YUFLYMA 40mg 40mg/0.4ml soluție injectabilă în pen preumplut CELLTRION - prospect medicament

L04AB04 adalimumab

Medicamentul YUFLYMA 40mg 40mg/0.4ml conține substanța adalimumab , cod ATC L04AB04 - Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) .

Date generale despre YUFLYMA 40mg 40mg/0.4ml CELLTRION

Substanța: adalimumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2024

Codul comercial: W67469002

Concentrație: 40mg/0.4ml

Forma farmaceutică: soluție injectabilă în pen preumplut

Cantitate: 2

Prezentare produs: cutie x2 penuri preumplute + 2 tampoane alcool

Tip produs: generic

Preț: 1720.46 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: MILLMOUNT HEALTHCARE LIMITED - IRLANDA

APP deținător: CELLTRION HEALTHCARE HUNGARY KFT. - UNGARIA

Număr APP: 1513/2021/10

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru adalimumab

20mg, 40mg, 40mg/0.4ml, 40mg/0.8ml, 80mg, 80mg/0.8ml

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu adalimumab

Listele de compensare pentru YUFLYMA 40mg 40mg/0.4ml CELLTRION

G31A (C1) - Boala cronică inflamatorie intestinală

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

G31B (C1) - Poliartrita reumatoidă

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

G31C (C1) - Artropatia psoriazică

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

G31D (C1) - Spondilita ankilozantă

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

G31E (C1) - Artrita juvenilă

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

G31F (C1) - Psoriazis cronic sever (plăci)

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

1720.46 RON

1720.46 RON

0.00 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul YUFLYMA 40mg 40mg/0.4ml soluție injectabilă în pen preumplut CELLTRION

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută
Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută doză unică de 0,4 ml conţine adalimumab 40 mg.

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut doză unică de 0,4 ml conţine adalimumab 40 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs în celulele ovariene de hamster

chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluție limpede până la ușor opalescentă, incoloră până la brun deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Poliartrită reumatoidă

Yuflyma în asociere cu metotrexat, este indicat pentru:

* tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienţii adulţi, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

* tratamentul poliartritei reumatoide active, severe şi progresive, la pacienţii adulţi netrataţi anterior cu metotrexat.

Yuflyma poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când

tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucţiei articulare evidenţiată radiologic şi

ameliorează funcţionalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Artrită juvenilă idiopatică
Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Yuflyma în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma

poliarticulară, la pacienţi cu vârsta începând de la 2 ani, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Yuflyma poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranţă la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumab la pacienți cu vârsta sub 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Yuflyma este indicat în tratamentul artritei asociate entezitei la pacienţi cu vârsta de 6 ani şi peste, care nu

au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional sau care au intoleranţă la acest tratament (vezi pct.

5.1).

Spondiloartrită axială
Spondilită anchilozantă (SA)

Yuflyma este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienţi adulţi, atunci când

răspunsul la tratamentul convenţional este inadecvat.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Yuflyma este indicat în tratamentul adulţilor cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a

spondilitei anchilozante, dar cu semne obiective de inflamaţie manifestate prin valori crescute ale PCR şi/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la antiinflamatoarele nesteroidiene.

Artrită psoriazică

Yuflyma este indicat în tratamentul artritei psoriazice active şi progresive, la pacienţii adulţi, atunci când

răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat.

La pacienţii cu subtipul de boală poliarticulară simetrică s-a demonstrat prin folosirea razelor X că

adalimumabul reduce rata de progresie a afectării articulaţiilor periferice (vezi pct.5.1) şi îmbunătăţeşte activitatea fizică.

Psoriazis

Yuflyma este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienţi adulţi

care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Yuflyma este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta

începând de la 4 ani, care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hidradenită supurativă (HS)

Yuflyma este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) active, moderată până la

severă, la adulţi şi adolescenţi de la vârsta de 12 ani, care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convenţional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Boală Crohn

Yuflyma este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienţii adulţi

care nu au răspuns la un tratament corespunzător şi complet cu medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare; sau la pacienţii care au intoleranţă la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Yuflyma este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la

vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convenţional, inclusiv la tratamentul nutriţional iniţial şi la medicamente corticosteroidiene şi/sau imunosupresoare, sau la pacienţii care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Colită ulcerativă

Yuflyma este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienţii

adulţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convenţional, inclusiv la corticosteroizi şi 6- mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranţă la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Yuflyma este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți

copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Uveită

Yuflyma este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare şi panuveitei la

pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Copii și adolescenți cu uveită

Yuflyma este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii cu vârsta

începând de la 2 ani, care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Yuflyma trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în

diagnosticarea şi tratamentul afecţiunilor pentru care este indicat Yuflyma. Înainte de iniţierea tratamentului cu Yuflyma, medicii oftalmologi sunt sfătuiţi să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experienţă în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienţii trataţi cu Yuflyma trebuie să primească Cardul de reamintire pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienţii pot să-şi autoadministreze Yuflyma

dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat şi dacă se asigură supravegherea medicală în funcţie de necesităţi.

În timpul tratamentului cu Yuflyma, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi

și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doze
Poliartrită reumatoidă

Doza recomandată de Yuflyma pentru pacienţii adulţi cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab

administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată. Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Yuflyma.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilaţi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice

poate fi continuat pe durata tratamentului cu Yuflyma. În ceea ce priveşte asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct.4.4 și pct. 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienţi care prezintă o diminuare a răspunsului la Yuflyma

40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creşterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de

tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Întreruperea administrării

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenţii chirurgicale sau dacă

apare o infecţie gravă.

Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 zile

sau mai lungă a determinat un răspuns clinic de aceeaşi amploare şi un profil de siguranţă similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi artrită

psoriazică Doza de Yuflyma recomandată pentru pacienţii cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără

dovadă radiologică a spondilitei anchilozante şi pentru pacienţii cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecţie subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de

tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Psoriazis

Doza de Yuflyma recomandată la adulţi este de 80 mg administrată subcutanat ca doză iniţială, urmată de

40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza iniţială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu

răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienţii care nu au avut un răspuns adecvat la utilizarea Yuflyma 40 mg la două

săptămâni pot beneficia de o creştere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Beneficiile şi riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două

săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creşterea frecvenţei dozei (vezi pct.5.1). Dacă se obţine un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hidradenită supurativă

Doza recomandată de Yuflyma pacienţii adulţi cu hidradenită supurativă (HS) este iniţial de 160 mg în

Ziua 1 (administrată sub formă de patru injecţii a 40 mg într-o zi sau sub formă de două injecţii a 40 mg

pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de două injecţii a 40 mg într-o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi). Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Yuflyma. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Yuflyma, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu

un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio

ameliorare în această perioadă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Yuflyma 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la

două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul şi riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct 5.1).

Boală Crohn

La iniţierea tratamentului, doza de Yuflyma recomandată pentru pacienţii adulţi cu boala Crohn moderată

până la severă este de 80 mg în săptămâna 0, urmată de 40 mg în săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într-o zi sau două injecţii a 40 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată de 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi), cu atenţionarea că riscul apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la iniţierea tratamentului.

După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma

injecţiei subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Yuflyma şi semnele şi simptomele bolii au reapărut, Yuflyma se poate readministra. Experiența privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor

de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratamentul cu Yuflyma 40 mg la două săptămâni pot

beneficia de o creştere a dozei de Yuflyma la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienţi care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu

de întreţinere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în această perioadă.

Colită ulcerativă

Dozele de Yuflyma recomandate în faza de inducţie pentru pacienţii adulţi cu colită ulcerativă forma

moderată până la severă, este de 160 mg în săptămâna 0 (administrată sub forma a patru injecţii a 40 mg într-o zi sau două injecţii pe zi, timp de două zile consecutive) şi 80 mg în săptămâna 2 (administrată sub forma a două injecții a 40 mg într-o zi). După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecţiei subcutanate.

În timpul tratamentului de întreţinere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor

de practică medicală.

Unii pacienţi care au avut un răspuns redus la tratamentul cu Yuflyma 40 mg la două săptămâni pot beneficia

de o creştere a dozei de Yuflyma la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obţine de obicei în 2-8 săptămâni de tratament. Tratamentul

cu Yuflyma nu trebuie continuat la pacienţii care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Uveită

Doza de Yuflyma iniţială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de

40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Yuflyma poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice.

Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica

clinică, după două săptămâni de la iniţierea tratamentului cu Yuflyma.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct.

5.1).

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficiență renală și/sau hepatică

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populaţii de pacienţi. Nu se pot face recomandări asupra

dozei.

Copii și adolescenți
Artrită juvenilă idiopatică
Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară de la 2 ani

Doza de Yuflyma recomandată pentru pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta

de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Yuflyma se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.

Tabelul 1. Doza de Yuflyma pentru pacienţii cu Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Greutatea pacientului Doza

10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de

tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au răspuns în această perioadă.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la pacienţi cu vârsta

mai mică de 2 ani.

Artrită asociată entezitei

Doza de Yuflyma recomandată pentru pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta începând de la 6 ani

se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 2). Yuflyma se administrează o dată la două săptămâni prin injecţie subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Yuflyma la pacienți cu artrită asociată entezitei

Greutatea pacientului Doza

15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni Adalimumab nu a fost studiat la pacienţii cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Artrita psoriazică și spondiloartrita axială, inclusiv spondilită anchilozantă

Pentru indicaţiile spondilita anchilozantă şi artrita psoriazică nu există date relevante privind utilizarea

adalimumabului la copii și adolescenți.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Doza de Yuflyma recomandată la pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta cuprinsă între 4 ani și 17 ani se

stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 3). Yuflyma se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 3. Doza de Yuflyma la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Greutatea pacientului Doza

Doza de inducție de 20 mg, urmată de

doza de 20 mg administrată la două 15 kg până la < 30 kg săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.

Doza de inducție de 40 mg, urmată de

doza de 40 mg administrată la două ≥ 30 kg săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la

tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu adalimumab, trebuie urmate recomandările de mai sus

referitoare la doză și la durata tratamentului.

Siguranța adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o

perioadă medie de 13 luni.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai

mică de 4 ani Hidradenita supurativă la adolescenți (de la vârsta de 12 ani, cu o greutate de cel puțin 30 kg)

Nu s-au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţi adolescenţi cu HS. Doza de adalimumab la

acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Yuflyma recomandată este de 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni

începând cu săptămâna 1 prin injecție subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Yuflyma 40 mg la două săptămâni, se poate

lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Yuflyma. Se

recomandă ca în timpul tratamentului cu Yuflyma, pacienţii să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienţii care nu au nicio

ameliorare în această perioadă.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Yuflyma, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul

Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele

pentru adulți la pct 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumabului nu este relevantă pentru această

indicație.

Boală Crohn la copii și adolescenți

Doza de Yuflyma recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în

funcție de greutatea pacientului (Tabelul 4). Yuflyma se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 4. Doză de adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu boala Crohn

Doza de

Greutatea întreţinere

Doza de inducție

pacientului începând cu săptămâna 4 < 40 kg * 40 mg în săptămâna 0 și 20 mg în săptămâna 2 20 mg la două săptămâni În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu

conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză:

* 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 ≥ 40 kg * 80 mg în săptămâna 0 și 40 mg în săptămâna 2 40 mg la două săptămâni În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu

conştientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducţie, poate fi utilizată următoarea doză:

* 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

* < 40 kg: 20 mg săptămânal

* ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienţii care nu răspund la tratament până în

săptămâna 12.

Pentru această indicaţie, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai

mică de 6 ani.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Doza de Yuflyma recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se

stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 5). Yuflyma se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 5. Doza de Yuflyma pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

Greutatea Doza de întreținere

Doza de inducție

pacientului începând cu Săptămâna 4* < 40 kg * 80 mg în Săptămâna 0 * 40 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) și

* 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg) ≥ 40 kg * 160 mg în Săptămâna 0 * 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de patru injecții a 40 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive) și

* 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de două injecții a 40 mg într-o zi) * Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Yuflyma ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la

tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumabului la copii cu vârsta mai

mică de 6 ani.

Copii și adolescenți cu uveită

Doza de Yuflyma recomandată la pacienții copii cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în

funcție de greutatea pacientului (Tabelul 6). Yuflyma se administrează prin injecție subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu adalimumab fără tratament asociat

cu metotrexat Tabelul 6. Doza de Yuflyma la pacienţii copii și adolescenți cu uveită

Greutatea pacientului Doza

20 mg la două săptămâni asociat cu < 30 kg metotrexat 40 mg la două săptămâni asociat cu ≥ 30 kg metotrexat Atunci când se inițiază tratamentul cu Yuflyma, o doză de încărcare de 40 mg la pacienți cu greutatea < 30

kg sau de 80 mg la pacienți cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere.

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta

< 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru această indicație, utilizarea medicamentului adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 2 ani

nu este relevantă.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct.

5.1).

Mod de administrare

Yuflyma se administrează prin injecție subcutanată.

Instrucţiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Yuflyma este disponibil și sub alte forme de prezentare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecţii grave cum sunt stări septice şi infecţii oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, denumirea și numărul lotului produsului

administrat trebuie să fie clar înregistrate.

Infecții

Pacienţii care utilizează antagonişti TNF au un risc crescut de apariţie a infecţiilor severe. Alterarea

funcţiei pulmonare creşte riscul de apariţie a infecţiilor. Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi atent în vederea detectării infecţiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul şi după tratamentul cu Yuflyma.

Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe

întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Yuflyma nu trebuie iniţiat în cazul pacienţilor cu infecţii active, inclusiv infecţii cronice

sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu Yuflyma, trebuie luate în considerare riscul şi beneficiile tratamentului în cazul pacienţilor care au fost expuşi la tuberculoză şi a pacienţilor care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte infecţii oportuniste).

Pacienţii care dezvoltă o nouă infecţie pe durata tratamentului cu Yuflyma trebuie monitorizaţi atent şi

supuşi unei evaluări complete a diagnosticului Administrarea Yuflyma trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecţie gravă sau sepsis şi trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecţia este controlată. Este necesară prudenţă din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Yuflyma la pacienţii cu antecedente de infecţii recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecţii, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

Infecţii grave

S-au raportat infecţii grave, inclusiv sepsis cauzat de infecţii bacteriene, micobacteriene, infecţii micotice

invazive, parazitare, virale, sau alte infecţii oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza şi pneomocistoza, la pacienţii care utilizează adalimumab.

Alte infecţii grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică şi septicemia. S-

au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecţiilor.

Tuberculoză

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea şi debutul tuberculozei la pacienţii care

utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).

Înainte de iniţierea tratamentului cu Yuflyma, toţi pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea tuberculozei

active şi inactive ('latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienţilor, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum şi tratament imunosupresor anterior şi/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacţia la tuberculină şi radiografia toracică) trebuie efectuate la toţi pacienţii (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea şi rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe Cardul de reamintire pentru pacient. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariţiei rezultatelor fals negative ale intradermoreacţiei la tuberculină, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Yuflyma nu trebuie iniţiat (vezi pct. 4.3).

În toate situaţiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenţie raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Yuflyma trebuie iniţiat

un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de

iniţierea tratamentului cu Yuflyma la pacienţii cu mai mulţi factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum şi la pacienţii cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată

la pacienţii trataţi cu adalimumab. Unii pacienţi care au fost trataţi cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Yuflyma apar

semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Alte infecții oportuniste

Au fost raportate infecţii oportuniste, inclusiv infecţii micotice invazive, la pacienţii care utilizează

adalimumab. Aceste infecţii nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienţii care utilizează antagonişti TNF şi acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecţie micotică invazivă în cazul pacienţilor care prezintă semne şi simptome cum

sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpiraţii, tuse, dispnee şi/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoţite sau nu de şoc şi trebuie întrerupt imediat tratamentul cu Yuflyma. La aceşti pacienţi, diagnosticarea şi administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienţilor cu infecţii micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienţii cărora li se administrează antagonişti de TNF, inclusiv

adalimumab şi care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafaţă pozitiv). Unele cazuri au avut au avut o evoluţie letală. Înaintea iniţierii tratamentului cu Yuflyma, pacienţii trebuie testaţi din punct de vedere a prezenţei infecţiei VHB. Pentru pacienţii cu test pozitiv pentru infecţia cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experienţă în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Yuflyma trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte semnele

şi simptomele infecţiei active cu VHB în timpul tratamentului şi câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienţii purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagonişti de TNF. Administrarea Yuflyma trebuie întreruptă la pacienţii la care apare reactivarea hepatitei B şi trebuie iniţiat un tratament

eficace antiviral cu tratament de susţinere adecvat Evenimente neurologice

Antagoniștii TNF, printre care şi Yuflyma, au fost asociaţi în situaţii rare cu debutul sau exacerbarea

simptomelor clinice şi/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple şi nevritei optice şi de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Yuflyma trebuie să fie prudenţi în cazul pacienţilor cu

afecţiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecţiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Yuflyma. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului

nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Yuflyma, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariţie.

Reacții alergice

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacţii alergice grave asociate cu utilizarea

adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacţiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacţii alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie alergică gravă, administrarea de Yuflyma trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat un tratament corespunzător Imunosupresie

În cadrul unui studiu în care au fost incluşi 64 pacienţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu

adalimumab, nu s-a evidenţiat scăderea hipersensibilităţii de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage şi de neutrofile.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniştii TNF au fost raportate mai multe cazuri de

afecţiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienţilor care au primit antagonişti TNF comparativ cu pacienţii din grupul de control. Totuşi, incidența a fost rară. În observaţiile de după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF. Există o creştere a riscului iniţial privind apariţia limfoamelor şi a leucemiei la pacienţii cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă şi de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoştinţelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariţiei limfoamelor, leucemiei şi a altor afecţiuni maligne la pacienţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă, s-au raportat afecţiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenţi şi tineri (cu vârsta

de până la 22 ani) trataţi cu antagonişti TNF (tratament iniţiat la vârsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab.

Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de

afecţiuni maligne şi au inclus afecţiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariţiei afecţiunilor maligne la copiii şi adolescenţii trataţi cu antagonişti TNF.

După punerea pe piaţă au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii

trataţi cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecţiune cu evoluţie gravă şi de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienţii tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6- mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecţiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenţie riscul potenţial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6- mercaptopurinei cu Yuflyma. Nu poate fi exclus riscul de apariţie a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi cu Yuflyma (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienţi cu afecţiuni maligne în antecedente sau pacienţi

care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariţia de boli maligne în timpul acestui tratament Astfel, trebuie luate precauţii suplimentare atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu

Yuflyma la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Yuflyma și în timpul tratamentului, toţi pacienţii şi mai ales pacienţii

cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienţii cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA, trebuie examinaţi pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S- au raportat, de asemenea, cazuri de melanom şi carcinom cu celule Merkel la pacienţii care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost

raportate la pacienţii trataţi cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecţiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toţi pacienţii aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagonişti TNF la pacienţii BPOC precum şi la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu adalimumab influenţează riscul de apariţie al

displaziei sau al cancerului de colon. Toţi pacienţii cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienţi cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testaţi pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament şi pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.

Reacții hematologice

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu

antagonişti de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toţi pacienţii care primesc Yuflyma trebuie atenţionaţi să solicite imediat consult medical dacă apar semne şi simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Yuflyma trebuie luată în considerare în cazul pacienţilor care au tulburări hematologice semnificative.

Vaccinări

Într-un studiu la 226 subiecţi adulţi cu poliartrită reumatoidă care au fost trataţi cu adalimumab sau cu

placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 şi la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecţiei de către vaccinurile cu virus viu la pacienţii care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienţii pediatrici, dacă este posibil, să fie aduşi la zi cu imunizările, în concordanţă cu

recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu Yuflyma.

Pacienţii trataţi cu Yuflyma pot primi vaccinările curente, cu excepţia vaccinurilor cu virus viu. La sugarii

care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Insuficiență cardiacă congestivă

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienţei cardiace

congestive şi creşterea mortalităţii determinate de insuficienţa cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienţei cardiace congestive la pacienţii care au primit tratament cu adalimumab. Yuflyma trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă uşoară (clasa I/II NYHA). Yuflyma este contraindicată în cazul insuficienţei cardiace moderate până la severe (vezi pct.

4.3). Tratamentul cu Yuflyma trebuie întrerupt la pacienţii la care apar simptome noi de insuficienţă cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Reacții autoimune

Tratamentul cu Yuflyma poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe

termen lung cu Yuflyma privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Yuflyma dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Yuflyma şi este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

Administrarea simultană de MARMB-uri biologice sau antagoniști TNF

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra şi un alt

antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecţii grave fără evidenţierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacţii adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept şi anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea şi în cazul administrării concomitente de anakinra şi un alt antagonist de TNF.

De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab şi anakinra. (Vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu

anakinra şi abatacept) sau alţi antagonişti TNF, din cauza creşterii riscului de apariţie a infecţiilor, inclusiv a infecţiilor grave şi a altor potenţiale interacţiuni farmacologice. (Vezi pct. 4.5).

Intervenții chirurgicale

Există experienţă limitată cu privire la siguranţa procedurilor chirurgicale la pacienţii trataţi cu

adalimumab. Dacă se intenţionează să se efectueze o intervenţie chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenţie chirurgicală în timpul tratamentului cu Yuflyma, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecţiilor şi trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experienţă limitată privind siguranţa la pacienţii la care se efectuează artroplastie şi sunt în tratament cu adalimumab.

Ocluzie intestinală

Eşecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezenţa unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament

chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariţia stricturilor.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 65 ani trataţi cu adalimumab, frecvenţa infecţiilor severe a fost mai mare

(3,7%) decât la pacienţii cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluţie letală. Este necesară atenţie deosebită în ceea ce priveşte riscul de infecţie atunci când se tratează vârstnici.

Copii și adolescenți

Vezi pct. Vaccinări de mai sus.

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 0,4 ml, adică practic 'nu

conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Adalimumab a fost studiat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma

poliarticulară şi artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât şi la pacienţi care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creşterea formării de anticorpi, creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea

simultană de MARMB biologice sau antagonişti TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea

simultană de MARMB biologice sau antagonişti TNF”).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile cu potenţial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru

a preveni apariţia sarcinii şi să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puţin cinci luni de la

întreruperea tratamentului cu Yuflyma.

Sarcina

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la

gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou- născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau

boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Criteriul final principal de evaluare a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru criteriile finale secundare de evaluare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s- au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non- randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuţe, nu au existat semne de toxicitate

maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din

cauza acţiunii medicamentului de inhibare a inhibării TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară şi este prezent în serul nou născuţilor femeilor care au

utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecinţă, aceşti sugari pot prezenta un risc crescut de infecţii.

La sugarii care au fost expuşi in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de

exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Alăptarea

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în

concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou- născuților/copiilor alăptați. În consecinţă, Yuflyma poate fi folosit în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date preclinice privind efectele adalimumab asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Yuflyma poate influenţa în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. După

administrarea de Yuflyma pot să apară vertij şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienţi în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate şi

deschise pe o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienţi cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) precum şi pacienţi cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă şi spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă şi uveită. În studii controlate pivot au fost implicaţi 6089 pacienţi care au primit adalimumab şi 3801 pacienţi care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată

dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienţii care au primit adalimumab şi 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt infecţiile (cum sunt rinofaringită, infecţii ale tractului

respirator superior şi sinuzită), reacţiile la locul de injecţie (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee şi durere musculoscheletică.

S-au raportat reacţii adverse grave la adalimumab. Antagoniştii TNF, cum este adalimumab, afectează

sistemul imunitar şi utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecţiilor şi a cancerului. S-au raportat de asemenea la utilizarea de adalimumab, infecţii letale și ameninţătoare de viaţă (inclusiv sepsis, infecţii oportuniste şi TB), reactivarea hepatitei B (HVB) şi variate malignităţi (inclusiv leucemie, limfom şi limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacţii grave hematologice, neurologice şi autoimune. Acestea includ cazuri

rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală şi periferică şi cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului şi sindrom Stevens-Johnson Copii și adolescenți

În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost

asemănătoare, ca frecvenţă şi tip, cu cele întâlnite la adulţi.

Lista reacțiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Următoarea listă cu reacţii adverse are la bază experienţa din studiile clinice şi de după punerea pe piaţă şi

este prezentată în funcţie de sistemele şi organele afectate, precum şi de frecvenţă în tabelul 7: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente ( 1/1.000 și < 1/100); rare ( 1/10.000 și < 1/1.000); şi cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, efectele adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii. Au fost incluse şi reacţiile adverse cu frecvenţa cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicaţii. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme şi organe” apare un asterix (*) dacă se găsesc informaţii suplimentare şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8.

Tabelul 7 Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Frecvența Reacția adversă

Infecții și infestări* Foarte frecvente Infecţii ale tractului respirator (inclusiv infecţii ale

tractului respirator inferior şi superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită şi pneumonie cu virusul herpetic) Frecvente Infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză

și gripă), infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecții cutanate și ale țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster), infecții ale urechii, infecții ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal și infecții dentare), infecții ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecții micotice, infecții articulare Mai puțin frecvente Infecții neurologice (inclusiv meningită

virală), infecții oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții cu micobacterium avium complex), infecții bacteriene, infecții oculare, diverticulită1) Tumori benigne, maligne și Frecvente Cancer cutanat, excluzând melanomul (inclusiv

nespecificate (incluzând carcinomul cu celule bazale şi carcinomul cu chisturi și polipi)* celule scuamoase), tumori benigne Mai puțin frecvente Limfom**,

tumori solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian), melanom** Rare Leucemie1)

Cu frecvență Limfom hepatosplenic cu celule T1),

necunoscută Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1), Sarcom Kaposi

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Leucopenie (inclusiv neutropenie și

limfatice agranulocitoză), anemie Frecvente Leucocitoză,

trombocitopenie Mai puțin frecvente Purpură trombocitopenică idiopatică

Rare Pancitopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate,

imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră) Mai puțin frecvente Sarcoidoză1),

vasculită Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Creşterea lipidelor serice

nutriție Frecvente Hipopotasemie, creșterea acidului uric, modificări ale concentrației serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziţiei (inclusiv depresie),

anxietate, Insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee

nervos* Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară Mai puțin frecvente Accident vascular cerebral1),

tremor, neuropatie Rare Scleroză multiplă,

tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1) Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, conjunctivită,

blefarită, inflamații ale ochiului Mai puțin frecvente Diplopie

Tulburări acustice și Frecvente Vertij

vestibulare Mai puțin frecvente Surditate, țiuit în urechi Tulburări cardiace Frecvente Tahicardie

Mai puțin frecvente Infarct miocardic1),

aritmie, insuficiență cardiacă congestivă Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială,

hipereremie facială, hematom Mai puțin frecvente Anevrism aortic,

obstrucții arteriale, tromboflebită Tulburări respiratorii, Frecvente Astm bronșic,

toracice și mediastinale dispnee, tuse Mai puțin frecvente Embolism pulmonară1),

boală pulmonară interstițială, boală pulmonară obstructivă cronică, pneumopatie, revărsat pleural1) Rare Fibroză pulmonară1)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale,

greață și vărsături Frecvente hemoragie gastro-intestinală,

dispepsie.

boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca Mai puțin frecvente Pancreatită,

disfagie, edem facial Rare Perforație intestinală1)

Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creşterea enzimelor hepatice serice

Mai puțin frecvente Colecistită și colelitiază,

steatoză hepatică, creșterea bilirubinei serice Rare Hepatită,

reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1) Cu frecvență Insuficiență hepatică1)

necunoscută Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată

țesutului subcutanat exfoliativă) Frecvente Apariţia de leziuni noi sau agravarea psoriazisului

(inclusiv psoriazis pustulos palmaplantar)1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză alopecie1), prurit Mai puțin frecvente Transpirații nocturne,

răni Rare Eritem polimorf1),

sindrom Stevens-Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1), reacţia cutanată de tip lichenoid1) Cu frecvență Agravare a simptomelor dermatomiozitei1)

necunoscută Tulburări musculo- Foarte frecvente Dureri musculare și osoase

scheletice și ale țesutului Frecvente Spasme musculare (inclusiv creșterea creatin conjunctiv fosfochinazei serice) Mai puțin frecvente Rabdomioliză,

lupus eritematos sistemic Rare Sindrom asemănător lupusului1)

Tulburări renale și ale Frecvente Insuficiență renală,

căilor urinare hematurie Mai puțin frecvente Nicturie

Tulburări ale aparatului Mai puțin frecvente Disfuncție erectilă

genital și sânului Tulburări generale și Foarte frecvente Reacție la locului injectării (inclusiv eritem la locul

la nivelul locului injectării) de administrare* Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, febră1) Mai puțin frecvente Inflamație

Investigații diagnostice Frecvente Tulburări ale coagulării şi ale sângerării (inclusiv

prelungirea timpului de tromboplastină parţială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creşterea lactat dehidrogenazei serice Cu frecvență Creștere în greutate2)

necunoscută Leziuni, intoxicații și Frecvente Tulburări ale vindecării

complicații legate de procedurile utilizate

* informaţii suplimentare se găsesc şi la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8

** inclusiv studiile deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg

- 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Hidradenită supurativă

Profilul de siguranţă pentru pacienţii cu HS trataţi cu adalimumab săptămânal a fost în concordanță cu

profilul de siguranţă cunoscut al adalimumab.

Uveită

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab la două săptămâni a fost în

concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Reacții la locul injectării

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenţi şi adulţi, 12,9% dintre pacienţii trataţi cu

adalimumab au prezentat reacţii la locul injectării (eritem şi/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacţie), comparativ cu 7,2% din pacienţi cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ În general, reacţiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Infecții

În studiile clinice pivot controlate la adulţi şi copii, rata infecţiilor a fost de 1,51 per an-pacient de

tratament la pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienţii trataţi cu placebo şi comparator activ. Infecţiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecţii de tract respirator superior şi sinuzită. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecţiilor.

Incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienţilor trataţi cu adalimumab şi de

0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi comparator activ.

În studiile clinice controlate şi deschise la adulţi, copii şi adolescenţi la care s-a folosit adalimumab, au

fost raportate infecţii grave (inclusiv infecţii letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară şi cu localizări extra-pulmonare) şi infecţii oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză şi listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului şi poate reflecta recrudescenţa unei boli latente.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

Nu s-a observat nicio afecţiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienţi copii și

adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară şi artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienţi. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecţiune malignă la 192 pacienţi copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienţi. Într-un studiu cu adalimumab la pacienţi copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecţiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la un număr de 60 pacienți pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulţi cu adalimumab la pacienţii cu poliartrită

reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă şi uveită cu o durată de cel puţin 12 săptămâni, s-au observat afecţiunile maligne altele decât limfomul şi cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporţie de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacienţi dintre 5291 pacienţi trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95 %), versus o proporţie de 6,3 (3,4- 11,8) per 1000 ani-pacienţi dintre 3444 pacienţi din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab şi 3,8 luni pentru pacienţii grupului control). Proporţia de cancer cutanat de tip ne-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1000 de ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95 %) şi de 3,2 (1,3- 7,6) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporţie de 2,7 (1,4-5,4) per

1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab (interval de încredere 95%) şi 0, 6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95 %) a fost de 0,7 (0,2 - 2,7) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi de 0,6 (0,1 - 4,5) per 1000 ani-pacienţi dintre pacienţii grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii şi studiile de tip extins, deschise, în desfăşurare şi

finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienţi şi peste 26439 ani-pacienţi de tratament, s-a observat o rată de apariţie a afecţiunilor maligne, altele decât limfom şi cancerul cutanat de tip ne-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienţi. Rata de apariţie a cancerului cutanat de tip ne-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienţi şi rata de apariţie a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienţi.

În experienţa de după punerea pe piaţă, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la

pacienţii cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată o rată a afecţiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienţi. Rata raportată pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom şi cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 şi respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienţi (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienţii trataţi

cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

Autoanticorpi

În cadrul studiilor I-V, pacienţilor li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării

autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9 % din pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 8,1 % din pacienţii care au primit placebo şi comparator activ, care iniţial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în săptămâna 24. Doi pacienţi din cei 3441 trataţi cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă şi artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienţilor s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepatobililiare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi cu artrită

psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 şi 104 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s- a întâlnit la 3,7 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,6 % dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu artrită juvenilă idiopatică forma

poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani şi la pacienţi cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 6,1 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,3 % dintre pacienţii din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creştere a ALT ≥ 3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienţi cu boală Crohn şi colită ulcerativă, cu o durată

a perioadei de control variind de la 4 la 52 săptămâni. Creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,9 %

dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,9% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienţi copii și adolescenți cu boală Crohn,

studii care au evaluat eficacitatea şi siguranţa a două scheme de tratament de întreţinere ajustate în funcţie de greutate care au urmat tratamentului de inducţie ajustat în funcţie de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creşterea ALT ≥ 3 × LNS la 2,6 % (5/192) dintre toţi pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienţi cu psoriazis în plăci, cu o durată a

perioadei de control variind între 12 şi 24 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 1,8 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 1,8 % dintre pacienţii din grupul de control.

Nicio creştere a ALT ≥ 3 ×LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și

adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze iniţiale de 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2,

urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din săptămâna4), la pacienţi cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 şi 16 săptămâni, creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 0,3 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 0,6% dintre pacienţii din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze iniţiale de 80 mg în

săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu săptămâna 1) la pacienţi adulți cu uveită trataţi cu adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile şi respectiv de 105,0 zile la pacienţii din grupul control, iar creşterea ALT ≥ 3 × LSN s-a întâlnit la 2,4 % dintre pacienţii trataţi cu adalimumab şi la 2,4% dintre pacienţii din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93),

care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X

LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicaţiile, pacienţii cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici şi, în

cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii şi au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă a medicamentului, la pacienţii care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficienţă hepatică, precum şi afecţiuni hepatice mai puţin severe, care pot preceda insuficienţa hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

Tratament concomitent cu azatioprină/6-mercaptopurină

În studiile clinice privind boala Crohn la adulţi, s-a observat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse

legate de malignitate şi de infecţii grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab şi azatioprină/6-mercaptopurină în comparaţie cu utilizarea adalimumabului în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză

evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori faţă de doza recomandată.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α).

Codul ATC: L04AB04

Yuflyma este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene

pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acțiune

Adalimumab se leagă specific de TNF şi neutralizează funcţia biologică a TNF blocând interacţiunea

acestuia cu receptorii TNF p55 şi p75 de pe suprafaţa celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacţiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările

nivelurilor moleculelor de aderenţă răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1, VCAM-1 şi ICAM- 1 cu un un CI50 de 0,1-0,2 Nm).

Efecte farmacodinamice

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă

a nivelurilor reactanţilor de fază acută a inflamaţiei

(proteina C reactivă (CRP) și rata de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile iniţiale. Concentraţiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 şi MMP-3) care determină remodelarea ţesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de

asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienţii trataţi cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamaţiei cronice.

La pacienţii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă şi hidradenită

supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienţii cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamaţiei la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienţii trataţi cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidenţă dovezi ale vindecării mucoasei.

Eficacitate și siguranță clinică
Poliartrita reumatoidă

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienţi în toate studiile clinice efectuate

pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea şi siguranţa adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate. Unii pacienţi au fost trataţi o perioadă de până la 120 luni. Durerea la locul de injecție la administrarea de adalimumab 40 mg/0,4 ml a fost evaluată în două studii randomizate, încrucişate cu două perioade de control activ, în regim simplu-orb.

Studiul PR I a evaluat 271 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă,

cu vârsta  18 ani, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate şi la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranţă la metotrexat) nu a fost suficient de eficace şi la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

Studiul PR II a evaluat 544 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă,

cu vârsta  18 ani, la care tratamentul cu cel puţin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Dozele de 20 sau 40 mg de adalimumab au fost administrate prin injecție subcutanată fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeaşi perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

Studiul PR III a evaluat 619 pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu vârsta

 18 ani, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranţă la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu injecții cu placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienţi au fost înrolaţi într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranţa medicamentului la 636 pacienţi cu vârsta  18 ani, cu

poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admişi în studiu fie pacienţi care nu mai fuseseră niciodată trataţi cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienţi care şi-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiţia ca acesta să fie menţinut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină şi/sau săruri de aur. Pacienţii au fost randomizaţi cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

Studiul PR V a evaluat 799 pacienţi adulţi, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la

severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienţi netrataţi anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce priveşte reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie şi metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. După terminarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienţi au fost înrolaţi într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiile RP VI și VII au evaluat câte 60 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la

severă, care au avut vârsta ≥ 18 ani. Pacienţii înrolaţi au fost fie utilizatori actuali ai adalimumab 40 mg/0,8 ml şi au evaluat media durerii la locul de injecție ca cel puţin 3 cm (pe o scală VAS de la 0 la 10 cm) sau au fost pacienţi care nu au mai fost tratați anterior cu medicamente biologice și care au început un tratament cu adalimumab 40 mg/0,8 ml. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a primi o doză unică de adalimumab 40 mg/0,8 ml sau adalimumab 40 mg/0,4 ml, urmate de o singură injecție a tratamentului opus la următoarea doză.

Criteriul principal final al studiilor PR I, II şi III şi obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost

procentul de pacienţi care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcţie de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în săptămâna 24 sau 26. Criteriul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienţi care au obţinut un răspuns ACR 50 în săptămâna 52. Studiile PR III şi V au avut un criteriu final suplimentar la 52 săptămâni şi anume întârzierea progresiei bolii

(evidenţiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu primar final şi modificarea calităţii vieţii. Criteriul principal final de evaluare în studiile RP VI și VII a fost durerea la locul de injecție, imediat după injecție, măsurată folosind o scală VAS de la 0 la 10 cm.

Răspunsul ACR

Procentul de pacienţi trataţi cu adalimumab care au obţinut un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost consecvent

în studiile PR I, II şi III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.

Tabelul 8

Răspunsuri ACR în cadrul studiilor placebo-

(procentul de pacienţi) Răspuns Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**

Placebo/ Adalimumabb/ Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/

MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc

n=60 n=63 n=200 n=207 ACR 20

6 luni 13,3 % 65,1 % 19,1 % 46,0 % 29,5 % 63,3 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 24,0 % 58,9 % ACR 50

6 luni 6,7 % 52,4 % 8,2 % 22,1 % 9,5 % 39,1 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 9,5 % 41,5 % ACR 70

6 luni 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 luni Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul Nu este cazul 4,5 % 23,2 % a Studiul PR I la 24 de săptămâni, studiul PR II, la 26 de săptămâni, și studiul PR III, la 24 și 52 de

săptămâni b 40 mg adalimumab administrat o dată la două săptămâni

c MTX = metotrexat **p < 0,01, adalimumab versus placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulaţii

dureroase şi tumefiate, evaluarea medicilor şi pacienţilor referitoare la activitatea bolii şi la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) şi valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menţinut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienţilor care au avut răspuns

conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluaţi, au menţinut răspunsul timp de până la 10 ani. Din 207 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceştia, 86 pacienţi (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienţi (63,2 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR50 şi 41 pacienţi (36 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienţi, 81 de pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 64 de pacienţi (79 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienţi (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 43 de pacienţi (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienţii trataţi cu adalimumab şi tratamentul standard a fost, din

punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienţilor trataţi cu placebo şi tratamentul standard (p < 0,001).

În studiile PR I-IV, pacienţii trataţi cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât şi ACR 50,

semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la iniţierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce, netrataţi anterior cu

metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid şi semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie şi adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menţinute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 9) Tabelul 9

Răspunsuri ACR în studiul PR V

(procentul de pacienți) Adalimuma b Adalimumab/MTX

Răspuns MTX n=257 valoare pa valoare pb valoare pc

n=274 n=268 ACR 20

Săptămâna 52 62,6 % 54,4 % 72,8 % 0,013 < 0,00,043

Săptămâna 104 56,0 % 49,3 % 69,4 % 0,002 < 0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9 % 41,2 % 61,6 % < 0,001 < 0,00,317

Săptămâna 104 42,8 % 36,9 % 59,0 % < 0,001 < 0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,00,656

Săptămâna 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,00,864

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie

folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

În faza de extensie deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani

s-au menținut. Din 542 pacienţi care au fost randomizaţi cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienţi au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceştia, 154 de pacienţi (90,6 %) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 127 de pacienţi (74,7%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 şi 102 pacienţi (60,0%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În săptămâna 52, 42,9 % din pacienţii care au primit un tratament concomitent cu adalimumab şi

metotrexat au obţinut remisiune clinică (DAS28 (PCR) < 2,6) comparativ cu 20,6 % din pacienţi care au primit metotrexat în monoterapie şi 23,4 % din pacienţii care au primit adalimumab în monoterapie.

Tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic şi statistic

în ceea ce priveşte obţinerea unei remisiuni a bolii la pacienţii cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau 28 pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7 %) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

Răspuns radiografic

În studiul PR III, în care pacienţii trataţi cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide

de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat şi a componentelor sale, a scorului de eroziune şi a scorului de îngustare a spaţiului articular. La 6 şi 12 luni pacienţii care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluţie radiografică semnificativ mai redusă decât pacienţii care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienţi, reducerea ratei de progresie a

distrugerii structurale este menţinută pe durata a 8 şi 10 ani. Au fost evaluaţi radiografic, la 8 ani, 81 din 207 de pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 48 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin. Au fost evaluaţi radiografic, la 10 ani, 79 din 207 de pacienţi trataţi iniţial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Dintre aceştia, 40 de pacienţi nu au arătat nicio evoluţie a distrugerii structurale definită de o schimbare faţă de valoarea iniţială, în SSTm de 0,5 sau mai puţin.

Tabelul 10

Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III

Placebo/MTX

Adalimumab/MTX

Placebo/ adalimumab/MTX

a 40 mg la două Valoarea p

MTX (Interval de încredere săptămâni

95%b) Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4, 3,8) < 0,001c

Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001

Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3, 1,4) 0,002

a metotrexat

b Intervale de încredere de 95% pentru diferenţele de modificare a scorurilor între metotrexat şi

adalimumab.

c Pe baza analizei scorurilor

d Îngustarea spaţiului articular

În studiul PR V, distrucţia structurală a articulaţiilor a fost evaluată radiologic şi a fost formulată ca

schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11

Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V

MTX Adalimumab Adalimumab/

n=257 n=274 MTX (95% (95% n=268 Valoarea Valoarea Valoarea IÎ: interval de IÎ: interval de (95% pa pb pc

încredere) încredere) IÎ: interval de încredere) Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,00,0020 < 0,001

total Scor de uzură 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,00,0082 < 0,001

Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,00,0037 0,151

a valoarea p este obţinută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

b valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi combinaţia

adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

c valoarea p este obţinută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie şi metotrexat monoterapie

folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

După 52 şi respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienţilor la care nu s-a observat progresie

(modificare faţă de valoarea iniţială a Scorului Sharp Total  0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab şi metotrexat (63,8 % şi respectiv 61,2 %) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4 % şi respectiv 33,5 %, p < 0,001) şi grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7 %, p < 0,002 şi respectiv 44,5 %, p < 0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie,

pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3 %, 23,7 % și respectiv 36,7%.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Calitatea vieţii în funcţie de starea de sănătate şi funcţia motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de

dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătăţii (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate şi bine controlate şi a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului în toate cele patru studii au demonstrat

ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ faţă de situaţia iniţială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeaşi situaţie a fost observată în studiul PR III la săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate

dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susţin observaţiile/rezultatele anterior anunţate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenţei fizice precum şi cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere şi la domeniul vitalităţii pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, aşa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcţională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienţilor care au atins ameliorarea funcţiei motorii şi au continuat

tratamentul, au menţinut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip deschis.

Ameliorarea calităţii vieţii a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) şi ameliorarea s-a menţinut pe

parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătăţirea indicelui de dizabilitate HAQ şi componenta fizică a SF36 au prezentat o

ameliorare mai mare (p < 0.001) în tratamentul concomitent cu adalimumab şi metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat şi adalimumab în monoterapie în săptămâna 52, îmbunătăţire care s-a menţinut până în săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Durere la nivelul locului de injectare

Pentru studiile PR VI și VII încrucișate și comasate, o diferență semnificativă statistic privind durerea la

nivelul locului de injectare imediat după administrarea dozei a fost observată între administrarea de adalimumab 40 mg/0,8 ml şi adalimumab 40 mg/0,4 ml (medie VAS de 3,7 cm faţă de 1,2 cm, scală de 0- 10 cm, P < 0,001). Aceasta a reprezentat o reducere de 84% a durerii la nivelul locului de injectare.

Artrită juvenilă idiopatică Artrită juvenilă idiopatică
Spondiloartrită axială
Spondilită anchilozantă (SA)

În două studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu o durată de 24 de săptămâni, au fost

trataţi cu adalimumab 40 mg, din două în două săptămâni, 393 de pacienţi cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obişnuit. 79 de pacienţi (20,1%) au fost trataţi concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală şi 37 de pacienţi (9,4%) au fost trataţi cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienţii au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecţii (n=215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis şi s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolaţi 315 pacienţi, rezultatele au arătat o îmbunătăţire

semnificativă statistic a semnelor şi simptomelor la pacienţi cu spondilită anchilozantă trataţi cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în săptămâna 2 şi s-a menţinut timp de 24 săptămâni (Tabelul 12).

Tabelul 12

Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat - studiul I

Reducerea semnelor şi simptomelor

Răspuns Placebo Adalimumab

N=107 N=208

ASASa 20

Săptămâna 2 16 % 42 %***

Săptămâna 12 21 % 58 %***

Săptămâna 24 19 % 51 %***

ASAS 50

Săptămâna 2 3 % 16 %***

Săptămâna 12 10 % 38 %***

Săptămâna 24 11 % 35 %***

ASAS 70

Săptămâna 2 0 % 7 %**

Săptămâna 12 5 % 23 %***

Săptămâna 24 8 % 24 %***

BASDAIb 50

Săptămâna 2 4 % 20 %***

Săptămâna 12 16 % 45 %***

Săptămâna 24 15 % 42 %***

***,** Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo în săptămânile 2, 12 şi 24 a Evaluare în spondilita anchilozantă

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienţii trataţi cu adalimumab au avut SF36 şi indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate

(ASQoL) semnificativ îmbunătăţite în săptămâna 12 şi s-a menţinut în săptămâna 24.

Evoluţii similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb,

randomizat, placebo-controlat la 82 de pacienţi adulţi cu spondilită anchilozantă activă.

Spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu

placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În Studiul I nr- axSpA au fost evaluați pacienți cu nr-axSpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienții cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpa

În Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu o durată de 12 săptămâni,

tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienţi cu nr-axSpA activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienţii trataţi cu adalimumab şi 6,5 pentru cei cărora le-a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la  1 AINS ori o contraindicaţie pentru AINS.

Treizeci și trei pacienţi (18 %) au fost trataţi concomitent cu medicaţie antireumatică modificatoare de

boală şi 146 pacienţi (79 %) cu AINS, la momentul iniţial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienţii au fost trataţi cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pe o perioadă adiţională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătăţire semnificativă a semnelor şi simptomelor nr-axSpA activă, la pacienţii trataţi cu adalimumab comparativ cu cei cărora le-a fost administrat placebo (Tabelul 13).

Tabelul 13

Rezultate privind eficacitatea în Studiul I nr-axSpA placebo-controlat

Dublu-orb Placebo Adalimumab

Răspuns în săptămâna 12 N=94 N=91

ASASa 40 15 % 36 %***

ASAS 20 31 % 52 %**

ASAS 5/6 6 % 31 %***

ASAS Remisie parțială 5 % 16 %*

BASDAIb 50 15 % 35 %**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

ASDAS Boală inactivă 4 % 24 %***

hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7*** SPARCCh RMN Articulații sacroiliaced,i -0,6 -3,2**

SPARCC RMN Coloană vertebralăd,j -0,2 -1,8 %**

a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită

b Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante

d modificare medie faţă de valoarea iniţială

e n=91 placebo şi n=87 adalimumab

f Proteina C-reactivă sensibilitate mare (mg/l) g n=73 placebo şi n=70 adalimumab h Consorțiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo şi adalimumab j n=82 placebo şi n=85 adalimumab ***,**,* Semnificativ statistic la p < 0,001, < 0,01 şi respectiv < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo.

În extensia deschisă, la pacienţii trataţi cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor şi

simptomelor până la săptămâna 156.

Oprirea inflamației

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamaţie, măsurată prin hs-CRP și RMN atât la articulaţiile

sacroiliace cât şi la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până la săptămâna 156 și respectiv săptămâna 104.

Calitatea vieții și funcționalitatea articulară

Au fost evaluate calitatea vieţii în relaţie cu sănătatea şi starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S şi SF-

36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătăţire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S şi scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul iniţial până în săptămâna 12.

Îmbunătăţirea calităţii vieţii şi funcţionalitatea articulară s-a menţinut în timpul extensiei deschise până în

săptămâna 156.

Studiul II nr-axSpA

În perioada deschisă a Studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 pacienți cu nr-axSpA activă (scorul

mediu iniţial al activităţii bolii [BASDAI] a fost de 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la  2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni.

Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective ale inflamației articulațiilor sacroiliace sau ale

coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienții care au obținut remisie susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului este de 68 săptămâni). Subiecții la care s- a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două

săptămâni timp de cel puțin 12 săptămâni.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat

boala până în Săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p < 0,001) (figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la reactivarea bolii în Studiul II nr-

axSpA 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 P

A

TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns

Notă: P = Placebo (Număr la Risc (reactivare)); A = Adalimumab (Număr la Risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de

pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 pacienți (56,9%) s-a obținut remisia (ASDAS < 1,3) după 12 săptămâni de reluare a tratamentului deschis.

PROBABILITATEA ABSENȚEI

REACTIVĂRII BOLII

Până în Săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o

îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic a semnelor și simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

Tabelul 14

Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în Studiul II nr-axSpA

Răspuns în regimul dublu orb în Săptămâna 68 Placebo Adalimumab

N=153 N=152

ASASa,b 20 47,1 % 70,4 %***

ASASa,b 40 45,8 % 65,8 %***

ASASa Remisie parțială 26,8 % 42,1 %**

ASDASc Boală inactivă 33,3 % 57,2 %***

Reactivare parțialăd 64,1 % 40,8 %***

a Evaluare conform Societăţii Internaţionale de Spondiloartrită

b Valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală

activă.

c Scorul de activitate a spondilitei anchilozante

d Reactivarea parţială este definită ca ASDAS ≥ 1,3, dar < 2,1 la 2 vizite consecutive. ***,** Semnificativ statistic la p < 0,001 și respectiv p < 0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

Artrită psoriazică

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I şi II, efectuate la pacienţi cu artrită psoriazică

activă, forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost trataţi 313 pacienţi adulţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceştia aproximativ 50 % utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost trataţi 100 pacienţi care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolați 383 de pacienţi în studiul extins deschis, în care li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce priveşte eficacitatea adalimumab la pacienţii cu artrită psoriazică

asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienţi evaluaţi.

Tabelul 15

Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo-controlate privind artrita psoriazică (Procentul de

pacienţi) Studiul APs I Studiul APs II

Răspuns Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N=162 N=151 N=49 N=51

ACR 20

Săptămâna 12 14 % 58 %*** 16 % 39 %*

Săptămâna 24 15 % 57 %*** Nu este cazul Nu este cazul

ACR 50

Săptămâna 12 4 % 36 %*** 2 % 25 %***

Săptămâna 24 6 % 39 %* Nu este cazul Nu este cazul

ACR 70

Săptămâna 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %*

Săptămâna 24 1 % 23 %*** Nu este cazul Nu este cazul

*** p < 0,001 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo

* p < 0,05 pentru toate comparaţiile între adalimumab şi placebo Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu şi fără tratament concomitent cu metotrexat.

Răspunsurile ACR s-au menţinut în studiul extins deschis până la 136 de săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat

radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii şi ale picioarelor în faza iniţială şi în săptămâna 24 în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienţii utilizau adalimumab sau placebo şi în săptămâna 48 atunci când toţi pacienţii erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulaţiile interfalangiene distale (adică nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu

administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza iniţială a scorului SSTm (media ± DS) 0,8 ± 2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în săptămâna 24) comparativ cu 0,0 ± 1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în săptămâna 48).

Din pacienţii trataţi cu adalimumab care nu au avut evoluţie favorabilă radiologică de la faza iniţială până

în săptămâna 48 (n = 102), 84 % au continuat să nu prezinte evoluţie favorabilă radiologică pe parcursul a 144 săptămâni de tratament.

Pacienţii trataţi cu adalimumab au demonstrat o îmbunătăţire a activităţii fizice semnificativă statistic în

săptămâna 24, conform testelor HAQ şi Chestionarului Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătăţirea activităţii fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în săptămâna 136.

Psoriazis

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate,

dublu-orb, la pacienţii adulţi cu plăci cronice de psoriazis ( cu interesare a BSA (Aria de suprafaţă corporală) ≥ 10 %şi Indicele de Severitate a Suprafeţelor de Psoriazis (PASI)  12 sau  10) care erau candidaţi la un tratament sistemic sau fototerapie. 73 % din pacienţii înrolaţi în studiile I şi II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienţi pe parcursul a trei perioade de

tratament. În timpul perioadei A, pacienţii au utilizat placebo sau adalimumab în doza iniţială de 80 mg urmată, după o săptămână de la doza iniţială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienţii care au atins cel puţin un PASI75 (scorul PASI îmbunătăţit cu cel puţin 75% faţă de valoarea iniţială), au intrat în Perioada B şi au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni.

Pacienţii care au menţinut un răspuns  PASI 75 în săptămâna 33 şi au fost iniţial randomizaţi cu

tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizaţi în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 18,9 şi scorul iniţial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la 'moderat”

(au fost incluşi 53 % din subiecţi), la 'sever” (41 %) şi la 'foarte sever” (6 %).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea şi siguranţa utilizării adalimumab la 271 de pacienţi față

de utilizarea metotrexatului şi placebo. Pacienţii au utilizat placebo, o doză iniţială de 7,5 mg metotrexat (MTX) şi apoi doza a crescut până în săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză iniţială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza iniţială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparaţia adalimumab şi MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienţii care au utilizat MTX şi care au atins un răspuns  PASI 50 în săptămâna 8 şi/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu iniţial PASI a fost de 19,7 şi scorul iniţial PGA a fost clasificat de la 'uşor” (< 1 %), la 'moderat” (48 %), la 'sever” (46 %) şi la 'foarte sever” (6 %).

Pacienţii care au participat în studiile de fază 2 şi 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-

un studiu extins deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puţin 108 săptămâni.

În studiile I şi II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienţilor care au atins un

răspuns PASI 75 de la iniţiere până în săptămâna 16 (vezi tabelele 16 şi 17).

Tabelul 16

Studiul I (REVEAL) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

Placebo Adalimumab 40 mg la

N=398 două săptămâni

n (%) N=814 n (%)  PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b

a Procentul pacienţilor care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval

ajustat lavaloarea medie b p < 0,001, adalimumab versus placebo

Tabelul 17

Studiul II (CHAMPION) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16

Adalimumab 40 mg la

Placebo MTX

două săptămâni N=53 N=110

N=108 n (%) n (%)

n (%)  PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b

a p < 0,001 adalimumab comparativ cu placebo

b p < 0,001 adalimumab comparativ cu metotrexat

c p < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo

d p < 0,05 adalimumab comparativ cu metotrexat

În studiul I cu privire la psoriazis, 28 % din pacienţii care au răspuns PASI 75 şi au fost re-randomizaţi cu

placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5 % care au continuat adalimumab, p < 0,001, au fost calificaţi cu 'pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după săptămâna 33 şi în sau înainte de săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns < PASI 50 faţă de valoarea iniţială cu o creştere minimă de 6 puncte a scorului PASI faţă de săptămâna 33). 38 % (25/66) şi 55% (36/66) din pacienţii care au pierdut răspunsul

corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolaţi în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 şi respectiv 24 săptămâni de re-tratament.

În studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienţi care au prezentat un răspuns PASI 75 în săptămâna 16 şi în

săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni şi au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi a fost 74,7 % şi respectiv 59 %. Într-o analiză în care toţi pacienţii care au fost scoşi din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost consideraţi non-responsivi, PASI 75 şi scorul minim iniţial PGA la aceşti pacienţi au fost 69,6 % şi respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschisde 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienţi care au răspuns la tratament în mod constant au

participat la o evaluare a perioadei de întrerupere şi de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului iniţial PGA la 'moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni Niciunul dintre aceşti pacienţi nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5 % (218/285) dintre pacienţii care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de

la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'uşor” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1 % [123/178] dintre pacienţii a căror simptomatologie a recidivat şi respectiv 88,8 % [95/107] dintre pacienţii a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranţei similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieţii) o îmbunătăţire semnificativă

în săptămâna 16 faţă de faza iniţială, comparativ cu placebo (studiul I şi II) şi cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătăţirea scorurilor componentelor fizice şi mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativă în comparaţie cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4 % (92/349) şi 37,8% (132/349) dintre pacienţii cărora li s-a crescut doza de

la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50 %, au prezentat răspuns PASI 75 în săptămâna 12 şi respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față

de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni.

În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au

obținut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6 %, respectiv 4,3 % [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo

la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥ 10 % (60 % dintre pacienți) și BSA < 10 % și ≥ 5 % (40 % dintre pacienți)).

Tabelul 18

Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 de săptămâni

Criteriul final de evaluare Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52

Controlat-placebo Controlat-placebo Deschis

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab

N=108 40 mg la N=108 40 mg la 40 mg la două săptămâni

două două N=80 săptămâni săptămâni N=109 N=109

2,9 26,0a 3,4 46,6a ≥ mNAPSI 75 (%) 65,0 PGA-F normal/minim şi 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3

îmbunătățire ≥ 2 unități (%) Modificare procentuală a -7,8 -44,2 a -11,5 -56,2a -72,2

scorului NAPSI total (%)

a p < 0,001, adalimumab versus placebo

În săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic

comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Hidradenită supurativă

Eficacitatea şi siguranţa adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu

placebo şi într-un studiu deschis extins la pacienţi adulţi cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranţă, au avut o contraindicaţie sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puţin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienţii din studiile HS-I şi HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puţin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii au

primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până în săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienţii

au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3 % dintre pacienți au continuat tratamentul iniţial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienţii care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizaţi în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnaţi să primească placebo în Perioada B.

Pacienţii participanţi la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolaţi într-un studiu deschis

extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie la întreaga populație tratată cu adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Răspunsul clinic

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor

cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puţin 50% a numărului total de abcese şi de noduli inflamatorii, cu nicio creştere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei faţă de valoarea iniţială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienţii care au fost înrolaţi în studiu având un scor iniţial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC

comparativ cu placebo. În săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienţii trataţi cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 19

Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I şi II pentru HS

HS studiul I HS studiul II

Placebo Adalimumab 40 Placebo Adalimumab 40 mg

mg săptămânal săptămânal Răspuns Clinic în Hidradenita N = 154 N = 153 N=163 N=163

supurativă 40 (26,0 %) 64 (41,8 %) * 45 (27,6 %) 96 (58,9%) *** (HisCR)a ≥ 30 % reducere a durerii N = 109 N = 122 N=111 N=105 cutanateb 27 (24,8 %) 34 (27,9 %) 23 (20,7 %) 48 (45,7%) ***

* P < 0,05,*** P < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo a Dintre toţi pacienţii randomizaţi.

b Dintre pacienții cu un scor iniţial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala

de Evaluare Numerică 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată.

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a

abceselor şi drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0 % comparativ cu respectiv 11,4 %) și drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9 %), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În săptămâna 12 față de momentul iniţial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu

placebo ale calităţii vieţii legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele Dermatologic privind Calitatea Vieţii (DLQI, studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului

faţă de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului - legat de medicamente (TSQM; studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătăţii fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în săptămâna 12, rata

HiSRC în săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la

pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20

Procentul pacienţilora care au atins HisCRb în săptămânile 24 şi 36 după schimbarea tratamentului

de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40

(întrerupere o dată la două mg săptămânal tratament) săptămâni N = 70 N = 73 N = 70

Săptămâna 24 24 (32,9 %) 36 (51,4 %) 40 (57,1 %)

Săptămâna 36 22 (30,1 %) 28 (40,0 %) 39 (55,7 %)

a Pacienţi cu cel puţin un răspuns parţial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12

săptămâni de tratament.

b Pentru pacienţii care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea

răspunsului sau absenţa oricărei ameliorări s-a solicitat ieşirea din studii şi au fost număraţi ca pacienţi fără răspuns la tratament.

În rândul pacienţilor care au răspuns cel puțin parțial în săptămâna 12 și care au primit tratament

săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC a fost de 68,3 % în săptămâna 48 % și de 65,1% în săptămâna 96. Tratamentele pe perioade mai lungi cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni nu au evidențiat noi aspecte legate de siguranță.

Printre pacienţii al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în săptămâna 12 în studiile HS-I și HS-

II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumabului 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la

niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0 %).

Boală Crohn

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienţi cu boală Crohn activă

moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC)  220 şi  450) în studii placebo- controlate, dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare şi 80% din pacienţi au primit în continuare cel puţin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC

I) şi studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizaţi

299 de pacienţi fără antagonişti TNF; placebo în săptămâna 0 şi 2, 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2, 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2 şi 40 mg în săptămâna 0 şi 20 mg în săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienţi care nu au răspuns sau au avut intoleranţă la infliximab au fost randomizaţi să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 sau placebo în săptămâna 0 şi 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluşi din studii şi de aceea aceşti pacienţi nu au fost evaluaţi în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menţinerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854pacienţi au

primit deschis 80 mg în săptămâna 0 şi 40 mg în săptămâna 2. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienţii cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) în săptămâna 4 au fost stratificaţi şi analizaţi separat de cei care nu au răspuns clinic în săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8.

Inducerea remisiunii şi ratele răspunsului din studiile BC I şi BC II sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21

Inducerea remisiei clinice şi răspunsul (Procentul pacienţilor)

Studiul BC I Pacienți care nu au Studiul BC II Pacienți care au

primit infliximab primit anterior infliximab Adalimumab Adalimumab Adalimumab

Placebo Placebo

80/40 mg 160/80 mg 160/80 mg N=74 N=166

N = 75 N=76 N=159

Săptămâna 4

Remisie clinică 12 % 24 % 36 %* 7 % 21 %*

Răspuns clinic (CR-100) 24 % 37 % 49 %** 25 % 38 %**

Toate valorile p sunt comparaţii pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

*p < 0,001 **p < 0.01 Rate de remisie asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de iniţiere cu 160/80 mg şi

80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacţii adverse.

În studiul BC III, în săptămâna 4, 58 % (499/854) din pacienţi au avut răspuns clinic şi au fost evaluaţi în

analiza iniţială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48 % au fost expuşi anterior unui alt tratament anti TNF. Menţinerea remisiei şi ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22. Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniştii TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală

şi a numărului de intervenţii chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 22

Menţinerea remisiei clinice şi răspunsul (Procentul pacienţilor)

40 mg adalimumab 40 mg adalimumab Placebo o dată la două săptămânal

săptămâni Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157

Remisie clinică 17 % 40 %* 47 %*

Răspuns clinic (CR-100) 27 % 52 %* 52 %*

Pacienţi cu remisie fără steroizi

a 3 % (2/66) 19 % (11/58)** 15 % (11/74)**

pentru ≥ 90 zile Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157

Remisie clinică 12 % 36 %* 41 %*

Răspuns clinic (CR-100) 17 % 41 %* 48 %*

Pacienţi cu remisie fără steroizi

a 5 % (3/66) 29 % (17/58)* 20 % (15/74)**

pentru ≥ 90 zile

*p < 0.001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor

**p < 0.02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor a Pentru cei care au primit de la început corticosteroizi

Din pacienţii care nu au răspuns în săptămâna 4, 43 % dintre pacienţii care au primit în continuare

adalimumab, au răspuns până în săptămâna 12, comparativ cu 30 % dintre pacienţii care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienţi care nu au răspuns până în săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct 4.2).

117 din 276 pacienţi din studiul BC I şi 272 din 777 de pacienţi din studiile BC II şi III au fost monitorizaţi pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 şi respectiv 189 pacienţi au continuat să fie în remisie clinică. La 102 şi respectiv 233 de pacienţi s-a menţinut răspunsul clinic (CR- 100).

Calitatea vieții

În studiile BC I şi BC II, îmbunătăţirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare

a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la

pacienţii randomizaţi cu adalimumab 80/40 mg şi 160/80 mg, comparativ cu placebo şi a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 şi 56 la pacienţii din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

Colită ulcerativă

În studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea utilizării

dozelor multiple de adalimumab la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul CU-I, 390 pacienţii randomizaţi care nu au utilizat anterior tratament cu antagonişti TNF, li s-a

administrat fie placebo în săptămâna 0 şi 2, o doză adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de 80 mg în săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de 40 mg în săptămâna 2. După săptămâna 2, pacienţii din ambele braţe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni.

Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor > 1) a fost evaluată în săptămâna 8.

În studiul CU-II, 248 pacienţi au utilizat adalimumab 160 mg în săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 şi,

după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni, şi 246 pacienţi au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru iniţierea remisiei au fost evaluate în săptămâna 8 şi pentru menţinerea remisiei în săptămâna 52.

În studiul CU-I (18 % versus 9 % respectiv, p=0,031) şi studiul CU-II (17 % versus 9 % respectiv,

p=0,019), pacienţii cărora li s-a administrat la iniţiere adalimumab 160/80 mg au obţinut remisie clinică versus placebo în săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul CU-II, numărul pacienţiilor care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51 %) şi care erau în remisie în săptămâna 8, au fost în remisie şi în săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populaţia totală sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabelul 23.

Răspuns, remisie şi vindecarea mucoasei în studiul CU-II

(Procentul pacienților) Placebo Adalimumab 40 mg la două săptămâni

Săptămâna 52 N=246 N=248

Răspuns clinic 18 % 30 %*

Remisie clinică 9 % 17 %*

Vindecarea mucoasei 15 % 25 %*

Remisie fără steroizi pentru > 6 % 13 %*

90 zilea (N = 140) (N = 150) Săptămânile 8 și 52

Răspuns susţinut 12 % 24 %**

Remisie susținută 4 % 8 %*

Vindecarea mucoasei susţinută 11 % 19 %*

Remisia clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1;

Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥ 3 puncte şi ≥ 30 % faţă de valoarea iniţială, plus

scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥ 1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1;

*p < 0,05 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo **p < 0,001 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo a Pentru aceia care au utilizat inițial corticosteroizi

Dintre acei pacienţi care în săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în săptămâna 52, 47 % au răspuns la

tratament, 29 % au fost în remisie, 41 % au avut mucoasa intestinală vindecată şi 20 % au fost în remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul CU-II, aproximativ 40 % dintre pacienţi nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF

infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienţi a fost scăzută comparativ cu cea la pacienţii care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienţilor care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti- TNF, 3 % a obţinut remisia în săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo şi 10 % în grupul tratat cu

adalimumab.

Pacienţii din studiile UC- I şi UC-II au avut opţiunea să fie înrolaţi într-un studiu deschis extins pe termen

lung (CU III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75 % (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parţial Mayo.

Rata spitalizării

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile CU-I şi CU-II s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice

cauze şi legate de CU pentru braţul de pacienţi trataţi cu adalimumab comparativ cu braţul de pacienţi trataţi cu placebo. În grupul pacienţilor trataţi cu adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienţi trataţi cu placebo şi cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an- pacient.

Calitatea vieții

În studiul CU-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătăţirea scorului Chestionarului

Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

Uveită

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și

eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecţioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S- a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi

(prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament

cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariţia eşecului la

tratament”. Eşecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie şi/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui

studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Răspunsul clinic

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la

tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).

Tabelul 24

Timpul până la apariţia eşecului la tratament în studiile UV I şi UV II

Timp median până la eşec valoarea

Analiză Eșec N a IC 95% pentru

N (luni) IR pb tratament (%) IRa

timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I Analiză primară (ITT)

placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 timpul până la apariţia eşecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II Analiză primară (ITT)

placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004 Notă: Eşecul la tratament în săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în săptămâna 2 sau după (studiul

UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eşec la

tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

a IR (indice de risc) pentru adalimumab, comparativ cu placebo, cu privire la reducerea proporţională a

riscului, având ca factor tratamentul b Valoare p bilaterală din testul de tip log rank.

c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate din subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în săptămâna 6 sau

după (studiul UV I) sau în săptămâna 2 sau după (studiul UV II) TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

TIMP (LUNI)

Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P# = Placebo (Număr al evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al

evenimentelor/Număr la Risc).

În studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferenţe semnificative

statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Din cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II,

60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74 %) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3 %) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2 %) au fost în stare

de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu RATA DREA ETŞAE CD EL AE ŞEC LA

TRATAMTREANTTA (%M)E NT (%)

aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18 % au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8 % din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Calitatea vieții

Rezultatele raportate de către pacienţi cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii

clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică şi vederea de aproape.

Imunogenitate

În timpul tratamentului cu adalimumab se pot dezvolta anticorpi împotriva adalimumabului. Formarea

anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creşterea clearance-ului şi reducerea eficacităţii adalimumabului.

Aparent nu există o legătură între prezenţa anticorpilor anti-adalimumab şi apariţia evenimentelor adverse.

Copii și adolescenți
Artrită juvenilă idiopatică (AJI)
Artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJIp)

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă

sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AIJp I şi II).

AIJp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumabului într-un studiu clinic multicentric,

randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente AINS şi/sau prednison ( 0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni, timp de 16 săptămâni.

Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei

OL LI este prezentată în Tabelul 25.

Tabelul 25

Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei OL LI

Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza Doză minimă, mediană şi

iniţială maximă n (%) 4-7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8-12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13-17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg Pacienţii care au avut răspuns ACR 30 pediatric în săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi

în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni timp de 32 de săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii. Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu  30% de la faza inițială a  3 din 6 criterii principale ale scorului ACR pediatric,  2 articulații active și o îmbunătățire cu  30% a cel mult 1 din cele 6 criterii.

După 32 de săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza

deschisă prelungită.

Tabelul 26

Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI forma poliarticulară

Stadiu MTX Fără MTX

Fază

OL-LI 16 săptămâni

Răspuns ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86)

pediatric (n/N) Rezultatele

eficacității Dublu-orb 32 de Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo

săptămâni (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28) Reactivarea bolii la 36,8 % (14/38) 64,9 % (24/37)b 43,3 % (13/30) 71,4 %

sfârşitul celor (20/28)c 32 de săptămânia (n/N) Timp median până > 32 de săptămâni 20 de săptămâni > 32 de săptămâni 14 săptămâni

la reactivarea bolii a Răspuns ACR 30/50/70 pediatric în săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din

grupul placebo b p = 0,015

c p = 0,031

Printre pacienţii care au răspuns în săptămâna 16 (n =144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a

menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului.

În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din

grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au primit tratament timp de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au

utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumabului în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumabului în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct.

4.2).

AIJp II

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 de copii

(cu vârsta între 2 și 4 ani sau cu vârsta de 4ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 20 mg la două săptămâni ca doză unică, injecție subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului, majoritatea pacienţilor a utilizat concomitent metotrexat, şi s-a raportat că mai puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În săptămâna12 şi săptămâna24, răspunsul PedACR 30 a fost 93,5 % şi respectiv 90 %, utilizând datele

observate. Procentul pacienţilor cu PedACR 50/70/90 în săptămâna 12 şi săptămâna 24 a fost 90,3 %/61,3 %/38,7 % şi respectiv 83,3 %/73,3 %/36,7 %. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în săptămâna 24 (n =27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat a adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 de pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Artrită asociată entezitei

Siguranţa şi eficacitatea adalimumabului au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-

orb la 46 pacienţi copii (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg, fie placebo. Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă (OL) timp în care pacienţii au utilizat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maxim 40 mg o dată la două săptămâni, timp de încă 192 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a fost cât s-a modificat procentual de la Faza inițială până în săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea plus şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6 % (modificare mediană procentuală -88,9 %) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 % (modificare mediană procentuală -50 %) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criteriilor finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite (NAA), numărul articulaţiilor umflate (NAU), răspuns PedACR50 şi răspuns PedACR 70.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu 114 pacienți

copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20 % interesare a suprafeţei corporale (SC) sau > 10 % interesare SC cu leziuni foarte groase, sau PASI ≥ 20, sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratament topic și helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg

o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1 - 0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 27

Rezultate privind eficacitatea la 16 MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg la două

săptămâni pentru psoriazis în plăci N=37 săptămâni la copii și adolescenți N=38 PASI 75b 12 (32,4 %) 22

(57,9 %) PGA: Normal/minimc 15 (40,5 %) 23

(60,5 %) a MTX = metotrexat

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

Pacienții care au obținut PASI75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la

36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (adică o agravare a PGA cu cel puțin 2 unități). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9 % (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6 % (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp

de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Hidradenita supurativă la adolescenți

Nu s-au desfăşurat studii clinice cu adalimumab la pacienţi adolescenţi cu HS. Eficacitatea adalimumab

pentru tratamentul pacienţilor adolescenţi cu HS este preconizată pe baza unei relaţii de eficacitate şi expunere demonstrată la pacienţii adulţi cu HS şi pe probabilitatea ca evoluţia bolii, fiziopatologia şi efectele medicamentelor să fie substanţial asemănătoare cu cele observate la adulţi, la aceleaşi niveluri de expunere. Siguranţa dozei recomandate de adalimumab la populaţia de adolescenţi cu HS se bazează pe profilul de siguranţă al adalimumabului observat la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, la doze similare sau cu administrare mai frecventă (vezi pct. 5.2).

Boala Crohn la copii și adolescenți

Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a

evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcție de greutatea corporală (< 40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 de copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor > 30. Era necesar ca pacienţii să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. De asemenea, pacienţii puteau să fi prezentat anterior pierdere a răspunsului sau să aibă intoleranţă la infliximab.

La toţi pacienţii s-a administrat tratament de inducţie, în regim deschis, cu o doză în funcţie de greutatea

lor corporală iniţială: 160 mg în săptămâna 0 şi 80 mg în săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi 40 mg, respectiv, pentru pacienţii < 40 kg.

În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la timpul respectiv, să le

fie administrată fie doza redusă, fie doza standard de întreținere, după cum este prezentat în Tabelul 28.

Tabelul 28 Tratament de întreţinere

Greutateapacientului Doză redusă Dozăstandard

< 40 kg 10 mg la două săptămâni 20 mg la două săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două săptămâni 40 mg la două săptămâni Rezultatele eficacității

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în săptămâna 26, definită ca scorul IABC  10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de

valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 29. Rata de întrerupere a terapiei cu corticosteroizi sau medicamente imunomodulatoare este prezentată în Tabelul 30.

Tabelul 29

Studiul BC la copii și adolescenți

Remisie clinică şi Răspuns IABC

Doză standard Doză redusă Valoarea

40/20 mg la două 20/10 mg la două p* săptămâni săptămâni N = 93 N = 95

Săptămâna 26

Remisie clinică 38,7 % 28,4 % 0,075

Răspuns clinic 59,1 % 48,4 % 0,073

Săptămâna 52

Remisie clinică 33,3 % 23,2 % 0,100

Răspuns clinic 41,9 % 28,4 % 0,038

* valoare p pentru doza standard de comparație versus doza redusă.

Tabelul 30

Studiul BC la copii și adolescenți

Întreruperea terapiei cu corticosteroizi sau medicamente imunomodulatoare şi remisia fistulei

Doză standard Doză redusă valoarea P1

40/20 mg la două 20/10 mg la două săptămâni săptămâni Întreruperea terapiei cu N= 33 N=38

corticosteroizi Săptămâna 26 84,8 % 65,8 % 0,066

Săptămâna 52 69,7 % 60,5 % 0,420

Întreruperea terapiei cu N=60 N=57

imunomodulatoare2 Săptămâna 52 30,0 % 29,8 % 0,983

Remisia fistulei3 N=15 N=21

Săptămâna 26 46,7 % 38,1 % 0,608

Săptămâna 52 40,0 % 23,8 % 0,303 1 valoare p de comparație pentru doza standard versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresoare a putut fi întrerupt numai în sau după săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului, dacă pacientul a întrunit criteriul de răspuns clinic. 3 Definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în săptămâna 26 şi 52 în ceea ce

privește Indicele de Masă Corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

De asemenea, în ambele grupuri de tratament au fost observate ameliorări statistice şi clinice semnificative

faţă de valorile iniţiale pentru parametri de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n= 100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de

extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0 % (37/50) din cei 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisiune clinică şi 92,0 % (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la

93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care aveau intoleranță la tratamentul convențional.

Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților

cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se

administra tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și doza de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. La ambele grupuri s-a administrat doza de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a protocolului studiului, la ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție s-a administrat tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.

În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit

ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a li se administra tratament de întreținere, în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg

(maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea protocolului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a li se administra placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până

la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați

pentru a li se administra o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să utilizeze ulterior doza de întreținere respectivă.

Rezultatele privind eficacitatea

Criteriile finale principale de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca PMS ≤

2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de

inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.

Tabelul 31: Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb, c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și Săptămâna 1

Săptămâna 1 N=47

N=30

Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

A Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg

(maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum

80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în

Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și

Săptămâna 6

Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de

evaluare În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8,

răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei conform FMS (definită ca un scor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).

Tabelul 32: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în fiecare

săptămâni săptămână N=31 N=31

Remisie clinică la pacienții care au avut

un răspuns conform PMS în Săptămâna 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) Răspuns clinic la pacienții care au avut

un răspuns conform PMS în Săptămâna 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) Vindecarea mucoasei la pacienții care

au avut un răspuns conform PMS în 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) Săptămâna 8

Remisie clinică la pacienții în remisie 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

conform PMS în Săptămâna 8 Remisie fără corticosteroizi la pacienții

care au avut un răspuns conform PMS 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) în Săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni

b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână

C La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a

primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52 Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform

Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a PUCAI

≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 33).

Tabelul 33: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI

Săptămâna 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 Săptămâna 1

N=30 N=47

Remisie clinică conform PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

Săptămâna 52

Adalimumabd Adalimumabe

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în

săptămâni fiecare săptămână N=31 N=31

Remisie clinică conform PUCAI la 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 Răspuns clinic conform PUCAI la 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și

adalimumab 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și adalimumab

1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum

160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și doza de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni

e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână

Nota 1: la ambele grupuri cu doză de inducție s-a administrat doza de 0,6 mg/kg (maximum

40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6 Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale

de evaluare Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați

pentru a li se administra tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52 Dintre pacienții tratați cu adalimumab la care s-a administrat tratament de re-inducție în timpul perioadei

de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.

Calitatea vieții

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru IMPACT

III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate

cu adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale

vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Uveită la copii

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90

de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară noninfecțioasă activă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni.

Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40

mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Criteriul final principal de evaluare a fost 'timpul până la apariţia eşecului la tratament”. Criteriile care au

caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Răspuns clinic

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo

(vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75 % față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în studiul privind

uveita la copii și adolescenți 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 TIMP (SĂPTĂMÂNI)

Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).

AH

PROBABILITATEA DE EȘEC LA TRATAMENT

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție și distribuție

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbţia şi distribuţia adalimumab a fost

lentă, cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze

unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64 %. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 şi 10 mg/kg, concentraţiile au fost proporţionale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~ 40 mg), clearance-ul a variat între 11 şi 15 ml/oră, volumul de distribuţie (Vss) a variat între 5 şi 6 litri, iar timpul de înjumătăţire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentraţiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulţi pacienţi cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96 % din concentraţiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienţii adulţi cu poliartrită

reumatoidă (PR), media concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 g/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) şi respectiv de 8 până la 9 g/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentraţiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporţional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 şi 80 mg la două săptămâni şi săptămânal.

După administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (doza maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienţii cu

artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 şi 17 ani, media concentraţiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru (valori măsurate din săptămâna 20 până în săptămâna 48), a fost de 5,6 ± 5,6 μg/ml (CV 102 %) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat, şi de 10,9 ± 5,2 μg/ml (CV 47,7 %) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienţii cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani şi

peste şi cu greutatea < 15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentraţiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumabului au fost de 6,0 ± 6,1 μg/ml (101 % CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat şi de 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2 % CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m2 (maxim 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienţii cu artrită

asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentraţiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat şi de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienți adulți cu spondiloartrită axială fără

dovadă radiologică, concentraţiile serice medii la starea de echilibru (± DS) în Săptămâna 68 au fost 8,0 ± 4,6 g/ml.

La pacienții adulţi cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 g/ml în

timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (maxim 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și

adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

Pacienţii adulți cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg adalimumab în săptămâna 0

urmată de 80 mg în săptămâna 2 au atins concentraţii serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în săptămâna 2 şi săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentraţiei minime din săptămâna 12 până în săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării

farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). La pacienții adolescenți cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de

aproximativ 5,5 g/ml de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în săptămâna 2. La pacienţii cu boala Crohn, se ating concentraţii plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 g/ml de iniţiere la doza de încărcare adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2. S-a observat la pacienţii cu boală Crohn care au primit o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentraţiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 g/ml.

La pacienţii copii şi adolescenţi cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducţie de tip deschis

de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în săptămânile 0 şi respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcţie de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentraţiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 g/ml pentru pacienţii cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) şi 10,6 ± 6,1 g/ml pentru pacienţii < 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienţii care au menţinut tratamentul randomizat, media (± DS) concentraţiilor minime de

adalimumab în săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 g/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 g/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentraţiile medii minime au fost menţinute la pacienţii care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni. Pentru pacienţii care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentraţiile serice medii (± DS) ale adalimumab în săptămâna 52 au fost de 15,3 ± 11,4 g/mL (40/20 mg, săptămânal) şi de 6,7± 3,5 g/mL (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de iniţiere a tratamentului, la pacienţii cu colită ulcerativă, o doză de încărcare

adalimumab 160 mg în săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în săptămâna 2 a determinat concentraţii plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 g/ml. La pacienţii cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreţinere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentraţii minime medii la starea de echilibru de aproximativ 8 g/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum

40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în Săptămâna 52.

La pacienţii adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în săptămâna0 urmată de

adalimumab 40 mg la două săptămâni în săptămâna 1, a avut ca rezultat concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 g/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării

și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică /farmacodinamică a populației au anticipat

expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).

Relația expunere-răspuns la copii și adolescenți

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație

expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți

cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Eliminare

Analizele farmacocinetice populaţionale cu date de la peste 1300 de pacienţi cu PR au dezvăluit o tendinţă

către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creşterea greutăţii corporale. După ajustarea dozei în funcţie de diferenţele de greutate, sexul şi vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentraţiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienţii cu AAA măsurabili.

Insuficiență hepatică sau renală

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după

doză unică, după doze repetate și genotoxicitatea.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluţiei perinatale a fost efectuat la maimuţe

cynomolgus cu doze de 0, 30 şi 100 mg/kg (9-17 maimuţe/grup) şi nu a evidenţiat leziuni ale feţilor datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate şi nici o evaluare standard a fertilităţii şi a toxicităţii postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucişată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor şi din cauza prezenţei unor anticorpi neutralizanţi la rozătoare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid acetic

Acetat de sodiu trihidrat

Glicină

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută sau stiloul preumplut în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Seringa preumplută Yuflyma sau stiloul preumplut poate fi depozitat la temperaturi de până la maxim

25 °C pentru o perioadă de până la 31 de zile. Seringa preumplută sau stiloul preumplut trebuie să fie ferit de lumină și aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 31 de zile.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Soluție injectabilă într-o seringă preumplută (sticlă de tip I) cu piston opritor (cauciuc bromobutilic) şi un

ac cu un suport de ac (elastomer termoplastic).

Pachete de:

* 1 seringă preumplută (0,4 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane alcool.

* 2 seringi preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 4 seringi preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 6 seringi preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută cu apărătoare pentru ac

Seringa este confecţionată din sticlă de tip I cu piston opritor (cauciuc bromobutilic) şi un ac cu un suport

de ac (elastomer termoplastic).

Pachete de:

* 1 seringă preumplută cu apărătoare pentru ac (0,4 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane alcool.

* 2 seringi preumplute cu apărătoare pentru ac (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 4 seringi preumplute cu apărătoare pentru ac (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 6 seringi preumplute cu apărătoare pentru ac (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Soluție injectabilă în stilou preumplut pentru administrare la pacienți, care conține o seringă preumplută.

Seringa din interiorul stiloului este confecționată din sticlă de tip 1 cu piston opritor (cauciuc

bromobutilic) și un ac cu suport pentru ac (elastomer termoplastic).

Pachete de:

* 1 stilou preumplut (0,4 ml soluție sterilă) cu 2 tampoane alcool.

* 2 stilouri preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 4 stilouri preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

* 6 stilouri preumplute (0,4 ml soluție sterilă), fiecare cu câte 1 tampon alcool.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Celltrion Healthcare Hungary Kft.

1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony

Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/20/1513/001

EU/1/20/1513/002

EU/1/20/1513/003

EU/1/20/1513/004

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută cu apărătoare pentru ac

EU/1/20/1513/005

EU/1/20/1513/006

EU/1/20/1513/007

EU/1/20/1513/008

Yuflyma 40 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/20/1513/009

EU/1/20/1513/010

EU/1/20/1513/011

EU/1/20/1513/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11 februarie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI