Rezumatul profilului de siguranțăAdalimumab a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi
deschise pe o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.
Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată
dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului
respirator superior şi sinuzită), reacţiile la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee şi durere musculoscheletică.
S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii TNF, cum este adalimumab, afectează
sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S-au raportat de asemenea la utilizarea de adalimumab, infecţii letale și ameninţătoare de viaţă (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (HVB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).
S-au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri
rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson Copii și adolescenți
În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost
asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.
Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabelUrmătoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi
este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente ( 1/1.000 și < 1/100); rare ( 1/10.000 și < 1/1.000); şi cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterix (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.
Tabelul 7 Reacții adverse
Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă
Infecții și infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale
tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic) Frecvente Infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză
și gripă), infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecții cutanate și ale țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster), infecții ale urechii, infecții ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal și infecții dentare), infecții ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecții micotice, infecții articulare Mai puțin frecvente Infecții neurologice (inclusiv meningită
virală), infecții oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții cu micobacterium avium complex), infecții bacteriene, infecții oculare, diverticulită1) Tumori benigne, maligne și Frecvente Cancer cutanat, excluzând melanomul (inclusiv
nespecificate (incluzând carcinomul cu celule bazale şi carcinomul cu chisturi și polipi)* celule scuamoase), tumori benigne Mai puțin frecvente Limfom**,
tumori solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian), melanom** Rare Leucemie1)
Cu frecvență Limfom hepatosplenic cu celule T1),
necunoscută Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1), Sarcom Kaposi
Tulburări hematologice și Foarte frecvente Leucopenie (inclusiv neutropenie și
limfatice agranulocitoză), anemie Frecvente Leucocitoză,
trombocitopenie Mai puțin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică
Rare Pancitopenie
Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate,
imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră) Mai puțin frecvente Sarcoidoză1),
vasculită Rare Anafilaxie1)
Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Creşterea lipidelor serice
nutriție Frecvente Hipopotasemie, creșterea acidului uric, modificări ale concentrației serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie),
anxietate, Insomnie
Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee
nervos* Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară Mai puțin frecvente Accident vascular cerebral1),
tremor, neuropatie Rare Scleroză multiplă,
tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1) Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, conjunctivită,
blefarită, inflamații ale ochiului Mai puțin frecvente Diplopie
Tulburări acustice și Frecvente Vertij
vestibulare Mai puțin frecvente Surditate, țiuit în urechi Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie
Mai puțin frecvente Infarct miocardic1),
aritmie, insuficiență cardiacă congestivă Rare Stop cardiac
Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială,
hipereremie facială, hematom Mai puțin frecvente Anevrism aortic,
obstrucții arteriale, tromboflebită Tulburări respiratorii, Frecvente Astm bronșic,
toracice și mediastinale dispnee, tuse Mai puțin frecvente Embolism pulmonară1),
boală pulmonară interstițială, boală pulmonară obstructivă cronică, pneumopatie, revărsat pleural1) Rare Fibroză pulmonară1)
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale,
greață și vărsături Frecvente hemoragie gastro-intestinală,
dispepsie.
boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca Mai puțin frecvente Pancreatită,
disfagie, edem facial Rare Perforație intestinală1)
Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice
Mai puțin frecvente Colecistită și colelitiază,
steatoză hepatică, creșterea bilirubinei serice Rare Hepatită,
reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1) Cu frecvență Insuficiență hepatică1)
necunoscută Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată
țesutului subcutanat exfoliativă) Frecvente Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului
(inclusiv psoriazis pustulos palmaplantar)1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză alopecie1), prurit Mai puțin frecvente Transpirații nocturne,
răni Rare Eritem polimorf1),
sindrom Stevens-Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1), reacţia cutanată de tip lichenoid1) Cu frecvență Agravare a simptomelor dermatomiozitei1)
necunoscută Tulburări musculo- Foarte frecvente Dureri musculare și osoase
scheletice și ale țesutului Frecvente Spasme musculare (inclusiv creșterea creatin conjunctiv fosfochinazei serice) Mai puțin frecvente Rabdomioliză,
lupus eritematos sistemic Rare Sindrom asemănător lupusului1)
Tulburări renale și ale Frecvente Insuficiență renală,
căilor urinare hematurie Mai puțin frecvente Nicturie
Tulburări ale aparatului Mai puțin frecvente Disfuncție erectilă
genital și sânului Tulburări generale și Foarte frecvente Reacție la locului injectării (inclusiv eritem la locul
la nivelul locului injectării) de administrare* Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, febră1) Mai puțin frecvente Inflamație
Investigații diagnostice Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv
prelungirea timpului de tromboplastină parţială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice Cu frecvență Creștere în greutate2)
necunoscută Leziuni, intoxicații și Frecvente Tulburări ale vindecării
complicații legate de procedurile utilizate
* informaţii suplimentare se găsesc şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8
** inclusiv studiile deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg
- 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.
Hidradenită supurativăProfilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS trataţi cu adalimumab săptămânal a fost în concordanță cu
profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.
UveităProfilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab la două săptămâni a fost în
concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.
Descrierea reacțiilor adverse selectateReacții la locul injectăriiÎn studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu
adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ În general, reacţiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.
InfecțiiÎn studiile clinice pivot controlate la adulţi şi copii, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de
tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecţii de tract respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.
Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de
0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.
În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii şi adolescenţi la care s-a folosit adalimumab, au
fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi cu localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.
Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferativeNu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și
adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la un număr de 60 pacienți pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.
Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită
reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95 %), versus o proporţie de 6,3 (3,4- 11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95 %) şi de 3,2 (1,3- 7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.
Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4-5,4) per
1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi 0, 6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95 %) a fost de 0,7 (0,2 - 2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1 - 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.
Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi
finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.
În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la
pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi
cu adalimumab (vezi pct. 4.4).
AutoanticorpiÎn cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării
autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9 % din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1 % din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.
Tulburări hepatobililiareÎn studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi cu artrită
psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s- a întâlnit la 3,7 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6 % dintre pacienţii din grupul control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma
poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 6,1 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3 % dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată
a perioadei de control variind de la 4 la 52 săptămâni. Creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,9 %
dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul control.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn,
studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 × LNS la 2,6 % (5/192) dintre toţi pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.
În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a
perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 1,8 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8 % dintre pacienţii din grupul de control.
Nicio creştere a ALT ≥ 3 ×LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și
adolescenți cu psoriazis în plăci.
În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2,
urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,3 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.
În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în
săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţi adulți cu uveită trataţi cu adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 2,4 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.
În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93),
care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X
LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.
În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în
cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.
Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurinăÎn studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse
legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α).
Codul ATC: L04AB04
Yuflyma este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene
pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.
Mecanism de acțiuneAdalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea
acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.
De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările
nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM- 1 cu un un CI50 de 0,1-0,2 Nm).
Efecte farmacodinamiceLa pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă
a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei
(proteina C reactivă (CRP) și rata de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de
asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.
La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită
supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.
Eficacitate și siguranță clinicăPoliartrita reumatoidăAdministrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienţi în toate studiile clinice efectuate
pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni. Durerea la locul de injecție la administrarea de adalimumab 40 mg/0,4 ml a fost evaluată în două studii randomizate, încrucişate cu două perioade de control activ, în regim simplu-orb.
Studiul PR I a evaluat 271 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă,
cu vârsta 18 ani, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
Studiul PR II a evaluat 544 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă,
cu vârsta 18 ani, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Dozele de 20 sau 40 mg de adalimumab au fost administrate prin injecție subcutanată fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.
Studiul PR III a evaluat 619 pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu vârsta
18 ani, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu injecții cu placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienţi au fost înrolaţi într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.
Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta 18 ani, cu
poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.
Studiul PR V a evaluat 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la
severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. După terminarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienţi au fost înrolaţi într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.
Studiile RP VI și VII au evaluat câte 60 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la
severă, care au avut vârsta ≥ 18 ani. Pacienţii înrolaţi au fost fie utilizatori actuali ai adalimumab 40 mg/0,8 ml şi au evaluat media durerii la locul de injecție ca cel puţin 3 cm (pe o scală VAS de la 0 la 10 cm) sau au fost pacienţi care nu au mai fost tratați anterior cu medicamente biologice și care au început un tratament cu adalimumab 40 mg/0,8 ml. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o doză unică de adalimumab 40 mg/0,8 ml sau adalimumab 40 mg/0,4 ml, urmate de o singură injecție a tratamentului opus la următoarea doză.
Criteriul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost
procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Criteriul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un criteriu final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii
(evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu primar final şi modificarea calităţii vieţii. Criteriul principal final de evaluare în studiile RP VI și VII a fost durerea la locul de injecție, imediat după injecție, măsurată folosind o scală VAS de la 0 la 10 cm.
Răspunsul ACRProcentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent
în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.
Tabelul 8
Răspunsuri ACR în cadrul studiilor placebo-
(procentul de pacienţi) Răspuns Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**
Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/
MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc
n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20
6 luni 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 24,0 % 58,9 % ACR 50
6 luni 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 9,5 % 41,5 % ACR 70
6 luni 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 4,5 % 23,2 % a Studiul PR I la 24 de săptămâni, studiul PR II, la 26 de săptămâni, și studiul PR III, la 24 și 52 de
săptămâni b 40 mg adalimumab administrat o dată la două săptămâni
c MTX = metotrexat **p < 0,01, adalimumab versus placebo
În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii
dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.
În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns
conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR50 şi 41 pacienţi (36 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 de pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 de pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.
În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din
punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).
În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50,
semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.
În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu
metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9) Tabelul 9
Răspunsuri ACR în studiul PR V
(procentul de pacienți) Adalimuma b Adalimumab/MTX
Răspuns MTX n=257 valoare pa valoare pb valoare pc
n=274 n=268 ACR 20
Săptămâna 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,00,043
Săptămâna 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,00,140
ACR 50
Săptămâna 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,00,317
Săptămâna 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,00,162
ACR 70
Săptămâna 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,00,656
Săptămâna 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,00,864
a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie
folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
În faza de extensie deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani
s-au menținut. Din 542 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 154 de pacienţi (90,6 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 127 de pacienţi (74,7%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 102 pacienţi (60,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.
În săptămâna 52, 42,9 % din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi
metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) < 2,6) comparativ cu 20,6 % din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4 % din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie.
Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic
în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau 28 pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7 %) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.
Răspuns radiograficÎn studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide
de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).
În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a
distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 de pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 48 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin. Au fost evaluaţi radiografic, la 10 ani, 79 din 207 de pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.
Tabelul 10
Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III
Placebo/MTX
Adalimumab/MTX
Placebo/ adalimumab/MTX
a 40 mg la două Valoarea p
MTX (Interval de încredere săptămâni
95%b) Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4, 3,8) < 0,001c
Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001
Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3, 1,4) 0,002
a metotrexat
b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi
adalimumab.
c Pe baza analizei scorurilor
d Îngustarea spaţiului articular
În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca
schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).
Tabelul 11
Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V
MTX Adalimumab Adalimumab/
n=257 n=274 MTX (95% (95% n=268 Valoarea Valoarea Valoarea IÎ: interval de IÎ: interval de (95% pa pb pc
încredere) încredere) IÎ: interval de încredere) Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,00,0020 < 0,001
total Scor de uzură 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,00,0082 < 0,001
Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,00,0037 0,151
a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia
adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie
folosindu-se testul U, Mann-Whitney.
După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie
(modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8 % şi respectiv 61,2 %) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4 % şi respectiv 33,5 %, p < 0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7 %, p < 0,002 şi respectiv 44,5 %, p < 0,001).
În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie,
pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3 %, 23,7 % și respectiv 36,7%.
Calitatea vieții și funcționalitatea articularăCalitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de
dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat
ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate
dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).
În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat
tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip deschis.
Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe
parcursul acestei perioade.
În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o
ameliorare mai mare (p < 0.001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.
Durere la nivelul locului de injectarePentru studiile PR VI și VII încrucișate și comasate, o diferență semnificativă statistic privind durerea la
nivelul locului de injectare imediat după administrarea dozei a fost observată între administrarea de adalimumab 40 mg/0,8 ml şi adalimumab 40 mg/0,4 ml (medie VAS de 3,7 cm faţă de 1,2 cm, scală de 0- 10 cm, P < 0,001). Aceasta a reprezentat o reducere de 84% a durerii la nivelul locului de injectare.
Artrită juvenilă idiopatică Artrită juvenilă idiopaticăSpondiloartrită axialăSpondilită anchilozantă (SA)În două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, au fost
trataţi cu adalimumab 40 mg, din două în două săptămâni, 393 de pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 de pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 de pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.
Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire
semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabelul 12).
Tabelul 12
Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat - studiul I
Reducerea semnelor şi simptomelor
Răspuns Placebo Adalimumab
N=107 N=208
ASASa 20
Săptămâna 2 16 % 42 %***
Săptămâna 12 21 % 58 %***
Săptămâna 24 19 % 51 %***
ASAS 50
Săptămâna 2 3 % 16 %***
Săptămâna 12 10 % 38 %***
Săptămâna 24 11 % 35 %***
ASAS 70
Săptămâna 2 0 % 7 %**
Săptămâna 12 5 % 23 %***
Săptămâna 24 8 % 24 %***
BASDAIb 50
Săptămâna 2 4 % 20 %***
Săptămâna 12 16 % 45 %***
Săptămâna 24 15 % 42 %***
***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2, 12 şi 24 a Evaluare în spondilita anchilozantă
b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante
Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate
(ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24.
Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb,
randomizat, placebo-controlat la 82 de pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.
Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozanteSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu
placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În Studiul I nr- axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienții cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.
Studiul I nr-axSpaÎn Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu o durată de 12 săptămâni,
tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu nr-axSpA activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei cărora le-a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la 1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.
Treizeci și trei pacienţi (18 %) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de
boală şi 146 pacienţi (79 %) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pe o perioadă adiţională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor nr-axSpA activă, la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu cei cărora le-a fost administrat placebo (Tabelul 13).
Tabelul 13
Rezultate privind eficacitatea în Studiul I nr-axSpA placebo-controlat
Dublu-orb Placebo Adalimumab
Răspuns în săptămâna 12 N=94 N=91
ASASa 40 15 % 36 %***
ASAS 20 31 % 52 %**
ASAS 5/6 6 % 31 %***
ASAS Remisie parțială 5 % 16 %*
BASDAIb 50 15 % 35 %**
ASDASc,d,e -0,3 -1,0***
ASDAS Boală inactivă 4 % 24 %***
hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7*** SPARCCh RMN Articulații sacroiliaced,i -0,6 -3,2**
SPARCC RMN Coloană vertebralăd,j -0,2 -1,8 %**
a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită
b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante
c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante
d modificare medie faţă de valoarea iniţială
e n=91 placebo şi n=87 adalimumab
f Proteina C-reactivă sensibilitate mare (mg/l) g n=73 placebo şi n=70 adalimumab h Consorțiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo şi adalimumab j n=82 placebo şi n=85 adalimumab ***,**,* Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 şi respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo.
În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi
simptomelor până la săptămâna 156.
Oprirea inflamațieiÎmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-CRP și RMN atât la articulaţiile
sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până la săptămâna 156 și respectiv săptămâna 104.
Calitatea vieții și funcționalitatea articularăAu fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi SF-
36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12.
Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-a menţinut în timpul extensiei deschise până în
săptămâna 156.
Studiul II nr-axSpAÎn perioada deschisă a Studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 pacienți cu nr-axSpA activă (scorul
mediu iniţial al activităţii bolii [BASDAI] a fost de 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.
Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective ale inflamației articulațiilor sacroiliace sau ale
coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienții care au obținut remisie susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului este de 68 săptămâni). Subiecții la care s- a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două
săptămâni timp de cel puțin 12 săptămâni.
Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat
boala până în Săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p < 0,001) (figura 1).
Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la reactivarea bolii în Studiul II nr-
axSpA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 P
A
TIMP (SĂPTĂMÂNI)
Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns
Notă: P = Placebo (Număr la Risc (reactivare)); A = Adalimumab (Număr la Risc (reactivare)).
Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de
pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 pacienți (56,9%) s-a obținut remisia (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de reluare a tratamentului deschis.
PROBABILITATEA ABSENȚEI
REACTIVĂRII BOLII
Până în Săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o
îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic a semnelor și simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).
Tabelul 14
Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în Studiul II nr-axSpA
Răspuns în regimul dublu orb în Săptămâna 68 Placebo Adalimumab
N=153 N=152
ASASa,b 20 47,1 % 70,4 %***
ASASa,b 40 45,8 % 65,8 %***
ASASa Remisie parțială 26,8 % 42,1 %**
ASDASc Boală inactivă 33,3 % 57,2 %***
Reactivare parțialăd 64,1 % 40,8 %***
a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită
b Valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală
activă.
c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante
d Reactivarea parţială este definită ca ASDAS ≥ 1,3, dar < 2,1 la 2 vizite consecutive. ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001 și respectiv p < 0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.
Artrită psoriazicăÎn două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică
activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceştia aproximativ 50 % utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolați 383 de pacienţi în studiul extins deschis, în care li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.
Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică
asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.
Tabelul 15
Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo-controlate privind artrita psoriazică (Procentul de
pacienţi) Studiul APs I Studiul APs II
Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab
N=162 N=151 N=49 N=51
ACR 20
Săptămâna 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*
Săptămâna 24 15 % 57 %*** Nu este cazul Nu este cazul
ACR 50
Săptămâna 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***
Săptămâna 24 6 % 39 %* Nu este cazul Nu este cazul
ACR 70
Săptămâna 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %*
Săptămâna 24 1 % 23 %*** Nu este cazul Nu este cazul
*** p < 0,001 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo
* p < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.
Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.
În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat
radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).
Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu
administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ± DS) 0,8 ± 2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).
Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până
în săptămâna 48 (n = 102), 84 % au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144 săptămâni de tratament.
Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în
săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.
PsoriazisSiguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate,
dublu-orb, la pacienţii adulţi cu plăci cronice de psoriazis ( cu interesare a BSA (Aria de suprafaţă corporală) ≥ 10 %şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI) 12 sau 10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73 % din pacienţii înrolaţi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (studiul III referitor la psoriazis).
Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de
tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată, după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în Perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni.
Pacienţii care au menţinut un răspuns PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu
tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizaţi în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la 'moderat”
(au fost incluşi 53 % din subiecţi), la 'sever” (41 %) şi la 'foarte sever” (6 %).
Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab la 271 de pacienţi față
de utilizarea metotrexatului şi placebo. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la 'uşor” (< 1 %), la 'moderat” (48 %), la 'sever” (46 %) şi la 'foarte sever” (6 %).
Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-
un studiu extins deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.
În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un
răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 şi 17).
Tabelul 16
Studiul I (REVEAL) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16
Placebo Adalimumab 40 mg la
N=398 două săptămâni
n (%) N=814 n (%) PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b
PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b
a Procentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval
ajustat lavaloarea medie b p < 0,001, adalimumab versus placebo
Tabelul 17
Studiul II (CHAMPION) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16
Adalimumab 40 mg la
Placebo MTX
două săptămâni N=53 N=110
N=108 n (%) n (%)
n (%) PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d
PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b
a p < 0,001 adalimumab comparativ cu placebo
b p < 0,001 adalimumab comparativ cu metotrexat
c p < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo
d p < 0,05 adalimumab comparativ cu metotrexat
În studiul I cu privire la psoriazis, 28 % din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu
placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5 % care au continuat adalimumab, p < 0,001, au fost calificaţi cu 'pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns < PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38 % (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul
corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de re-tratament.
În studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţi care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în
săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7 % şi respectiv 59 %. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6 % şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschisde 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).
Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant au
participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la 'moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5 % (218/285) dintre pacienţii care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de
la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'uşor” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1 % [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8 % [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.
A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă
în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiul I şi II) şi cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.
În studiul extins, deschis, 26,4 % (92/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de
la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50 %, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi respectiv 24.
În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față
de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni.
În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au
obținut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6 %, respectiv 4,3 % [p = 0,014]).
În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo
la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥ 10 % (60 % dintre pacienți) și BSA < 10 % și ≥ 5 % (40 % dintre pacienți)).
Tabelul 18
Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 de săptămâni
Criteriul final de evaluare Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52
Controlat-placebo Controlat-placebo Deschis
Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab
N=108 40 mg la N=108 40 mg la 40 mg la două săptămâni
două două N=80 săptămâni săptămâni N=109 N=109
2,9 26,0a 3,4 46,6a ≥ mNAPSI 75 (%) 65,0 PGA-F normal/minim şi 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3
îmbunătățire ≥ 2 unități (%) Modificare procentuală a -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2
scorului NAPSI total (%)
a p < 0,001, adalimumab versus placebo
În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic
comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).
Hidradenită supurativăEficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu
placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.
Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au
primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.
Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii
au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3 % dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.
Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis
extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie la întreaga populație tratată cu adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.
Răspunsul clinicAu fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor
cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.
În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC
comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.
Tabelul 19
Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I şi II pentru HS
HS studiul I HS studiul II
Placebo Adalimumab 40 Placebo Adalimumab 40 mg
mg săptămânal săptămânal Răspuns Clinic în Hidradenita N = 154 N = 153 N=163 N=163
supurativă 40 (26,0 %) 64 (41,8 %) * 45 (27,6 %) 96 (58,9%) *** (HisCR)a ≥ 30 % reducere a durerii N = 109 N = 122 N=111 N=105 cutanateb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7%) ***
* P < 0,05,*** P < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo a Dintre toţi pacienţii randomizaţi.
b Dintre pacienții cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala
de Evaluare Numerică 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată.
Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a
abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0 % comparativ cu respectiv 11,4 %) și drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9 %), comparativ cu cei din grupul adalimumab.
În săptămâna 12 față de momentul iniţial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu
placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului
faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului - legat de medicamente (TSQM; studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (studiul HS-I).
La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în săptămâna 12, rata
HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la
pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).
Tabelul 20
Procentul pacienţilora care au atins HisCRb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului
de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40
(întrerupere o dată la două mg săptămânal tratament) săptămâni N = 70 N = 73 N = 70
Săptămâna 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)
Săptămâna 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)
a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12
săptămâni de tratament.
b Pentru pacienţii care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea
răspunsului sau absenţa oricărei ameliorări s-a solicitat ieşirea din studii şi au fost număraţi ca pacienţi fără răspuns la tratament.
În rândul pacienţilor care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament
săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC a fost de 68,3 % în săptămâna 48 % și de 65,1% în săptămâna 96. Tratamentele pe perioade mai lungi cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni nu au evidențiat noi aspecte legate de siguranță.
Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS-I și HS-
II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumabului 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la
niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0 %).
Boală CrohnSiguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă
moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) 220 şi 450) în studii placebo- controlate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.
Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC
I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi
299 de pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studii şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.
În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854pacienţi au
primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8.
Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 21.
Tabelul 21
Inducerea remisiei clinice şi răspunsul (Procentul pacienţilor)
Studiul BC I Pacienți care nu au Studiul BC II Pacienți care au
primit infliximab primit anterior infliximab Adalimumab Adalimumab Adalimumab
Placebo Placebo
80/40 mg 160/80 mg 160/80 mg N=74 N=166
N = 75 N=76 N=159
Săptămâna 4
Remisie clinică 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*
Răspuns clinic (CR-100) 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**
Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo
*p < 0,001 **p < 0.01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi
80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.
În studiul BC III, în săptămâna 4, 58 % (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în
analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48 % au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.
În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală
şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.
Tabelul 22
Menţinerea remisiei clinice şi răspunsul (Procentul pacienţilor)
40 mg adalimumab 40 mg adalimumab Placebo o dată la două săptămânal
săptămâni Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157
Remisie clinică 17 % 40 %* 47 %*
Răspuns clinic (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*
Pacienţi cu remisie fără steroizi
a 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**
pentru ≥ 90 zile Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157
Remisie clinică 12 % 36 %* 41 %*
Răspuns clinic (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*
Pacienţi cu remisie fără steroizi
a 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**
pentru ≥ 90 zile
*p < 0.001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor
**p < 0.02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi
Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43 % dintre pacienţii care au primit în continuare
adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30 % dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct 4.2).
117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 de pacienţi din studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 de pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR- 100).
Calitatea viețiiÎn studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare
a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la
pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.
Colită ulcerativăÎn studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării
dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).
În studiul CU-I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF, li s-a
administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni.
Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor > 1) a fost evaluată în săptămâna 8.
În studiul CU-II, 248 pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi,
după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni, şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.
În studiul CU-I (18 % versus 9 % respectiv, p=0,031) şi studiul CU-II (17 % versus 9 % respectiv,
p=0,019), pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul CU-II, numărul pacienţiilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51 %) şi care erau în remisie în săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.
Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în Tabelul 23.
Tabelul 23.
Răspuns, remisie şi vindecarea mucoasei în studiul CU-II
(Procentul pacienților) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni
Săptămâna 52 N=246 N=248
Răspuns clinic 18 % 30 %*
Remisie clinică 9 % 17 %*
Vindecarea mucoasei 15 % 25 %*
Remisie fără steroizi pentru > 6 % 13 %*
90 zilea (N = 140) (N = 150) Săptămânile 8 și 52
Răspuns susţinut 12 % 24 %**
Remisie susținută 4 % 8 %*
Vindecarea mucoasei susţinută 11 % 19 %*
Remisia clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;
Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte şi ≥ 30 % faţă de valoarea iniţială, plus
scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥ 1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1;
*p < 0,05 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo **p < 0,001 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo a Pentru aceia care au utilizat inițial corticosteroizi
Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47 % au răspuns la
tratament, 29 % au fost în remisie, 41 % au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20 % au fost în remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile.
În studiul CU-II, aproximativ 40 % dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF
infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti- TNF, 3 % a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10 % în grupul tratat cu
adalimumab.
Pacienţii din studiile UC- I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen
lung (CU III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75 % (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.
Rata spitalizăriiPe perioada a 52 de săptămâni, în studiile CU-I şi CU-II s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice
cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an- pacient.
Calitatea viețiiÎn studiul CU-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului
Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).
UveităÎn două studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și
eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S- a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.
Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi
(prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.
Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament
cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.
În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la
tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).
Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui
studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.
Răspunsul clinicRezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la
tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).
Tabelul 24
Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II
Timp median până la eşec valoarea
Analiză Eșec N a IC 95% pentru
N (luni) IR pb tratament (%) IRa
timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I Analiză primară (ITT)
placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II Analiză primară (ITT)
placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (studiul
UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la
tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.
a IR (indice de risc) pentru adalimumab, comparativ cu placebo, cu privire la reducerea proporţională a
riscului, având ca factor tratamentul b Valoare p bilaterală din testul de tip log rank.
c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc au avut un eveniment.
Figura 2: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în săptămâna 6 sau
după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II) TIMP (LUNI)
Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab
TIMP (LUNI)
Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab
Notă: P# = Placebo (Număr al evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al
evenimentelor/Număr la Risc).
În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative
statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.
Din cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II,
60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74 %) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3 %) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2 %) au fost în stare
de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu RATA DREA ETŞAE CD EL AE ŞEC LA
TRATAMTREANTTA (%M)E NT (%)
aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18 % au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8 % din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.
Calitatea viețiiRezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii
clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.
ImunogenitateÎn timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi împotriva adalimumabului. Formarea
anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului.
Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.
Copii și adolescențiArtrită juvenilă idiopatică (AJI)Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă
sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AIJp I şi II).
AIJp IAu fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric,
randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison ( 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni.
Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei
OL LI este prezentată în Tabelul 25.
Tabelul 25
Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI
Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza Doză minimă, mediană şi
iniţială maximă n (%) 4-7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8-12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13-17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi
în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 de săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu 30% de la faza inițială a 3 din 6 criterii principale ale scorului ACR pediatric, 2 articulații active și o îmbunătățire cu 30% a cel mult 1 din cele 6 criterii.
După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza
deschisă prelungită.
Tabelul 26
Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI forma poliarticulară
Stadiu MTX Fără MTX
Fază
OL-LI 16 săptămâni
Răspuns ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)
pediatric (n/N) Rezultatele
eficacității Dublu-orb 32 de Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo
săptămâni (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28) Reactivarea bolii la 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 %
sfârşitul celor (20/28)c 32 de săptămânia (n/N) Timp median până > 32 de săptămâni 20 de săptămâni > 32 de săptămâni 14 săptămâni
la reactivarea bolii a Răspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din
grupul placebo b p = 0,015
c p = 0,031
Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n =144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a
menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului.
În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din
grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.
În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au
utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct.
4.2).
AIJp IISiguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 de copii
(cu vârsta între 2 și 4 ani sau cu vârsta de 4ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecție subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, şi s-a raportat că mai puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.
În săptămâna12 şi săptămâna24, răspunsul PedACR 30 a fost 93,5 % şi respectiv 90 %, utilizând datele
observate. Procentul pacienţilor cu PedACR 50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3 %/61,3 %/38,7 % şi respectiv 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n =27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat a adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.
Artrită asociată enteziteiSiguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-
orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni, timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a fost cât s-a modificat procentual de la Faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6 % (modificare mediană procentuală -88,9 %) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 % (modificare mediană procentuală -50 %) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite (NAA), numărul articulaţiilor umflate (NAU), răspuns PedACR50 şi răspuns PedACR 70.
Psoriazis în plăci la copii și adolescențiEficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu 114 pacienți
copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20 % interesare a suprafeţei corporale (SC) sau > 10 % interesare SC cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.
Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg
o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.
Tabelul 27
Rezultate privind eficacitatea la 16 MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg la două
săptămâni pentru psoriazis în plăci N=37 săptămâni la copii și adolescenți N=38 PASI 75b 12 (32,4 %) 22
(57,9 %) PGA: Normal/minimc 15 (40,5 %) 23
(60,5 %) a MTX = metotrexat
b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX
c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX
Pacienții care au obținut PASI75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la
36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puțin 2 unități). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9 % (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6 % (10 din 19 subiecți).
În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp
de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.
Hidradenita supurativă la adolescențiNu s-au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţi adolescenţi cu HS. Eficacitatea adalimumab
pentru tratamentul pacienţilor adolescenţi cu HS este preconizată pe baza unei relaţii de eficacitate şi expunere demonstrată la pacienţii adulţi cu HS şi pe probabilitatea ca evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectele medicamentelor să fie substanţial asemănătoare cu cele observate la adulţi, la aceleaşi niveluri de expunere. Siguranţa dozei recomandate de adalimumab la populaţia de adolescenţi cu HS se bazează pe profilul de siguranţă al adalimumabului observat la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, la doze similare sau cu administrare mai frecventă (vezi pct. 5.2).
Boala Crohn la copii și adolescențiAdalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a
evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcție de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor > 30. Era necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii puteau să fi prezentat anterior pierdere a răspunsului sau să aibă intoleranţă la infliximab.
La toţi pacienţii s-a administrat tratament de inducţie, în regim deschis, cu o doză în funcţie de greutatea
lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii < 40 kg.
În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv, să le
fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreținere, după cum este prezentat în Tabelul 28.
Tabelul 28 Tratament de întreţinere
Greutateapacientului Doză redusă Dozăstandard
< 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni Rezultatele eficacității
Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC 10.
Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de
valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a terapiei cu corticosteroizi sau medicamente imunomodulatoare este prezentată în Tabelul 30.
Tabelul 29
Studiul BC la copii și adolescenți
Remisie clinică şi Răspuns IABC
Doză standard Doză redusă Valoarea
40/20 mg la două 20/10 mg la două p* săptămâni săptămâni N = 93 N = 95
Săptămâna 26
Remisie clinică 38,7 % 28,4 % 0,075
Răspuns clinic 59,1 % 48,4 % 0,073
Săptămâna 52
Remisie clinică 33,3 % 23,2 % 0,100
Răspuns clinic 41,9 % 28,4 % 0,038
* valoare p pentru doza standard de comparație versus doza redusă.
Tabelul 30
Studiul BC la copii și adolescenți
Întreruperea terapiei cu corticosteroizi sau medicamente imunomodulatoare şi remisia fistulei
Doză standard Doză redusă valoarea P1
40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni Întreruperea terapiei cu N= 33 N=38
corticosteroizi Săptămâna 26 84,8 % 65,8 % 0,066
Săptămâna 52 69,7 % 60,5 % 0,420
Întreruperea terapiei cu N=60 N=57
imunomodulatoare2 Săptămâna 52 30,0 % 29,8 % 0,983
Remisia fistulei3 N=15 N=21
Săptămâna 26 46,7 % 38,1 % 0,608
Săptămâna 52 40,0 % 23,8 % 0,303 1 valoare p de comparație pentru doza standard versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresoare a putut fi întrerupt numai în sau după săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului, dacă pacientul a întrunit criteriul de răspuns clinic. 3 Definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 în ceea ce
privește Indicele de Masă Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.
De asemenea, în ambele grupuri de tratament au fost observate ameliorări statistice şi clinice semnificative
faţă de valorile iniţiale pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).
O sută de pacienţi (n= 100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de
extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0 % (37/50) din cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0 % (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.
Colita ulcerativă la copii și adolescențiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la
93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care aveau intoleranță la tratamentul convențional.
Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților
cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.
În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se
administra tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și doza de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. La ambele grupuri s-a administrat doza de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a protocolului studiului, la ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție s-a administrat tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.
În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit
ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a li se administra tratament de întreținere, în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg
(maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea protocolului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a li se administra placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.
Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până
la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).
Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați
pentru a li se administra o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să utilizeze ulterior doza de întreținere respectivă.
Rezultatele privind eficacitateaCriteriile finale principale de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤
2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.
Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de
inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.
Tabelul 31: Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni
Adalimumaba Adalimumabb, c
Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în
Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și Săptămâna 1
Săptămâna 1 N=47
N=30
Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)
A Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg
(maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum
80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în
Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2
Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și
Săptămâna 6
Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de
evaluare În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8,
răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).
Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni
Adalimumaba Adalimumabb
Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în fiecare
săptămâni săptămână N=31 N=31
Remisie clinică la pacienții care au avut
un răspuns conform PMS în Săptămâna 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Răspuns clinic la pacienții care au avut
un răspuns conform PMS în Săptămâna 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Vindecarea mucoasei la pacienții care
au avut un răspuns conform PMS în 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Săptămâna 8
Remisie clinică la pacienții în remisie 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)
conform PMS în Săptămâna 8 Remisie fără corticosteroizi la pacienții
care au avut un răspuns conform PMS 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) în Săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni
b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână
C La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial
Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a
primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52 Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform
Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI
≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 33).
Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI
Săptămâna 8
Adalimumaba Adalimumabb,c
Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în
Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și
Săptămâna 1 Săptămâna 1
N=30 N=47
Remisie clinică conform PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)
Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)
Săptămâna 52
Adalimumabd Adalimumabe
Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în
săptămâni fiecare săptămână N=31 N=31
Remisie clinică conform PUCAI la 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)
pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 Răspuns clinic conform PUCAI la 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)
pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și
adalimumab 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și adalimumab
1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum
160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și doza de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni
e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână
Nota 1: la ambele grupuri cu doză de inducție s-a administrat doza de 0,6 mg/kg (maximum
40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6 Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale
de evaluare Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați
pentru a li se administra tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52 Dintre pacienții tratați cu adalimumab la care s-a administrat tratament de re-inducție în timpul perioadei
de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.
Calitatea viețiiS-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT
III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate
cu adalimumab.
S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale
vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.
Uveită la copiiSiguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90
de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară noninfecțioasă activă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni.
Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40
mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.
Criteriul final principal de evaluare a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Criteriile care au
caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.
Răspuns clinicAdalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo
(vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75 % față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).
Figura 3: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în studiul privind
uveita la copii și adolescenți 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 TIMP (SĂPTĂMÂNI)
Tratament Placebo Adalimumab
Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).
AH
PР
PROBABILITATEA DE EȘEC LA TRATAMENT