ABIRATERONA KRKA 500mg filmtabletten merkblatt medikamente

Abirateron Krka 500 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat.

Jede Filmtablette enthält 253,2 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtablette (Tablette)

Grauviolette bis violette, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Abmessungen ca. von 20 mm Länge x10 mm Breite.

Abirateron Krka ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon:

- zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hromonsensitiven

Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit

Androgenentzugstherapie (androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1)

- zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) beierwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der

Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie nochnicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1)

- zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nacheiner Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.

Dieses Arzneimittel sollte von einem Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung eines metastasierten

Prostatakarzinoms hat, verschrieben werden.

Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (zwei 500 mg Tabletten) als tägliche Einmalgabe, die nichtzusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf (siehe 'Art der Anwendung“ unten). Die

Einnahme der Tabletten zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die systemische Exposition von

Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Beim mHSPC wird Abirateron Krka mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Beim mCRPC wird Abirateron Krka mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-

Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführtwerden.

Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlungalle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Kaliumund Flüssigkeitsretention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen

Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung allezwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit

Abirateron Krka eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patientenvon ≥ 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥ 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme undandere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochenwerden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit

Abirateron Krka soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oderauf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Krka, Prednison oder Prednisolon soll die

Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Falls Patienten während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der

Alaninaminotransferase [ALT] oder der Aspartataminotransferase [AST] über das 5-Fache der oberen

Grenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN]), soll die Behandlung unverzüglichunterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswertedes Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine Tablette)einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollen die Serum-Transaminasenüber drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschließend einmal monatlich überwachtwerden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis von 500 mg täglich erneut auf, muss die

Behandlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen

Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine

Dosisanpassung erforderlich.

Eine mäßige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von

Abirateron nach einer oralen Einmaldosis von 1.000 mg Abirateronacetat um das ungefähr 4-Fache(siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen

Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh

Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden. Die

Anwendung von Abirateron Krka soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, bei denen ein

Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, mit Vorsicht bewertet werden (siehe Abschnitte 4.2und 5.2). Abirateron Krka soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendetwerden (siehe Abschnitte pct. 4.3, pct. 4.4 und 5.2).

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Abirateron Krka bei Kindern und Jugendlichen.

Abirateron Krka ist zum Einnehmen.

Die Filmtabletten müssen einmal täglich auf leeren Magen als Einzeldosis eingenommen werden.

Abirateron Krka darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden und

Nahrungsmittel dürfen frühestens eine Stunde nach der Einnahme von Abirateron Krka gegessenwerden. Abirateron Krka Filmtabletten müssen unzerteilt mit Wasser geschluckt werden.

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

- Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6)

- Schwere Leberfunktionsstörung [(Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitt 4.2, pct. 4.4 und 5.2)].

- Abirateron Krka mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223kontraindiziert.

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz infolge eines Mineralkortikoid

Überschusses

Abirateron Krka kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition(siehe Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen (siehe

Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung desadrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser

Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren

Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter

Herzglykosiden), oder Flüssigkeitsretention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oderinstabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmiebeeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung).

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Abirateron Krka mit

Vorsicht angewendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter

Herzerkrankung nachgewiesen durch Myokardinfarkt, arterielle thrombotische Ereignisse in denletzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association(NYHA)-Klasse III oder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und302) oder mit einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von der Phase-III-Studie mit

Abirateronacetat ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien,die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die

Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50% oder einer

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-

Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive

Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wieischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B.

Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Krka soll eine

Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und

Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen

Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere

Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerungwurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Krka

Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eineentsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zuziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Absetzen der

Behandlung oder einer Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasenspiegelsollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen undanschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichenauftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmtwerden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5-Facheder ULN kommt, soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen und die Leberfunktion engmaschigüberwacht werden. Eine erneute Behandlung kann erst nach Rückgang der Leberwerte auf die

Ausgangswerte des Patienten und mit einer reduzierten Dosierung durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizitätentwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und die

Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studienausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Abirateron Krka in dieser

Population stützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-

Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse B oder C)vor. Die Anwendung von Abirateron Krka soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung, beidenen ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Abirateron Krka soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nichtangewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitisvor, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen,wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit

Abirateron Krka nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf

Symptome eines Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen oben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eineerhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte

Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abirateron Krka zusammen mit einem Glucokortikoidkönnte diesen Effekt verstärken.

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könntengeringere Response-Raten auftreten.

Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der

Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn Abirateronacetat mit Prednison/Prednisolon von

Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Repagliniderhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes beobachtetwerden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei gleichzeitiger Anwendung mit einerzytotoxischen Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Behandlung mit

Abirateron Krka, können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten.

Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Abirateronacetat behandelten

Patienten berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf undwaren nach Absetzen von Abirateronacetat reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, diegleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Entstehung von

Myopathie/Rhabdomyolyse assoziiert sind.

Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateronwährend der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative(siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Abirateron und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 istkontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zueiner erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem

Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach

Einnahme der letzten Dosis Abirateron Krka in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis von zwei Tabletten, d. h.es ist nahezu 'natriumfrei“.

Einfluss von Nahrungsmitteln auf Abirateronacetat

Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von Abirateronacetaterheblich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln wurde nichtnachgewiesen. Daher darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommenwerden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit einemstarken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt voneiner Einzeldosis Abirateronacetat 1.000 mg, war die mittlere Plasma AUC∞ von Abirateron um 55%verringert.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin,

Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollen während der Behandlung vermiedenwerden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hattedie gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinischrelevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8.

In einer Studie, die die Wirkung von Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Einzeldosis des

CYP2D6-Substrats Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition mit

Dextromethorphan (AUC) um etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24 für Dextrorphan, den aktiven

Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert odermetabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite. Bei

Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine

Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiertwerden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol,

Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Arzneimittelbenötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In einer CYP2C8-Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von

Pioglitazon bei gleichzeitiger Gabe einer 1.000 mg Einzeldosis Abirateronacetat um 46% erhöht unddie AUCs von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% verringert.

Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität in Verbindung mit einem CYP2C8-Substrat mit engertherapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig angewendet wird. Beispiele für

Arzneimittel, die über CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon und Repaglinid (siehe

Abschnitt 4.4).

In vitro zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmungdes hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1, was infolgedessen zu einem Anstieg der

Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegenkeine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger

Anwendung von Abirateron Krka mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern,oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse

IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid),

Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezifischen

Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Krka wird nicht empfohlen(siehe Abschnitt 5.1).

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abirateron in der Schwangerschaft beim Menschen vor.

Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom isterforderlich, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient

Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine anderezuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine

Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Abirateron Krka ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, dieschwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Abirateron Krka ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Abirateronacetat beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte warenjedochvollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

Abirateron Krka hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit unddieFähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase-III-Studien mit Abirateronacetat zeigtefolgendeNebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, Hypertonie,

Harnwegsinfektion und Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Anstieg der

Aspartataminotransferase (AST). Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen,

Hepatotoxizität, Frakturen undallergische Alveolitis ein.

Abirateron kann als pharmakodynamische Folge seines Wirkmechanismus zu Hypertonie,

Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention führen. In Phase-III-Studien wurden die erwartetenmineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Abirateronacetatbehandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Gruppe: Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%,

Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) bei 23% gegenüber17%. Bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten gegenüber mit Placebo behandelten Patientenwurden bei 6% gegenüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei 7%gegenüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% gegenüber1% Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 beobachtet. Mineralkortikoide

Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich medizinisch behandelt werden. Die gleichzeitige

Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen(siehe Abschnitt 4.4).

In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit einem

LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt wordenwar, wurde Abirateronacetat in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrigdosiertemPrednison oder Prednisolon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungbeobachtet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende

Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000,< 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf

Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführungaufgetretensind

Systemorganklasse Nebenwirkung und Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig: Harnwegsinfektion

Häufig: Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig: Hypokaliämie

Häufig: Hypertriglyceridämie

Herzerkrankungen Häufig: Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris,

Vorhofflimmern, Tachykardie

Gelegentlich: andere Arrhythmien

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Selten: allergische Alveolitisa

Brustraums und Mediastinums

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Diarrhö

Häufig: Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase und/odererhöhte Aspartataminotransferaseb

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Häufig: Hautausschlag

Unterhautzellgewebes

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Gelegentlich: Myopathie, Rhabdomyolyse

Knochenerkrankungen

Erkrankungen der Niere und der Harnwege Häufig: Hämaturie

Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig: periphere Ödeme

Beschwerden am Verabreichungsort

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe Häufig: Frakturen**bedingte Komplikationen

* Herzinsuffizienz umfasst auch kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion und verminderte

Ejektionsfraktion

** Frakturen beinhalten Osteoporose sowie alle Frakturen mit Ausnahme der pathologischen Frakturena Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführungb Erhöhte Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase umfasst erhöhte ALT, erhöhte AST undabnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, diemit Abirateronacetat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harnwegsinfektion 2%, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3(Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hypertriglyceridämie und Angina Pectoris auf. Im

CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harnwegsinfektion, erhöhte

Alaninaminotransferase und/oder erhöhte Aspartataminotransferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz,

Vorhofflimmern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und

Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über

Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.

Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet(Studie3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten miteineminitialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre).

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne eines

Myokardinfarktes, eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten, einerschweren oder instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301)oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder einer kardialen

Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase-III-Studien ausgeschlossen. Alleeingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten einebegleitende Androgenentzugstherapie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Analoga, die mit

Diabetes, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen und plötzlichem Herztod in Verbindunggebracht wird. Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei

Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placeboeingenommen haben, war wie folgt: Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%,

Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten

Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase-III-Studien wurde von

Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- oder AST-Anstieg von > 5-fach ULN oder Bilirubin-

Anstieg von > 1,5-fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn,bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Abirateronacetat erhielten. In Studie 3011 trat

Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abirateron behandelten Patienten auf. Bei zehn

Patienten, die Abirateron erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Behandlungsabbruch; bei zweilag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei lageine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von

Hepatotoxizität. In den klinischen Phase-III-Studien traten erhöhte Leberwerte eher bei den Patientenmit erhöhten ALT- oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen

Ausgangswerten. Wenn um > 5-fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3-fach ULNerhöhte Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oderabgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Leberwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diesezwei Patienten mit einer normalen Baseline-Leberfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder

AST-Werte um 15- bis 40-fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2- bis 6-fach ULN. Nach Absetzender Behandlung normalisierten sich die Leberwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneutbehandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei 35 (6,5%)

Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- oder AST-Wertebeobachtet. Erhöhungen der Aminotransferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patientenrückläufig (2mit neuen multiplen Lebermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Wochen nachder letzten Abirateronacetat-Dosis). In klinischen Phase-III-Studien wurde über einAbsetzen der

Behandlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST-Werte oder abnormaler Leberfunktion bei1,1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit Placebo behandelten

Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer Ereignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten miteiner Hepatitis oder signifikanten Veränderungen der Leberwerte zu Beginn der Studie verringert. Inder Studie 3011 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5-fach ULN,

Bilirubinwerten von > 1,5-fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler Hepatitisoder chronischer Lebererkrankung, Aszites oder Blutgerinnungsstörungen infolge einer

Leberfunktionsstörung ausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- und AST-

Ausgangswerten von ≥ 2,5-fach ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5-fach ULN bei vorhandenen

Lebermetastasen ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Patienten mit Lebermetastasennichteingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten ≥ 2,5-fach ULN wurdenausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen Studien abnormale Leberwerte auf,wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruch der Behandlung war erforderlichund eine erneute Behandlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Leberwerte wieder auf die

Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit erhöhten

ALT- oder AST-Werten > 20-fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die Sicherheit einer erneuten

Behandlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine Hepatotoxizität ist nichtbekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzeigen.

Erfahrungen zur Überdosierung von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung soll die Behandlung ausgesetzt undallgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überwachung von

Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsretention.

Auch die Leberfunktion soll untersucht werden.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie, andere Hormonantagonisten und verwandte

Mittel, ATC-Code: L02BX03

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron, einem Androgen-Biosynthese-Inhibitor umgewandelt.

Abirateron inhibiert selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17). Dieses Enzym wirdin Hoden, Nebennieren und Prostata-Tumorgewebe exprimiert und ist für die Androgen-Biosyntheseerforderlich. CYP17 katalysiert die Umwandlung von Pregnenolon bzw. Progesteron in die

Testosteron-Vorstufen DHEA bzw. Androstenedion durch 17α-Hydroxylierung undSpaltung der

C17,20-Bindung. Die CYP17-Inhibition führt außerdem zu einer erhöhten Mineralkortikoid-

Produktion in den Nebennieren (siehe Abschnitt 4.4).

Androgensensitive Prostatakarzinome sprechen auf eine androgenspiegelsenkende Behandlung an.

Androgenentzugstherapien, wie eine Behandlung mit LHRH-Analoga oder eine Orchiektomie, senkendie Androgenproduktion in den Hoden, wirken sich jedoch nicht auf die Androgenproduktion in den

Nebennieren oder im Tumor aus. Eine Behandlung mit Abirateronacetat senkt den Serum-Testosteron-

Spiegel auf nicht nachweisbare Konzentrationen (bei Verwendung handelsüblicherTests), wenn esgemeinsam mit LHRH-Analoga gegeben wird (oder eine Orchiektomie vorgenommenwurde).

Abirateronacetat senkt den Spiegel von Serum-Testosteron und anderen Androgenen auf

Konzentrationen, diegeringer sind als die, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Analoga oder eine

Orchiektomie erreicht werden. Dies resultiert aus der selektiven Inhibition des für die Androgen-

Biosynthese erforderlichen Enzyms CYP17. PSA dient als Biomarker bei Patienten mit

Prostatakarzinom. In einer klinischen Phase-III-Studie an Patienten, die auf eine vorherige

Chemotherapie mit Taxanen nicht mehr angesprochen hatten, wiesen 38% der Patienten, die mit

Abirateronacetat behandelt wurden, und 10% der Patienten unter Placebo einen Rückgang des PSA-

Werts um mindestens 50% gegenüber dem Ausgangswert auf.

Die Wirksamkeit wurde in drei randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen, klinischen

Phase-III-Studien an Patienten mit mHSPC (Studie 3011) und mCRPC (Studien 302 und 301)nachgewiesen. In die Studie 3011 wurden Patienten eingeschlossen, die maximal 3 Monate vor

Randomisierung neu mit mHSPC diagnostiziert wurden und Hochrisiko-Prognosefaktoren aufwiesen.

Hochrisiko-Prognose war definiert als Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1)

Gleason-Score von ≥ 8; (2) Vorliegen von mindestens 3 Läsionen in der Knochenszintigraphie; (3)

Vorliegen von messbaren viszeralen Metastasen (ausgeschlossen Lymphknotenbefall). Im aktiven

Arm wurde Abirateronacetat in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrigdosiertem Prednison 5 mg einmal täglich zusätzlich zur ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie)gegeben. Letztere entsprach der Standardbehandlung. Patienten im Kontroll-Arm erhielten ADT und

Placebo für sowohl Abirateronacetat als auch Prednison. Die in der Studie 302 eingeschlossenen

Patienten waren Docetaxel-naïv; Patienten hingegen, die in der Studie 301 eingeschlossen waren,hatten zuvor Docetaxel erhalten. Den Patienten wurde entweder ein LHRH-Analogon gegeben, oder eswar zuvor eine Orchiektomie bei ihnen vorgenommen worden. Im aktiven Behandlungsarm wurde

Abirateronacetat in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem

Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich gegeben. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo mitniedrig dosiertemPrednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Änderungen in der PSA-Konzentration im Serum allein sind nicht immer ein Hinweis auf einenklinischen Nutzen. Daher wurde in allen Studien empfohlen, die Studienbehandlungen der Patientensolange beizubehalten, bis die weiter unten aufgeführten Abbruchkriterien der jeweiligen Studie erreichtwurden.

In allen Studien war die Anwendung von Spironolacton nicht erlaubt, da Spironolacton an den

Androgenrezeptor bindet und die Serum-PSA-Werte erhöhen kann.

Das mediane Alter der in Studie 3011 (n = 1.199) eingeschlossenen Patienten betrug 67 Jahre. Die

Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische Herkunft 832

Kaukasier(69,4%), 246 Asiaten (20,5%), 25 Schwarz- oder Afro-Amerikaner (2,1%), 80 andererethnischer Herkunft (6,7%), 13 unbekannter/nicht berichteter Herkunft (1,1%) und 3 mit indianischemoder alaskischem Ursprung (0,3%). Der ECOG-Performance-Status war bei 97% der Patienten 0 oder1. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, unkontrollierter Hypertonie, klinisch relevanter

Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse II-IV warenausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation einesmetastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADToder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch

Metastasen verursacht wurden. Co-primäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (overallsurvial, OS) und radiographisch progressionsfreies Überleben (radiographic progression freesurvival,rPFS). Der mediane Schmerzausgangswert, gemessen anhand des brief pain inventory-short form(BPI-SF) betrug sowohl in der Behandlungs- als auch in der Placebo-Gruppe 2,0. Neben den co-primären Endpunkten wurde auch der Nutzen anhand folgender Faktoren beurteilt: Zeit bis zumnächsten skelettalen Ereignis (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des

Prostatakarzinoms, Zeit bis zum Beginn einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und

Zeit bis zur PSA-Progression. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, zum Widerrufder Einwilligung, zum Auftreten von inakzetabler Toxizität oder zum Tod fortgesetzt.

Radiographisch progressionsfreies Überleben war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum

Auftreten einer radiographischen Progression oder zum Tod aufgrund jeglicher Ursache.

Radiographische Progression umfasste den Progressionsnachweis anhand einer Knochenszintigraphie(nach den modifizierten Kriterien der prostate cancer working group 2, PCWG2) oder den

Progressionsnachweis von Weichteilläsionen anhand von CT oder MRT (nach den Kriterien für die

Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren = response evaluation criteria insolid tumors, RECIST 1.1).

Es wurde ein signifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (siehe

Tabelle 2 und Abbildung 1).

Tabelle 2: Radiographisch progressionsfreies Überleben - Stratifizierte Analyse, Intent-To-

Treat- Population (Studie PCR3011)

AA-P Placebo

Randomisierte Patienten 597 602

Ereignis 239 (40,0%) 354 (58,8%)

Zensiert 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Zeit bis Ereignis (in Monaten)

Median (95% KI) 33,02 (29,57, NE) 14,78 (14,69, 18,27)

Bereich (0,0+, 41,0+) (0,0+, 40,6+)p-Werta < 0,0001

Hazard Ratio (95% KI)b 0,466 (0,394, 0,550)

Hinweis: + = zensierte Beobachtung, NE (not estimable) = nicht auswertbar. Die radiographische Progressionund der Tod sind in der Definition des rPFS-Ereignisses berücksichtigt. AA-P = Patienten, die Abirateronacetatund Prednison erhielten.a p-Wert stammt aus einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-PS-Score (0/1 oder 2) und viszeralen

Läsionen (nicht vorhanden oder vorhanden).b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 favorisiert AA-P.

Abbildung 1: Kaplan-Meier Kurve des radiographisch progressionsfreien Überlebens, Intent-

To-Treat-Population (Studie PCR3011)100- *'

V

C

I-80 -

V

Cit __0- ____0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Monate ab Random sierung

Risilco-Patienten

Abilateronacetat 597 533 464 400 353 316 251 177 102 51 21

Placebo 602 488 367 289 214 168 127 81 41 17 7

Abirateronacetat - - -_ - - Placebo

Im Vergleich zu Placebo plus ADT war eine statistisch signifikante Verbesserung des

Gesamtüberlebens (OS) zugunsten von AA-P plus ADT mit einer 34%igen Reduktion des Risikos zuversterben zu beobachten (HR = 0,66; 95% KI: 0,56; 0,78; p< 0,0001), (siehe Tabelle 3 und Abbildung2).

Tabelle 3: Gesamtüberleben der Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder mit

Placebos in Studie PCR3011 behandelt wurden (Intent-to-Treat Analyse)

Gesamtüberleben Abirateronacetat mit Placebos

Prednisolon (N=597) (N=602)

Todesfälle (%) 275 (46%) 343 (57%)

Medianes Überleben (Monate) 53,3 36,5(95% KI) (48,2; NE) (33,5; 40,0)

Hazard-Ratio (95% KI)1 0,66 (0,56; 0,78)

NE=nicht auswertbar1 Das Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Ein Hazard Ratio < 1 favorisiert

Abirateronacetat mit Prednison.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens; Intent-To-Treat Population in

Studie PCR30111DO

ADri0 6 12 16 24 30 6 42 46 54 60 66 72

Monate ab Randomisierung

Risoko-Patienten

Abirateronacetat 29 471 425 3 351 311 240 124 40 0 0

Placebo 502 564 505 432 368 315 255 220 165 69 23 0 0

Abirateronacetat Placebo

Die Subgruppen-Analysen fallen konsistent zugunsten der Behandlung mit Abirateronacetat aus. Der

Behandlungseffekt von AA-P in Hinblick auf das rPFS und OS erwies sich in allen vordefinierten

Subgruppen als vorteilhaft und stimmte konsistent mit dem der Gesamtstudienpopulation überein, mit

Ausnahme der Subgruppe mit einem ECOG-Score von 2, bei der kein vorteilhafter Trend beobachtetwurde; hier können keine aussagekräftigen Schlussfolgerungen aufgrund des geringen

Stichprobenumfangs (n = 40) gezogen werden.

Zusätzlich zu den beobachteten postiven Effekten hinsichtlich Gesamtüberleben und rPFS zeigte sichein Vorteil für Abirateronacetat im Vergleich zur Placebo-Behandlung bezüglich aller prospektivdefiniertensekundären Endpunkte.

In diese Studie waren Chemotherapie-naïve Patienten eingeschlossen, die asymptomatisch oder mildsymptomatisch waren, und bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war. Ein Brief

Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)-Score von 0-1 als stärkster Schmerz in den letzten 24 Stundenwurde als asymptomatisch definiert und ein Score von 2-3 als mild symptomatisch.

% Überleben der Patienten ohne Tod

Das mittlere Alter der in Studie 302 eingeschlossenen Patienten betrug 71 Jahre für die mit

Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten und 70 Jahre für die mit

Placebo plus Prednison oder Prednisolon. Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patientenbetrug bezogen auf ihreethnische Herkunft 520 Kaukasier (95,4%), 15 Schwarze (2,8%), 4 Asiaten(0,7%) und 6 Patienten waren anderer ethnischer Herkunft (1,1%). Die eingeschlossenen Patientenwiesen in beiden Studienarmen einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-

Status von 0 bei 76% und von 1 bei 24% der Patienten auf. 50% der Patienten hatten nur

Knochenmetastasen, weitere31% der Patienten hatten Knochen- und Weichteil- oder

Lymphknotenmetastasen und 19% der Patienten hatten nur Weichteil- oder Lymphknotenmetastasen.

Patienten mit viszeralen Metastasen waren ausgeschlossen. Co-primäre Endpunkte waren

Gesamtüberleben und radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS). Zusätzlich zu den co-primären Endpunkten wurde ein Vorteil durch Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten

Schmerzen, Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie, Zeit bis zur Verschlechterungdes ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt und Zeit bis zur PSA-Progression nach den Kriterien der

Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) beurteilt. Die Studienbehandlung wurde zum Zeitpunktdes eindeutigen klinischen Progresses abgebrochen. Die Behandlung konnte nach Ermessen des

Prüfarztes auch zum Zeitpunkt des bestätigten radiographischen Progresses beendet werden.

Das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS) wurde anhand sequentieller bildgebender

Verfahren nach Kriterien der PCWG2 (für Knochenläsionen) und modifizierter Kriterien zur

Bewertung des Ansprechens solider Tumore (für Weichteilläsionen, Response Evaluation Criteria In

Solid Tumors, RECIST) bestimmt. Zur Analyse des rPFS wurden zentral geprüfte Befunde desradiographischen Progresses verwendet.

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse waren 401 Ereignisse eingetreten: 150 (28%) der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten und 251 (46%) der mit Placebo behandelten Patienten wieseneinenradiographischen Nachweis eines Progresses auf oder waren verstorben. Es wurde einsignifikanter Unterschied im rPFS zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet (Tabelle 4 und

Abbildung 3).

Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N=542)(N=546)

Radiographischprogressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod 150 (28%) 251 (46%)

Medianes rPFS in Monaten Nicht erreicht (11,66; 8,3(95% KI) NE) (8,12; 8,54)p-Wert* <0,0001

Hazard Ratio** (95% KI) 0,425(0,347; 0,522)

NE = nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 3: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überlebens von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden0 3 6 9 12 15 18

Monate ab Randomisierung

AA 546 469 340 164 45 12 0

Placebo 542 4C0 204 9) 3 0

Placebo

AA = Abirateronacetat

Patientendaten wurden über den Zeitpunkt der zweiten Interimanalyse des Gesamtüberlebens (OS)hinaus gesammelt. Eine Sensitivitätsanalyse der Nachbeobachtungsdaten des rPFS nach Einschätzungdes Prüfarztes ist in Tabelle 5 und Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben:271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der Placebo-Gruppe. Die Behandlungmit

Abirateronacetat reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im

Vergleich zu Placebo (HR=0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das mediane rPFS betrug 16,5

Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, dieentweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit Prednison oder

Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden(Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS - Einschätzung desPrüfarztes)

Abirateronacetat Placebo(N=542)(N=546)

Radiographischprogressionsfreies

Überleben (rPFS)

Progression oder Tod 271 (50%) 336 (62%)

Medianes rPFS in Monaten 16,5 8,3(95% KI) (13,80; 16.79) (8,05; 9,43)p-Wert* < 0,0001

Hazard Ratio** 0,530(95% KI) (0,451; 0,623)

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 4: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überlebens von

Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in Kombination mit

Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomiebehandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS -

Einschätzung des Prüfarztes)

C,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Monate 2b Randomisiening

PA 546 485 389 311 240 195 155 85 38 9 0

Placebo 542 406 244 177 133 100 80 37 14 1 0

- --Placebo PA

AA = Abirateronacetat

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 beobachteten Todesfällen durchgeführt.

Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der

Placebogruppe eine Behandlung mit Abirateronacetat angeboten. Das Gesamtüberleben war unter

Abirateronacetat länger als unter Placebo mit einer 25%-igen Reduktion des Risikos zu versterben(HR = 0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die

Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische Signifikanz(siehe Tabelle 6). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle beobachtetworden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 von546) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit

Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OSzugunsten der Abirateronacetat -Behandlungsgruppe wurde mit einer 19,4%-igen Reduktion des

Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) und einer Verbesserung desmedianen OS von 4,4 Monaten (Abirateronacetat: 34,7 Monate, Placebo: 30,3 Monate) gezeigt (siehe

Tabelle 6 und Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im

Placeboarm Abirateronacetat als Folgetherapie erhielten.

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetatoder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analogaoder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N=542)(N=546)

Interimsanalyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle (%) 147 (27%) 186 (34%)

Medianes Überleben (Monate) Nicht erreicht (NE; 27,2(95% KI) NE) (25,95; NE)p-Wert* 0,0097

Hazard Ratio**(95% KI) 0,752(0,606; 0,934)

Finale Analyse des

Gesamtüberlebens

Todesfälle 354 (65%) 387 (71%)

Medianes Gesamtüberleben in 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)

Monaten (95% KI)p-Wert* 0,0033

Hazard Ratio** (95% KI) 0,806 (0,697; 0,931)

NE= Nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateronacetat

Abbildung 5: Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oderPlacebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolonplus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden, finale

Analyse

C,

C,

C,

C,

C0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Monate ab Randomisiening

AA 5438 525 504 483 453 422 394 359 330 296 273 235 218 202 189 118 59 15 0 0

Placebo 5434 509 493 466 438 401 363 322 292 261 227 201 176 148 132 84 42 ID I 0

- - Placebo AA

AA = Abirateronacetat

Zusätzlich zu den beobachteten Verbesserungen im Gesamtüberleben und rPFS zeigte sich ein Vorteilfür Abirateronacetat im Vergleich zu Placebo hinsichtlich aller sekundären Endpunkte wie folgt:

Zeit bis zur PSA-Progression nach Kriterien der PCWG2: Die mediane Zeit bis zur PSA-Progressionbetrug 11,1 Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und 5,6 Monate bei Patienten,welche Placebo erhielten (HR=0,488; 95% KI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Die Zeit bis zur PSA-

Progressionwurde unter der Behandlung mit Abirateronacetat etwa verdoppelt (HR=0,488). Der Anteilan Patienten mit einem bestätigten PSA-Ansprechen war in der Abirateronacetat -Gruppe größer als inder Placebo-Gruppe (62% gegenüber 24%; p < 0,0001). Bei Patienten mit messbarer

Weichteilmanifestation zeigten sich unter der Behandlung mit Abirateronacetat signifikant mehr Fällevollständigen und partiellen Tumor-Ansprechens.

Zeit bis zum Opiatgebrauch bei krebsbedingten Schmerzen: Zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrugdie mediane Zeit bis zum Opiatgebrauch bei Schmerzen aufgrund von Prostatakrebs 33,4 Monate bei

Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und 23,4 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten(HR=0,721; 95% KI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie: Die mediane Zeit bis zum Beginn einerzytotoxischen Chemotherapie betrug 25,2 Monate bei Patienten, welche Abirateronacetat erhielten und16,8 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten (HR=0,580; 95% KI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt: Die mediane Zeit bis zur

Verschlechterung des ECOG-Performance-Score um ≥ 1 Punkt betrug 12,3 Monate bei Patienten,welche Abirateronacetat erhielten und 10,9 Monate bei Patienten, welche Placebo erhielten(HR=0,821; 95% KI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Die folgenden Studienendpunkte zeigten einen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten einer

Behandlung mit Abirateronacetat:

Objektives Ansprechen: Objektives Ansprechen war definiert als der Anteil der Patienten mitmessbarer Erkrankung, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen nach RECIST-Kriterienerreichten (um als Ziel-Läsion berücksichtigt zu werden, wurde ein Lymphknotendurchmesser zu

Beginn der Studie ≥ 2 cm vorausgesetzt). Der Anteil der Patienten mit messbarer Erkrankung zu

Beginn der Studie, welche ein objektives Ansprechen erreichten, betrug 36% in der Abirateronacetat -

Gruppeund 16% in der Placebo-Gruppe (p < 0.0001).

Schmerz: Die Behandlung mit Abirateronacetat reduzierte signifikant das Progressionsrisiko dermittleren Schmerzintensität um 18% im Vergleich zu Placebo (p=0,0490). Die mediane Zeit bis zur

Progressionbetrug 26,6 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 18,4 Monate in der Placebo-

Gruppe.

Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Punktzahl): die Behandlung mit Abirateronacetatsenktedas Risiko einer Verschlechterung des FACT-P (Gesamtpunktzahl) um 22% im Vergleich zu

Placebo(p=0,0028). Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des FACT-P (Gesamt-Score) betrug12,7 Monate in der Abirateronacetat -Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Studie 301 (Patienten, welche eine vorangegangene Chemotherapie erhalten hatten)

In der Studie 301 wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor Docetaxel erhalten hatten. Es warnicht erforderlich, dass die Patienten unter Docetaxel eine Krankheitsprogression zeigten, da die

Chemotherapie auch aufgrund resultierender Toxizität abgebrochen werden konnte. Die

Studienbehandlung der Patienten wurde beibehalten, bis eine PSA-Progression (bestätigter Anstiegum 25% gegenüber dem Ausgangswert/Nadir des Patienten) zusammen mit einer im Protokolldefinierten radiologischen Progression und symptomatischen oder klinischen Progression auftrat.

Patienten mit einer früheren Ketoconazol-Therapie zur Behandlung des Prostatakarzinoms wurdenvondieser Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Das mittlere Alter der in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 69 Jahre (zwischen 39 und 95

Jahre). Die Anzahl mit Abirateronacetat behandelter Patienten betrug bezogen auf ihre ethnische

Herkunft 737 Kaukasier (93,2%), 28 Schwarze (3,5%), 11 Asiaten (1,4%) und 14 Patienten warenanderer ethnischer Herkunft (1,8%). 11% der eingeschlossenen Patienten wiesen einen ECOG-

Performance- Score von 2 auf. 70% zeigten im radiologischen Nachweis eine Progression der

Erkrankung mit oderohne PSA-Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zweimal einezytotoxische Chemotherapie erhalten. Lebermetastasen waren bei 11% der mit Abirateronacetatbehandelten Patienten vorhanden.

Aus einer geplanten Analyse, die nach 552 Todesfällen durchgeführt wurde, ging hervor, dass 42%(333 von 797) der mit Abirateronacetat behandelten Patienten und 55% (219 von 398) der mit Placebobehandelten Patienten verstorben waren. Eine statistisch signifikante Verbesserung des medianen

Gesamtüberlebens war bei Patienten zu beobachten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden (siehe

Tabelle 7).

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateronacetat oder Placebo in

Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger

Orchiektomie behandelt wurden

Abirateronacetat Placebo(N=398)(N=797)

Primäre Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 333 (42%) 219 (55%)

Medianes Überleben (Monate)(KI 95%) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)p-Werta  0,0001

Hazard Ratio (KI 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Aktualisierte Überlebensanalyse

Todesfälle (%) 501 (63%) 274 (69%)

Medianes Überleben (Monate)(KI 95%) 15,8 11,2(14,8; 17,0) (10,4; 13,1)

Hazard Ratio (KI 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score (0-1 versus 2),Schmerz-

Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1 versus 2) und Typ der Krankheitsprogression(nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wurde.

b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 begünstigt Abirateronacetat

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit

Abirateronacetat behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten

Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit

Abirateronacetat oderPlacebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolonplus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

KI=0 6 9 12 15 18 21

Zeit bis zurn Tod, Monate797 736 657 520 282 68 2 0

Flacebo 398 355 306 210 05 30 3 0

- -

- PIaebo AA

AA = Abirateronacetat

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die

Behandlung mit Abirateronacetat (siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervallr.1 i r M ;:4.

Vrib Subgruppe AA pi c HP 35% KI N,lIe PalierYt.er' i4 10.9 0.88 (056, 0 79) 1195

CGz4m Sc i i 'I 0-1 15.3 11.7 54 (0,53. 0,76) ios32 73 7 I I 091 (0.53. 1,24) 127

PI S -Scf zLrn 4 162 : 062) 65

SLudi c iricl14 12.6 8S I * I 0.68 (053. 065) 5361 15.4 115 0.63 (0,51, 0,76) 833p R in I2 14 10.3 *'-1 iJ.74 (0.55. 0, )'icr PA NE 12.3 0.59 (0,42, 082)

RdI I i i, 14.2 10.4 i 1)69 (0,56, 0,64) 832

Vz I 1 ,4 Q70 (0,52, 0,94):Lr1 StuOIc sdILc

N&in 154 112 '--- 0.52 (0.50, 0.76) 8420.5 0.75 1 1.5

Fvc, i iet ________________ ________________> Fi iji ri

FIot

AA = Abirateronacetat; BPI = Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI = Konfidenzintervall; ECOG = Performance-Scoreder EasternCooperative Oncology Group; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkteder Studie für Abirateronacetat und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant:

Patienten, die Abirateronacetat erhalten hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-

Responserate auf(definiert als ≥ 50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten, die

Placebo erhalten hatten: 38% gegenüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten 10,2

Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI:[0,462; 0,728],p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit Abirateronacetat behandelten

Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI:[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Schmerz

Der Anteil der Patienten mit einem Schmerzrückgang war in der Abirateron-Gruppe statistischsignifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder aufeine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score(BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden

Bewertungen im Abstand von vier Wochen beobachtet werden konnte. Nur Patienten mit einem

Schmerzausgangswert von ≥ 4 und mindestens einem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen

Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Ein geringerer Anteil der mit Abirateronacetat behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zuplacebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30%gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als

Zunahme von  30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-

Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der Analgetika bei zweiaufeinander folgenden Besuchen oder einer Erhöhung der Analgetika um  30% bei zwei aufeinanderfolgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der Abirateron

- Gruppe 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 Monate.

Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ein kleinerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppeskelettale Ereignisse nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), nach 12 Monaten (30% gegenüber 40%)und nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis in der25. Perzentile war in der Abirateron-Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten doppelt so hoch wie inderKontrollgruppe. Ein skelettales Ereignis was definiert als pathologische Fraktur,

Rückenmarkskompression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Abirateronacetat-enthaltende Referenzarzneimitteleine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen

Altersklassen in fortgeschrittenem Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationenzur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat beigesunden Probanden, bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei

Probanden ohne Krebserkrankung mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung untersucht.

Abirateronacetat wird in vivo schnell in den Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron umgewandelt(siehe Abschnitt 5.1).

Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen dermaximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden.

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen

Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-Fachen (AUC) und bis zu 17-

Fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen

Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von Abirateronacetatzusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf Abirateron Krkanicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Abirateron Krka darf frühestens zwei

Stunden nach dem Essen eingenommen werden und Nahrungsmittel dürfen frühestens eine Stundenach der Einnahme von Abirateron Krka gegessen werden. Die Filmabletten müssen unzerteilt mit

Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Plasma-Proteinbindung von 14C-Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Dasscheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5.630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron starkim peripheren Gewebe verteilt.

Nach oraler Gabe von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateronhydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Lebermetabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von

Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden

Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten

Radioaktivität aus.

Die mittlere Halbwertzeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden

Probanden etwa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1.000 mg 14C-Abirateronacetat werden etwa 88%der radioaktiven Dosis im Fäzes und etwa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile im Fäzes sindunverändertes Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der angewendeten Dosis).

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz undfestem Hämodialyse-Programm gegenüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach dermatched-pair-Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaligeroraler Gabe von 1.000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht an.

Die Gabe bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich einer schweren

Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Allerdingsliegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Einschränkungder Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Probanden mit vorbestehender leichter (Child-

Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung und bei gesunden

Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler

Gabe von 1.000 mg bei Probanden mit einer vorbestehenden leichten Leberfunktionsstörung um etwa11% und bei Probanden mit einer vorbestehenden mäßigen Leberfunktionsstörung um 260% an. Diemittlere Halbwertzeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit einer leichten

Leberfunktionsstörung auf etwa 18 Stunden und bei Probanden mit einer mäßigen

Leberfunktionsstörung auf etwa 19 Stunden.

In einer weiteren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit vorbestehenderschwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung (N=8) und bei 8 gesunden Kontrollprobandenmit normaler Leberfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mit normaler Leberfunktionstieg bei den Probanden mit einer schweren Leberfunktionsstörung die AUC von Abirateron um etwa600% an und der Anteil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassungerforderlich. Die Anwendung von Abirateronacetat soll bei Patienten mit mäßiger

Leberfunktionsstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältigüberprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat soll bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, pct. 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechungder Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel signifikantreduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oderhistopathologische Veränderungen an Reproduktionsorganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und

Brustdrüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise reversibel. Die

Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den Androgen-sensitiven Organen sind konsistentmit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden hormonellen

Veränderungen waren reversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochenrückläufig.

Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstudien an männlichenund weiblichen Ratten, welche sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Abirateronacetats vollständigzurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungstoxizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaftund führte zu reduziertem Faetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren

Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität an Ratten waren alle Veränderungen in

Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsorgane, die in allen tierexperimentellen

Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen

Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität undkarzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für

Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkungvon Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war

Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für

Fische.

Lactose-Monohydrat

Hypromellose (E464)

Natriumdodecylsulfat

Croscarmellose-Natrium (E468)

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (E40b) (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Macrogol 3350

Poly(vinylalkohol)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blisterpackung (PVC/PE/PVDC//Papier/Al): 56 oder 60 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Blisterpackung (PVC/PE/PVDC//Papier/Al), Kalenderpackung: 56 Filmtabletten in einer

Faltschachtel.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann dieses Arzneimittel den sich entwickelnden Fetus schädigen.

Daher sollen Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten, es nicht ohne

Schutzvorkehrungen, z. B. Handschuhe, handhaben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko darstellen (siehe

Abschnitt 5.3).

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien

56 Filmtabletten: EU/1/21/1553/00160 Filmtabletten: EU/1/21/1553/00256 Filmtabletten (Kalenderpackung): EU/1/21/1553/003

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.06.2021

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu verfügbar.