XEPLION 50mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită CILAG - prospect medicament

Xeplion 25 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Xeplion 50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Xeplion 75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Xeplion 100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Xeplion 150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

25 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 39 mg în 0,25 ml, echivalent cu paliperidonă 25 mg.

50 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 78 mg în 0,5 ml, echivalent cu paliperidonă 50 mg.

75 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 117 mg în 0,75 ml, echivalent cu paliperidonă 75 mg.

100 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 156 mg în 1 ml, echivalent cu paliperidonă 100 mg.

150 mg suspensie injectabilă cu eliberare prelungită Fiecare seringă preumplută conţine palmitat de paliperidonă 234 mg în 1,5 ml, echivalent cu paliperidonă 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Suspensia este albă până la aproape albă. Suspensia are pH neutru (aproximativ 7,0).

Xeplion este indicat în tratamentul de întreţinere al schizofreniei la pacienţii adulţi stabilizaţi cu paliperidonă sau risperidonă.

La pacienţii adulţi selectaţi cu schizofrenie şi care au răspuns anterior la administrarea orală a paliperidonei sau risperidonei, se poate administra Xeplion fără stabilizare anterioară cu un tratament pe cale orală dacă simptomele psihotice sunt uşoare până la moderate şi este necesar un tratament injectabil cu eliberare prelungită.

Tratamentul de iniţiere recomandat cu Xeplion este o doză de 150 mg în ziua 1 de tratament şi o doză de 100 mg o săptămână mai târziu (ziua 8), ambele administrate în muşchiul deltoid în scopul obţinerii rapide a concentraţiilor terapeutice (vezi pct. 5.2). A treia doză trebuie administrată la o lună după a doua doză de inițiere. Doza lunară de întreţinere recomandată este de 75 mg; anumiţi pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari din intervalul recomandat cuprins între 25 şi 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului. Pacienţii supraponderali sau obezi pot necesita doze la limita superioară a intervalului (vezi pct. 5.2). După a doua doză de iniţiere, dozele lunare de întreţinere pot fi administrate fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal.

Ajustarea dozei de întreţinere poate fi efectuată lunar. Atunci când se fac ajustări ale dozei trebuie luate în considerare caracteristicile de eliberare prelungită ale Xeplion (vezi pct. 5.2), dat fiind faptul că efectul complet al dozelor de întreţinere poate să nu se observe timp de câteva luni.

Trecerea de la paliperidona cu eliberare prelungită administrată oral sau risperidona administrată oral la Xeplion

Tratamentul cu Xeplion trebuie iniţiat conform indicaţiilor de mai sus, de la începutul punctului 4.2. În timpul tratamentului de întreținere cu Xeplion administrat lunar, pacienții stabilizați anterior prin administrarea unor doze diferite de paliperidonă sub formă de comprimate cu eliberare prelungită pot obține o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru prin administrare injectabilă. Pentru a obține o expunere similară în condițiile stării de echilibru farmacocinetic sunt necesare următoarele doze de Xeplion ca tratament de întreținere:

Dozele de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită și Xeplion necesare pentru obținerea unei expuneri similare la paliperidonă în condițiile stării de echilibru farmacocinetic în timpul tratamentului de întreținere Doza anterioară de paliperidonă comprimate cu Xeplion injectabil

eliberare prelungită 3 mg zilnic 25-50 mg lunar 6 mg zilnic 75 mg lunar 9 mg zilnic 100 mg lunar 12 mg zilnic 150 mg lunar Paliperidona și risperidona administrate oral ca tratament anterior pot fi întrerupte la momentul inițierii tratamentului cu Xeplion. Unii pacienți pot beneficia de întrerupere graduală a tratamentului. Unii pacienți la care trecerea s-a facut de la doze mai mari de paliperidonă administrată oral (de exemplu, 9-12 mg pe zi) la administrarea injectabilă a Xeplion în mușchiul gluteal ar putea prezenta o expunere plasmatică mai redusă în timpul primelor 6 luni după trecerea de la un medicament la altul. Prin urmare, ca alternativă pentru primele 6 luni, se poate lua în considerare administrarea injectabilă în muşchiul deltoid.

Trecerea de la risperidona injectabilă cu acţiune prelungită la Xeplion

La trecerea pacienţilor de pe tratamentul cu risperidonă injectabilă cu acţiune prelungită, se iniţiază tratamentul cu Xeplion în locul următoarei injecţii programate. După aceasta, administrarea Xeplion trebuie continuată la intervale lunare. Nu este necesar regimul dozelor de iniţiere la interval de o săptămână incluzând administrarea injectabilă intramusculară (ziua 1 şi respectiv, ziua 8), descris mai sus, la pct. 4.2. Pacienţii stabilizaţi anterior cu diferite doze de risperidonă injectabilă cu acţiune prelungită pot obţine o expunere similară la paliperidonă la starea de echilibru farmacocinetic, în timpul tratamentului de întreţinere cu doze lunare de Xeplion, după cum urmează:

Dozele de risperidonă injectabilă cu acţiune prelungită şi de Xeplion necesare pentru obţinerea unei expuneri similare la paliperidonă în condițiile stării de echilibru farmacocinetic Doza anterioară de risperidonă injectabilă cu Xeplion injectabil acţiune prelungită

25 mg la interval de 2 săptămâni 50 mg lunar 37,5 mg la interval de 2 săptămâni 75 mg lunar 50 mg la interval de 2 săptămâni 100 mg lunar Întreruperea medicamentelor antipsihotice trebuie făcută în concordanţă cu informaţiile de prescriere corespunzătoare. Dacă tratamentul cu Xeplion este întrerupt, trebuie avute în vedere caracteristicile sale de eliberare prelungită. Trebuie reevaluată periodic necesitatea continuării administrării medicamentelor pentru simptomele extrapiramidale existente (SEP).

Dozele omise

Evitarea dozelor omise

Se recomandă ca a doua doză de iniţiere cu Xeplion să se administreze la o săptămână după prima doză. Pentru a se evita omiterea unei doze, pacienţilor li se poate administra a doua doză cu 4 zile înainte sau după intervalul de o săptămână (ziua 8). În mod similar, după regimul de iniţiere se recomandă a se administra lunar a treia şi următoarele injecţii. Pentru a se evita omiterea unei doze lunare, pacienţilor li se poate administra injecţia cu până la 7 zile înainte sau după termenul de o lună.

Dacă data planificată pentru a doua injecţie cu Xeplion (ziua 8 ± 4 zile) este omisă, reiniţierea recomandată depinde de perioada de timp care a trecut de la prima injecţie administrată pacientului.

A doua doză de iniţiere omisă (< 4 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie au trecut mai puţin de 4 săptămâni, pacientului trebuie să i se administreze a doua injecţie de 100 mg cât mai rapid posibil, în muşchiul deltoid. O a treia injecţie de Xeplion de 75 mg, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, se va administra la 5 săptămâni de la prima injecţie (independent de momentul celei de-a doua injecţii). În continuare trebuie urmat ciclul lunar normal de injecţii, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.

A doua doză de iniţiere omisă (4-7 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie cu Xeplion au trecut între 4 şi 7 săptămâni, reluaţi dozarea cu două injecţii de 100 mg după cum urmează: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai rapid posibil 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid după o săptămână 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii, fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.

A doua doză de iniţiere omisă (> 7 săptămâni de la prima injecţie)

Dacă de la prima injecţie cu Xeplion au trecut mai mult de 7 săptămâni, se iniţiază dozarea conform indicaţiilor pentru prima iniţiere recomandată cu Xeplion, de mai sus.

Doza lunară de întreţinere omisă (de la 1 lună până la 6 săptămâni)

După iniţiere, ciclul recomandat de administrare a injecţiilor cu Xeplion este lunar. Dacă de la ultima injecţie au trecut mai puţin de 6 săptămâni, doza stabilită anterior trebuie administrată cât mai curând posibil, urmată de injecţii la intervale lunare.

Doza lunară de întreţinere omisă (> 6 săptămâni până la 6 luni)

Dacă de la ultima injecţie cu Xeplion au trecut mai mult de 6 săptămâni, recomandarea este după cum urmează:

Pentru pacienţii stabilizaţi cu doze între 25 şi 100 mg: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai curând posibil cu aceeaşi doză cu care pacientul a fost stabilizat anterior 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid (aceeaşi doză) după o săptămână (ziua 8) 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.

Pentru pacienţii stabilizaţi cu doză de 150 mg: 1. o injecţie în muşchiul deltoid cât mai curând posibil cu o doză de 100 mg 2. o altă injecţie în muşchiul deltoid după o săptămână (ziua 8) cu o doză de 100 mg 3. reluarea ciclului lunar normal de injecţii fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal, cu doze de 25 mg până la 150 mg, în funcţie de tolerabilitatea şi/sau eficacitatea individuală a pacientului.

Doza lunară de întreţinere omisă (> 6 luni)

Dacă de la ultima injecţie cu Xeplion au trecut mai mult de 6 luni, iniţiaţi administrarea conform recomandărilor pentru tratamentul de iniţiere cu Xeplion, de mai sus.

Eficacitatea şi siguranţa la vârstnicii > 65 ani nu au fost stabilite.

În general, doza de Xeplion recomandată la pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală este aceeaşi ca la pacienții adulți mai tineri cu funcţie renală normală. Cu toate acestea, din cauza faptului că pacienţii vârstnici pot avea o funcţie renală diminuată, poate fi necesară ajustarea dozelor (vezi Insuficienţa renală de mai jos, pentru recomandările de doze la pacienţii cu disfuncţie renală).

Xeplion nu a fost studiat sistematic la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei ≥ 50 până la < 80 ml/min), tratamentul de iniţiere recomandat cu Xeplion este cu o doză de 100 mg în ziua 1 de tratament şi de 75 mg o săptămână mai târziu, ambele administrate în muşchiul deltoid. Doza lunară de întreţinere recomandată este de 50 mg, cu un interval cuprins între 25 şi 100 mg, în funcţie de tolerabilitatea pacientului şi/sau eficacitatea tratamentului.

Xeplion nu este recomandat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min) (vezi pct. 4.4).

Bazat pe experienţa cu paliperidona cu administrare orală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu a fost studiată administrarea paliperidonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în cazul acestor pacienţi se recomandă precauţie (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea produsului Xeplion la copiii şi adolescenţii < 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Xeplion este destinat numai pentru administrare intramusculară. Nu trebuie administrat în niciun alt mod. Se va injecta lent, profund în muşchiul deltoid sau gluteal. Fiecare injecţie trebuie administrată de către un cadru medical calificat. Administrarea trebuie să se efectueze într-o singură injecţie. Doza nu trebuie administrată în injecţii divizate.

Dozele de iniţiere din zilele 1 şi 8 trebuie administrate ambele în muşchiul deltoid, în scopul obţinerii rapide a concentraţiilor terapeutice (vezi pct. 5.2). După a doua doză de iniţiere, dozele lunare de întreţinere pot fi administrate fie în muşchiul deltoid, fie în cel gluteal. O trecere de la muşchiul gluteal la cel deltoid (şi invers) trebuie luată în considerare în cazul durerilor la locul de injectare, dacă disconfortul la locul de injectare nu este bine tolerat (vezi pct. 4.8). Se recomandă, de asemenea, alternanţa între părţile stângă şi dreaptă (vezi mai jos).

Pentru instrucţiunile de utilizare şi manipulare a medicamentului Xeplion, a se vedea prospectul (informaţii destinate profesioniştilor din domeniul sănătăţii).

Administrarea în muşchiul deltoid

Dimensiunea recomandată a acului pentru administrarea iniţială şi de întreţinere a Xeplion la nivelul muşchiului deltoid este determinată de greutatea pacientului. Pentru cei cu greutate  90 kg, se recomandă acul de seringă de 1½ inci, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Pentru cei cu greutate <90 kg, se recomandă acul de seringă de 1 inci, calibru 23 (25,4 mm x 0,64 mm). Injecţiile în muşchiul deltoid trebuie alternate între cei doi muşchi deltoizi.

Administrarea în muşchiul gluteal

Dimensiunea recomandată a acului de seringă pentru administrarea de întreţinere a Xeplion la nivelul muşchiului gluteal este de 1½ inci, calibru 22 (38,1 mm x 0,72 mm). Administrarea trebuie efectuată în cadranul supero-extern al regiunii gluteale. Injecţiile în muşchiul gluteal trebuie alternate între cei doi muşchi gluteali.

Hipersensibilitate la substanţa activă, la risperidonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Utilizarea la pacienţii aflaţi într-o stare de agitaţie acută sau stare psihotică severă

Xeplion nu trebuie utilizat pentru gestionarea stărilor de agitaţie acută sau a stărilor psihotice severe în care trebuie asigurat controlul imediat al simptomelor.

Se recomandă precauţie atunci când paliperidona este prescrisă pacienţilor cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute sau antecedente familiale de QT prelungit şi în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT.

Sindromul neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate

a sistemului nervos vegetativ, conştienţă alterată şi concentraţii serice mari ale creatinfosfokinazei, a fost raportat în asociere cu administrarea de paliperidonă. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) şi insuficienţa renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semne sau simptome care indică SNM, administrarea paliperidonei trebuie întreruptă.

Dischinezia tardivă/simptome extrapiramidale

Medicamentele cu proprietăţi antagoniste faţă de receptorii dopaminergici au fost asociate cu inducerea dischineziei tardive caracterizată prin mişcări ritmice, involuntare, predominant la nivelul limbii şi/sau feţei. Dacă apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării tuturor antipsihoticelor, incluzând paliperidona.

Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de ex. metilfenidat), cât şi paliperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă retragerea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).

Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

În cazul administrării Xeplion, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu antecedente de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie monitorizaţi pe perioada primelor luni de terapie şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Xeplion la primul semn de scădere semnificativă clinic a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie semnificativă clinic trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru prezenţa febrei sau a altor semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine dacă apar astfel de semne sau simptome. La pacienţii cu neutropenie severă (numărul absolut de neutrofile < 1 X 109/l) trebuie să se întrerupă tratamentul cu Xeplion şi trebuie urmărit numărul de leucocite până la recuperare.

În timpul experienței de după punerea pe piață, au fost raportate rareori cazuri de reacții anafilactice la pacienții care au tolerat anterior risperidonă sau paliperidonă administrată oral (vezi pct 4.1 și 4.8).

Dacă apar reacții de hipersensibilitate, întrerupeți utilizarea Xeplion; inițiați măsuri generale de susținere, corespunzătoare clinic și monitorizați pacientul, până când semnele și simptomele se rezolvă (vezi pct 4.3 și 4.8).

În timpul tratamentului cu paliperidonă s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbare a diabetului zaharat preexistent, inclusiv comă diabetică și cetoacidoză. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare, în concordanţă cu ghidurile de utilizare a medicamentelor antipsihotice. Pacienţii trataţi cu Xeplion trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a se observa perturbarea controlului glicemiei.

Creşterea ponderală

A fost raportată o creştere ponderală semnificativă în timpul tratamentului cu Xeplion. Greutatea corporală trebuie măsurată în mod regulat.

Utilizarea la pacienți cu tumori dependente de prolactină

Studiile pe culturi de ţesut sugerează că prolactina poate stimula creşterea celulară în cazul tumorilor mamare umane. Deşi până în prezent în studiile clinice şi epidemiologice nu s-a demonstrat o asociere clară cu administrarea de medicamente antipsihotice, la pacienţii cu istoric medical relevant se recomandă precauţie. Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu o tumoră pre-existentă posibil dependentă de prolactină.

Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la anumiţi pacienţi, din cauza activităţii de blocare a receptorilor alfa.

Pe baza datelor colectate din trei studii controlate cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, cu doze fixe cu paliperidonă comprimate orale cu eliberare prelungită (3, 6, 9 şi 12 mg), hipotensiunea ortostatică a fost raportată la 2,5 % din subiecţii trataţi cu paliperidonă cu administrare orală, comparativ cu 0,8 % din subiecţii la care s-a administrat placebo. Xeplion trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau ischemie, tulburări de conducere), afecţiuni cerebrovasculare sau stări care predispun pacientul la hipotensiune (de exemplu deshidratare sau hipovolemie).

Xeplion trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de convulsii sau alte afecţiuni care pot scădea pragul convulsivant.

Concentraţiile plasmatice ale paliperidonei sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală şi, prin urmare, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu insuficientă renală uşoară. Xeplion nu este recomandat în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă (clearance al creatininei < 50 ml/min) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Nu există date disponibile pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La aceşti pacienţi se recomandă precauţie dacă se utilizează paliperidona.

Xeplion nu a fost studiat la pacienţii vârstnici cu demenţă. Xeplion trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă cu factori de risc pentru atac cerebral.

Experienţa cu risperidonă prezentată mai jos este considerată valabilă şi pentru paliperidonă.

Mortalitatea generală

Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu alte medicamente antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină, au prezentat un risc crescut de mortalitate în comparaţie cu cei la care s-a administrat placebo. Printre cei trataţi cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4 % comparativ cu 3,1 % pentru placebo.

În studiile clinice placebo-controlate şi randomizate, s-a observat un risc de aproximativ trei ori mai mare de apariţie a reacţiilor adverse cerebrovasculare la populaţia cu demenţă în cazul administrării anumitor medicamente antipsihotice atipice, incluzând risperidonă, aripiprazol şi olanzapină. Mecanismul pentru acest risc crescut nu este cunoscut.

Medicii trebuie să evalueze raportul risc-beneficiu atunci când prescriu Xeplion pacienţilor cu boală

Parkinson sau cu demenţă cu corpi Lewy (DLB), deoarece ambele grupuri pot prezenta risc crescut de sindrom neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice. Manifestările acestei sensibilităţi crescute pot include confuzie, lentoare, instabilitate posturală cu căderi frecvente, adăugate simptomelor extrapiramidale.

S-a raportat că medicamentele antipsihotice (incluzând risperidona) cu efecte blocante alfa- adrenergice induc priapismul. În timpul monitorizării după punerea pe piaţă, priapismul a fost raportat şi în cazul paliperidonei cu administrare orală, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacienţii trebuie informaţi să solicite asistenţă medicală de urgenţă în cazul în care priapismul nu s-a rezolvat într-un interval de 4 de ore.

Medicamentelor antipsihotice li s-a atribuit tulburarea capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală. Se recomandă o atenţie adecvată în cazul prescrierii Xeplion la pacienţii care vor fi supuşi situaţiilor care pot contribui la o creştere a temperaturii corporale centrale, de exemplu activitatea fizică intensă, expunerea la căldură extremă, administrarea concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau deshidratarea.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) asociate utilizării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă de obicei factori de risc dobândiţi pentru TEV, trebuie identificaţi toţi factorii de risc posibili pentru TEV înainte şi în timpul tratamentului cu Xeplion şi trebuie luate măsuri de prevenţie.

S-a observat un efect antiemetic în studiile pre-clinice cu paliperidonă. Acest efect, dacă apare la oameni, poate masca semnele şi simptomele de supradozaj cu anumite medicamente sau ale afecţiunilor cum ar fi obstrucţia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.

Se recomandă atenţie pentru a evita injectarea accidentală a Xeplion în vasele sanguine.

Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu medicamente cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice, precum Xeplion (vezi pct. 4.8).

SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator.

Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1-adrenergice, înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Se recomandă precauţie atunci când se prescrie Xeplion împreună cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT, de exemplu antiaritmice clasa IA (de exemplu quinidină, disopiramidă) şi antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol), unele antihistaminice, alte antipsihotice şi unele antimalarice (meflochina). Această listă are caracter orientativ şi nu este completă.

Potenţialul ca Xeplion să influenţeze alte medicamente

Nu se aşteaptă ca paliperidona să provoace interacţiuni farmacocinetice importante din punct de vedere clinic, cu medicamentele care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450.

Ca urmare a efectelor principale ale paliperidonei asupra sistemului nervos central (SNC) (vezi pct. 4.8), Xeplion trebuie utilizat cu precauţie în combinaţie cu alte medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu anxioliticele, majoritatea antipsihoticelor, hipnoticele, opiaceele etc. sau alcoolul etilic.

Paliperidona poate antagoniza efectul levodopei şi al altor agonişti ai dopaminei. Dacă această combinaţie este considerată necesară, în special în ultimul stadiu al bolii Parkinson, trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament.

Ca urmare a potenţialului său de a induce hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4), se poate observa cumularea efectelor atunci când Xeplion este administrat împreună cu alte medicamente care au acest potenţial, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.

Se recomandă precauţie în cazul în care paliperidona este asociată cu alte medicamente cunoscute a avea un efect de scădere a pragului convulsivant (de exemplu, fenotiazinele sau butirofenonele, antidepresivele triciclice sau ISRS, tramadolul, meflochina etc.) Administrarea concomitentă a paliperidonei comprimate cu eliberare prelungită la starea de echilibru (12 mg o dată pe zi) cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (între 500 mg şi 2000 mg o dată pe zi) nu a afectat farmacocinetica stării de echilibru a valproatului.

Nu s-a efectuat niciun studiu de interacţiune între Xeplion şi litiu; cu toate acestea, nu este probabilă apariţia unei interacţiuni farmacocinetice.

Potenţialul ca alte medicamente să influenţeze Xeplion

Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 pot fi minim implicate în metabolismul paliperidonei, dar nu există dovezi in vitro şi nici in vivo că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Nu a fost demonstrat un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei în cazul administrării orale concomitente a paliperidonei cu paroxetina, un inhibitor puternic al CYP2D6.

Administrarea orală concomitentă a paliperidonei cu eliberare prelungită o dată pe zi cu carbamazepina de 200 mg de două ori pe zi a determinat o scădere cu aproximativ 37 % a Cmax medii şi a ASC la starea de echilibru ale paliperidonei. Această scădere este determinată, în cea mai mare parte, de o creştere de 35 % a clearance-ului renal al paliperidonei, cel mai probabil ca urmare a inducerii de P-gp renală de către carbamazepină. O scădere minoră a cantităţii de substanţă activă excretată în urină sub formă nemodificată sugerează că a existat un efect minor asupra metabolismului CYP sau a biodisponibilităţii paliperidonei în timpul administrării concomitente a carbamazepinei. La doze mai mari de carbamazepină se pot observa scăderi mai mari ale concentraţiilor plasmatice ale paliperidonei. La iniţierea tratamentului cu carbamazepină, doza de Xeplion trebuie reevaluată şi mărită dacă este necesar. Invers, la întreruperea tratamentului cu carbamazepină, doza de Xeplion trebuie reevaluată şi scăzută dacă este necesar.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită de 12 mg cu divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (două comprimate a 500 mg o dată pe zi) a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 50 % a Cmax şi ASC ale paliperidonei, cel mai probabil ca rezultat al absorbţiei orale crescute. Întrucât nu s-a observat niciun efect asupra clearance- ului sistemic, nu se aşteaptă o interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic între divalproex de sodiu comprimate cu eliberare prelungită şi administrarea intramusculară de Xeplion. Această interacţiune nu a fost studiată cu Xeplion.

Utilizarea concomitentă de Xeplion cu risperidonă sau cu paliperidonă orală

Deoarece paliperidona este metabolitul principal activ al risperidonei, este necesară prudență atunci când Xeplion este administrat concomitent cu risperidonă sau cu paliperidonă orală pentru perioade lungi de timp. Datele de siguranță care implică utilizarea concomitentă de Xeplion cu alte antipsihotice sunt limitate.

Utilizarea concomitentă a Xeplion cu psihostimulante

Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) împreună cu paliperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4).

Nu există date adecvate privind utilizarea paliperidonei în timpul sarcinii. Palmitatul de paliperidonă injectat intramuscular şi paliperidona administrată oral nu au avut efect teratogen în studiile efectuate la animale, însă s-au observat alte tipuri de efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-născuţii expuşi la paliperidonă în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Xeplion nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este strict necesar.

Paliperidona este excretată în laptele matern astfel încât sunt probabile efecte asupra sugarului alăptat în cazul administrării de doze terapeutice la femeile care alăptează. Xeplion nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au observat efecte relevante în studiile non-clinice.

Paliperidona poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, determinată de posibilele efecte la nivelul sistemului nervos şi a efectelor vizuale, cum sunt sedarea, somnolenţa, sincopa, vederea înceţoşată (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când nu este cunoscută sensibilitatea lor individuală la Xeplion.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate din studiile clinice au fost insomnia, cefaleea, anxietatea, infecţiile la nivelul tractului respirator superior, reacţiile la nivelul locului de administrare, parkinsonismul, creşterea ponderală, acatizia, agitaţia, sedarea/somnolenţa, greaţa, constipaţia, ameţelile, durerea musculo-scheletică, tahicardia, tremorul, durerea abdominală, vărsăturile, diareea, oboseala şi distonia. Dintre acestea, acatizia şi sedarea/somnolenţa par să fie asociate cu doza administrată.

În continuare sunt prezentate toate reacţiile adverse care au fost raportate în studiile clinice efectuate cu palmitat de paliperidonă. Se aplică următorii termeni şi următoarele frecvenţe: foarte frecvente (≥ 1/10; frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe Reacţii adverse aparate, Frecvenţă sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă

organe frecvente necunoscută Infecţii şi infecţie la nivelul pneumonie, bronşită, infecţie la nivelul infestări tractului respirator infecţie la nivelul ochilor,

superior, infecţii ale tractului respirator, acarodermatită, tractului urinar, sinuzită, gripă Clasificare pe Reacţii adverse aparate, Frecvenţă sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă

organe frecvente necunoscută cistită, infecţie la nivelul urechii, amigdalită, onicomicoză, celulită, abcese subcutanate Tulburări scădere a numărului neutropenie, agranulocitoză hematologice de globule albe, trombocitopenie, şi ale anemie creştere a sistemului numărului de limfatic eozinofile Tulburări ale hipersensibilitate reacţie sistemului anafilactică imunitar Tulburări Hiperprolactinemieb secreţie endocrine inadecvată de hormon antidiuretic, glucozurie prezentă Tulburări hiperglicemie, diabet zaharatd, cetoacidoză intoxicaţie cu metabolice şi creştere ponderală, hiperinsulinemie, diabetică, apă de nutriţie scădere ponderală, apetit alimentar hipoglicemie, apetit alimentar crescut, anorexie, polidipsie scăzut concentraţie plasmatică crescută a trigliceridelor, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului Tulburări insomniee agitaţie, depresie, tulburări ale catatonie, tulburare de psihice anxietate somnului, manie, stare alimentaţie

scădere a libidoului, confuzională, asociată nervozitate, somnambulism, somnului coşmaruri aplatizare afectivă, anorgasmie Tulburări ale parkinsonismc, dischinezie tardivă, sindrom comă diabetică, sistemului acatiziec, sincopă, neuroleptic nervos sedare/somnolenţă, hiperactivitate malign, distoniec, ameţeli, psihomotorie, ameţeli ischemie dischineziec, posturale, perturbări cerebrală, absenţă tremor, cefalee ale atenţiei, dizartrie, a răspunsului la disgeuzie, stimuli, pierdere a hipoestezie, conştienţei, parestezie scădere a nivelului de conştienţă, convulsiid, tulburări de echilibru, coordonare anormală, titubaţii ale capului Tulburări vedere înceţoşată, glaucom, tulburări sindrom de iris oculare conjunctivită, de motilitate a flasc

xeroftalmie globilor oculari, (intraoperator) mişcări oculogire, fotofobie, creştere Clasificare pe Reacţii adverse aparate, Frecvenţă sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă

organe frecvente necunoscută a secreţiei lacrimale, hiperemie oculară

Tulburări vertij, tinitus, dureri acustice şi auriculare vestibulare

Tulburări tahicardie bloc atrioventricular, fibrilaţie atrială, cardiace tulburări de aritmie sinusală

conducere, electrocardiogramă cu QT prelungit, sindrom de tahicardie posturală ortostatică, bradicardie, electrocardiogramă anormală, palpitaţii Tulburări hipertensiune hipotensiune Embolie ischemie vasculare arterială, pulmonară,

hipotensiune arterială tromboză venoasă, ortostatică hipermie facială Tulburări tuse, congestie dispnee, sindrom de apnee hiperventilaţie, respiratorii, nazală durere în somn, congestie pneumonie de toracice şi faringolaringiană, pulmonară,conges aspiraţie, mediastinale epistaxis tie a tractului disfonie respirator, wheezing, raluri Tulburări durere abdominală, disconfort abdominal, pancreatită, ileus gastro- vărsături, greaţă, gastroenterită, obstrucţie intestinale constipaţie, diaree. disfagie, intestinală, dispepsie, dureri xerostomie, distensie inflamaţie a dentare abdominală limbii, incontinenţă fecală, fecalom, cheilită Tulburări creştere a valorilor creştere a icter hepatobiliare serice ale concentraţiei

transaminazelor plasmatice a gama- glutamiltransferazei, creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice Afecţiuni urticarie, prurit, erupţie sindromul cutanate şi ale erupţie cutanată medicamentoasă, Stevens- ţesutului tranzitorie, alopecie, hiperkeratoză, Johnson/necroli subcutanat eczemă, xerodermie, dermatită ză epidermică eritem, acnee seboreică, toxică, mătreaţă angioedeme, modificări ale culorii pielii, Tulburări dureri creştere a rabdomioliză, postură musculo- musculoscheletice, concentraţiei inflamaţie a anormală scheletice, ale dureri lombare, plasmatice a articulaţiilor ţesutului artralgie creatinin- Clasificare pe Reacţii adverse aparate, Frecvenţă sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin frecvente Rare Cu frecvenţă

organe frecvente necunoscută conjunctiv şi fosfokinazei, spasme oaselor musculare. rigiditate articulară, slăbiciune musculară Tulburări incontinenţă urinară, retenţie urinară renale şi ale polakiurie, disurie căilor urinare

Condiţii în sindrom de legătură cu întrerupere la sarcina, nou-născut perioada (vezi pct. 4.6) puerperală şi perinatală

Tulburări ale amenoree, disfuncţie erectilă, priapism, priapism aparatului tulburări de ejaculare, disconfort la genital şi tulburări menstrualee, nivelul sânului, sânului ginecomastie, induraţie la galactoree, disfuncţie nivelul sânului, sexuală, mastodinie, mărire de volum a sânului, secreţie vaginală Tulburări febră, astenie, edem facial, edeme, hipotermie, scădere a generale şi la oboseală, reacţii la creştere a ,frisoane, sete, temperaturii nivelul locului nivelul locului de temperaturii sindrom de corporale, de administrare corporale, mers întrerupere, necroză la administrare anormal, durere abces la nivelul nivelul locului toracică, disconfort locului de de toracic, stare generală administrare, administrare, de rău, induraţie celulită la nivelul ulcer la nivelul locului de locului de administrare, administrare noduli la nivelul locului de administrare, hematom la nivelul locului de administrare Leziuni, cădere intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

a Frecvența reacțiilor adverse este clasificată ca 'necunoscutăˮ deoarece nu au fost observate în cadrul studiilor clinice cu

palmitat de paliperidonă. Acestea provin fie din raportări spontane de după punerea pe piață și frecvența acestora nu poate fi stabilită sau provin din date obținute din studiile clinice cu risperidonă (orice formă farmaceutică) sau cu paliperidonă orală şi/sau din raportări după punerea pe piaţă.

b Cu referire la 'Hiperprolactinemia” detaliată mai jos.

c Cu referire la 'Simptome extrapiramidale” detaliate mai jos.

d În studiile controlate cu placebo, diabetul zaharat s-a raportat la 0,32% dintre subiecţii trataţi cu Xeplion, comparativ cu o rată

de 0,39% în grupul la care s-a administrat placebo. Incidenţa generală din toate studiile clinice a fost de 0,65%, la toţi subiecţii trataţi cu Xeplion e Insomnia include: insomnie iniţială, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal; Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu. Tulburările menstruale includ: întârziere a menstruației, menstruaţie neregulată, oligomenoree Efectele adverse observate la formele farmaceutice care conţin risperidonă

Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei şi, de aceea, profilele reacţiilor adverse ale acestui component (atât formele farmaceutice cu administrarea orală cât şi formele farmaceutice injectabile) sunt relevante una pentru cealaltă.

Reacţiile anafilactice

Rareori, au fost raportate cazuri de reacții anafilactice după injecția cu Xeplion în timpul experienței de după punerea pe piață la pacienți care au tolerat anterior risperidonă sau paliperidonă administrată oral (vezi pct. 4.4).

Reacţiile la nivelul locului de injectare

Cea mai frecventă reacţie adversă asociată cu locul administrării raportată a fost durerea. Majoritatea acestor reacţii raportate au fost uşoare până la moderate. Evaluările subiecţilor cu privire la durerea la locul administrării pe baza unei scale vizuale analogice au înregistrat o tendinţă de scădere a frecvenţei şi a intensităţii în timp în toate studiile de faza 2 şi 3 cu Xeplion. Injecţiile la nivelul muşchiului deltoid au fost percepute uşor mai dureroase decât injecţiile corespunzătoare la nivelul muşchiului gluteal. Alte reacţii la locul injecţiei au fost în majoritatea cazurilor uşoare ca intensitate şi au inclus indurarea (frecvent), pruritul (mai puţin frecvent) şi nodulii (rar).

SEP includ o analiză coroborată a următorilor termeni: parkinsonism (include hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică, parkinsonism, hipersalivaţie, rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie, facies de mască, încordare musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), dischinezie (dischinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contractură musculară, blefarospasm, mişcări oculogire, paralizie linguală, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual şi trismus) şi tremor. Trebuie remarcat faptul că a fost inclus un număr mai mare de simptome care nu sunt neapărat de origine extrapiramidală.

Creşterea ponderală

În studiul cu durata de 13 săptămâni cu o doză de iniţiere de 150 mg, procentul subiecţilor cu creştere ponderală anormală de ≥ 7% a prezentat o corelaţie cu doza, cu o incidenţă de 5% în grupul placebo comparativ cu ratele de 6%, 8% şi13 % în grupurile de tratament cu Xeplion de 25 mg, 100 mg şi respectiv de 150 mg.

Într-un studiu clinic deschis cu durata de 33 de săptămâni pentru prevenirea recăderilor pe termen lung, pe perioada de tranziţie/întreţinere, 12% dintre pacienţii trataţi cu Xeplion au îndeplinit acest criteriu (creştere în greutate  7% faţă de obiectivul final al fazei dublu-orb); modificarea ponderală medie (deviaţie standard, DS) faţă de valoarea de referinţă a studiului deschis a fost de +0,7 (4,79) kg.

În studiile clinice, la pacienţii de ambele sexe care au primit Xeplion s-au observat creşteri medii ale prolactinei serice. Reacţiile adverse care pot sugera creşterea concentraţiilor de prolactină (de exemplu amenoreea, galactoreea, tulburări menstruale, ginecomastia) au fost raportate în general la < 1% din subiecţi.

La utilizarea antipsihoticelor pot apărea prelungire a intervalului QT, aritmii ventriculare (fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară), moarte subită inexplicabilă, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos, incluzând cazuri de embolie pulmonară şi cazuri de tromboză venoasă profundă asociate cu administrarea medicamentelor antipsihotice (cu frecvenţă necunoscută).

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În general, semnele şi simptomele aşteptate sunt cele care rezultă în urma unei exagerări a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenţa şi sedarea, tahicardia şi hipotensiunea arterială, prelungirea intervalului QT şi simptomele extrapiramidale. La un pacient a fost raportat torsada vârfurilor şi fibrilaţia ventriculară în asociere cu administrarea paliperidonei orale în supradoză. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.

Măsuri ce trebuie luate în caz de supradozaj

Atunci când se evaluează necesităţile privind tratamentul şi recuperarea, trebuie luate în considerare caracteristica de eliberare prelungită a medicamentului şi timpul de înjumătăţire prin eliminare al paliperidonei. Nu există un antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie aplicate măsurile generale de susţinere. Trebuie stabilită şi menţinută libertatea căilor respiratorii şi asigurată oxigenarea şi ventilaţia adecvate.

Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat şi trebuie să includă monitorizare electrocardiografică permanentă pentru depistarea posibilelor aritmii. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate cu măsuri adecvate, cum ar fi administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. În cazul simptomelor extrapiramidale severe trebuie administraţi agenţi anticolinergici. Supravegherea atentă şi monitorizarea trebuie să continue până când pacientul îşi revine.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice, alte antipsihotice, codul ATC: N05AX13

Xeplion conţine un amestec racemic de (+)- şi (-)-paliperidonă.

Paliperidona este un agent blocant selectiv al efectelor monoaminei, ale cărui proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează de asemenea, receptorii adrenergici alfa 1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa 2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+) şi (-) ai paliperidonei este similară calitativ şi cantitativ.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Deşi paliperidona este un puternic antagonist D2, despre care se crede că ameliorează simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta determină într-o măsură mai mică catalepsie şi scăderea funcţiilor motorii comparativ cu neurolepticele tradiţionale.

Antagonismul serotoninergic central dominant poate scade tendinţa paliperidonei de a determina efecte secundare extrapiramidale.

Tratamentul acut al schizofreniei

Eficacitatea Xeplion în tratamentul acut al schizofreniei a fost stabilită în patru studii pe termen scurt pentru schizofrenie (unul de 9 săptămâni şi trei de 13 săptămâni), controlate cu placebo, dublu-orb, randomizate, cu doză fixă, la pacienţi adulţi spitalizaţi, cu recădere în episod acut, care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. În aceste studii, dozele fixe de Xeplion au fost administrate în zilele 1, 8 şi 36 în cazul studiului de 9 săptămâni şi suplimentar în ziua 64 în studiile de 13 săptămâni. Nu a fost necesară o suplimentare cu un antipsihotic oral în timpul tratamentului acut al schizofreniei cu Xeplion. Obiectivul final primar de eficacitate a fost definit ca o scădere a scorurilor totale pe Scala Sindroamelor Pozitive şi Negative (PANSS), aşa cum sunt prezentate în tabelul de mai jos. PANSS este un inventar validat multi-element compus din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gândirii dezorganizate, ostilităţii necontrolate /agitaţiei şi anxietăţii/depresiei. Funcţionalitatea a fost evaluată cu ajutorul Scalei de Performanţă Personală şi Socială (PSP). PSP este o scală clinică nominală validată care măsoară funcţionalitatea personală şi socială în patru domenii: activităţile sociale utile (muncă şi studiu), relaţiile personale şi sociale, îngrijirea personală şi comportamentele disruptive şi agresive.

Într-un studiu cu durata de 13 săptămâni (n=636) care compară trei doze fixe de Xeplion (administrare iniţială de 150 mg în muşchiul deltoid urmată de 3 doze în muşchiul gluteal sau deltoid a câte 25 mg/4 săptămâni, 100 mg/4 săptămâni sau de 150 mg/4 săptămâni) cu placebo, toate cele trei doze de Xeplion au fost superioare placebo-ului în termeni de îmbunătăţire a scorului total PANSS. În acest studiu, atât la dozele de 100 mg/4 săptămâni, cât şi de 150 mg/4 săptămâni, dar nu şi la cele de 25 mg/4 săptămâni, grupurile de tratament au demonstrat o superioritate statistică comparativ cu placebo pentru scorul PANSS. Aceste rezultate susţin eficacitatea pe toată durata tratamentului şi îmbunătăţirea scorului PANSS, acestea fiind observate încă din ziua 4 cu o diferenţă semnificativă faţă de placebo în grupurile la care s-au administrat 25 mg şi 150 mg de Xeplion până la ziua 8.

Rezultatele celorlalte studii au demonstrat rezultate semnificative statistic în favoarea Xeplion, cu excepţia unui studiu la care s-a utilizat doza de 50 mg (vezi tabelul de mai jos).

Scor total pe scala sindroamelor pozitive şi negative în schizofrenie (PANSS) - Modificări de la valorile iniţiale la momentul final - LOCF (ultima observaţie raportată) pentru studiile R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 şi R092670-PSY-3007: Set de analiză al eficacităţii primare

Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg

R092670-PSY-3007* n = 160

Valoare medie la n = 155 n = 161 n = 160 86,8 (10,31)

momentul iniţial (DS) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) -2,9 (19,26) -- Valoarea medie a -8,0 (19,90) -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) --

modificării (DS) 0,034 < 0,001 < 0,001 Valoare P (vs. placebo)

R092670-PSY-3003 n = 132 n = 93 n = 94 n = 30

Valoare medie la 92,4 (12,55) 89,9 (10,78) 90,1 (11,66) 92,2 (11,72)

momentul iniţial (DS) -4,1 (21,01) -- -7,9 (18,71) -11,0 (19,06) -5,5 (19,78) Valoarea medie a -- 0,193 0,019 --

modificării (DS) Valoare P (vs. placebo)

R092670-PSY-3004 n = 125 n = 129 n = 128 n = 131

Valoare medie la 90,7 (12,22) 90,7 (12,25) 91,2 (12,02) 90,8 (11,70)

momentul iniţial (DS) -7,0 (20,07) -13,6 (21,45) -13,2 (20,14) -16,1 (20,36) -- Valoarea medie a -- 0,015 0,017 < 0,001

modificării (DS) Valoare P (vs. placebo)

R092670-SCH-201 n=66 n=63 n=68 -- --

87,8 (13,90) 88,0 (12,39) 85,2 (11,09) Scor total pe scala sindroamelor pozitive şi negative în schizofrenie (PANSS) - Modificări de la valorile iniţiale la momentul final - LOCF (ultima observaţie raportată) pentru studiile R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 şi R092670-PSY-3007: Set de analiză al eficacităţii primare

Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg

Valoare medie la 6,2 (18,25) -5,2 (21,52) -7,8 (19,40) momentul iniţial (DS) -- 0,001 < 0,0001

Valoarea medie a modificării (DS)

Valoare P (vs. placebo)

* Pentru studiul R092670-PSY-3007 s-a administrat o doză de iniţiere de 150 mg tuturor pacienţilor din grupurile de tratament cu Xeplion în ziua 1, urmată apoi de doza alocată.

Notă: Modificarea negativă a scorului indică ameliorare.

Menţinerea controlului simptomelor şi întârzierea recăderilor din schizofrenie

Eficacitatea Xeplion în menţinerea controlului simptomatologiei şi întârzierea recăderilor din schizofrenie a fost stabilită într-un studiu pe termen lung, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză flexibilă, în care au fost implicaţi 849 de subiecţi adulţi care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Acest studiu a inclus o fază deschisă cu durata de 33 de săptămâni de tratament acut şi de stabilizare, o fază randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo pentru observarea recăderilor şi o perioadă de extensie deschisă cu durata de 52 de săptămâni. În acest studiu, dozele utilizate de Xeplion au fost de 25, 50, 75 şi 100 mg administrate lunar; doza de 75 mg a fost permisă numai în perioada de extensie deschisă de 52 de săptămâni. Subiecţii au primit iniţial doze flexibile (25-100 mg) de Xeplion pe durata unei perioade de tranziţie de 9 săptămâni, urmată de o perioadă de menţinere de 24 de săptămâni, în care subiecţii trebuiau să aibă un scor PANSS de ≤ 75. Ajustarea dozelor a fost permisă numai în primele 12 săptămâni ale perioadei de menţinere. Un total de 410 pacienţi stabilizaţi au fost randomizaţi fie în grupul Xeplion (durată medie de 171 zile [interval de la 1 zi la 407 zile]), fie în grupul placebo (durată medie 105 zile [interval de la 8 zile la 441 zile]) până când au prezentat o revenire a simptomelor schizofreniei pe durata variabilă a fazei dublu-orb. Studiul a fost oprit prematur din motive de eficacitate, deoarece s-a observat un interval semnificativ mai lung până la recădere (p < 0,0001, figura 1) la pacienţii trataţi cu Xeplion în comparaţie cu placebo (rată de risc = 4,32; 95% IÎ: 2,4-7,7).

20 PPlalacceebboo NN==115566 (3) Log-rank test, P-value<0.0001 (5) XXepEliPoLnIONN=1 N5=6156 (4)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Zile dDea lyas rsaincdeo mRaiznadroemisation (2)

Număr estimat de pacienţi fără recădere, exprimat

Epsrtoicmeantteuda lPercent of Subjects Without Relapse (1)

Figura 1: Estimarea Kaplan-Meier a intervalului până la recădere - analiză interimară (set de analiză interimară pentru intenţia de tratament) Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a amânat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Xeplion la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în schizofrenie. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Absorbţia şi distribuţia

Palmitatul de paliperidonă este un ester palmitat inactiv al paliperidonei. Ca urmare a solubilităţii extrem de scăzute în apă, palmitatul de paliperidonă se dizolvă lent după injectarea intramusculară înainte de a fi hidrolizat la paliperidonă şi absorbit în circulaţia sistemică. În urma unei doze unice intramusculare, concentraţiile plasmatice ale paliperidonei cresc treptat pentru a atinge concentraţiile plasmatice maxime la un Tmax în medie de 13 zile. Eliberarea substanţei active începe din ziua 1 şi durează cel puţin 4 luni.

Ca urmare a injectării intramusculare a dozelor unice (25-150 mg) în muşchiul deltoid, în medie, s-a observat un Cmax cu 28% mai mare comparativ cu injectarea în muşchiul gluteal. Cele două administrări iniţiale în muşchiul deltoid, a dozei de 150 mg în ziua 1 şi a dozei de 100 mg în ziua 8 ajută la obţinerea rapidă a concentraţiilor terapeutice. Profilul de eliberare şi regimul de dozare a Xeplion are drept rezultat concentraţii terapeutice susţinute. Expunerea totală a paliperidonei ca urmare a administrării de Xeplion a fost proporţională cu doza într-un interval de dozare cuprins între 25 şi 150 mg şi mai puţin decât proporţional cu doza pentru Cmax în cazul dozelor de peste 50 mg. Raportul mediu dintre concentraţia la starea de echilibru maximă şi cea minimă pentru o doză de 100 mg de Xeplion a fost de 1,8 în urma administrării în muşchiul gluteal şi de 2,2 ca urmare a administrării în muşchiul deltoid. Timpul de înjumătăţire median aparent al paliperidonei în urma administrării de Xeplion în intervalul de dozare cuprins între 25 şi 150 mg s-a situat între 25 şi 49 de zile.

Biodisponibilitatea absolută a palmitatului de paliperidonă în urma administrării de Xeplion este de 100 %.

În urma administrării de palmitat de paliperidonă, enantiomerii (+) şi (-) ai paliperidonei suferă o inter- conversie, atingând un raport ASC de la (+) la (-) de aproximativ 1,6-1,8.

Legarea paliperidonei racemice la proteinele plasmatice este de 74%.

Metabolizarea şi eliminarea

La o săptămână de la administrarea unei doze unice orale de 1 mg de paliperidonă marcată cu C14 cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată nemodificată în urină, indicând faptul că paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Aproximativ 80% din cantitatea marcată radioactiv administrată a fost regăsită în urină şi 11% în fecale. Patru căi metabolice au fost identificate in vivo, niciuna dintre ele nefiind mai mare de 6,5% din doză: dealchilarea, hidroxilarea, dehidrogenarea şi scindarea benzisoxazolului. Deşi studiile in vitro au sugerat un rol pentru CYP2D6 şi CYP3A4 în metabolismul paliperidonei, nu există dovezi in vivo că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolismul paliperidonei. Analizele de farmacocinetică populaţională nu indică diferenţe sesizabile în ceea ce priveşte clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea orală de paliperidonă între metabolizatorii rapizi şi cei lenţi ai substraturilor de CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au demonstrat că paliperidona nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor metabolizate de izoenzimele citocrom P450, incluzând CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5.

Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat P-gp şi un inhibitor slab al P-gp la concentraţii mari. Nu sunt disponibile date in vivo, iar relevanţa clinică nu este cunoscută.

Palmitatul de paliperidonă injectabil cu acţiune pe termen lung versus paliperidona orală cu eliberare prelungită

Xeplion este conceput pentru a furniza paliperidona pe o perioadă de o lună, în timp ce paliperidona orală cu eliberare prelungită se administrează zilnic. Regimul de iniţiere pentru Xeplion (150 mg/100 mg în muşchiul deltoid în ziua 1/ziua 8) a fost conceput pentru obţinerea rapidă a concentraţiilor de paliperidonă la starea de echilibru, la iniţierea tratamentului fără administrare orală suplimentară.

În general, concentraţiile plasmatice globale de iniţiere cu Xeplion se încadrează în intervalul de expunere observat cu paliperidona orală de 6-12 mg cu eliberare prelungită. Utilizarea regimului de iniţiere cu Xeplion a permis pacienţilor să rămână în această fereastră de expunere a paliperidonei orale cu eliberare prelungită de 6-12 mg, chiar şi în zilele dinaintea dozei (ziua 8 şi ziua 36). Din cauza diferenţei între profilurile farmacocinetice medii dintre cele două medicamente, se recomandă precauţie atunci când se efectuează o comparaţie directă a proprietăţilor lor farmacocinetice.

Paliperidona nu este metabolizată în proporţie mare în ficat. Deşi Xeplion nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Într-un studiu cu paliperidonă orală efectuat la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), concentraţiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Paliperidona nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

A fost studiată administrarea unei doze unice orale de 3 mg de paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită, la pacienţii cu grade diferite ale funcţiei renale. Eliminarea paliperidonei a scăzut odată cu scăderea clearance-ului estimat al creatininei. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la pacienţii cu insuficienţă renală în medie cu 32% în cazul insuficienţei renale uşoare (ClCr = 50 până la < 80 ml/min), cu 64% în cazul celei moderate (ClCr = 30 până la < 50 ml/min) şi cu 71% în cazul insuficienţei renale severe (ClCr = 10 până la < 30 ml/min), corespunzător unei creşteri medii a expunerii (ASCinf) de 1,5, 2,6 şi respectiv de 4,8 ori, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Se recomandă scăderea dozei de Xeplion pe baza unui număr limitat de observaţii la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi simulări farmacocinetice (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocineticii populaționale nu a relevat diferențe famacocinetice corelate cu vârsta.

Indicele de masă corporală (IMC)/greutatea corporală

Studiile farmacocinetice cu palmitatul de paliperidonă au demonstrat concentraţii plasmatice uşor mai scăzute (10-20%) ale paliperidonei la pacienţii supraponderali sau obezi comparativ cu pacienţii cu greutate normală (vezi pct. 4.2).

Analiza farmacocinetică populaţională de date din studiile cu paliperidonă orală nu a demonstrat diferenţe legate de rasă în farmacocinetica paliperidonei în urma administrării Xeplion.

Nu au fost observate diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între bărbaţi şi femei.

Pe baza studiilor in vitro cu ajutorul enzimelor hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru

CYP1A2; prin urmare, fumatul nu ar trebui să aibă vreun efect asupra farmacocineticii paliperidonei.

Efectul fumatului asupra farmacocineticii paliperidonei nu a fost studiat pentru Xeplion. O analiză farmacocinetică populaţională cu paliperidonă orală, comprimate cu eliberare prelungită a demonstrat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă a fumătorilor comparativ cu nefumătorii. Este puţin probabil ca diferenţa să aibă relevanţă clinică.

Studiile de toxicitate cu doze repetate de palmitat de paliperidonă injectabilă intramuscular (forma farmaceutică cu administrare la 1 lună) şi pentru paliperidonă administrată oral la şobolan şi câine a demonstrat în principal efecte farmacologice cum ar fi sedarea şi efectele mediate de prolactină la nivelul glandelor mamare şi a organelor genitale. La animalele tratate cu palmitat de paliperidonă s-a observat o reacţie inflamatorie la locul injecţiei intramusculare. Ocazional s-a observat formarea abceselor.

În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan, efectuate cu risperidonă orală, care este transformată în mare parte în paliperidonă la şobolani şi oameni, s-au observat efecte adverse asociate cu greutatea la naştere şi supravieţuirea descendenţilor. Nu s-au observat embriotoxicitate sau malformaţii în urma administrării intramusculare a palmitatului de paliperidonă la şobolanii gestanţi până la doza maximă (160 mg/kg/zi), echivalentă cu de 4,1 ori concentraţiei de expunere la oameni a dozei maxime recomandate de 150 mg. Atunci când sunt administraţi animalelor gestante, alţi antagonişti ai dopaminei, au cauzat efecte negative asupra dezvoltării capacităţilor de învăţare şi motorii ale descendenţilor.

Palmitatul de paliperidonă şi paliperidona nu au produs efecte genotoxice. În studiile de carcinogenitate cu risperidona administrată oral la şobolani şi şoareci s-au observat creşteri ale incidenţei adenoamelor glandei pituitare (la şoareci), a adenoamelor pancreasului endocrin (la şobolani) şi a adenoamelor glandelor mamare (la ambele specii). A fost evaluat la şobolani potenţialul carcinogen al palmitatului de paliperidonă injectabil intramuscular. S-a constatat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenocarcinoamelor glandelor mamare la şobolanii femele la 10, 30 şi 60 mg/kg/lună. Şobolanii masculi au prezentat o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor glandelor mamare la 30 şi 60 mg/kg/lună, ceea ce reprezintă de 1,2 şi de 2,2 ori nivelul de expunere la doza maximă recomandă de 150 mg pentru oameni. Aceste tumori pot fi asociate antagonismului dopaminergic D2 prelungit şi hiperprolactinemiei. Relevanţa acestor constatări de tumori la rozătoare în ceea ce priveşte riscul de apariţie la oameni este necunoscut.

Polisorbat 20

Polietilenglicol 4 000

Acid citric monohidrat

Fosfat hidrogen disodic anhidru

Fosfat dihidrogen de sodiu monohidrat

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

25 mg 0,25 ml suspensie în seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc din bromobutil) cu un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 22G, 1 ½ inci (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 23G, 1 inci (0,64 mm x 25,4 mm).

50 mg 0,5 ml suspensie în seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc din bromobutil) cu un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 22G, 1 ½ inci (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 23G, 1 inci (0,64 mm x 25,4 mm).

75 mg 0,75 ml suspensie în seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc din bromobutil) cu un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 22G, 1 ½ inci (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 23G, 1 inci (0,64 mm x 25,4 mm).

100 mg 1 ml suspensie în seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc din bromobutil) cu un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 22G, 1 ½ inci (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 23G, 1 inci (0,64 mm x 25,4 mm).

150 mg 1,5 ml suspensie în seringă preumplută (copolimer pe bază de cicloolefine) cu piston cu opritor, cu dispozitiv de blocare a pistonului şi capac pentru vârf (cauciuc din bromobutil) cu un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 22G, 1 ½ inci (0,72 mm x 38,1 mm) şi un ac prevăzut cu sistem de siguranţă de 23G, 1 inci (0,64 mm x 25,4 mm).

Ambalajul secundar conţine o seringă preumplută şi 2 ace.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

EU/1/11/672/001 (25 mg)

EU/1/11/672/002 (50 mg)

EU/1/11/672/003 (75 mg)

EU/1/11/672/004 (100 mg)

EU/1/11/672/005 (150 mg)

Data primei autorizări: 04 Martie 2011

Data ultimei reautorizări:16 Decembrie 2015

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.