CUPRIPEN 250mg kapseln merkblatt medikamente

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin.

Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 7 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9%).

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin.

Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9%).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat (fest oder pulverförmig).

Cubicin ist für die Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

- Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit komplizierten Haut-und Weichteilinfektionen (complicated skin and soft-tissue infections, cSSTI).

- Erwachsene Patienten mit rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von

Staphylococcus aureus. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung über die Anwendung von

Daptomycin die antibakterielle Empfindlichkeit des Erregers zu berücksichtigen. Die

Entscheidung sollte von Fachleuten getroffen werden. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

- Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie (SAB). Während für die Behandlung Erwachsener die Bakteriämie miteiner RIE oder einer cSSTI assoziiert sein sollte, sollte sie bei Behandlung von Kindern und

Jugendlichen mit einer cSSTI assoziiert sein.

Daptomycin ist ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von

Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober

Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en)angewendet werden.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen

Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

In klinischen Studien wurde Daptomycin den Patienten mindestens 30 Minuten lang infundiert. Esgibt keine klinischen Erfahrungen an Patienten mit der Anwendung von Daptomycin als eine2 Minuten lang dauernde Injektion. Diese Anwendungsart wurde nur an gesunden Probandenuntersucht. Wenn jedoch dieselben Dosen zum Vergleich als intravenöse 30-minütige Infusiongegeben wurden, gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik und beim

Sicherheitsprofil von Daptomycin (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

- Komplizierte Haut- und Weichteilinfektion (cSSTI) ohne gleichzeitig vorliegende SAB:

Cubicin 4 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw. biszum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1) gegeben.

- cSSTI mit gleichzeitiger SAB: Cubicin 6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Sieheunten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer mussmöglicherweise länger als 14 Tage sein, entsprechend dem Komplikationsrisiko des einzelnen

Patienten.

- Bekannte oder vermutete RIE aufgrund von Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg wirdeinmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung. Die Therapiedauer sollte sich an den verfügbaren offiziellen

Empfehlungen orientieren.

Cubicin wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Cubicin sollte nicht öfter als einmal täglich angewendet werden.

Der Kreatinphosphokinase-(CPK-)Spiegel muss vor und in regelmäßigen Abständen (mindestenswöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Tabelle und Anmerkungen unten) sollte

Cubicin bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher Ausprägung(Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzendas potenzielle Risiko überwiegt. Bei allen Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglicher

Ausprägung sollte eine sorgfältige Überwachung des klinischen Ansprechens auf die Behandlung, der

Nierenfunktion sowie der Kreatinphosphokinase(CPK-)Spiegel stattfinden (siehe Abschnitte 4.4 und5.2). Ein Dosisregime für Cubicin für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bishernicht ermittelt.

Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung in Abhängigkeit von

Anwendungsgebiet und Kreatinin-Clearance

Anwendungsgebiet Kreatinin-Clearance Dosisempfehlung KommentarcSSTI ohne SAB 30 ml/min 4 mg/kg einmal täglich Siehe Abschnitt 5.1< 30 ml/min 4 mg/kg alle (1, 2)48 Stunden

RIE oder cSSTIassoziiert mit SAB  30 ml/min 6 mg/kg einmal täglich Siehe Abschnitt 5.1< 30 ml/min 6 mg/kg alle (1, 2)48 StundencSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB = S. aureus-Bakteriämie(1) Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anpassung des Dosisintervalls wurde nicht in kontrolliertenklinischen Studien untersucht. Die Empfehlung basiert auf pharmakokinetischen (PK) Studien und

Ergebnissen pharmakokinetischer Modellierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

(2) Die gleichen Dosisanpassungen, die auf pharmakokinetischen Daten an Probanden basieren,einschließlich der Ergebnisse einer PK-Modellierung, werden für Patienten unter Hämodialyse (HD)oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)empfohlen. Cubicin sollte an Dialysetagen möglichst nach Abschluss der Dialyse gegeben werden(siehe Abschnitt 5.2).

Die Anwendung von Cubicin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung(Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Über die

Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) liegenkeine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von Cubicin bei solchen Patienten vorsichtigerfolgen.

Bei älteren Patienten sollten die empfohlenen Dosen angewendet werden, außer bei schwerer

Nierenfunktionsstörung (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die empfohlenen Dosisregime für pädiatrische Patienten bezogen auf Alter und Indikation sind im

Folgenden dargestellt.

Indikation

Alter cSSTI ohne SAB cSSTI assoziert mit SAB

Dosisregime Therapiedauer Dosisregime Therapiedauer12 bis 5 mg/kg einmal alle 7 mg/kg einmal alle24 Stunden als 24 Stunden als17 Jahre30-minütige Infusion 30-minütige Infusion7 mg/kg einmal alle 9 mg/kg einmal alle7 bis24 Stunden als 24 Stunden als11 Jahre30-minütige Infusion 30-minütige Infusion

Bis zu 14 Tage (1)9 mg/kg einmal alle 12 mg/kg einmal alle2 bis 6 Jahre 24 Stunden als 24 Stunden als60-minütige Infusion 60-minütige Infusion1 bis 10 mg/kg einmal alle 12 mg/kg einmal alle24 Stunden als 24 Stunden als< 2 Jahre60-minütige Infusion 60-minütige InfusioncSSTI = Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen; SAB = S. aureus-Bakteriämie;(1) Die Mindestdauer der Behandlung mit Cubicin bei pädiatrischer SAB muss entsprechend dem

Risiko des einzelnen Patienten für Komplikationen gewählt werden. Eine längere Dauer der

Behandlung mit Cubicin als 14 Tage kann erforderlich sein, je nach Beurteilung des Risikos deseinzelnen Patienten für Komplikationen. In der pädiatrischen Studie zu SAB betrug die mittlere Dauerder Behandlung mit Cubicin i.v. 12 Tage, mit einem Bereich von 1 bis 44 Tagen. Die Therapiedauersollte den verfügbaren offiziellen Leitlinien entsprechen.

Cubicin wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchloridlösung gegeben (siehe Abschnitt 6.6).

Cubicin sollte nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Die Kreatinphosphokinase-(CPK-)Spiegel müssen zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen

Abständen (mindestens wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kindern und Jugendlichen im Alter von unter einem Jahr sollte Cubicin aufgrund des Risikosmöglicher Effekte auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphereund/oder zentrale) Nervensystem nicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen

Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Erwachsenen wird Cubicin als intravenöse 30-minütige Infusion angewendet (siehe Abschnitt 6.6)oder als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren wird Cubicin als intravenöse Infusion übereinen Zeitraum von 30 Minuten gegeben (siehe Abschnitt 6.6). Bei Kindern im Alter von 1 bis6 Jahren wird Cubicin als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten gegeben (siehe

Abschnitt 6.6).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe

Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Wenn nach Beginn einer Cubicin-Behandlung ein anderer Infektionsherd als cSSTI oder RIEidentifiziert wird, sollte eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeitbei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Art(en) der Infektion(en) nachgewiesen wurde.

Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Anwendung von Cubicin wurde über Anaphylaxie/Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

Wenn eine allergische Reaktion gegen Cubicin auftritt, ist die Anwendung abzubrechen und eineentsprechende Therapie einzuleiten.

Pneumonie

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Cubicin bei der Behandlung einer Pneumonie nichtwirksam ist. Cubicin ist daher zur Behandlung einer Pneumonie nicht indiziert.

RIE aufgrund von Staphylococcus aureus

Die klinischen Daten zur Anwendung von Cubicin zur Behandlung einer RIE aufgrund von

Staphylococcus aureus sind auf 19 erwachsene Patienten begrenzt (siehe 'Klinische Wirksamkeit bei

Erwachsenen“ im Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cubicin bei Kindern und

Jugendlichen unter 18 Jahren mit RIE verursacht durch Staphylococcus aureus sind nicht erwiesen.

Die Wirksamkeit von Cubicin bei Patienten mit Infektionen künstlicher Klappen oder mit linksseitigerinfektiöser Endokarditis aufgrund von Staphylococcus aureus wurde nicht nachgewiesen.

Tiefe Infektionen

Bei Patienten mit tiefen Infektionen sollten erforderliche chirurgische Eingriffe (z. B. Debridement,

Entfernung von Prothesen, Eingriffe zum Klappenersatz) unverzüglich erfolgen.

Infektionen durch Enterokokken

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Cubicin bei Infektionen durch Enterokokken,einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium, können angesichts unzureichender

Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Außerdem wurden keine etablierten Dosisregime für

Daptomycin, die zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie geeignetsein könnten, identifiziert. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen von Daptomycin bei der

Behandlung von Enterokokken-Infektionen, die meistens im Zusammenhang mit einer Bakteriämiestanden, berichtet. In manchen Fällen war das fehlende Ansprechen der Behandlung mit einer

Selektion von bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf

Daptomycin assoziiert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriellen Substanzen könnte ein übermäßiges Wachstum nicht empfindlicher

Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sollten geeignete

Maßnahmen getroffen werden.

Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö

Unter Cubicin trat Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) auf (siehe Abschnitt 4.8). Beivermuteter oder bestätigter CDAD muss Cubicin möglicherweise abgesetzt und je nach klinischer

Indikation eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Beeinflussung von Labortests durch das Arzneimittel

Eine falsch verlängerte Prothrombinzeit (PT) und falsch hohe INR-Werte (INR: International

Normalised Ratio) wurden beobachtet, wenn bestimmte rekombinante Thromboplastin-Reagenzien fürden Nachweis verwendet wurden (siehe Abschnitt 4.5).

Kreatinphosphokinase und Myopathie

Während der Therapie mit Cubicin wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma(CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von

Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe Abschnitte 4.5, pct. 4.8 und 5.3).

Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne

Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Cubicin gegenüber Patientenunter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen (1,9 % vs. 0,5 %). Es wird daher Folgendesempfohlen:

* Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginnund in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden.

* Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Myopathie haben, sollte die CPKhäufiger (z. B. alle 2-3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung)gemessen werden, z. B. bei Patienten mit jedweder Ausprägung einer Nierenfunktionsstörung(Kreatinin-Clearance < 80 ml/min; siehe Abschnitt 4.2), einschließlich Patienten unter

Hämodialyse oder CAPD, und Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, diebekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z. B. HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate und

Ciclosporin).

* Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalbdes Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege währendder Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine

Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte die Überwachung der Patientenhäufiger als einmal pro Woche erfolgen.

* Cubicin sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere mit Myopathieassoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegtvoraussichtlich das entsprechende Risiko.

* Während der Therapie sollten die Patienten regelmäßig auf alle Anzeichen oder Symptomebeobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten.

* Bei jedem Patienten, bei dem es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit,

Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte Cubicin abgesetztwerden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen.

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Cubicin zu Anzeichen oder Symptomenkommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen undein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte Cubicin aufgrund des Risikos möglicher Effekte auf das

Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere und/oder zentrale) Nervensystemnicht gegeben werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen Hunden beobachtet (siehe

Abschnitt 5.3).

Eosinophile Pneumonie

Es wurden Fälle eosinophiler Pneumonie bei Patienten unter Behandlung mit Cubicin berichtet (siehe

Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen, die im Zusammenhang mit Cubicin berichtet wurden,entwickelten die Patienten Fieber, Atemnot mit hypoxischer, respiratorischer Insuffizienz und diffusen

Lungeninfiltraten oder eine organisierende Pneumonie. Die Mehrzahl dieser Fälle trat nach mehr als2 Wochen Behandlung mit Cubicin auf; nach Absetzen von Cubicin und Beginn einer Steroid-

Therapie trat eine Besserung ein. Von einem Wiederauftreten der eosinophilen Pneumonie bei

Reexposition wurde berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin die genannten

Anzeichen und Symptome entwickeln, sollten sich sofort einer ärztlichen Untersuchung unterziehen,die, wenn angemessen, auch eine bronchoalveoläre Lavage beinhaltet, um andere Ursachen (z. B.bakterielle Infektion, Pilzinfektion, Parasiten oder andere Arzneimittel) auszuschließen. Cubicin solltesofort abgesetzt und, wenn erforderlich, eine Behandlung mit systemischen Steroiden eingeleitetwerden.

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich der

Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und desvesikulobullösen Ausschlags mit oder ohne Befall der Schleimhaut (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS]oder Toxischer Epidermaler Nekrolyse [TEN]), welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können,wurden in Zusammenhang mit Daptomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zum Zeitpunkt der

Verschreibung sollten die Patienten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktioneninformiert und engmaschig überwacht werden. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die aufdiese Reaktionen hindeuten, muss Cubicin sofort abgesetzt werden und eine alternative Behandlung in

Betracht gezogen werden. Wenn der Patient unter Anwendung mit Daptomycin eine schwere

Hautreaktion entwickelt hat, darf eine Behandlung mit Daptomycin bei diesem Patienten niemalswieder erfolgen.

Tubulo-interstitielle Nephritis

Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN) wurde in Zusammenhang mit Daptomycin nach dessen

Markteinführung berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Cubicin Fieber,

Hautausschlag, Eosinophilie und/oder eine neu auftretende oder sich verschlechternde

Nierenfunktionsstörung entwickeln, sollten medizinisch untersucht werden. Wenn Verdacht auf TINbesteht, muss Cubicin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Behandlung und/oder geeignete

Maßnahmen eingeleitet werden.

Während der Behandlung mit Cubicin wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet. Eine schwere

Nierenfunktionsstörung kann für sich allein ebenfalls für Erhöhungen der Daptomycin-Spiegelprädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern können (siehe oben).

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist eine Anpassung des

Cubicin-Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeiteiner Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Die

Empfehlung basiert v.a. auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Cubicin sollte bei solchen

Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartendeklinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Anwendung von Cubicin bei Patienten mit einer bereits vor Beginn der Therapie mit Cubicinbestehenden Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eineregelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitigpotenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des

Patienten vor Therapiebeginn (siehe Abschnitt 4.5).

Ein Dosisregime für Cubicin für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bisher nichtermittelt.

Übergewicht

Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (Body-Mass-Index; BMI) > 40 kg/m2,aber einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nichtübergewichtigen vergleichbaren Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die

Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personensind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine

Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es istnahezu 'natriumfrei“.

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450)vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von

Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Wechselwirkungsstudien für Cubicin wurden mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin und Probeneciddurchgeführt. Daptomycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder

Probenecid, und die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde durch diese Arzneimittel ebenfalls nichtverändert. Aztreonam veränderte die Pharmakokinetik von Daptomycin nicht signifikant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin (Cubicin in einer Dosierung von 2 mg/kg) und

Tobramycin als intravenöse 30-minütige Infusion wurden geringfügige Änderungen der

Pharmakokinetik beobachtet, diese waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Wechselwirkungzwischen Daptomycin und Tobramycin bei Gabe einer zugelassenen Cubicin-Dosis ist unbekannt. Beigleichzeitiger Anwendung von Cubicin und Tobramycin ist Vorsicht geboten.

Zur simultanen Anwendung von Cubicin und Warfarin liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Zur

Anwendung von Cubicin mit anderen Antikoagulantien als Warfarin wurden keine Studiendurchgeführt. Bei Patienten unter Cubicin und Warfarin sollte in den ersten Tagen nach Einleitung der

Cubicin-Therapie die antikoagulative Aktivität überwacht werden.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathieauslösen können (z. B. HMG-CoA-Reduktasehemmer), liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Beierwachsenen Patienten unter gleichzeitiger Anwendung eines dieser Arzneimittel und Cubicin ist esallerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Spiegeln und zu Fällen von Rhabdomyolysegekommen. Es wird daher empfohlen, andere mit Myopathie assoziierte Arzneimittel während der

Behandlung mit Cubicin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen

Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nichtvermeiden, so sollten die CPK-Spiegel häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patientensorgfältig auf alle Anzeichen oder Symptome beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeutenkönnten (siehe Abschnitte 4.4, pct. 4.8 und 5.3).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit

Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die

Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die

Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Beigleichzeitiger Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale

Filtration vermindern, ist daher entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und bestimmten

Reagenzien gemeldet, die in manchen Tests zur Bestimmung der Prothrombinzeit/International

Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt werden. Diese Wechselwirkung führte zu einer falschen

PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige

PT-/INR-Werte beobachtet werden, sollte eine mögliche in-vitro-Interaktion mit dem Labortest in

Erwägung gezogen werden. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich minimieren, indem die

Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von

Daptomycin im Plasma entnommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studienergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe

Abschnitt 5.3).

Cubicin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutigerforderlich, d. h. nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

In einer Einzelfallstudie am Menschen erhielt eine stillende Mutter 28 Tage lang täglich Cubicin alsintravenöse Gabe in einer Dosis von 500 mg/Tag. Am Tag 27 wurden Proben der Muttermilch übereinen Zeitraum von 24 Stunden entnommen. Die höchste in der Muttermilch gemessene

Daptomycin-Konzentration betrug 0,045 µg/ml, wobei es sich um eine geringe Konzentration handelt.

Solange keine weiteren Erfahrungen vorliegen, sollte daher während der Behandlung mit Cubicin das

Stillen unterbrochen werden.

Für Daptomycin gibt es keine klinischen Daten zur Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergabenkeine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität(siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von

Cubicin auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sind.

Übersicht über das Sicherheitsprofil2.011 erwachsene Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Cubicin behandelt.1.221 Personen, von diesen waren 1.108 Patienten und 113 gesunde Probanden, erhielten in diesen

Studien eine tägliche Dosis von 4 mg/kg; 460 Personen (304 Patienten und 156 gesunde Probanden)erhielten eine tägliche Dosis von 6 mg/kg. In Studien mit Kindern und Jugendlichen erhielten372 Patienten Cubicin; 61 von diesen erhielten eine Einzeldosis und 311 ein Therapieregime fürcSSTI oder SAB (mit Tagesdosen im Bereich von 4 mg/kg bis 12 mg/kg). Nebenwirkungen (d. h.

Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfarzt als möglich, wahrscheinlichoder eindeutig eingestuft wurde) wurden für Cubicin und Vergleichspräparate mit ähnlichen

Häufigkeiten berichtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von 'häufig“ (≥ 1/100, < 1/10))sind:

Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion, Anämie, Angst, Insomnie, Schwindel,

Kopfschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, gastrointestinale Schmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch), abnormale

Leberfunktionswerte (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST)oder Alkalische Phosphatase (ALP)), Ausschlag, Pruritus, Gliederschmerzen, erhöhte

Serum-Kreatinphosphokinase (CPK), Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Zu den weniger häufig berichteten, jedoch schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen

Überempfindlichkeitsreaktionen, eosinophile Pneumonie (vereinzelt zeigt sich das Bild einerorganisierenden Pneumonie), DRESS-Syndrom (Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie undsystemischen Symptomen), Angioödeme und Rhabdomyolyse.

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der

Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von sehr häufig ( 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich(≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) berichtet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregradangegeben.

Tabelle 1 Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Berichten nach Markteinführung

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Häufig: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion,

Erkrankungen Candidainfektion

Gelegentlich: Fungämie

Nicht Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö**bekannt*:

Erkrankungen des Blutes und Häufig: Anämiedes Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozythämie, Eosinophilie, INR-Erhöhung(INR: International Normalised Ratio),

Selten: Verlängerte Prothrombinzeit (PT)

Nicht Thrombozytopeniebekannt*:

Erkrankungen des Nicht Überempfindlichkeit**, manifestiert durch

Immunsystems bekannt*: vereinzelte Spontanberichte u. a. über Angioödeme,pulmonale Eosinophilie, Gefühl eineroropharyngealen Schwellung, Anaphylaxie**,

Reaktionen auf die Infusion, darunter folgende

Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch,

Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkopeund metallischer Geschmack

Stoffwechsel- und Gelegentlich: Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des

Ernährungsstörungen Elektrolythaushalts

Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Angst, Insomnie

Erkrankungen des Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Nervensystems Gelegentlich: Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor,

Augenreizung

Nicht Periphere Neuropathie**bekannt*:

Erkrankungen des Ohrs und Gelegentlich: Vertigodes Labyrinths

Herzerkrankungen Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole

Gefäßerkrankungen Häufig: Hypertonie, Hypotonie

Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes)

Erkrankungen der Atemwege, Nicht Eosinophile Pneumonie1**, Hustendes Brustraums und bekannt*:

Mediastinums

Erkrankungen des Häufig: Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen,

Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö,

Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch)

Gelegentlich: Dyspepsie, Glossitis

Leber- und Häufig: Abnormale Leberfunktionswerte2 (erhöhte

Gallenerkrankungen Alanin-Aminotransferase (ALT),

Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alkalische

Phosphatase (ALP))

Selten: Ikterus

Erkrankungen der Haut und Häufig: Ausschlag, Pruritusdes Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Urtikaria

Nicht Akut generalisierendes pustulöses Exanthembekannt*: (AGEP), DRESS-Syndrom (Arzneimittelwirkungmit Eosinophilie und systemischen Symptomen)**,vesikulobullöser Ausschlag mit oder ohne Befallder Schleimhaut (SJS oder TEN)**

Skelettmuskulatur-, Häufig: Gliederschmerzen, erhöhte

Bindegewebs- und Serum-Kreatinphosphokinase (CPK)2

Knochenerkrankungen Gelegentlich: Myositis, erhöhtes Myoglobin, Muskelschwäche,

Muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhte

Serum-Laktatdehydrogenase (LDH),

Muskelkrämpfe

Nicht Rhabdomyolyse3**bekannt*:

Erkrankungen der Nieren und Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, einschließlich

Harnwege Nierenversagen und Niereninsuffizienz, erhöhtes

Serum-Kreatinin

Nicht Tubulo-interstitielle Nephritis (TIN)**bekannt*:

Erkrankungen der Gelegentlich: Vaginitis

Geschlechtsorgane und der

Brustdrüse

Allgemeine Erkrankungen und Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie,

Beschwerden am Asthenie

Verabreichungsort Gelegentlich: Erschöpfung, Schmerzen

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werdenund aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der

Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als 'nicht bekannt“ eingestuft.

** Siehe Abschnitt 4.41 Während die genaue Inzidenz von eosinophiler Pneumonie in Zusammenhang mit Daptomycinnicht bekannt ist, ist die Berichtsrate von Spontanmeldungen bisher sehr niedrig (< 1/10.000).2 In einigen Fällen von Myopathie mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen wurden beiden Patienten auch erhöhte Transaminasen festgestellt. Diese erhöhten Transaminasewertestanden wahrscheinlich mit der Wirkung auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In denmeisten Fällen wurden die erhöhten Transaminasewerte als Toxizität vom Grad 1-3 eingestuftund normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung.

3 Sobald klinische Informationen über die Patienten zur Beurteilung vorlagen, zeigte sich, dassetwa 50% der Fälle bei Patienten auftraten, die bereits an einer Nierenfunktionsstörung litten oder

Begleitmedikamente erhielten, die bekanntermaßen Rhabdomyolyse verursachen.

Die Sicherheitsdaten zur Anwendung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammenaus zwei Pharmakokinetik-Studien mit gesunden erwachsenen Probanden. Beide Methoden der

Anwendung von Daptomycin, die 2-minütige intravenöse Injektion und die 30-minütige intravenöse

Infusion, hatten auf Grundlage dieser Studienergebnisse ein ähnliches Sicherheits- und

Verträglichkeitsprofil. Es gab keinen relevanten Unterschied in der lokalen Verträglichkeit oder der

Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sieermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung überdas in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch

Hämodialyse (ungefähr 15% der gegebenen Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder

Peritonealdialyse (ungefähr 11% der gegebenen Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden)langsam aus dem Körper entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung, sonstigeantibakterielle Substanzen, ATC-Code: J01XX09

Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktives,natürliches zyklisches Lipopeptid.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calcium-Ionen) an

Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisationbewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederumresultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse.

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in vivo in Tiermodellen eine rasche, konzentrationsabhängigebakterizide Aktivität gegen Gram-positive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass

AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen für Erwachsene von4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten

Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Besonders bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere

Zeiträume wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Daptomycinberichtet. Im Besonderen gab es Berichte über ein fehlendes Ansprechen der Therapie bei Patienten,die mit Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis oder Enterococcus faecium infiziert waren,eingeschlossen Patienten mit Bakteriämie, assoziiert mit bestimmten Organismen mit reduzierter

Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin während der Behandlung.

Die Mechanismen für die Entstehung einer Resistenz gegen Daptomycin sind nicht vollständigbekannt.

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokkenund Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale

Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 1 mg/l.

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren.

Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlungschwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafürspricht, dass der Nutzen des

Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte

Beratung in Anspruch genommen werden.

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptokokken der Gruppe G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp.

Von Natur aus resistente Organismen

Gram-negative Organismen

* kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufriedenstellender Weise

Aktivität gezeigt hat.

In zwei an Erwachsenen durchgeführten klinischen Studien zu komplizierten Haut- und

Weichteilinfektionen erfüllten 36% der mit Cubicin behandelten Patienten die Kriterien für einesystemische Entzündungsreaktion (SIRS; systemic inflammatory response syndrome). Der amhäufigsten behandelte Infektionstyp bestand in Wundinfektionen (38% der Patienten), wohingegen21% der Patienten größere Abszesse aufwiesen. Diese Begrenztheit der behandelten

Patientenpopulationen sollte bei der Entscheidungsfindung über eine Anwendung von Cubicinberücksichtigt werden.

In einer randomisierten, kontrollierten, offenen Studie an 235 erwachsenen Patienten mit

Staphylococcus-aureus-Bakteriämie (d. h. mindestens eine positive Staphylococcus-aureus-Blutkulturvor Erhalt der ersten Dosis) erfüllten 19 von 120 der mit Cubicin behandelten Patienten die Kriterieneiner RIE. Von diesen 19 Patienten waren 11 mit Methicillin-sensitiven und 8 mit Methicillin-resistenten Staphylococcus-aureus-Erregern infiziert. Die Erfolgsraten bei RIE-Patienten sind in derfolgenden Tabelle dargestellt.

Vergleichs- Unterschiede der

Population Daptomycinpräparat Erfolgsratenn/N (%) n/N (%) (95% KI)

ITT(Intention to treat-)-Population

RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3)

PP(Per Protocol-)-Population

RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7; 44,7)

Ein Therapieversagen aufgrund von andauernden oder wiederkehrenden Staphylococcus-aureus-

Infektionen wurde bei 19 von 120 (15,8%) der mit Cubicin behandelten Patienten beobachtet, bei 9von 53 (16,7%) Patienten unter Vancomycin-Behandlung und bei 2 von 62 (3,2%) der Patienten, diemit einem semisynthetischen, gegen Staphylokokken wirksamen Penicillin behandelt wurden. Unterdiesen Therapieversagern waren sechs mit Cubicin behandelte Patienten und ein mit Vancomycinbehandelter Patient, die mit Staphylococcus aureus infiziert waren und während oder nach der

Therapie eine erhöhte MHK entwickelten (siehe 'Resistenzmechanismen“ oben). Die meisten

Therapieversager mit einer andauernden oder wiederkehrenden Staphylococcus-aureus-Infektion littenan einer tiefen Infektion und erhielten nicht die erforderliche operative Behandlung.

Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin wurde an Kindern und Jugendlichen im Alter von 1bis 17 Jahren mit durch Gram-positive Erreger verursachten cSSTI untersucht (Studie DAP-PEDS-07-03). Die Patienten wurden altersabhängig in Gruppen eingeteilt und erhielten einmal täglich über eine

Dauer von bis zu 14 Tagen ihre altersentsprechende Dosis, wie im Folgenden dargestellt:

* Altersgruppe 1 (n=113): 12- bis 17-Jährige, die mit 5 mg/kg Daptomycin oder der

Standardtherapie (SOC) als Vergleichspräparat behandelt wurden;

* Altersgruppe 2 (n=113): 7- bis 11-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder SOC behandeltwurden;

* Altersgruppe 3 (n=125): 2- bis 6-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder SOC behandeltwurden;

* Altersgruppe 4 (n=45): 1- bis < 2-Jährige, die mit 10 mg/kg Daptomycin oder SOC behandeltwurden;

Primäres Ziel der Studie DAP-PEDS-07-03 war es, die Sicherheit der Behandlung zu beurteilen. Alssekundäres Ziel wurde die Wirksamkeit einer altersabhängigen Dosierung von intravenösangewendetem Daptomycin im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. Der wichtigste Endpunktfür die Beurteilung der Wirksamkeit war das gemäß Sponsordefinition festgelegte klinische Ergebnisbei 'test-of-cure“ (TOC), das durch einen verblindeten Prüfarzt bestimmt wurde.

Insgesamt wurden in der Studie 389 Personen behandelt, von denen 256 Personen Daptomycin und133 Personen die Standardtherapie erhielten. Die klinischen Erfolgsraten zwischen den Daptomycin-und SOC-Behandlungsarmen waren bei allen Behandlungsgruppen vergleichbar, was die primäre

Wirksamkeitsanalyse der ITT-Patientengruppe bestätigte.

Zusammenfassung des gemäß Sponsordefinition festgelegten klinischen Ergebnisses bei TOC.

Klinischer Erfolg bei Kindern und Jugendlichen mit cSSTI

Daptomycin Vergleichspräparat %n/N (%) n/N (%) Unterschied

ITT-Analyse 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0

Modifizierte Intent totreat-Analyse (MITT-Analyse) 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9

Klinisch auswertbar 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5

Mikrobiologisch auswertbar (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

Die allgemeine therapeutische Ansprechrate im Daptomycin- und SOC-Behandlungsarm war auch bei

Infektionen, die durch MRSA, MSSA und Streptococcus pyogenes (siehe unten stehende Tabelle;

ME-Behandlungsgruppe) verursacht wurden, vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen wurde eine

Ansprechrate von > 94% bei diesen weit verbreiteten Erregern erreicht.

Zusammenfassung der allgemeinen therapeutischen Ansprechrate nach Art des zugrundeliegenden

Erregers (ME-Behandlungsgruppe):

Gesamterfolgsratea bei Kindern und

Jugendlichen mit cSSTI

Erreger n/N (%)

Daptomycin Vergleichspräparat

Methicillin-sensitiver Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%)

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%)a Personen, die einen klinischen (klinisches Ansprechen mit “Heilung” oder “Besserung”) undmikrobiologischen (Pathogenspiegel nicht oder scheinbar nicht nachweisbar) Behandlungserfolgerzielten, wurden als allgemeiner therapeutischer Erfolg klassifiziert.

In der Studie DAP-PEDBAC-11-02 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin beipädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren mit einer Bakteriämie verursacht durch

Staphylococcus aureus untersucht. Die Patienten wurden in einem 2:1-Verhältnis in die nachfolgenden

Altersgruppen randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von bis zu 42 Tagen einmal täglichaltersabhängige Dosen wie folgt:

* Altersgruppe 1 (n = 21): 12- bis 17-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder mit der SOC als

Vergleichspräparat behandelt wurden;

* Altersgruppe 2 (n = 28): 7- bis 11-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder mit der SOCbehandelt wurden;

* Altersgruppe 3 (n = 32): 1- bis 6-Jährige, die mit 12 mg/kg Daptomycin oder mit der SOCbehandelt wurden;

Das Primärziel von Studie DAP-PEDBAC-11-02 bestand in der Beurteilung der Sicherheit vonintravenösem Daptomycin im Vergleich zu SOC-Antibiotika. Zu den Sekundärzielen zählten:klinisches Ansprechen nach Einschätzung des verblindeten Beurteilers (Erfolg [Heilung, Besserung],fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) bei TOC-Visite und mikrobiologisches Ansprechen(Erfolg, fehlendes Ansprechen oder nicht auswertbar) nach Beurteilung der Infektionserreger bei TOCzu Studienbeginn.

Insgesamt wurden in der Studie 81 Personen behandelt; 55 Personen erhielten Daptomycin und 26 die

Standardtherapie. In der Studie wurden keine Patienten im Alter zwischen 1 und 2 Jahren rekrutiert. Inallen Populationen waren die klinischen Erfolgsraten in den Daptomycin- und SOC-

Behandlungsarmen vergleichbar.

Zusammenfassung des vom verblindeten Beurteiler definierten klinischen Ergebnisses bei TOC.

Klinischer Erfolg bei Kindernund Jugendlichen mit SAB

Vergleichs-

Daptomycin präparat %n/N (%) n/N (%) Unterschied

Modifizierter Intent-to treat-Vergleich (MITT) 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 %

Mikrobiologisch modifizierte Intent-to-treat-

Vergleich (mMITT)Population 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 %

Klinisch auswertbar (Clinically evaluable, CE) 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 %

Das mikrobiologische Ergebnis bei TOC für die Daptomycin- und SOC-Behandlungsarme bezüglichder durch MRSA und MSSA verursachten Infektionen ist in der unten stehenden Tabelle aufgeführt(mMITT-Population):

Mikrobiologische Erfolgsrate bei

Kindern und Jugendlichen mit SAB

Erreger n/N (%)

Daptomycin Vergleichspräparat

Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus (MSSA) 43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %)

Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Gabe einer täglichen Einzeldosis von 4bis 12 mg/kg als 30-minütige intravenöse Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen beigesunden erwachsenen Probanden linear und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellensich nach der dritten täglichen Einzeldosis ein.

Daptomycin zeigte auch bei Anwendung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenentherapeutischen Dosisbereich von 4 bis 6 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Nach

Anwendung von Daptomycin als 30-minütige intravenöse Infusion oder als 2-minütige intravenöse

Injektion wurde bei gesunden erwachsenen Probanden eine vergleichbare Exposition (AUC und Cmax)nachgewiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmaßresorbiert wird.

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady State belief sich bei gesunden erwachsenen

Probanden unabhängig von der Dosis auf ungefähr 0,1 l/kg. Studien zur Gewebeverteilung bei Rattenhaben ergeben, dass Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe anscheinend nur in minimalem

Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit

Daptomycin, Probanden mit Nierenfunktionsstörung eingeschlossen, belief sich die Proteinbindungdurchschnittlich auf etwa 90%.

In in-vitro-Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert.

In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität dermenschlichen Cytochrom-P450-Isoformen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 weder hemmtnoch induziert. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimittelnhemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Nach Infusion von 14C-markiertem Daptomycin bei gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im

Plasma mit der Konzentration vergleichbar, die mit mikrobiologischen Testmethoden bestimmt wurde.

Durch Berechnung der Differenz zwischen der Gesamtradioaktivität und der mikrobiologisch aktiven

Konzentrationen wurden inaktive Metaboliten im Urin nachgewiesen. In einer separaten Studiewurden im Plasma keine Metaboliten festgestellt, und im Urin waren geringe Mengen von dreioxidativen Metaboliten und einer nicht identifizierten Substanz enthalten. Der Ort der

Verstoffwechselung konnte nicht ermittelt werden.

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und

Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen.

Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zuerfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im

Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der angewendeten Dosis, während die

Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% derradioaktiv markierten Dosis wurden mit den Fäzes ausgeschieden.

Besondere Populationen

Nach 30-minütiger intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg Cubicin war bei älteren Patienten(≥ 75 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18 bis 30 Jahre) die mittlere

Gesamtclearance von Daptomycin um etwa 35% niedriger und die mittlere AUC0-∞ war etwa 58%höher. Hinsichtlich der Cmax wurden keine Unterschiede festgestellt. Die beobachteten Unterschiedesind höchstwahrscheinlich auf die normale Reduktion der Nierenfunktion in der geriatrischen

Population zurückzuführen.

Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion solltejedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Nierenfunktionsstörung vor, so sollte die Dosis reduziertwerden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen wurde in3 Einzeldosis-Pharmakokinetikstudien untersucht. Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg Cubicinwaren die auf das Gewicht normierte Gesamtclearance und die Eliminationshalbwertzeit von

Daptomycin bei den Jugendlichen (im Alter von 12-17 Jahren) mit einer Infektion verursacht durch

Gram-positive Erreger ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg

Cubicin war die Gesamtclearance von Daptomycin bei Kindern im Alter von 7-11 Jahren mit einer

Infektion verursacht durch Gram-positive Erreger höher, und die Eliminationshalbwertzeit jedochkürzer als bei den Jugendlichen. Nach Einzeldosen von 4, 8 oder 10 mg/kg Cubicin waren die

Gesamtclearance und die Eliminationshalbwertzeit von Daptomycin bei Kindern im Alter von2-6 Jahren bei Gabe unterschiedlicher Dosen ähnlich; im Vergleich zu den Jugendlichen war die

Gesamtclearance höher und die Eliminationshalbwertzeit kürzer. Nach einer Einzeldosis von 6 mg/kg

Cubicin, waren die Clearance und die Eliminationshalbwertzeit von Daptomycin bei Kindern im Altervon 13-24 Monaten ähnlich wie bei den Kindern im Alter von 2-6 Jahren, die eine Einzeldosis von4-10 mg/kg erhielten. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die Expositionen (AUC) beipädiatrischen Patienten über alle Dosen hinweg bei Gabe vergleichbarer Dosen im Allgemeinenniedriger sind als bei Erwachsenen.

Pädiatrische Patienten mit cSSTI

Zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin anpädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis einschließlich 17 Jahren mit cSSTI verursacht durch

Gram-positive Erreger wurde die Phase-IV-Studie DAP-PEDS-07-03 durchgeführt. Die Parameter zur

Pharmakokinetik von Daptomycin bei den Patienten aus dieser Studie sind in Tabelle 2zusammengefasst. Nach Gabe mehrfacher Dosen war die Daptomycin-Exposition nach

Dosisanpassung gemäß Körpergewicht und Alter über die verschiedenen Altersgruppen hinwegähnlich. Die mit diesen Dosen erzielten Plasma-Expositionen stimmten mit den in der cSSTI-Studiebei Erwachsenen erreichten Expositionen überein (nach Gabe von 4 mg/kg einmal täglich).

Tabelle 2 Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von

Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit cSSTIaus der Studie DAP-PEDS-07-0312-17 Jahre 7-11 Jahre 1 bis < 2 Jahre

Altersbereich a 2-6 Jahre (N = 7)(N = 6) (N = 2) (N = 30)b

Dosis 5 mg/kg 7 mg/kg 9 mg/kg 10 mg/kg

Infusionsdauer 30 Minuten 30 Minuten 60 Minuten 60 Minuten

AUC0-24h 387 (81) 438 439 (102) 466(g×h/ml)

Cmax (g/ml) 62,4 (10,4) 64,9; 74,4 81,9 (21,6) 79,2

Apparente t1/2 (h) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04

CL/Gewicht13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5,0) 21,5(ml/h/kg)

Pharmakokinetische Parameter geschätzt mittels Nicht-Kompartiment-Analysea Lediglich Einzelwerte, da nur Proben von zwei Patienten in dieser Altersgruppe für die pharmakokinetische Analysevorlagen; AUC, apparente t1/2 und CL/Gewicht konnten nur für einen der zwei Patienten bestimmt werdenb Pharmakokinetische Analyse durchgeführt auf Basis gepoolter pharmakokinetischer Profile mit mittleren Konzentrationenüber alle Studienteilnehmer zu jedem Zeitpunkt

Pädiatrische Patienten mit SAB

Zur Untersuchung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin anpädiatrischen Patienten mit SAB (im Alter von 1 bis einschließlich 17 Jahren) wurde eine Phase-IV-

Studie DAP-PEDBAC-11-02 durchgeführt. Die Parameter zur Pharmakokinetik von Daptomycin beiden Patienten aus dieser Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Nach Gabe mehrfacher Dosen wardie Daptomycin-Exposition nach Dosisanpassung gemäß Körpergewicht und Alter über dieverschiedenen Altersgruppen hinweg ähnlich. Die mit diesen Dosen erzielten Plasma-Expositionenstimmten mit den in der SAB-Studie bei Erwachsenen erreichten Expositionen überein (nach Gabevon 6 mg/kg einmal täglich).

Tabelle 3 Mittelwerte (Standardabweichung) pharmakokinetischer Parameter von

Daptomycin bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit SABaus der Studie DAP-PEDBAC-11-02

Altersbereich 12-17 Jahre (N = 13) 7-11 Jahre (N = 19) 1 bis 6 Jahre (N = 19)*

Dosis 7 mg/kg 9 mg/kg 12 mg/kg

Infusionsdauer 30 Minuten 30 Minuten 60 Minuten

AUC0-24h 656 (334) 579 (116) 620 (109)(g×h/ml)

Cmax (g/ml) 104 (35.5) 104 (14,5) 106 (12,8)

Apparente t1/2 (h) 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6)

CL/Gewicht12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)(ml/h/kg)

Werte pharmakokinetischer Parameter geschätzt mittels modell-basiertem Ansatz mit wenigen pharmakokinetischen Probenvon einzelnen Patienten aus der Studie

* Errechneter Mittelwert (Standardabweichung) für Patienten von 2 bis 6 Jahren, da keine Patienten zwischen 1 und 2 Jahrenin der Studie rekrutiert wurden. Eine Simulation anhand eines pharmakokinetischen Modells zeigte, dass die AUC-Werte(Bereich unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State) von Daptomycin bei pädiatrischen Patienten zwischen 1 und2 Jahren bei einer Dosis von 12 mg/kg einmal täglich den AUC-Werten von erwachsenen Patienten bei einer Dosis 6 mg/kgeinmal täglich vergleichbar wären.

Übergewicht

Im Vergleich zu nicht übergewichtigen Probanden war die anhand der AUC gemessene systemische

Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von > 40 kg/m2)um 42% höher. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht fürerforderlich gehalten.

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der

Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Daptomycin beischwarzen oder japanischen Probanden im Vergleich zu kaukasischen Probanden beobachtet.

Die 30-minütige intravenöse Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin beierwachsenen Probanden mit Nierenfunktionsstörung verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer

Verminderung der Gesamtclearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen

Exposition (AUC) aufgrund der verringerten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) einher.

Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellberechnung war die AUC von Daptomycin beierwachsenen Patienten unter HD oder CAPD am ersten Tag nach der Gabe einer Dosis von 6 mg/kg2-fach höher als die, die bei gleich dosierten erwachsenen Patienten mit einer normalen

Nierenfunktion beobachtet wurde. Am zweiten Tag nach der Gabe einer 6 mg/kg-Dosis anerwachsenen HD- und CAPD-Patienten war die AUC von Daptomycin ca. 1,3-fach höher als beierwachsenen Patienten nach der zweiten Dosis von 6 mg/kg mit einer normalen Nierenfunktion. Aufdieser Grundlage wird empfohlen, dass erwachsene Patienten unter HD oder CAPD Daptomycineinmal pro 48 Stunden in einer Dosierung erhalten, die zur Behandlung des jeweiligen Typs der

Infektion empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ein Dosisregime für Cubicin für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde bisher nichtermittelt.

Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mitmittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation B der Leberfunktionsstörungnach Child-Pugh)im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (vergleichbar bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht) nichtverändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktionsstörungerfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von

Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klassifikation C nach Child-Pugh)wurde nicht evaluiert.

Die Anwendung von Daptomycin bei Ratten und Hunden war mit minimalen bis leichtendegenerativen/regenerativen Veränderungen der Skelettmuskulatur assoziiert. Mikroskopische

Veränderungen der Skelettmuskulatur waren minimal (betrafen ungefähr 0,05% der Muskelfasern)und gingen bei höheren Dosen mit einem Anstieg der CPK einher. Eine Fibrose oder Rhabdomyolysewurde nicht beobachtet. In Abhängigkeit von der Studiendauer waren alle muskulären Effekte,einschließlich der mikroskopischen Veränderungen, innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der

Dosierung vollständig reversibel. In glatter Muskulatur oder Herzmuskulatur wurden keinefunktionellen oder pathologischen Veränderungen beobachtet.

Der LOEL (Lowest Observable Effect Level) für Myopathie trat bei Ratten und Hunden bei einer

Exposition auf, die dem 0,8- bis 2,3-Fachen der therapeutischen Spiegel beim Menschen entspricht,wenn Patienten mit normaler Nierenfunktion 6 mg/kg erhalten (30-minütige intravenöse Infusion). Dadie Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) vergleichbar ist, sind die Sicherheitsbereiche für beide

Anwendungsarten sehr ähnlich.

Eine Studie an Hunden zeigte, dass eine Myopathie der Skelettmuskulatur bei einmal täglicher Gabeweniger häufig auftrat im Vergleich zu einer fraktionierten Dosierung bei der gleichen täglichen

Gesamtdosis; dies weist darauf hin, dass myopathische Effekte bei Tieren vor allem von der Zeitzwischen den Gaben abhängen.

Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosenlagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiertwaren, und standen in erster Linie mit der Cmax im Plasma in Verbindung. Die Veränderungenhinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degenerationgekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen undfunktionellen Wirkungen bildeten sich innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung vollständigzurück. Die Sicherheitsbereiche für Wirkungen auf periphere Nerven betragen das 8- bzw. 6-Fache bei

Ratten bzw. Hunden, basierend auf dem Vergleich der Cmax-Werte für den NOEL (No Observed Effect

Level; höchste Dosis, bei der keine Wirkung beobachtet wird) und der Cmax bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion nach einer Dosis von 6 mg/kg als 30-minütige intravenöse Infusion einmal täglich.

Ergebnisse aus in-vitro- und einigen in-vivo-Studien, in denen der Mechanismus der Daptomycin-

Muskeltoxizität untersucht wurde, weisen darauf hin, dass die Plasmamembran von differenzierten,spontan kontrahierenden Muskelzellen das Ziel der Toxizität ist. Eine spezifische Komponente an der

Zelloberfläche als direkter Angriffspunkt wurde nicht identifiziert. Ein Verlust/eine Schädigung der

Mitochondrien wurde ebenfalls beobachtet, die Bedeutung und Signifikanz dieses Befundes für dasgesamte Krankheitsbild sind jedoch nicht bekannt. Dieser Befund stand nicht in Zusammenhang miteiner Wirkung auf die Muskelkontraktion.

Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nervenanfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb dermit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven.

Bei neugeborenen Hunden führte Daptomycin zu ausgeprägten Zuckungssymptomen,

Muskelsteifigkeit in den Gliedmaßen und eingeschränktem Gebrauch der Gliedmaßen, was bei Dosen≥50mg/kg/Tag zu einer Abnahme des Körpergewichts und einer Verschlechterung des allgemeinenkörperlichen Zustands führte und einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung in diesen Dosisgruppennötig machte. Bei geringeren Dosen (25 mg/kg/Tag) wurden milde und reversible Zuckungssymptomeund ein Fall von Muskelsteifigkeit beobachtet, der keinen Einfluss auf das Körpergewicht hatte. Einehistopathologische Korrelation im peripheren und zentralnervösen Nervensystem oder im

Skelettmuskel lag in keinem Dosisbereich vor. Deshalb sind der Mechanismus und die klinische

Relevanz der unerwünschten klinischen Symptome nicht bekannt.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die

Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen

Ratten die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milchlaktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von in-vivo-und in-vitro-Untersuchungen zur Genotoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch alsklastogen erwiesen.

Natriumhydroxid

Cubicin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Das

Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittelngemischt werden.

3 Jahre

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde einechemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. biszu 48 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität vonverdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stundenbei 2°C - 8°C belegt.

Für die 30-minütige intravenöse Infusion darf die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte

Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe Abschnitt 6.6)12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2°C - 8°C).

Für die 2-minütige intravenöse Injektion darf die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung inder Durchstechflasche (siehe Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw.48 Stunden bei 2°C - 8°C).

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt jedoch sofort verwendet werden. Dieses Produktenthält weder Konservierungsmittel noch bakteriostatische Substanzen. Wird die gebrauchsfertige

Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungsdauer in der Verantwortung des Anwenders.

Sie sollte normalerweise 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die

Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungenstattgefunden.

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und nach Rekonstitution und Verdünnung des

Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zu 10 ml für den einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen

Typ I und Aluminiumverschlüssen mit gelben Schnappdeckeln aus Plastik.

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zu 10 ml für den einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen

Typ I und Aluminiumverschlüssen mit blauen Schnappdeckeln aus Plastik.

Erhältlich sind Packungen mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflaschen. Es werdenmöglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Bei Erwachsenen kann Daptomycin intravenös als 30-minütige Infusion oder als 2-minütige Injektiongegeben werden Bei pädiatrischen Patienten sollte Daptomycin nicht als 2-minütige Injektion gegebenwerden. Pädiatrischen Patienten im Alter von 7 bis 17 Jahren sollte Daptomycin über einen Zeitraumvon 30 Minuten infundiert werden. Bei pädiatrischen Patienten unter 7 Jahren, die eine Dosis von 9-12 mg/kg erhalten, sollte Daptomycin über einen Zeitraum von 60 Minuten infundiert werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert einen zusätzlichen

Verdünnungsschritt, wie unten beschrieben.

Cubicin als 30- oder 60-minütige intravenöse Infusion

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungwird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)erreicht.

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösungwird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produktsieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflascheaufweisen.

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Cubicin für eine intravenöse Infusion an folgende

Anleitung:

Lyophilisiertes Cubicin sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technikrekonstituiert oder verdünnt werden.

Rekonstitution:1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfensfreizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränkten Tupfer odereiner antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den

Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen.7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einersterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen,dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabeidie Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanftschwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige

Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, umsicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikelvorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bishellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Lösung ist dann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zuverdünnen (übliches Volumen 50 ml).

Verdünnung:1. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mithöchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen, indem Sie die

Durchstechflasche umdrehen, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine

Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die

Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am

Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen.

Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die erforderliche Lösung ausder umgedrehten Durchstechflasche zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

2. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zuerhalten.

3. Überführen Sie die erforderliche rekonstituierte Dosis in 50 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9%).

4. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder60 Minuten intravenös infundiert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Cubicin für eine intravenöse Infusion an folgende

Anleitung:

Lyophilisiertes Cubicin sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technikrekonstituiert oder verdünnt werden.

Rekonstitution:1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfensfreizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränkten Tupfer odereiner antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den

Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen.10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einersterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen,dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabeidie Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanftschwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige

Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, umsicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikelvorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bishellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Lösung ist dann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zuverdünnen (übliches Volumen 50 ml).

Verdünnung:1. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mithöchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen, indem Sie die

Durchstechflasche umdrehen, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine

Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die

Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am

Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen.

Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die erforderliche Lösung ausder umgedrehten Durchstechflasche zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

2. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zuerhalten.

3. Überführen Sie die erforderliche rekonstituierte Dosis in 50 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml(0,9%).

4. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder60 Minuten intravenös infundiert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu Cubicin-haltigen Infusionslösungen als kompatibelerwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin,

Heparin und Lidocain.

Cubicin als 2-minütige intravenöse Injektion (nur bei erwachsenen Patienten)

Für die Rekonstitution von Cubicin zur intravenösen Injektion darf kein Wasser verwendet werden.

Cubicin darf nur mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) rekonstituiert werden.

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungwird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%)erreicht.

Eine Konzentration von 50 mg/ml aus Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösungwird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml(0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produktsieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflascheaufweisen.

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Cubicin für eine intravenöse Injektion an folgende

Anleitung:

Lyophilisiertes Cubicin sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technikrekonstituiert werden.1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfensfreizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränkten Tupfer odereiner antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den

Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen.7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einersterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen,dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabeidie Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanftschwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige

Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, umsicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikelvorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bishellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Flüssigkeit (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadelmit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

6. Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sieeine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Siedie Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am

Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen.

Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus derumgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

7. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.8. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zuerhalten.9. Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenösinjiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Cubicin für eine intravenöse Injektion an folgende

Anleitung:

Lyophilisiertes Cubicin sollte während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technikrekonstituiert werden.1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfensfreizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränktem Tupfer odereiner antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den

Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen.10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einersterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen,dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabeidie Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige

Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanftschwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige

Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, umsicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikelvorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Cubicin-Lösungen kann von blassgelb bishellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Flüssigkeit (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadelmit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

6. Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sieeine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Siedie Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am

Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen.

Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus derumgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der

Durchstechflasche ziehen.

7. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.8. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zuerhalten.9. Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenösinjiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Durchstechflaschen mit Cubicin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden(siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungenzu beseitigen.

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 392031 BN Haarlem

Niederlande

Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

EU/1/05/328/001

EU/1/05/328/003

Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

EU/1/05/328/002

EU/1/05/328/004

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Januar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. November 2010

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen

Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.