XYDALBA prospect medicament 500mg PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ ALLERGAN

J01XA04 dalbavancină

Medicamentul XYDALBA 500mg conține substanța dalbavancină și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) J01XA04 este Antiinfecțioase de uz sistemic | Alte antibacteriene | Glicopeptide antibacteriene.

PDF file Prospect EMA
Publicat: 05/03/2015
Actualizat: 26/10/2021

Date generale despre XYDALBA 500mg ALLERGAN

Substanța: dalbavancină

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2022

Codul comercial: W64791001

Concentrație: 500mg

Forma farmaceutică: PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Cantitate: 1

Prezentare produs: flac de unica folosinta din sticla de tip i de 48ml ce contine pulb pt conc pt sol perf

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Preț: 4013.48 RON

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ALMAC PHARMA SERVICES LIMITED - MAREA BRITANIE

APP deținător: ALLERGAN PHARMACEUTICALS INTERNATIONAL LTD. - IRLANDA

Număr APP: 986/2015/01

Valabilitate: 3 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu dalbavancină

- teicoplanină

- vancomicină

Conținutul prospectului pentru medicamentul XYDALBA 500mg PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ ALLERGAN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Xydalba 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine hidroclorură de dalbavancină, echivalent cu dalbavancină 500 mg.

După reconstituire, 1 ml conţine dalbavancină 20 mg.

Soluţia perfuzabilă diluată trebuie să aibă o concentraţie finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la

5 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la aproape albă şi galben deschis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Xydalba este indicată în tratamentul infecţiilor bacteriene acute ale pielii şi ale structurii epiteliale

(IBAPSE) la adulţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Doza recomandată şi durata tratamentului la adulţi

Doza de dalbavancină recomandată la pacienţi adulţi cu IBAPSE este de 1500 mg, administrată fie ca

o perfuzie unică de 1500 mg, fie ca o perfuzie de 1000 mg urmată de administrarea unei perfuzii de

500 mg după o săptămână (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul

creatininei  30 ml/min până la 79 ml/min). Ajustarea dozelor nu este necesară la pacienţii care

urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat (de 3 ori/săptămână), iar dalbavancina

poate fi administrată independent de programarea în timp a hemodializei.

La pacienţii cu insuficienţă renală cronică, care prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min şi care

nu urmează o schemă de hemodializă programată în mod regulat, doza de dalbavancină recomandată este redusă fie la 1000 mg, administrată ca o perfuzie unică, fie la 750 mg, urmată de administrarea

unei doze de 375 mg după o săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor de dalbavancină la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară

(Child-Pugh A). Prescrierea dalbavancinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la

severă (Child-Pugh B & C) trebuie efectuată cu atenţie întrucât nu există date disponibile privind

determinarea schemei de tratament adecvate (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea dalbavancinei la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu a fost încă

stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare

privind dozele.

Mod de administrare
Administrare intravenoasă
Xydalba trebuie reconstituit şi ulterior diluat înainte de a fi administrat prin perfuzie intravenoasă pe durata a 30 de minute. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de

administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate
Dalbavancina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la alte

glicopeptide, întrucât se poate dezvolta hipersensibilitate încrucişată. Dacă apare o reacţie alergică la

dalbavancină, administrarea trebuie întreruptă şi se impune iniţierea unui tratament adecvat pentru

reacţia alergică.

Diaree asociată cu Clostridioides (anterior Clostridium) difficile

Au fost raportate colită asociată cu administrarea de medicamente antibacteriene şi colită

pseudomembranoasă în legătură cu aproape toate antibioticele, iar severitatea acestora poate varia de

la uşoară la letală. Astfel, este important să se ia în considerare acest diagnostic în cazul pacienţilor

care prezintă diaree în timpul sau ulterior tratamentului cu dalbavancină (vezi pct. 4.8). Într-o astfel de situaţie, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu dalbavancină şi utilizarea

măsurilor de susținere, alături de administrarea tratamentului specific pentru Clostridioides (anterior

Clostridium) difficile. În cazul acestor pacienţi este contraindicat tratamentul cu antiperistaltice.

Reacţii legate de perfuzie
Xydalba trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă, cu un timp total de perfuzare de 30 de minute

pentru a reduce la minimum riscul de apariţie a reacţiilor legate de perfuzie. Perfuziile intravenoase

rapide cu medicamente antibacteriene glicopeptidice pot cauza reacţii similare 'sindromului omului

roşu”, inclusiv hiperemie în partea superioară a corpului, urticarie, prurit şi/sau erupţii cutanate tranzitorii. Întreruperea sau administrarea mai lentă a perfuziei poate avea ca rezultat dispariţia acestor

reacţii.

Insuficienţă renală
Informaţiile privind eficacitatea şi siguranţa dalbavancinei la pacienţii cu un clearance al creatininei

< 30 ml/min sunt limitate. Pe baza simulărilor, este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu

insuficienţă renală cronică ce prezintă un clearance al creatininei < 30 ml/min și care nu urmează o schemă de hemodializă regulată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Infecţii mixte

În cazul infecţiilor mixte în care se suspectează prezența de bacterii Gram-negativ, pacienţii trebuie să

urmeze, de asemenea, un tratament cu unul sau mai multe medicamente antibacteriene adecvate împotriva bacteriilor Gram-negativ (vezi pct. 5.1).

Organisme rezistente

Utilizarea antibioticelor poate favoriza dezvoltarea în exces a microorganismelor rezistente. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Limitările datelor clinice
Există date limitate privind siguranţa şi eficacitatea dalbavancinei în cazul administrării a mai mult de două doze (la interval de o săptămână). În cazul studiilor majore din IBAPSE, tipurile de infecții

tratate s-au limitat numai la celulită/erizipele, abcese și infecții ale plăgilor. Nu s-a experimentat

utilizarea dalbavancinei în tratamentul pacienților imunocompromiși sever.

Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu (23 mg) mai puţin de 1 mmol per doză, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Rezultatele provenind dintr-un studiu de screening al receptorilor, desfăşurat in vitro, nu indică

o interacţiune probabilă cu alte ţinte terapeutice sau un potenţial de interacţiuni farmacodinamice

relevante din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacţiunile medicamentoase cu dalbavancină.

Probabilitatea ca farmacocinetica dalbavancinei să fie influențată de alte medicamente.

Dalbavancina nu este metabolizată de enzimele CYP in vitro, așadar există o probabilitate foarte mică

pentru ca inductorii sau inhibitorii CYP administrați concomitent să influențeze farmacocinetica dalbavancinei.

Nu se cunoaşte dacă dalbavancina este un substrat pentru captarea hepatică şi transportorii de eflux.

Administrarea în asociere cu inhibitori ai acestor transportori poate creşte expunerea la dalbavancină.

Exemple ale unor astfel de inhibitori ai transportorilor sunt inhibitori de protează potenţi, verapamil, chinidină, itraconazol, claritromicină şi ciclosporină.

Probabilitatea ca dalbavancina să influențeze farmacocinetica altor medicamente.

Se preconizează că potenţialul de interacţiune al dalbavancinei cu alte medicamente metabolizate de enzimele CYP este mic, deoarece aceasta nu este nici un inhibitor, nici un inductor al enzimelor CYP

in vitro. Nu există date privind rolul dalbavancinei ca inhibitor al CYP2C8.

Nu se cunoaște dacă dalbavancina este un inhibitor al transmițătorilor. Expunerea sporită la

substraturile transmițătorilor sensibile la activitatea transmițătorilor inhibați, precum statinele și digoxina, nu poate fi exclusă în cazul combinării cu dalbavancina.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Datele provenite din utilizarea dalbavancinei la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au

evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Xydalba nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial așteptat justifică în mod clar riscul potențial pentru făt.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă dalbavancina se excretă în laptele uman. Totuşi, dalbavancina se excretă în laptele femelelor de şobolan care alăptează şi este posibil să fie excretată în laptele matern uman.

Dalbavancina nu este absorbită bine prin administrare orală; totuşi, nu se poate exclude un impact

asupra florei gastrointestinale sau orale a sugarului. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe

alăptarea, fie de a continua/întrerupe tratamentul cu Xydalba, având în vedere beneficiul alăptării

pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea
Studiile la animale au indicat o fertilitate redusă (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul posibil pentru

oameni.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Xydalba poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje,

deoarece la un număr mic de pacienţi s-a raportat ameţeală (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă
În studii clinice de fază 2/3, dalbavancina a fost administrată, fie ca o perfuzie unică de 1500 mg, fie ca o perfuzie de 1000 mg urmată de administrarea unei perfuzii de 500 mg după o săptămână, la

2.473 de pacienţi. Cele mai frecvente reacţii adverse apărute la ≥ 1% dintre pacienţii trataţi cu

dalbavancină au fost greaţă (2,4%), diaree (1,9%) şi cefalee (1,3%) şi, în general, au avut o severitate

uşoară până la moderată.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel (Tabelul 1)

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studii clinice de fază 2/3 cu dalbavancină. Reacţiile

adverse sunt redate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcție de frecvenţă.

Categoriile frecvenţelor sunt derivate în funcţie de următoarele convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10),

frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000).

Tabelul 1

Clasificarea pe Frecvente Mai puţin frecvente Rare

aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infecţie micotică vulvovaginală, infecţie a tractului urinar, infecţie infestări fungică, colită cu Clostridioides (anterior Clostridium) difficile,

candidoză orală

Tulburări anemie, trombocitoză, eozinofilie, leucopenie, neutropenie

hematologice şi limfatice

Tulburări ale reacţie sistemului anafilactică

imunitar

Tulburări scăderea poftei de mâncare

metabolice şi de

nutriţie

Tulburări psihice insomnie

Tulburări ale cefalee disgeuzie, ameţeală

sistemului nervos

Tulburări hiperemie facială tranzitorie, flebită

vasculare

Tulburări tuse bronhospasm

respiratorii, toracice şi

mediastinale

Tulburări greaţă, constipaţie, durere abdominală, dispepsie, disconfort abdominal,

gastro-intestinale diaree vărsături

Afecţiuni prurit, urticarie, erupţii cutanate tranzitorii

cutanate şi ale

ţesutului subcutanat

Tulburări ale prurit vulvovaginal

aparatului

genital şi ale sânului

Tulburări reacţii legate de perfuzie generale şi la

nivelul locului de

administrare

Investigaţii valori crescute ale lactat dehidrogenazei sangvine, valori crescute

diagnostice ale alaninaminotransferazei, valori crescute ale aspartataminotransferazei, valori crescute ale acidului uric sangvin,

rezultate anormale la testele funcţiei hepatice, valori crescute ale

transaminazelor, valori crescute ale fosfatazei alcaline sangvine, valori crescute ale trombocitelor, creşterea temperaturii corporale,

valori crescute ale enzimelor hepatice, valori crescute ale gama-

glutamiltransferazei

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţii adverse în funcţie de aparate

Utilizarea glicopeptidelor (vancomicină şi teicoplanină) a fost asociată cu ototoxicitate; pacienţii care

urmează tratament concomitent cu un medicament ototoxic, precum aminoglicozida, pot fi expuşi unui

risc crescut.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există informaţii specifice disponibile privind tratamentul supradozajului cu dalbavancină,

deoarece în studiile clinice nu s-a observat toxicitate care limitează doza administrată. În cadrul

studiilor de fază 1, voluntarilor sănătoşi li s-au administrat doze unice de până la 1500 mg și doze

cumulate de până la 4500 mg pe parcursul unei perioade de până la 8 săptămâni, fără a se semnala toxicitate sau rezultate alarmante din punct de vedere clinic la testele de laborator. În cadrul studiilor

de fază 3, pacienților li s-au administrat doze unice de până la 1500 mg.

Abordarea terapeutică a supradozajului cu dalbavancină trebuie să constea în monitorizare şi aplicarea

unor măsuri generale de susţinere. Deşi nu există informaţii disponibile referitoare în mod specific la utilizarea hemodializei în tratamentul supradozajului, trebuie să se reţină faptul că în cadrul unui

studiu de fază 1 la pacienţi cu insuficienţă renală, mai puţin de 6% din doza de dalbavancină

recomandată a fost eliminată după 3 ore de hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibacteriene pentru uz sistemic, antibacteriene glicopeptidice, codul

ATC: J01XA04.

Mecanism de acţiune
Dalbavancina este un lipoglicopeptid bactericid.

Mecanismul său de acţiune asupra bacteriilor sensibile Gram-pozitiv presupune întreruperea sintezei

peretelui celular prin legarea de capătul terminal D-alanil-D-alanină al peptidei stem din unitatea

precursoare a peretelui celular, peptidoglican, împiedicând legarea încrucişată (transpeptidare şi

transglicozilare) a subunităţilor dizaharidice, ceea ce are ca rezultat moartea celulelor bacteriene.

Mecanism de rezistenţă

Toate bacteriile Gram-negativ sunt rezistente inerent la dalbavancină.

Rezistenţa la dalbavancină în cazul Staphylococcus spp. şi Enterococcus spp. este mediată de VanA,

un genotip care are ca rezultat modificarea peptidei vizate la nivelul peretelui celular al unităţii precursoare. Pe baza studiilor in vitro, activitatea dalbavancinei nu este afectată de alte clase ale

genelor cu rezistenţă la vancomicină.

CMI ale dalbavancinei sunt mai mari în cazul stafilococilor intermediari sensibili la vancomicină

(VISA) decât în cazul tulpinilor totalmente sensibile la vancomicină. În cazul în care organismele izolate cu CMI mai mari ale dalbavancinei reprezintă fenotipuri stabile şi sunt corelate cu rezistenţa la

celelalte glicopeptide, atunci mecanismul probabil ar presupune creşterea numărului de ţinte ale

glicopeptidelor de la nivelul peptidoglicanului precursor.

În studiile in vitro nu s-a observat prezenţa unei rezistenţe încrucişate între dalbavancină şi alte clase de antibiotice. Rezistența la meticilină nu are impact asupra activității dalbavancinei.

Interacţiuni cu alte medicamente antibacteriene

În cadrul studiilor in vitro nu s-a observat antagonism între dalbavancină şi alte antibiotice utilizate în mod frecvent (spre ex. cefepimă, ceftazidim, ceftriaxonă, imipenem, meropenem, amikacină,

aztreonam, ciprofloxacină, piperacilină/tazobactam şi trimetoprim/sulfametoxazol) la efectuarea

testărilor împotriva a 12 specii de patogeni Gram-negativ (vezi pct. 4.5).

Valorile critice ale testării sensibilităţii

Valorile critice ale concentraţiei minime inhibitorii (CMI) determinate de Comisia Europeană privind

Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) sunt:

* Staphylococcus spp.: sensibil ≤ 0,125 mg/l; rezistent > 0,125 mg/l,

* streptococi beta-hemolitici din grupele A, B, C, G: sensibili ≤ 0,125 mg/l; rezistenţi > 0,125 mg/l,

* streptococi din grupul viridans (numai grupul Streptococcus anginosus): sensibili

≤ 0,125 mg/l; rezistenţi > 0,125 mg/l.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Activitatea bactericidă împotriva stafilococilor in vitro este dependentă de timp, la concentrații serice

ale dalbavancinei similare celor obținute la doza recomandată la oameni. Relaţia

farmacocinetică/farmacodinamică in vivo a dalbavancinei pentru S. aureus a fost investigată utilizând

un model neutropenic al infecţiei la animale, care a indicat faptul că reducerea netă a log10 de unităţi formatoare de colonii (UFC) a atins valoarea cea mai mare la administrarea de doze mai mari cu o

frecvenţă mai redusă.

Eficacitate clinică împotriva anumitor patogeni

Studiile clinice au demonstrat eficacitate împotriva patogenilor enumeraţi în cazul IBAPSE, sensibili

la dalbavancină in vitro:

* Staphylococcus aureus,

* Streptococcus pyogenes,

* Streptococcus agalactiae,

* Streptococcus dysgalactiae,

* Grupul Streptococcus anginosus (include S. anginosus, S. intermedius şi S. constellatus),

Activitate antibacteriană împotriva altor patogeni relevanţi

Nu s-a stabilit eficacitatea clinică împotriva următorilor patogeni, deşi studiile in vitro sugerează faptul că aceştia ar fi sensibili la dalbavancină în absenţa mecanismelor de rezistenţă dobândite:

* streptococi din grupul G

* Clostridium perfringens,

* Peptostreptococcus spp.

Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Xydalba la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în IBAPSE (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica dalbavancinei a fost evidenţiată la subiecţi sănătoşi, pacienţi şi grupe speciale de pacienţi. Expunerile sistemice la dalbavancină sunt direct proporţionale cu doza administrată, în

conformitate cu dozele unice care au variat între 140 mg și 1120 mg, indicând farmacocinetica liniară

a dalbavancinei. Nu s-a observat o acumulare a dalbavancinei în urma administrării mai multor

perfuzii intravenoase o dată pe săptămână, timp de până la 8 săptămâni (1000 mg în ziua 1, urmată de

până la 7 doze săptămânale de 500 mg) la adulţi sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu terminal de eliminare (t1/2) a fost 372 (variind între 333 şi

405) ore. Farmacocinetica dalbavancinei este cel mai bine descrisă utilizând un model cu trei

componente (fazele distribuţionale α şi β, urmate de o fază terminală de eliminare). Astfel, timpul de înjumătăţire distribuţional (t1/2β), care constituie cea mai mare parte a profilului concentraţie-timp

relevant din punct de vedere clinic, a variat între 5 și 7 zile şi corespunde cu administrarea unei doze

săptămânale.

Parametrii farmacocinetici estimaţi ai dalbavancinei în urma administrării de două doze şi respectiv

a dozei unice sunt indicaţi în tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2

Parametrii farmacocinetici medii (SD) ai dalbavancinei utilizând analiza farmacocinetică

populațională1

Parametru Două doze2 Doză unică3

Cmax (mg/l) Ziua 1: 281 (52) Ziua 1: 411 (86)

Ziua 8: 141 (26)

ASC0-ziua14 18100 (4600) 20300 (5300)

(mg*h/l)

CL (l/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096)

1 Sursa: DAL-MS-01. 2 1000 mg în ziua 1 + 500 mg în ziua 8; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică

evaluabilă. 3 1500 mg; studiul DUR001-303 subiecți cu probă farmacocinetică evaluabilă.

Concentraţiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul în urma administrării de două doze şi

respectiv a dozei unice sunt indicate în Figura 1.

Figura 1. Concentraţiile plasmatice ale dalbavancinei în raport cu timpul la pacienţi tipici cu

IBAPSE (simulare utilizând modelul farmacocinetic populaţional) atât pentru o doză unică, cât şi pentru două doze.

Distribuţie
Clearance-ul şi volumul de distribuţie la starea de echilibru sunt similare la subiecţii sănătoşi şi la

pacienţii cu infecţii. Volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost similar volumului de lichid

extracelular. Dalbavancina se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice umane, în mod principal

de albumină. Legarea dalbavancinei de proteinele plasmatice este de 93% şi nu depinde de

concentraţia medicamentului, insuficienţa renală sau insuficienţa hepatică. În urma administrării unei

doze unice de 1000 mg pe cale intravenoasă la voluntari sănătoşi, ASC în cazul lichidelor din pustulele cutanate a atins valoarea (dalbavancină legată sau nelegată) aproximativă de 60% din ASC plasmatică

în ziua a şaptea după administrarea dozei.

Metabolizare
Nu s-au identificat metaboliţi în cantităţi semnificative în plasma umană. Metaboliţii hidroxi-

dalbavancina şi manozil aglicona au fost detectaţi în urină (< 25% din doza administrată). Căile

metabolice responsabile pentru producerea acestor metaboliţi nu au fost identificate; totuşi, datorită

contribuţiei relativ minore a metabolismului la eliminarea globală a dalbavancinei, nu se anticipează

interacţiuni medicamentoase prin inhibarea sau inducţia metabolizării dalbavancinei.
Hidroxi-dalbavancina şi manozil aglicona au indicat o activitate antibacteriană semnificativ mai

redusă în comparaţie cu dalbavancina.

Eliminare
În urma administrării unei doze unice de 1.000 mg la subiecţi sănătoşi, din doza de dalbavancină administrată în urină s-a excretat în medie 19% până la 33% sub formă de dalbavancină şi 8% până la

12% sub forma metabolitului hidroxi-dalbavancină. Aproximativ 20% din doza administrată a fost

excretată în fecale.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 28 de subiecţi cu diverse grade de insuficienţă renală

şi la 15 subiecţi de control corespunzători, care prezentau o funcţie renală normală. În urma administrării unei doze unice de 500 mg sau 1.000 mg de dalbavancină, clearance-ul plasmatic mediu

(CLT) a fost redus cu 11%, 35% şi, respectiv, 47% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară

(CLCR 50-79 ml/min), moderată (CLCR 30-49 ml/min) şi, respectiv, severă (CLCR < 30 ml/min), în

comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. ASC medie în cazul subiecţilor cu un clearance al

creatininei < 30 ml/min a fost de aproximativ două ori mai mare. Nu s-a stabilit semnificaţia clinică a

scăderii CLT plasmatice medii şi a creşterii asociate a ASC0-∞ observate în cadrul acestor studii farmacocinetice cu dalbavancină administrată la subiecţi cu insuficienţă renală severă.

Farmacocinetica dalbavancinei la subiecţi cu boală renală în stadiu terminal, care urmează o schemă

de dializă renală programată în mod regulat (de 3 ori pe săptămână) a fost similară farmacocineticii

observate la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, mai puţin de 6% dintr-o doză

administrată fiind eliminată după 3 ore de hemodializă. Pentru instrucţiuni privind administrarea dozelor la subiecţi cu insuficienţă renală, consultaţi pct. 4.2.

Insuficienţă hepatică
Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 17 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă şi comparată cu farmacocinetica la 9 subiecţi sănătoşi corespunzători cu funcţie hepatică

normală. ASC medie nu s-a modificat la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară, comparativ cu

subiecţii cu funcţie hepatică normală; totuşi, ASC medie a scăzut cu 28% şi, respectiv, 31% la

subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Cauza și semnificația clinică a expunerii

scăzute la subiecții cu insuficiență hepatică moderată până la severă nu sunt cunoscute. Pentru instrucţiuni privind administrarea dozelor la subiecţi cu insuficienţă hepatică, consultaţi pct. 4.2.

Sex
Nu s-au observat diferenţe clinice semnificative legate de sex în ceea ce priveşte farmacocinetica

dalbavancinei la subiecţii sănătoşi sau la pacienţii cu infecţii. Nu se recomandă ajustarea dozei în

funcţie de sex.

Vârstnici
Farmacocinetica dalbavancinei nu a fost modificată în mod semnificativ în funcţie de vârstă; astfel,

ajustarea dozei nu este necesară în funcţie de vârstă (vezi pct. 4.2). Experienţa cu dalbavancină la

vârstnici este limitată: 276 de pacienţi cu vârsta ≥ 75 de ani au fost incluşi în studiile clinice de

fază 2/3, din care 173 au urmat tratament cu dalbavancină. În studiile clinice au fost incluşi pacienţi cu

vârsta de până la 93 de ani.

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Xydalba la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu a fost încă stabilită.

10 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani şi cu infecţii în remisie, au primit

doze unice fie de dalbavancină 1.000 mg (greutate corporală ≥ 60 kg), fie dalbavancină 15 mg/kg

(greutate corporală < 60 kg).

Expunerile plasmatice medii pentru dalbavancină, pe baza ASCinf (17.495 µg*h/ml şi

16.248 µg *h/ml) şi a Cmax (212 µg/ml şi 191 µg/ml), au fost similare în cazul administrării a 1.000 mg la copii şi adolescenţi (12-16 ani), cu greutatea > 60 kg ( 61,9-105,2 kg) sau în cazul administrării

a 15 mg/kg la copii şi adolescenţi cu greutatea < 60 kg (47,9-58,9 kg). T½ terminal evidenţiat a fost

similar în cazul dozelor de dalbavancină 1.000 mg şi 15 mg/kg, cu valori medii de 227 şi, respectiv,

202 ore. Profilul de siguranţă al dalbavancinei la subiecţii cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani din

cadrul acestui studiu a concordat cu profilul de siguranţă observat la adulţii trataţi cu dalbavancină.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicitatea dalbavancinei a fost evaluată după administrarea la şobolani şi câini a unor doze zilnice pe

cale intravenoasă, pe durata unei perioade de până la 3 luni. Toxicitatea dependentă de doză a inclus probe histologice şi de chimie a serului prin care s-a evidenţiat afectare renală şi hepatică, scăderea

valorilor parametrilor eritrocitari şi iritaţie la locul injecţiei. Exclusiv în cazul câinilor şi în funcţie de

doza administrată, s-au observat reacţii legate de perfuzie, caracterizate prin inflamarea şi/sau înroşirea

pielii (neasociate cu locul injecţiei), paloare a mucoaselor, salivare, vărsături, sedare şi uşoare scăderi

ale tensiunii arteriale şi creşteri ale frecvenţei cardiace. Aceste reacţii legate de perfuzie au fost

tranzitorii (s-au remis în decurs de o oră după administrarea dozei) şi au fost atribuite eliberării de histamină. Profilul toxicităţii dalbavancinei la şobolanii tineri a concordat cu cel observat anterior la

şobolanii adulţi în cazul administrării aceloraşi doze (mg/kg/zi).

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi iepuri nu au evidenţiat niciun

efect teratogen. La şobolani, la expuneri de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea clinică, s-a semnalat scăderea fertilităţii şi o creştere a incidenţei letalităţii embrionare, scăderea greutăţii fătului şi

a osificării scheletului şi creşterea mortalităţii neonatale. La iepuri, a survenit avort în legătură cu

toxicitatea maternă la expuneri sub intervalul de dozaj terapeutic la oameni.

Nu s-au desfăşurat studii pe termen lung privind carcinogenicitatea. Dalbavancina nu a fost mutagenă sau clastogenă în cazul unei baterii de teste privind genotoxicitatea in vitro şi in vivo.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E421)

Lactoză monohidrat
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Soluţiile de clorură de sodiu pot cauza precipitare şi nu se pot utiliza pentru reconstituire sau diluare (vezi pct. 6.6).

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau alte soluții intravenoase, cu excepţia

celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulbere uscată: 4 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a Xydalba a fost demonstrată atât pentru concentratul reconstituit, cât şi pentru soluţia diluată pentru 48 de ore sau la temperaturi sub 25°C.

Stabilitatea totală în timpul perioadei de utilizare de la reconstituire până la administrare nu trebuie să

depăşească 48 de ore.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat

imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul perioadei de utilizare, anterior utilizării, constituie responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi

între 2-8°C, decât dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A nu se congela.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon de unică folosinţă din sticlă de tip I, de 48 ml, cu dop din cauciuc elastomeric şi sigiliu

detaşabil de culoare verde.

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Xydalba trebuie reconstituit cu apă sterilă pentru injecţii şi, ulterior, diluat cu soluţie de glucoză pentru

perfuzii 50 mg/ml (5%).

Flacoanele de Xydalba sunt exclusiv de unică folosinţă.

Instrucţiuni pentru reconstituire şi diluare

Pentru reconstituirea şi diluarea Xydalba trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică.

1. Conţinutul fiecărui flacon trebuie reconstituit adăugând lent 25 ml de apă pentru injecţii.

2. A nu se agita. Pentru a evita formarea spumei, alternaţi între rotirea lentă şi răsturnarea

flaconului până la dizolvarea completă a conţinutului acestuia. Timpul de reconstituire

poate fi de până la 5 minute. 3. Concentratul reconstituit în flacon conţine dalbavancină 20 mg/ml.

4. Concentratul reconstituit trebuie să fie o soluţie transparentă, incoloră până la galbenă,

fără particule vizibile.

5. Concentratul reconstituit trebuie apoi diluat cu soluţie de glucoză pentru perfuzii 50 mg/ml (5%).

6. Pentru a dilua concentratul reconstituit, volumul adecvat de concentrat din concentratul de

20 mg/ml trebuie transferat din flacon într-o pungă sau sticlă pentru perfuzie intravenoasă,

care conţine soluţie de glucoză pentru perfuzii 50 mg/ml (5%). De exemplu: 25 ml de

concentrat conţine dalbavancină 500 mg.

7. După diluare, soluţia perfuzabilă trebuie să aibă o concentraţie finală de dalbavancină de 1 mg/ml până la 5 mg/ml

8. Soluţia perfuzabilă trebuie să fie transparentă, incoloră până la galbenă, fără particule

vizibile.

9. Dacă se observă prezenţa unor particule sau o decolorare a soluţiei, aceasta trebuie

eliminată.

Xydalba nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau soluţii intravenoase. Soluţiile care conţin

clorură de sodiu pot cauza precipitare şi NU trebuie utilizate pentru reconstituire sau diluare.

Compatibilitatea concentratului reconstituit de Xydalba a fost stabilită exclusiv în raport cu soluţia de

glucoză pentru perfuzii 50 mg/ml (5%).

Dacă se utilizează o linie intravenoasă comună pentru administrarea altor medicamente, suplimentar

față de Xydalba, linia trebuie spălată înainte și după fiecare perfuzie de Xydalba cu glucoză 5%,

soluție perfuzabilă.

Eliminare
Eliminaţi orice cantitate de soluţie reconstituită care rămâne neutilizată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Allergan Pharmaceuticals International Ltd., Clonshaugh Business & Technology Park,

Dublin 17, D17 E400, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/986/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 februarie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.