletten können geteilt werden, um dem Patienten das Schlucken zuerleichtern. Die 1000 mg Tabletten sollen mit Wasser geschluckt werden.

* Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

* Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6).

* schwere Leberfunktionsstörung [Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.4 und 5.2)].

* Abirateron Mylan mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223kontraindiziert.

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz infolge eines Mineralkortikoid-

Überschusses

Abirateron Mylan kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition(siehe Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung desadrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser

Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren

Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter

Herzglykosiden), oder Flüssigkeitsretention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oderinstabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmiebeeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung).

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Abirateron Mylan mit

Vorsicht angewendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter

Herzerkrankung nachgewiesen durch Myokardinfarkt, arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten6 Monaten, schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-

Klasse III oder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) odermit einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von der Phase-III-Studie mit Abirateronausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die einemedizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheitbei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50% oder einer

Herzinsuffizienz der NYHA- Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-

Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive

Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wieischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B.

Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Mylan soll eine

Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und

Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen

Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere

Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerungwurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron-

Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eineentsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zuziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Absetzen der

Behandlung oder einer Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasenspiegelsollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichenauftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmtwerden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5-Facheder ULN kommt, soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen und die Leberfunktion engmaschigüberwacht werden. Eine erneute Behandlung kann erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte des Patienten und mit einer reduzierten Dosierung durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studienausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Abirateron in dieser

Population stützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-

Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)vor. Die Anwendung von Abirateron Mylan soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, beidenen ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Abirateron Mylan soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörungnicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitisvor, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen,wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit

Abirateron Mylan nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf

Symptome eines Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eineerhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte

Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abirateron Mylan zusammen mit einem

Glucokortikoid könnte diesen Effekt verstärken.

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könntengeringere Response-Raten auftreten.

Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der

Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon von

Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Repagliniderhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufiggemessen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei gleichzeitiger Anwendung mit einerzytotoxischen Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Behandlung mit

Abirateron Mylan, können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten.

Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Abirateronacetat behandelten

Patienten berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf undwaren nach Absetzen von Abirateronacetat reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, diegleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Entstehung von

Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateronwährend der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative(siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Abirateron und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra--223 istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zueiner erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem

Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach

Einnahme der letzten Dosis Abirateron Mylan in Kombination mit Prednison/Prednisolon zubeginnen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit einer seltenen heriditären Galactose-Intoleranz,einem vollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses

Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu'natriumfrei“.

Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von Abirateron erheblich. Die

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln wurde nicht nachgewiesen.

Daher darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit einemstarken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt voneiner Einzeldosis Abirateronacetat 1000 mg, war die mittlere Plasma AUC∞ von Abirateron um 55%verringert.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin,

Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollen während der Behandlung vermiedenwerden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hattedie gleichzeitige Anwendung von Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8.

In einer Studie, die die Wirkung von Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Einzeldosis des

CYP2D6-Substrats Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition mit

Dextromethorphan (AUC) um etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den aktiven

Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert odermetabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite. Bei

Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine

Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiertwerden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol,

Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Arzneimittelbenötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In einer CYP2C8-Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazonbei gleichzeitiger Gabe einer 1000 mg Einzeldosis Abirateronacetat um 46% erhöht und die AUCs von

M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% verringert. Patienten sollenauf Anzeichen einer Toxizität in Verbindung mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer

Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die über

CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon und Repaglinid (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmungdes hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was infolgedessen zu einem Anstieg der

Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegenkeine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Abirateron Mylan mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervallverlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmikader Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid,

Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Mylan wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abirateron in der Schwangerschaft beim Menschen vor.

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom isterforderlich, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine anderezuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Abirateron Mylan ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, dieschwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Abirateron Mylan ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Abirateronacetat beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte warenjedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

Abirateron Mylan hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeitund die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase-III-Studien mit Abirateronacetat zeigtefolgende Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, Hypertonie,

Harnwegsinfektion und Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Anstieg der

Aspartataminotransferase (AST). Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen,

Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis ein.

Abirateron kann als pharmakodynamische Folge seines Wirkmechanismus zu Hypertonie,

Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention führen. In Phase-III-Studien wurden die erwartetenmineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Abirateronacetatbehandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Gruppe: Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%,

Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) bei 23% gegenüber17%. Bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten gegenüber mit Placebo behandelten Patientenwurden bei 6% gegenüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei 7%gegenüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% gegenüber1% Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 beobachtet. Mineralkortikoide

Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich medizinisch behandelt werden. Die gleichzeitige

Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit einem

LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt wordenwar, wurde Abirateron in einer Dosierung von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungbeobachtet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungaufgetreten sind

Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit

Infektionen und parasitaere Sehr häufig: Harnwegsinfektion

Erkrankungen Häufig: Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypokaliämie

Häufig: Hypertriglyceridämie

Herzerkrankungen Häufig: Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris,

Vorhofflimmern, Tachykardie

Gelegentlich: andere Arrhythmien

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Selten: allergische Alveolitisa

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö

Häufig: Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferaseund/oder erhöhte Aspartataminotransferaseb

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Myopathie, Rhabdomyolyse

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Hämaturie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: periphere Ödeme

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Häufig: Frakturen**

Eingriffe bedingte Komplikationen

* Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion undverminderte Ejektionsfraktion:

** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen

Frakturena Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführungb Erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase umfasst erhöhte

ALT, erhöhte AST und abnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, diemit Abirateronacetat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harnwegsinfektion 2%, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3(Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hypertriglyceridämie und Angina Pectoris auf. Im

CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harnwegsinfektion, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz,

Vorhofflimmern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und

Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über

Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.

Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten miteinem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre).

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne eines

Myokardinfarktes, eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten, einerschweren oder instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301)oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder einer kardialen

Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase-III-Studien ausgeschlossen. Alleeingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten einebegleitende Androgenentzugstherapie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Analoga, die mit

Diabetes, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen und plötzlichem Herztod in Verbindunggebracht wird. Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei

Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placeboeingenommen haben, war wie folgt: Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%,

Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten

Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase-III-Studien wurde von

Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- oder AST-Anstieg von > 5-fach ULN oder Bilirubin-

Anstieg von > 1,5-fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn,bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Abirateronacetat erhielten. In Studie 3011 trat

Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abirateron behandelten Patienten auf. Bei zehn

Patienten, die Abirateron erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Behandlungsabbruch; bei zweilag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei lageine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von

Hepatotoxizität. In den klinischen Phase-III-Studien traten erhöhte Leberwerte eher bei den Patientenmit erhöhten ALT- oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen

Ausgangswerten. Wenn um > 5-fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3-fach ULNerhöhte Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oderabgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Leberwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diesezwei Patienten mit einer normalen Baseline-Leberfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder

AST-Werte um 15- bis 40-fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2- bis 6-fach ULN. Nach Absetzender Behandlung normalisierten sich die Leberwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneutbehandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei 35 (6,5%)

Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- oder AST-Wertebeobachtet. Erhöhungen der Aminotransferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patienten rückläufig (2mit neuen multiplen Lebermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Wochen nachder letzten Abirateronacetat-Dosis). In klinischen Phase-III-Studien wurde über ein Absetzen der

Behandlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST-Werte oder abnormaler Leberfunktion bei1,1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer Ereignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten mit einer

Hepatitis oder signifikanten Veränderungen der Leberwerte zu Beginn der Studie verringer. In der Studie3011 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5-fach ULN, Bilirubinwerten von> 1,5-fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler Hepatitis oder chronischer

Lebererkrankung, Aszites oder Blutgerinnungsstörungen infolge einer Leberfunktionsstörungausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von ≥ 2,5-fach

ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5-fach ULN bei vorhandenen Lebermetastasen ausgeschlossen. In der

Studie 302 waren Patienten mit Lebermetastasen nicht eingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST-

Ausgangswerten ≥ 2,5-fach ULN wurden ausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen

Studien abnormale Leberwerte auf, wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruchder Behandlung war erforderlich und eine erneute Behandlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die

Leberwerte wieder auf die Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten > 20-fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die

Sicherheit einer erneuten Behandlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine

Hepatotoxizität ist nicht bekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Erfahrungen zur Überdosierung von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung ausgesetzt undallgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überwachung von

Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsretention.

Auch die Leberfunktion soll untersucht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte

Mittel, ATC-Code: L02BX03

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Androgen-Biosynthese-Inhibitor umgewandelt.

Abirateron inhibiert selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Dieses Enzym wirdin Hoden-, Nebennieren- und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist für die Androgen-Biosyntheseerforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon bzw. Progesteron in die

Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α-Hydroxylierung und Spaltung der

C17,20-Bindung. Die CYP17-Inhibition führt außerdem zu einer erhöhten Mineralkortikoid-

Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

Androgensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Behandlung an.

Androgenentzugstherapien, wie eine Behandlung mit LHRH-Analoga oder eine Orchiektomie, senkendie Androgenproduktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den

Nebennieren oder im Tumor aus. Eine Behandlung mit Abirateron senkt den Serum-Testosteron-Spiegelauf nicht nachweisbare Konzentrationen (bei Verwendung handelsüblicher Tests), wenn es gemeinsammit LHRH-Analoga gegeben wird (oder eine Orchiektomie vorgenommen wurde).

Abirateron senkt den Spiegel von Serum-Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen,die geringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Analoga oder eine Orchiektomieerreicht werden. Dies resultiert aus der selektiven Inhibition des für die Androgen-Biosyntheseerforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient als Biomarker bei Patienten mit Prostatakarzinom. In einerklinischen Phase-III-Studie an Patienten, die auf eine vorherige Chemotherapie mit Taxanen nichtmehr angesprochen hatten, wiesen 38 % der Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, und10 % der Patienten unter Placebo einen Rückgang des PSA-Werts um mindestens 50 % gegenüberdem Ausgangswert auf.

Die Wirksamkeit wurde in drei randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen, klinischen

Phase-III-Studien an Patienten mit mHSPC (Studie 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301)nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor

Randomisierung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefaktoren aufwiesen.

Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1)

Gleason-Score von ≥ 8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie; (3)

Vorliegen von messbaren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven

Arm wurde Abirateronacetat in einer Dosierung von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrigdosiertem Prednison 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie)gegeben. Letztere entsprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und

Placebo für sowohl Abirateronacetat als auch Prednison. Die in der Studie 302 eingeschlossenen

Patienten waren Docetaxel-naïv; Patienten hingegen, die in der Studie 301 eingeschlossen waren,hatten zuvor Docetaxel erhalten. Den Patienten wurde entweder ein LHRH-Analogon gegeben, oder eswar zuvor eine Orchiektomie bei ihnen vorgenommen worden. Im aktiven Behandlungsarm wurde

Abirateronacetat in einer Dosierung von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo mitniedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum allein sind nicht immer ein Hinweis auf einenklinischen Nutzen. Daher wurde in allen Studien empfohlen, die Studienbehandlungen der Patientenso lange beizubehalten, bis die weiter unten aufgeführten Abbruchkriterien der jeweiligen Studieerreicht wurden.

In allen Studien war die Anwendung von Spironolacton nicht erlaubt, da Spironolacton an den

Androgenrezeptor bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen kann.

Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1.199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. Die

Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 832

Kaukasier (69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz- oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 andererethnischer Herkunft (6,7%), 13 unbekannter/nicht berichteter Herkunft (1,1%) und 3 mit indianischemoder alaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG-Performance-Status war bei 97% der Patienten 0 oder1. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, unkontrollierter Hypertonie, klinisch relevanter

Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse II-IV warenausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation einesmetastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADToder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch

Metastasen verursacht wurden. Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overallsurvial, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression free survival,rPFS). Der mediane Schmerzausgangswert, gemessen anhand des brief pain inventory-short form(BPI-SF) betrug sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebo-Gruppe 2,0. Neben den co-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand folgender Faktoren beurteilt: Zeit bis zumnächsten skelettalen Ereignis (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des

Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und

Zeit bis zur PSA-Progression. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Widerrufder Einwilligung, zum Auftreten von inakzetabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum

Auftreten einer radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Radiographische Progression umfasste den Progressionsnachweis anhand einer Knochenszintigraphie(nach den modifizierten Kriterien der prostate cancer working group 2, PCWG2) oder den

Progressionsnachweis von Weichteilläsionen anhand von CT oder MRT (nach den Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren = response evaluation criteria insolid tumors, RECIST 1.1).

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe

Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2: Radiographisch progressionsfreies Überleben - Stratifizierte Analyse, Intent-To-

Treat-Population (Studie PCR3011)

AA-P Placebo

Randomisierte Patienten 597 602

Ereignis 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)

Zensiert 358 (60,0 %) 248 (41 ,2 %)

Zeit bis Ereignis (in Monaten)

Median (95% KI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)

Bereich (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)p-Werta < 0,0001

Hazard Ratio (95% KI)b 0,466 (0,394, 0,550)

Hinweis: += zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische

Progression und der Tod sind in der Definition des rPFS-Ereignisses berücksichtigt. AA-P = Patienten,die Abirateronacetat und Prednison erhielten.a p-Wert stammt aus einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) undviszeralen Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden).b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1favorisiert AA-P.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens, Intent-

To-Treat-Population (Studie PCR3011)

Monate ab Randomisierung

Risiko-Patienten

Abirateronacetat

Abirateronacetat

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit einer 34%igen Reduktion des Risikos zuversterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p < 0,0001), (siehe Tabelle 3 und

Abbildung 2).

Tabelle 3: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder mit

Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Gesamtüberleben Abirateronacetat mit Placebos

Prednison (N=597) (N=602)

Todesfälle (%) 275 (46 %) 343 (57 %)

Medianes Überleben (Monate) 53,3 36,5(95% KI) (48,2, NE) (33,5, 40,0)

Hazard Ratio (95% KI)1 0,66 (0,56, 0,78)

NE=nicht auswertbar1 Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio  1favorisiert Abirateron Mylan mit Prednison.

% Patienten ohne Progression oder Tod

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in

Studie PCR3011

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Behandlung mit Abirateronacetat aus. Der

Behandlungseffekt von AA-P in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten

Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit

Ausnahme der Subgruppe mit einem ECOG-Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend beobachtetwurde; hier können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen

Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.

Zusätzlich zu den beobachteten positiven Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und rPFS zeigte sichein Vorteil für Abirateronacetat im Vergleich zur Placebo-Behandlung bezüglich aller prospektivdefinierten sekundären Endpunkte.

In diese Studie waren Chemotherapie-naïve Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder mildsymptomatisch waren und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief

Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)-Score von 0-1 als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stundenwurde als asymptomatisch definiert und ein Score von 2-3 als mild symptomatisch.

Das mittlere Alter der in Studie 302 eingeschlossenen Patienten betrug 71 Jahre für die mit

Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten und 70 Jahre für die mit

Placebo plus Prednison oder Prednisolon. Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patientenbetrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze (2,8%), 4 Asiaten(0,7%) und 6 Patienten waren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Die eingeschlossenen Patientenwiesen in beiden Studienarmen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-

Status von 0 bei 76% und von 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der Patienten hatten nur

Knochenmetastasen, weitere 31% der Patienten hatten Knochen- und Weichteil- oder

Lymphknotenmetastasen und 19% der Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen.

Patienten mit viszeralen Metastasen waren ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte waren

Gesamtüberleben und radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde ein Vorteil durch Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten

Schmerzen, Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur Verschlechterungdes ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA-Progression nach den Kriterien der

Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) beurteilt. Die Studienbehandlung wurde zum Zeitpunktdea eindeutigen klinischen Progresses abgebrochen. Die Behandlung konnte nach Ermessen des

Prüfarztes auch zum Zeitpunkt des bestätigten radiographischen Progresses beendet werden.

Das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde anhand sequentieller bildgebender

Verfahren nach Kriterien der PCWG2 (für Knochenläsionen) und modifizierter Kriterien zur

Bewertung des Ansprechens solider Tumore (für Weichteilläsionen, Response Evaluation Criteria In

Solid Tumors, RECIST) bestimmt. Zur Analyse des rPFS wurden zentral geprüfte Befunde desradiographischen Progresses verwendet.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse waren 401 Ereignisse eingetreten: 150 (28%) der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten wieseneinen radiographischen Nachweis eines Progresses auf oder waren verstorben. Es wurde einsignifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe Tabelle 4 und

Abbildung 3).

Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N = 546) (N = 542)

Radiographischprogressionsfreies Überleben(rPFS)

Progression oder Tod 150 (28 %) 251 (46 %)

Medianes rPFS in Monaten Nicht erreicht 8.3(95% KI) (11,66 ; NE) (8,12; 8,54)p-Wert* < 0,0001

Hazard Ratio** (95% KI) 0,425 (0,347, 0,522)

NE = nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie(0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden

AA = Abirateronacetat Mylan

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS)hinaus gesammelt. Eine Sensitivitätsanalyse der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Einschätzungdes Prüfarztes ist in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben:

271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit

Abirateronacetat reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im

Vergleich zu Placebo (HR=0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Das mediane rPFS betrug 16,5

Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden(zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS - Einschätzung des

Prüfarztes)

Abirateronacetat Placebo(N = 546) (N = 542)

Radiographischprogressionsfreies Überleben(rPFS)

Progression oder Tod 271 (50 %) 336 (62 %)

Medianes rPFS in Monaten 16.5 8.3(95% KI) (13,80; 16,79) (8,05; 9,43)p-Wert* < 0,0001

Hazard Ratio** 0,530 (0,451; 0,623)(95% KI)

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie(0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des radiographisch progressionsfreien Überlebens von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden (zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS -

Einschätzung des Prüfarztes)

AA = Abirateronacetat

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 beobachteten Todesfällen durchgeführt.

Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der

Placebogruppe wurde eine Behandlung mit Abirateronacetat angeboten. Das Gesamtüberleben warunter Abirateronacetat länger als unter Placebo mit einer 25%igen Reduktion des Risikos zuversterben (HR = 0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p=0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die

Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische Signifikanz(siehe Tabelle 4). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle beobachtetworden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 von546) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit

Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OSzugunsten der Abirateronacetat -Behandlungsgruppe wurde mit einer 19,4%igen Reduktion des

Risikos zu versterben (HR=0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p=0,0033) und einer Verbesserung desmedianen OS von 4,4 Monaten (Abirateronacetat 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) gezeigt (siehe

Tabelle 6 und Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im

Placeboarm Abirateronacetat als Folgetherapie erhielten.

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetatoder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-

Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N = 546) (N = 542)

Interimsanalyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle (%) 147 (27 %) 186 (34 %)

Medianes Überleben Nicht erreicht 27.2(Monate)(95% KI) (NE; NE) (25,95 ; NE)p-Wert* 0.0097

Hazard Ratio** (95% KI) 0,752 (0,60 6; 0,934)

Finale Analyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle 354 (65 %) 387 (71 %)

Medianes Gesamtüberleben 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)in Monaten (95% KI)p-Wert* 0.0033

Hazard Ratio** (95% KI) 0,806 (0,697; 0,931)

NE = nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie(0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolonplus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, finale

Analyse

AA = Abirateronacetat

Zusätzlich zu den beobachteten Verbesserungen im Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteilfür Abirateronacetat im Vergleich zu Placebo hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie folgt:

Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progressionbetrug 11,1 Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und 5,6 Monate bei Patienten,welche Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur PSA-

Progression wurde unter der Behandlung mit Abirateronacetat etwa verdoppelt (HR = 0,488). Der

Anteil an Patienten mit einem bestätigten PSA-Ansprechen war in der Abirateronacetat -Gruppegrößer als in der Placebo-Gruppe (62% gegenüber 24%; p < 0,0001). Bei Patienten mit messbarer

Weichteilmanifestation zeigten sich unter der Behandlung mit Abirateronacetat signifikant mehr Fällevollständigen und partiellen Tumor-Ansprechens.

Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrugdie mediane Zeit bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs 33,4 Monate bei

Patienten, die Abirateronacetat erhielten, und 23,4 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten(HR=0,721; 95% KI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Beginn einerzytotoxischen Chemotherapie betrug 25,2 Monate bei Patienten, die Abirateronacetat erhielten, und16,8 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt betrug 12,3 Monate bei Patienten, die

Abirateronacetat erhielten, und 10,9 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten (HR=0,821; 95% KI:

[0,714; 0,943], p=0,0053).

Die folgenden Studienendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten einer

Behandlung mit Abirateronacetat:

Objektives Ansprechen: Objektives Ansprechen war definiert als der Anteil der Patienten mitmessbarer Erkrankung, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen nach RECIST-Kriterienerreichten (um als Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, wurde ein Lymphknotendurchmesser zu

Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Der Anteil der Patienten mit messbarer Erkrankung zu

Beginn der Studie, der ein objektives Ansprechen erreichte, betrug 36% in der Abirateronacetat -

Gruppe und 16% in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001).

Schmerzen: Die Behandlung mit Abirateronacetat reduzierte signifikant das Progressionsrisiko dermittleren Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis zur

Progression betrug 26,6 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 18,4 Monate in der Placebo-

Gruppe.

Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Punktzahl): Die Behandlung mit Abirateronacetatsenkte das Risiko einer Verschlechterung des FACT-P (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich zu

Placebo (p=0,0028). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Score) betrug12,7 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

In der Studie 301 wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es war nichterforderlich, dass die Patienten unter Docetaxel eine Krankheitsprogression zeigten, da die

Chemotherapie auch aufgrund resultierender Toxizität abgebrochen werden konnte. Die

Studienbehandlung der Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA-Progression (bestätigter Anstieg um25% gegenüber dem Ausgangswert/Nadir des Patienten) zusammen mit einer im Protokoll definiertenradiologischen Progression und symptomatischen oder klinischen Progression auftrat. Patienten miteiner früheren Ketoconazol-Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms wurden von dieser Studieausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre (zwischen 39 und 95

Jahre). Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische

Herkunft 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten warenanderer ethnischer Herkunft (1,8%). 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen einen ECOG-

Performance-Score von 2 auf. 70% zeigten im radiologischen Nachweis eine Progression der

Erkrankung mit oder ohne PSA-Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zweimal einezytotoxische Chemotherapie erhalten. Lebermetastasen waren bei 11% der mit Abirateronacetatbehandelten Patienten vorhanden.

Aus einer geplanten Analyse, die nach 552 Todesfällen durchgeführt wurde, ging hervor, dass 42%(333 von 797) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten und 55% (219 von 398) der mit Placebobehandelten Patienten verstorben waren. Eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen

Gesamtüberlebens war bei Patienten zu beobachten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden (siehe

Tabelle 7).

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placeboin Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga odervorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N = 797) (N = 398)

Primäre Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 333 (42 %) 219 (55 %)

Medianes Überleben 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)(Monate) (95% KI)p-Werta< 0,0001

Hazard Ratio (95% KI)b0,646 (0,54 3; 0,768)

Aktualisierte

Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 501 (63 %) 274 (69 %)

Medianes Überleben 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)(Monate) (95% KI)

Hazard Ratio (95% KI)b 0,740 (0,638; 0,859)a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score(0-1 versus 2), Schmerz-Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1versus 2) und Typ der Krankheitsprogression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde.b Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1begünstigt Abirateronacetat

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten

Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolonplus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA = Abirateronacetat

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die

Behandlung mit Abirateronacetat (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

KI

Ja

Nein

AA=Abirateronacetat; BPI=Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI = Konfidenzintervall; ECOG =

Performance-Score der Eastern Cooperative Oncology Group; HR=Hazard Ratio; NE=nichtauswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkteder Studie für Abirateronacetat und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant:

Patienten, die Abirateronacetat erhalten hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-

Responserate auf (definiert als ≥ 50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten, die

Placebo erhalten hatten: 38% gegenüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten 10,2

Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI: [0,462; 0,728],p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit Abirateronacetat behandelten

Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI:

[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Der Anteil der Patienten mit einem Schmerzrückgang war in der Abirateron-Gruppe statistischsignifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder aufeine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score(BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden

Bewertungen im Abstand von vier Wochen beobachtet werden konnte. Nur Patienten mit einem

Schmerzausgangswert von ≥ 4 und mindestens einem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen

Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Ein geringerer Anteil der mit Abirateronacetat behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zuplacebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30%gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als

Zunahme von ≥ 30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-

Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der Analgetika bei zweiaufeinander folgenden Besuchen oder einer Erhöhung der Analgetika um ≥ 30% bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der

Abirateronacetat -Gruppe 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 Monate.

Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ein kleinerer Anteil der Patienten in der Abirateron -Gruppeskelettale Ereignisse nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), nach 12 Monaten (30% gegenüber 40%)und nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis in der 25.

Perzentile war in der Abirateron -Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten doppelt so hoch wie in der

Kontrollgruppe. Ein skelettales Ereignis war definiert als pathologische Fraktur,

Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abirateronacetat eine Freistellung von der

Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mitfortgeschrittenem Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendungbei Kindern und Jugendlichen).

Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei gesunden Probanden,bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei Probanden ohne

Krebserkrankung mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung untersucht. Abirateronacetat wird in vivoschnell in den Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden.

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen

Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und bis zu 17-fachen --(Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen

Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von Abirateronacetatzusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf Abirateron Mylannicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Abirateron Mylan muss als Einzeldosiseinmal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden. Abirateron Mylan darf frühestens zwei

Stunden nach dem Essen eingenommen werden und nach der Einnahme der Tabletten dürfenmindestens eine Stunde keine Nahrungsmittel gegessen werden. Die Tabletten müssen unzerteilt mit

Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Plasma-Proteinbindung von 14C--Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Dasscheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5.630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron starkim peripheren Gewebe verteilt.

Nach oraler Gabe von 14C--Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateronhydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Lebermetabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von

Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden

Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten

Radioaktivität aus.

Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden

Probanden etwa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1000 mg 14C--Abirateronacetat werden etwa 88%der radioaktiven Dosis im Fäzes und etwa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Fäzes sindunverändertes Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der angewendeten Dosis).

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz undfestem Hämodialyse-Programm gegenüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach dermatched-pair-Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaligeroraler Gabe von 1000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht an.

Die Gabe bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Da jedochbei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen

Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Probanden mit vorbestehender leichter (Child-

Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung und bei gesunden

Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler Gabevon 1000 mg bei Probanden mit einer vorbestehenden leichten Leberfunktionsstörung um etwa 11% undbei Probanden mit einer vorbestehenden mäßigen Leberfunktionsstörung um 260% an. Die mittlere

Halbwertzeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit einer leichten Leberfunktionsstörung aufetwa 18 Stunden und bei Probanden mit einer mäßigen Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden.

In einer weiteren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit vorbestehenderschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung (N = 8) und bei 8 gesunden

Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mitnormaler Leberfunktion stieg bei den Probanden mit einer schweren Leberfunktionsstörung die AUCvon Abirateron um etwa 600% an und der Anteil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Anwendung von Abirateronacetat soll bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältigüberprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat soll bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechungder Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel signifikantreduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oder histo-pathologische Veränderungen an Reproduktionsorganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und Brust-drüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen anden Reproduktionsorganen und den Androgen-sensitiven Organen sind konsistent mit der Pharmakologievon Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden hormonellen Veränderungen warenreversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen rückläufig.

Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstudien an männlichenund weiblichen Ratten, die sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Abirateronacetats vollständigzurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaftund führte zu reduziertem Faetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren

Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Veränderungen in

Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsorgane, die in allen tierexperimentellen

Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität undkarzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für

Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkungvon Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war

Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für

Fische.

Croscarmellose-Natrium (E468)

Natriumdodecylsulfat

Povidon K30

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] (E470b)

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung aus Alu-OPA/Alu/PVC mit 56, 60 Tabletten

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus Alu-OPA/Alu/PVC mit 56 x 1, 60 x 1 Tablette

Blisterpackung aus Alu-PVC/PE/PVDC mit 56, 60 Tabletten

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus Alu-PVC/PE/PVDC mit 56 x 1, 60 x 1 Tablette

Abirateron Mylan1000 mg Filmtabletten:

Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Sauerstoffabsorber und kindersicherem

Verschluss aus Polypropylen (PP) mit 28, 30 Tabletten. Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte(HDPE) mit kindersicherem Verschluss aus Polypropylen (PP) mit 28, 30 Tabletten.

Blisterpackung aus Alu-OPA/Alu/PVC mit 28, 30 Tabletten

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung aus Alu-OPA/Alu/PVD mit 28 x 1, 30 x 1 Tablette

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Fetus schädigen.

Daher sollen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, es nicht ohne

Schutzvorkehrungen, z.B. Handschuhe, handhaben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN Irland

EU/1/21/1571/001

EU/1/21/1571/002

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EU/1/21/1571/014

EU/1/21/1571/015

EU/1/21/1571/016

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. August 2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.