VOKANAMET prospect medicament 150mg/850mg x60 COMPRIMATE FILMATE CILAG

A10BD16 canagliflozină + metformină

Medicamentul VOKANAMET 150mg/850mg conține substanța canagliflozină+metformină și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) A10BD16 este Tract digestiv și metabolism | Hipoglicemiante orale | Combinații de hipoglicemiante orale.

PDF file Prospect EMA
Publicat: 15/05/2014
Actualizat: 04/03/2022

Date generale despre VOKANAMET 150mg/850mg CILAG

Substanța: canagliflozină+metformină

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2021

Codul comercial: W60977001

Concentrație: 150mg/850mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 60

Prezentare produs: flac din peid cu sistem de inchidere securizat pentru copii sigiliu si desicant x60 compr film

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Concentrațiile disponibile pentru canagliflozină + metformină

150mg/1000mg, 150mg/850mg, 50mg/1000mg, 50mg/850mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: JANSSEN CILAG SPA - ITALIA

APP deținător: JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV - BELGIA

Număr APP: 918/2014/08

Valabilitate: 2 ani

Conținutul prospectului pentru medicamentul VOKANAMET 150mg/850mg x60 COMPRIMATE FILMATE CILAG

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vokanamet 50 mg/850 mg comprimate filmate
Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimate filmate
Vokanamet 150 mg/850 mg comprimate filmate
Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Vokanamet 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 50 mg şi clorhidrat de metformin 850 mg.

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 50 mg şi clorhidrat de metformin 1000 mg.

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 150 mg şi clorhidrat de metformin 850 mg.

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine canagliflozin hemihidrat, echivalent cu canagliflozin 150 mg şi clorhidrat de metformin 1000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

Vokanamet 50 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat are culoare roz, formă capsulară, lungime de 20 mm şi este inscripţionat cu 'CM” pe una din părţi şi cu '358” pe cealaltă parte.

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat are culoare bej, formă capsulară, lungime de 21 mm şi este inscripţionat cu 'CM” pe una din părţi şi cu '551” pe cealaltă parte.

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat are culoare galben, formă capsulară, lungime de 21 mm şi este inscripţionat cu 'CM” pe una din părţi şi cu '418” pe cealaltă parte.

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimatul filmat are culoare violet, formă capsulară, lungime de 22 mm şi este inscripţionat cu 'CM” pe una din părţi şi cu '661” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vokanamet este indicat la adulţi cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la regim alimentar şi exerciţii fizice:

- la pacienţii la care nu se obţine un control glicemic suficient doar prin utilizarea dozei maxime tolerate de metformin

- în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului, la pacienţii insuficient controlaţi cu metformin şi respectivele medicamente

- la pacienţii care urmează deja un tratament combinat cu canagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.

Pentru rezultatele studiilor clinice privind asocierea de terapii, efectele asupra controlului glicemic şi a evenimentelor cardiovasculare, precum şi populaţiile studiate, vezi pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulți cu funcție renală normală (rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 90 ml/min/1,73 m2)

Doza de Vokanamet ca tratament pentru scăderea concentrației plasmatice a glucozei trebuie personalizată în funcţie de schema curentă de tratament a pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, utilizând doza zilnică recomandată de canagliflozin 100 mg sau 300 mg şi fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de metformin administrat pe cale orală.

Pacienţi la care nu se obţine un control glicemic adecvat cu doza maximă tolerată de metformin

În cazul pacienţilor la care nu se obţine un control adecvat cu metformin, doza iniţială recomandată de
Vokanamet trebuie să asigure o doză de canagliflozin de 50 mg de două ori pe zi plus doza de metformin care este deja utilizată sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată.
Pentru pacienţii care tolerează o doză de Vokanamet care conţine 50 mg de canagliflozin şi care necesită un control glicemic mai strict, se poate utiliza Vokanamet care conţine 150 mg de canagliflozin de două ori pe zi (vezi mai jos şi pct. 4.4).

Pacienţi care fac trecerea de la tratamentul cu comprimate separate de canagliflozin şi metformin

În cazul pacienţilor care trec de la tratamentul cu comprimate separate de canagliflozin şi metformin,
Vokanamet trebuie iniţiat la aceeaşi doză zilnică totală de canagliflozin şi metformin care este deja utilizată sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.

Trebuie avută în vedere titrarea dozei de canagliflozin (adăugată la doza optimă de metformin) înainte ca pacientul să fie trecut pe Vokanamet.

În cazul pacienţilor care tolerează o doză de Vokanamet care conţine 50 mg de canagliflozin şi care necesită un control glicemic mai strict, se poate avea în vedere creşterea dozei la Vokanamet care conţine 150 mg canagliflozin.

Se recomandă precauţie în cazul în care se creşte doza de Vokanamet care conţine canagliflozin 50 mg la doza de canagliflozin 150 mg la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, la pacienţii cu boală cardiovasculară cunoscută sau alţi pacienţii la care diureza indusă de canagliflozin după iniţierea tratamentului reprezintă un risc (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu hipovolemie dovedită se recomandă corectarea acestei afecţiuni înainte de iniţierea tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.4).

Atunci când Vokanamet este utilizat ca tratament adjuvant în asociere cu insulina sau secretagogi ai insulinei (de exemplu sulfoniluree) poate fi avută în vedere reducerea dozei de insulină sau a secretagogilor insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani)
Deoarece metformin este eliminat parţial pe cale renală, iar pacienţii vârstnici sunt mai predispuşi să aibă o funcţie renală redusă, Vokanamet trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Este necesară evaluarea regulată a funcţiei renale pentru a preveni acidoza lactică asociată tratamentului cu metformin, în special la pacienţii vârstnici. Trebuie avut în vedere şi riscul de hipovolemie asociat tratamentului cu canagliflozin (vezi pct.4.3 și pct. 4.4).

Insuficienţă renală
Vokanamet este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi.

Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu
RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de [denumirea medicamentului], în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale (vezi tabelul 1).

Tabelul 1: Recomandări de modificare a dozei
RFGe Metformin Canagliflozin ml/min/1,73 m2

60-89 Doza zilnică maximă este de 3,000 mg Doza zilnică maximă totală este de Reducerea dozei poate fi avută în 300 mg. vedere în corelație cu scăderea funcției renale.

45-59 Doza zilnică maximă este de 2000 mg Tratamentul cu canagliflozin nu
Doza de inițiere este de cel mult trebuie inițiat. Pacienții care tolerează jumătate din doza maximă. tratamentul cu canagliflozin pot utiliza

în continuare doza zilnică maximă totală de 100 mg.

30-44 Doza zilnică maximă este de 1000 mg. Canagliflozin nu trebuie utilizat.
Doza de inițiere este de cel mult jumătate din doza maximă.

< 30 Metformin este contraindicat. Canagliflozin nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă.

Insuficienţă hepatică
Vokanamet este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică datorită substanţei active metformin (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Nu există experienţă clinică cu Vokanamet la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea Vokanamet la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Pentru administrare orală
Vokanamet trebuie administrat pe cale orală, de două pe zi, în timpul mesei pentru a reduce reacţiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin. Comprimatele trebuie înghiţite întregi.

În cazul în care se omite o doză, pacientul trebuie să o ia imediat ce îşi aminteşte; cu toate acestea, dacă este ora următoarei doze, pacientul trebuie să sară peste doza omisă şi să ia doza următoare la ora obişnuită din program.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
- Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
- Precomă diabetică;
- Insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.2 și 4.4);
- Afecţiuni acute care au potenţialul de a afecta funcţia renală, precum: deshidratare, infecţie

severă, şoc (vezi pct. 4.4);
- Afecțiuni acute sau cronice care pot provoca hipoxie tisulară, precum: insuficienţă cardiacă sau

respiratorie, infarct miocardic recent, şoc;
- Insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool, etilism (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene [AINS]) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.
Riscul de acidoză lactică trebuie luat în considerare în caz de semne non-specifice, cum sunt crampele musculare însoţite de tulburări digestive, precum dureri abdominale și astenie severă.

Funcția renală
Scăderea funcției renale la pacienții vârstnici este frecventă și asimptomatică. Trebuie acordată o atenție specială în cazurile în care funcția renală se poate deteriora, de exemplu, la iniţierea tratamentului antihipertensiv sau diuretic și la iniţierea tratamentului cu un AINS.

Eficacitatea canagliflozin pentru controlul glicemiei este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și cel mai probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct 4.2).

La pacienții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr < 60 ml/min, a fost raportată o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, amețeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială), în special cu doza de 300 mg. În plus, la acești pacienți au fost raportate mai multe evenimente de creștere a valorilor potasiului și creșteri mai mari ale creatininei plasmatice și ale ureei (BUN) (vezi pct 4.8).

Prin urmare, doza de canagliflozin trebuie limitată la 100 mg pe zi la pacienții cu
RFGe < 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr < 60 ml/min și canagliflozin nu trebuie utilizat pentru controlul glicemiei la pacienții cu RFGe la un nivel constant de < 45 ml/min/1,73 m2 sau ClCr < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Administrarea unei substanțe de contrast pe bază de iod

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Intervenţii chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Utilizarea la pacienţi cu risc de reacţii adverse asociate hipovolemiei
Datorită mecanismului său de acţiune, canagliflozin, prin creşterea excreţiei de glucoză urinară (EGU) induce o diureză osmotică, ceea ce poate reduce volumul intravascular şi poate scădea tensiunea arterială (vezi pct. 5.1). În studiile clinice controlate cu canagliflozin, creşterea reacţiilor adverse legate de hipovolemie (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, sau hipotensiune arterială) s-au observat mai frecvent la doza zilnică de 300 mg canagliflozin şi au apărut cel mai frecvent în primele trei luni de tratament (vezi pct. 4.8).

Se recomandă precauţie la pacienţii la care hipotensiunea arterială indusă de tratamentul cu canagliflozin poate reprezenta un risc, cum sunt cei cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienţii cu
RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, pacienţii trataţi cu medicamente antihipertensive cu antecedente de episoade de hipotensiune arterială, pacienţii trataţi cu diuretice sau vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani) (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

În general, din cauza hipovolemiei, s-a observat în medie o reducere minoră a RFGe în primele 6 săptămâni de la începerea tratamentului cu canagliflozin. La pacienţii susceptibili de reduceri mai mari ale volumului intravascular, aşa cum este descris mai sus, s-au observat uneori reduceri mai mari ale
RFGe (> 30%) care ulterior s-au ameliorat şi rareori au necesitat întreruperea tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze simptomele asociate hipovolemiei. Canagliflozin nu este recomandat la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă (vezi pct. 4.5) sau care prezintă hipovolemie, cum este cea indusă de afecţiunea acută (cum sunt afecţiunile gastro-intestinale).

La pacienţii care urmează tratament cu Vokanamet, în cazul unor afecţiunile intercurente, care pot conduce la hipovolemie (cum sunt afecţiunile gastro-intestinale) se recomandă monitorizarea atentă a volumului de distribuţie (de exemplu, examenul fizic, măsurători ale tensiunii arteriale, analize de laborator, inclusiv evaluări ale funcţiei renale) şi a electroliţilor serici. Întreruperea temporară a tratamentului cu Vokanamet poate fi luată în considerare la pacienţii care dezvoltă hipovolemie în timpul tratamentului cu Vokanamet până la corectarea afecţiunii. Dacă se întrerupe tratamentul, trebuie luată în considerare o monitorizare mai frecventă a glicemiei.

Cetoacidoza diabetică
Au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri cu potențial letal şi letale, la pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, inclusiv canagliflozin. În câteva cazuri, tabloul clinic a fost atipic, numai cu glicemie moderat crescută, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă CAD este mai probabil să apară la administrarea de doze mai mari de canagliflozin. Riscul de CAD apare ca fiind mai mare la pacienții insulinodependenți cu insuficiență renală între moderată și severă.

Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie luat în considerare în cazul unor simptome nespecifice, cum sunt greață, vărsături, anorexie, dureri abdominale, sete excesivă, dificultăți de respirație, confuzie, oboseală neobișnuită sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați pentru cetoacidoză imediat dacă apar aceste simptome, indiferent de valorile glicemiei.

La pacienții la care CAD este suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Vokanamet trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați pentru proceduri chirurgicale majore sau afecțiuni grave medicale acute. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Vokanamet poate fi reluat când valorile cetonelor s-au normalizat şi starea pacientului s-a stabilizat.

Înainte de a iniția tratamentul cu Vokanamet, trebuie luați în considerare factorii predispozanți la cetoacidoză din antecedentele pacientului.

Pacienții care pot fi expuși unui risc mai mare de CAD includ pacienții cu rezervă redusă de celule beta funcționale (de exemplu, pacienții cu diabet de tip 2, cu valori scăzute ale peptidului C sau diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienți cu afecțiuni care conduc la o dietă restrictivă sau la deshidratare severă, pacienții la care se reduc dozele de insulină și pacienții cu un necesar crescut de insulină din cauza unei boli medicale acute, unor intervenții chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

Reluarea tratamentului cu inhibitori SGLT2 la pacienții care au dezvoltat anterior CAD în timpul tratamentului cu inhibitori SGLT2 nu este recomandată decât dacă un alt factor declanșator evident este identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea canagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite prin urmare, Vokanamet nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate din studiile clinice sugerează că CAD poate apărea frecvent atunci când pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sunt tratați cu inhibitori SGLT2.

Amputații la nivelul membrelor inferioare

În studii clinice de lungă durată cu canagliflozin administrat pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară (BCV) confirmată sau care au cel puţin 2 factori de risc pentru BCV,

administrarea canagliflozin a fost asociată cu un risc crescut de amputație la nivelul membrelor inferioare comparativ cu pacienții la care s-a administrat cu placebo (0,63 comparativ cu 0,34 evenimente la 100 pacient-ani), iar această creștere a avut loc în principal la nivelul degetelor de la picior şi a zonei mijlocii a labei piciorului (vezi pct. 4.8). În cadrul unui studiu clinic de lungă durată la pacienți cu diabet zaharat tip 2 și nefropatie diabetică nu a fost observată nicio diferență în riscul de amputație la nivelul membrelor inferioare la pacienții tratați cu canagliflozin 100 mg comparativ cu administrare de placebo. În acest studiu au fost aplicate măsurile de precauție descrise mai jos. Întrucât nu s-a identificat un mecanism care stă la baza acestei creșteri, nu se cunosc factorii de risc, în afară de factorii generali de risc pentru amputație.

Înainte de iniţierea tratamentului cu Vokanamet, trebuie luaţi în considerare acei factori din antecedentele pacientului care pot creşte riscul de amputație. Ca măsuri de precauție, trebuie luată în considerare monitorizarea atentă a pacienților cu un risc crescut de amputație, precum și consilierea pacienților în legătură cu importanța îngrijirii preventive, de rutină, a piciorului și cu menținerea unei hidratări corespunzătoare. De asemenea, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului cu
Vokanamet la pacienții la care apar evenimente care pot precede amputația, cum sunt ulcer cutanat la nivelul extremităților inferioare, infecții, osteomielită sau cangrenă.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă
Fournier, se va întrerupe administrarea Vokanamet și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Creştere a hematocritului
Creşterea hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.8); de aceea, monitorizarea atentă la pacienţii ce prezintă un hematocrit deja crescut este justificată.

Vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani)
Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de hipovolemie, au o probabilitate mai mare de a fi trataţi cu diuretice şi să aibă insuficienţă renală. La pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, în contextul tratamentului cu canagliflozin, a fost raportată o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială). În plus, la aceşti pacienţi au fost raportate scăderi mai mari ale RFGe (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Infecţii micotice genitale
În concordanţă cu mecanismul de inhibare a co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) şi creşterea UGE, în studiile clinice cu canagliflozin au fost raportate candidoza vulvo-vaginală la femei şi balanita sau balanopostita la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Pacienţii de sex masculin şi feminin, cu antecedente de infecţii micotice genitale au fost mai predispuşi la dezvoltarea unei infecţii. Balanita sau balanopostita au apărut în principal la pacienţii de sex masculin fără circumcizie şi, care, în unele cazuri, au dus la fimoză şi/sau la circumcizie. Majoritatea infecţiilor micotice genitale au fost tratate cu antifungice topice, fie prescrise de un cadru medical sau auto-tratate în timpul continuării tratamentului cu Vokanamet.

Infectii ale tractului urinar
Au fost raportate cazuri, după punerea pe piață, a infecțiilor complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefrita și urosepsis, la pacienții tratați cu canagliflozin, ducând frecvent la întreruperea tratamentului. La pacienții cu infecții complicate ale tractului urinar, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a canagliflozin.

Insuficienţă cardiacă
Experienţa la pacienţi cu clasa NYHA (New York Heart Association) III este limitată şi nu există experienţă în studiile clinice cu canagliflozin la pacienţi cu clasa NYHA IV.

Analiza urinei în laborator
Datorită mecanismului de acţiune al canagliflozin, pacienţii care urmează tratament cu Vokanamet vor avea rezultate pozitive pentru prezenţa glucozei în urină.

Sodiu
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile farmacocinetice dintre alte medicamente şi
Vokanamet; dar astfel de studii s-au efectuat cu fiecare dintre substanţele active (canagliflozin şi metformin). Administrarea concomitentă de canagliflozin (300 mg o dată pe zi) şi metformin (2000 mg o dată pe zi) nu a avut efecte clinice relevante asupra farmacocineticii canagliflozin sau a metformin.

Canagliflozin

Interacţiuni farmacodinamice
Diuretice

Canagliflozin poate accentua efectul diureticelor şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Canagliflozina nu este recomandată pentru administrare la pacienţii care utilizează diuretice de ansă.

Insulina şi secretagogii insulinei

Insulina şi secretagogii insulinei, de tipul sulfonilureelor, pot cauza apariţia hipoglicemiei. Prin urmare, atunci când sunt utilizate în asociere cu Vokanamet poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Interacţiuni farmacocinetice
Efectele altor medicamente asupra canagliflozin
Metabolizarea canagliflozin se efectuează în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UDP glucuronizil transferaza 1A9 (UGT1A9) şi 2B4 (UGT2B4). Canagliflozin este transportat de glicoproteina P (P-gp) şi proteina de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP).

Inductorii enzimatici (precum sunătoarea [Hypericum perforatum], rifampicina, barbituricele, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pot conduce la reducerea expunerii la canagliflozin. În

urma administrării concomitente de canagliflozin şi rifampicină (inductor al unor diverşi transportatori activi şi enzime metabolizante ale medicamentului) s-a observat o scădere de 51% şi 28% a expunerii sistemice a canagliflozin (aria de sub curbă, ASC) şi a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax). Aceste scăderi ale expunerii la canagliflozin pot reduce eficacitatea.

În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a canagliflozin cu un inductor combinat al acestor enzime UGT şi proteine de transport, se recomandă monitorizarea controlului glicemic pentru evaluarea răspunsului la canagliflozin. Dacă se impune administrarea concomitentă a unui inductor al acestor enzime UGT cu canagliflozin, se poate avea în vedere creşterea dozei la 150 mg de două ori pe zi dacă pacienţii tolerează doza de canagliflozin 50 mg administrată de două ori pe zi şi dacă necesită un control glicemic mai strict (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Administrarea de colestiramină are risc potenţial să reducă expunerea la canagliflozin. Administrarea de canagliflozin trebuie să se efectueze cu minimum 1 oră înainte sau 4-6 ore după administrarea de chelatori de acizi biliari pentru a minimiza interferenţa posibilă cu absorbţia acestora.

Studiile cu privire la interacţiune sugerează că metformin, hidroclorotiazida, contraceptivele orale (etinilestradiol şi levonorgestrol), ciclosporina şi/sau probenecid nu influenţează farmacocinetica canagliflozin.

Efectele canagliflozin asupra altor medicamente

Digoxina
Administrarea asociată de canagliflozin 300 mg o dată pe zi timp de 7 zile şi o doză unică de digoxină 0,5 mg urmată de o doză de 0,25 mg zilnic timp de 6 zile a condus la o creştere de 20% a ASC şi la o creştere cu 36% a Cmax de digoxină, cel mai probabil datorită unei inhibiţii la nivelul P-gp. S-a observat inhibiţia P-gp de către canagliflozin in vitro. Pacienţii cărora li se administrează digoxină sau alte glicozide cardiace (de exemplu, digitoxina) trebuie monitorizaţi corespunzător.

Dabigatran
Efectul administrării concomitente a canagliflozin (un inhibitor slab al P-gp) asupra dabigatran etexilat (un substrat al P-gp) nu a fost studiat. Deoarece concentraţiile de dabigatran pot creşte în prezenţa canagliflozin, este necesară monitorizare (analize pentru depistarea semnelor de sângerare sau anemie) în cazul administrării concomitente de dabigatran cu canagliflozin.

Simvastatină
Administrarea asociată de canagliflozin 300 mg o dată pe zi timp de 6 zile şi o doză unică de simvastatină (substrat al CYP3A4) 40 mg a determinat o creştere de 12% a ASC şi o creştere de 9% a
Cmax pentru simvastatină şi o creştere de 18% a ASC şi o creştere de 26% a Cmax pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerii la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Inhibarea BCRP de către canagliflozin la nivel intestinal nu poate fi exclusă şi, prin urmare, poate avea loc creşterea expunerii pentru medicamentele transportate de BCRP, de exemplu, anumite statine, precum rosuvastatina şi unele medicamente anti-cancer.

În studiile cu privire la interacţiune, canagliflozin la starea de echilibru nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii metformin, a contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrol), glibenclamidei, paracetamolului, hidroclorotiazidei sau warfarinei.

Interferenţa cu medicamente/teste de laborator

Test 1,5-AG

Creşterile excreţiei de glucoză urinară asociate cu canagliflozin pot genera un nivel fals scăzut de 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) şi pot face ca măsurătorile 1,5-AG să nu fie sigure pentru evaluarea controlului glicemic. Prin urmare, analiza 1,5-AG nu trebuie utilizată pentru evaluarea controlului

glicemic la pacienţii sub tratament cu Vokanamet. Pentru detalii suplimentare, se recomandă să vă adresaţi producătorului specific al testului pentru 1,5-AG.

Metformin
Utilizarea concomitentă nu este recomandată
Alcool etilic
Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast pe bază de iod

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Medicamente cationice

Medicamente cationice care se elimină prin secreție tubulară renală (de exemplu, cimetidina) pot interacționa cu metformin, concurând pentru sistemele comune de transport tubular renal. Un studiu efectuat la șapte voluntari sănătoși a demonstrat că cimetidina, administrată în doza de 400 mg de două ori pe zi, a crescut concentrația plasmatică de metformin (ASC cu 50% și Cmax cu 81%). Prin urmare, atunci când sunt administrate concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreție tubulară renală, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în limitele de dozare recomandate și modificarea tratamentului antidiabetic (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Asocieri care necesită precauții la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori
ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii (administrați pe cale sistemică și locală), beta 2 agoniștii și diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat și trebuie efectuată mai frecvent monitorizarea glucozei sanguine, mai ales la iniţierea tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, trebuie ajustată doza de medicamente care scad glicemia pe parcursul tratamentului cu celălalt medicament și la întreruperea acestuia.

Datorită potențialului acestora de reducere a funcției renale, diureticele (mai ales diureticele de ansă) pot crește riscul de acidoză lactică asociată cu metformin.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu sunt disponibile date care să suţină utilizarea canagliflozin în monoterapie sau a Vokanamet la gravide. Studiile cu canagliflozin la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

O cantitate limitată de date privind utilizarea metfomin la gravide nu indică creşterea riscului de malformaţii congenitale. Studiile la animale cu metformin nu indică efecte nocive asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării postanatale (vezi pct. 5.3).

Vokanamet nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Tratamentul cu Vokanamet trebuie întrerupt în cazul în care sarcina este depistată.

Alăptarea
Nu s-au efectuat studii la animale care alăptează cu substanţele active combinate din Vokanamet. Nu se cunoaşte dacă canagliflozin şi/sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice provenite din studii la animale au indicat excreţia canagliflozin/metaboliţilor în lapte, precum şi efecte mediate farmacologic la puii şi şobolanii tineri alăptaţi, expuşi la canagliflozin (vezi pct. 5.3). Metformin se excretă în cantităţi mici în laptele matern uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar. Vokanamet nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea
Nu a fost studiat efectul Vokanamet asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu s-au observat efecte ale canagliflozin sau ale metformin asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vokanamet nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu riscul de hipoglicemie atunci când Vokanamet este utilizat ca terapie adjuvantă cu insulina sau un secretagog al insulinei, şi cu privire la creşterea riscului de reacţii adverse asociate hipovolemiei, precum ameţelile posturale (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Canagliflozin

Rezumatul profilului de siguranţă
Siguranţa canagliflozin a fost evaluată la 22645 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, incluzând evaluarea a 16334 de pacienţi trataţi cu canagliflozin în asociere cu metformin. În plus, s-a efectuat un studiu dublu-orb, controlat placebo, de fază 2, cu durata de 18 săptămâni, cu administrarea dozei de două ori pe zi (canagliflozin 50 mg sau 150 mg ca tratament combinat cu metformin 500 mg) la 279 de pacienţi din care 186 de pacienţi au fost trataţi cu canagliflozin ca tratament combinat cu metformin.

Evaluarea principală a siguranţei şi tolerabilităţii s-a efectuat într-o analiză cumulată (n = 2313) a patru studii clinice controlate placebo cu durata de 26 de săptămâni (monoterapie şi tratament combinat cu metformin, metformin şi sulfoniluree, şi metformin şi pioglitazonă). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului au fost hipoglicemia în asociere cu insulina sau sulfoniluree, candidoza vulvovaginală, infecţii ale căilor urinare şi poliurie sau polakiurie (de exemplu, frecvența urinară). Reacţiile adverse care au condus la întreruperea tratamentului cu canagliflozin la ≥ 0,5% dintre toţi pacienţii trataţi cu canagliflozin în aceste studii au fost candidoza vulvovaginală (0,7% dintre pacientele de sex feminin) şi balanita sau balanopostita (0,5% dintre pacienţii de sex masculin). S-au efectuat analize suplimentare privind siguranţa (incluzând datele pe termen lung) folosind datele care provin din toate studiile cu canagliflozin (studiile controlate placebo şi cu comparator activ) pentru a evalua reacţiile adverse raportate pentru identificarea reacţiilor adverse (vezi tabelul 2) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse
Reacţiile adverse din tabelul 2 se bazează pe analiza cumulată a studiilor clinice controlate activ şi cu placebo descrise mai sus. Acest tabel include și reacțiile adverse raportate în cadrul utilizării canagliflozin de după punerea pe piață la nivel mondial. Reacţiile adverse enumerate în continuare

sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Lista tabelară a reacţiilor adverse (MedDRA) din studiile controlatee activ şi cu placeboe și din experiența de după punerea pe piață

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe Reacţie adversă
Frecvenţă

Infecții și infestări
Foarte frecvente Candidoză vulvovaginalăb,i

Frecvente Balanită sau balanopostităb,k, Infecţii ale căilor urinarec

(pielonefrita și urosepsisul au fost raportate după punerea pe piață)

cu frecvență necunoscută Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena
Fournier)d

Tulburări ale sistemului imunitar
rare Reacție anafilactică

Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte frecvente Hipoglicemie în contextul utilizării în asociere cu

insulină sau sulfonilureec

Deshidratarea

mai puţin frecvente

rare Cetoacidoză diabeticăb

Tulburări ale sistemului nervos
mai puţin frecvente Ameţeli posturalea, sincopăa

Tulburări vasculare
Hipotensiune arterialăa, hipotensiune arterială

mai puţin frecvente ortostaticăa

Tulburări gastro-intestinale
frecvente Constipaţie, setef, greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
mai puţin frecvente Fotosensibilitate, Erupţie cutanată tranzitorieg, urticarie

rare Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
mai puţin frecvente Fracturi osoaseh

Tulburări renale şi ale căilor urinare
frecvente Poliurie sau polakiuriei

mai puţin frecvente Insuficiență renală (în special în contextul depleţiei volemice)

Investigaţii diagnostice
frecvente Dislipidemiel, creşterea hematocrituluib, m

mai puţin frecvente Creşterea creatininemieib, n, creşterea valorilor ureei sanguineb, o, creşterea valorilor potasiului sericb, p,
Creşterea fosfatului sericg.r

Proceduri medicale și chirurgicale mai puțin frecvente Amputări la nivelul membrelor inferioare (în principal la

nivelul degetului de la picior şi a zonei mijlocii a labei piciorului), în special la pacienți cu risc crescut de afecţiuni cardiaceb

a Asociate cu hipovolemia; vezi pct. 4.4 şi descrierea reacţiei adverse (RA) de mai jos b Vezi pct. 4.4 şi descrierea RA de mai jos. c Vezi descrierea RA de mai jos. d Vezi pct. 4.4. e Profilul datelor de siguranţă care provin din studii pivotale individuale (inclusiv studii la pacienţi cu insuficienţă renală

moderată; pacienţi vârstnici [de ≥ 55 de ani la ≤ 80 de ani]; pacienţi cu risc CV și renal crescut) a fost în general în concordanţă cu reacţiile adverse identificate în acest tabel.

f Setea include termeni precum sete, xerostomie (gură uscată) și polidipsie g Erupţia cutanată tranzitorie include termenii erupţie cutanată tranzitorie eritematoasă, erupţie cutanată tranzitorie

generalizată, erupţie cutanată tranzitorie maculară, erupţie cutanată tranzitorie maculopapulară, erupţie cutanată tranzitorie papulară, erupţie cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupţie cutanată tranzitorie pustulară şi erupţie cutanată tranzitorie veziculară.

h Legată de fracturi osoase; vezi descrierea RA de mai jos. i Poliuria sau polakiuria include termenii poliurie, polakiurie, imperiozitate urinară, nicturie şi creşterea volumului

urinar. j Candidoza vulvovaginală include termenii candidoză vulvovaginală, infecţie micotică vulvovaginală, vulvovaginită,

infecţie vaginală, vulvită şi infecţii fungice genitale. k Balanita sau balanopostita include termenii balanită, balanopostită, balanită candidozică şi infecţii fungice genitale. l Creşterile medii procentuale faţă de iniţiere pentru canagliflozin 100 mg şi 300 mg comparativ placebo, au fost

colesterol total 3,4% şi 5,2% comparativ 0,9%; HDL-colesterol 9,4% şi 10,3% comparativ 4,0%; LDL-colesterol 5,7% şi 9,3% comparativ 1,3%; non-HDL-colesterol 2,2% şi 4,4% comparativ 0,7%; trigliceride 2,4% şi 0,0% comparativ 7,6%.

m Variaţiile medii faţă de iniţiere ale hematocritului au fost de 2,4% şi 2,5% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg, comparativ cu 0,0% pentru placebo.

n Variaţiile procentuale medii faţă de iniţiere ale creatininei au fost 2,8% şi 4,0% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 1,5 % pentru placebo.

o Variaţiile procentuale medii faţă de iniţiere al ale azotului ureic sanguin au fost 17,1% şi 18,0% pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg, comparativ cu 2,7% pentru placebo.

p Variaţiile procentuale medii faţă de iniţiere ale potasiului seric au fost 0,5% şi 1,0% pentru canagliflozin 100 mg, şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 0,6% pentru placebo.

q Variaţiile procentuale medii faţă de iniţiere ale fosfatului seric au fost 3,6% şi 5,1% pentru canagliflozin 100 mg, şi, respectiv, 300 mg comparativ cu 1,5% pentru placebo.

Descrierea reacţiilor adverse selectate
Amputații la nivelul membrelor inferioare

La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară confirmată sau care au cel puţin 2 factori de risc de boală cardiovasculară, canagliflozin a fost asociat cu o creștere a riscului de amputație la nivelul membrelor inferioare, după cum s-a observat în Programul integrat CANVAS, alcătuit din CANVAS şi CANVAS-R, două studii de mari dimensiuni, pe termen lung, randomizate, controlate cu placebo, care au evaluat 10134 de pacienţi. Dezechilibrul a apărut încă din primele 26 de săptămâni de tratament. Pacienţii din studiile CANVAS şi CANVAS-R au fost urmăriţi în medie 5,7 ani şi, respectiv, 2,1 ani. Indiferent de tratamentul cu canagliflozin sau placebo, riscul de amputație a fost cel mai mare în rândul pacienţilor care aveau la momentul iniţial antecedente de amputare, boală vasculară periferică şi neuropatie. Riscul de amputație la nivelul membrelor inferioare nu a depins de doză. Rezultatele privind amputațiile din Programul integrat CANVAS sunt prezentate în tabelul 3.

Nu s-a constatat nicio diferență în riscul de amputații la nivelul membrelor inferioare ca urmare a utilizării canagliflozin 100 mg comparativ cu placebo (1,2 comparativ cu 1,1 evenimente per 100 pacient-ani [HR: 1,11; 95% CI 0,79, 1,56]) într-un studiu de lungă durată de efecte clinice renale pe 4397 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4). În alte studii cu canagliflozin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care au înrolat o populație generală cu diabet zaharat de 8114 pacienţi, nu a fost observată nicio diferenţă în ceea ce priveşte riscul de amputație la nivelul membrelor inferioare comparativ cu grupul de control.

Tabelul 3: Analiza integrată a amputațiilor în studiile CANVAS şi CANVAS-R
Placebo Canagliflozin
N = 4344 N = 5790

Număr total de subiecţi cu evenimente, nr. (%) 47 (1,1) 14 (2,4)
Rata incidenţei (per 100 pacient-ani) 0,34 0,63
RR (IÎ 95%) faţă de placebo 1,97 (1,41, 2,75)
Amputație minoră, nr. (%)* 34/47 (72,3) 99/140 (70,7)
Amputație majoră, nr. (%)† 13/47 (27,7) 41/140 (29,3)
Notă: Incidenţa se bazează pe numărul de pacienţi cu cel puţin o amputație şi nu pe numărul total de amputații. Perioada de urmărire a unui pacient este calculată din Ziua 1 până la data primului eveniment de amputație. Unii pacienţi au suferit mai multe amputații. Procentul de amputații minore şi majore se bazează pe cel mai înalt nivel de amputație pentru fiecare pacient. * Degetul de la picior şi zona mijlocie a labei piciorului † Gleznă, mai jos de genunchi şi deasupra genunchiului

Dintre subiecţii din programul CANVAS care au suferit o amputație, degetul de la picior şi zona mijlocie a labei piciorului au fost cele mai frecvente locuri (71%) în ambele grupuri de tratament (vezi tabelul 3). Amputațiile multiple (unele care au implicat ambele membre inferioare) au fost observate rar şi în procente similare în ambele grupuri.

Infecţiile la nivelul membrelor inferioare, ulcerul diabetic al piciorului, boala arterială periferică şi cangrena au fost cele mai frecvente evenimente medicale asociate cu necesitatea amputării în ambele grupuri de tratament (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse asociate cu hipovolemia
În analiza cumulată a celor patru studii clinice controlate placebo, cu durata de 26 de săptămâni, incidenţa tuturor reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială, deshidratare şi sincopă) a fost de 1,2% pentru canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi, 1,3% pentru canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi, şi 1,1% pentru placebo. În cele două studii clinice controlate activ, incidenţa în cazul tratamentului cu canagliflozin a fost similară celei observate cu medicamentele comparatoare.

Într-unul dintre studiile pe termen lung dedicate evenimentelor cardiovasculare (CANVAS), în care pacienţii au fost în general mai vârstnici, cu o rată mai mare de complicaţii asociate diabetului, ratele de incidenţă ale reacţiilor adverse corelate cu hipovolemia au fost de 2,3 cu canagliflozin 100 mg, 2,9 cu canagliflozin 300 şi 1,9 cu placebo, evenimente la 100 pacient-ani.

Pentru a evalua factorii de risc pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o analiză cumulată de amploare (N = 12441) la pacienţi din 13 studii clinice controlate de fază 3 şi de fază 4 care au inclus cele două doze de canagliflozin. În această analiză cumulată, la pacienţii trataţi cu diuretice de ansă, pacienţii cu RFGe la inițierea tratamentului între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, şi pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani incidenţa acestor reacţii adverse a fost în general mai ridicată. Pentru pacienţii trataţi cu diuretice de ansă, ratele de incidenţă au fost de 5,0 pentru canagliflozin 100 mg şi de 5,7 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 4,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de control. Pentru pacienţii cu o valoare iniţială a RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, ratele de incidenţă au fost de 5,2 pentru canagliflozin 100 mg şi de 5,4 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 3,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de control. La pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, ratele de incidenţă au fost de 5,3 pentru canagliflozin 100 mg şi de 6,1 pentru canagliflozin 300 mg, comparativ cu 2,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere în grupul de control (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În cadrul studiului cardiovascular dedicat şi în analiza cumulată de amploare, dar și în studiul dedicat efectelor clinice renale, întreruperile datorate reacţiilor adverse asociate hipovolemiei şi reacţiilor adverse grave asociate hipovolemiei nu au fost mai mari în cazul tratamentului cu canagliflozin.

Hipoglicemia în tratamentul combinat cu insulina sau secretagogi ai insulinei

Frecvenţa hipoglicemiei a fost scăzută (aproximativ 4%) în rândul grupurilor de tratament, inclusiv placebo, când tratamentul s-a administrat ca monoterapie sau ca terapie combinat cu metformin. Când canagliflozin s-a adăugat la tratamentul cu insulină, hipoglicemia a fost observată la 49,3%, 48,2% şi 36,8% dintre pacienţii trataţi cu canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi, canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi, şi respectiv, placebo, iar hipoglicemia severă a apărut la 1,8%, 2,7%, şi 2,5% dintre pacienţii trataţi cu canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi, canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi, şi respectiv, placebo. Când canagliflozin s-a adăugat la tratamentul cu sulfoniluree, hipoglicemia a fost observată la 4,1%, 12,5% şi 5,8% dintre pacienţii trataţi cu canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi, canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi şi respectiv placebo (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Infecţii micotice genitale
Candidoza vulvovaginală (inclusiv vulvovaginita şi infecţiile micotice şi vulvovaginale) a fost raportată la 10,4% şi 11,4% dintre pacientele tratate cu canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi şi respectiv canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu 3,2% la pacientele de sex feminin tratate cu placebo. Majoritatea rapoartelor de candidoză vulvovaginală au apărut în primele patru luni de tratament cu canagliflozin. Dintre pacientele de sex feminin care au urmat tratament cu canagliflozin, 2,3% au avut mai mult de o infecţie. În total, 0,7% din toate pacientele de sex feminin au întrerupt tratamentul cu canagliflozin datorită candidozei vulvovaginale (vezi pct. 4.4). În
Programul CANVAS, durata mediană a infecţiei a fost mai lungă în grupul tratat cu canagliflozin faţă de grupul tratat cu placebo.

Balanita candidozică sau balanopostita au apărut în rândul pacienţilor de sex masculin la o rată de incidență de 2,98 şi 0,79 de evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo. Dintre pacienţii de sex masculin care au urmat tratament cu canagliflozin, 2,4% au avut mai mult de o infecţie. Întreruperea tratamentului cu canagliflozin de către pacienţii de sex masculin din cauza balanitei candidozice sau a balanopostitei a apărut la o rată de 0,37 evenimente la 100 pacient- ani. Fimoza a fost raportată la o rată de incidență de 0,39 şi 0,07 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo. Circumcizia a fost efectuată la rate de incidență de 0,31 şi 0,09 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin şi, respectiv, placebo (vezi pct. 4.4).

Infecţii ale tractului urinar
În studiile clinice, infecţii ale tractului urinar au fost mai frecvent raportate pentru canagliflozin 100 mg şi 300 mg administrate o dată pe zi (5,9% faţă de 4,3%), comparativ cu 4,0% pentru placebo.
Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, fără nicio creştere a incidenţei reacţiilor adverse grave. În aceste studii, subiecţii au răspuns la tratamentele standard, continuând în acelaşi timp tratamentul cu canagliflozin.

Cu toate acestea, la pacienții tratați cu canagliflozin au fost raportate cazuri, după punerea pe piață, a infecțiilor complicate ale tractului urinar, incluzând pielonefrita și urosepsis, ducând frecvent la întreruperea tratamentului.

Fracturi osoase
În cadrul unui studiu cardiovascular (CANVAS) efectuat la 4327 de subiecţi trataţi, diagnosticaţi sau cu cel puţin doi factori de risc de boli cardiovasculare, ratele de incidenţă ale tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,6, 1,8, şi respectiv 1,1 la 100 pacient-ani de urmărire pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, şi respectiv placebo, cu un dezechilibru iniţial al fracturilor care apar în decursul primelor 26 de săptămâni de tratament.

În cadrul a două studii de lungă durată efectuate la populația generală cu diabet zaharat, nu a fost observat niciun risc de fractură la grupul tratat cu canagliflozin comparativ cu grupul de control. Într-

un al doilea studiu cardiovascular (CANVAS-R) la 5807 subiecţi trataţi, diagnosticaţi sau cu cel puţin doi factori de risc de afecţiune cardiovasculară, ratele de incidenţă pentru toate fracturile osoase adjudecate au fost de 1,1 şi 1,3 evenimente la 100 pacient-ani de urmărire pentru canagliflozin şi, respectiv, placebo.

În cadrul unui studiu de lungă durată privind efecte clinice renale la 4397 de subiecți tratați cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică, rata incidenței tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,2 evenimente la 100 pacient-ani de urmărire atât pentru canagliflozin 100 mg, cât și pentru placebo.
În alte studii cu canagliflozin la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, în care a fost înrolată o populaţie generală cu diabet zaharat de 7729 pacienţi în care au fost adjudecate fracturi osoase, ratele de incidenţă ale tuturor fracturilor osoase adjudecate a fost de 1,2 şi 1,1 la 100 pacient-ani de urmărire după tratamentul cu canagliflozin şi, respectiv, grupul de control. După 104 de săptămâni de tratament, canagliflozin nu a afectat negativ densitatea minerală osoasă.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani)
Într-o analiză cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo şi activ, profilul de siguranţă al canagliflozin la pacienţii vârstnici a fost, în general, în concordanţă cu cel observat la pacienţii mai tineri. Pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (cum sunt ameţelile posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială) cu rate de incidenţă de 5,3, 6,1 şi 2,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere la canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi, canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi şi respectiv grupul de control. Scăderi ale RFGe (-3,4 şi -4,75 ml/min/1,73 m2) au fost raportate pentru canagliflozin 100 mg şi respectiv canagliflozin 300 mg, comparativ cu grupul de control (-4,2 ml/min/1,73 m2). RFGe medie la momentul iniţial a fost 62,5, 64,7 şi 63,5 ml/min/1,73 m2 pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, grupul de control (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Insuficienţă renală
Pacienţii cu RFGe la inițierea tratamentului < 60 ml/min/1,73 m2 au avut o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse asociate hipovolemiei (de exemplu, ameţeli posturale, hipotensiune arterială ortostatică, hipotensiune arterială) cu rate de incidenţă de 5,3, 5,1 şi 3,1 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Rata globală de incidenţă a creşterii valorilor potasiului seric a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată, cu rate de incidenţă de 4,9, 6,1 şi 5,4 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo. În general, creşterile au fost tranzitorii şi nu au necesitat tratament specific.

În rândul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată, în cazul ambelor doze de canagliflozin au fost observate creşteri ale creatininei serice între 9,2 µmol/l şi ale BUN de aproximativ 1,0 mmol/l. Ratele de incidenţă pentru scăderile mai mari ale RFGe (> 30%) în orice moment în timpul tratamentului au fost de 7,3, 8,1 şi 6,5 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi, respectiv, placebo. La ultima valoare ulterioară momentului iniţial, ratele de incidenţă ale acestor scăderi au fost de 3,3 pentru pacientii trataţi cu canagliflozin 100 mg, 2,7 pentru cei trataţi cu canagliflozin 300 mg şi 3,7 evenimente la 100 pacient-ani de expunere pentru pacienții din grupul tratat cu placebo (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trataţi cu canagliflozin indiferent de RFGe la momentul iniţial au prezentat o scădere iniţială a RFGe medie. Ulterior, RFGe s-a menţinut sau a crescut treptat cu tratament continuu. RFGe medie a revenit la valoarea iniţială după întreruperea tratamentului, sugerând că modificările hemodinamice pot juca un rol în aceste schimbări ale funcţiei renale.

Metformin
Tabelul 4 prezintă reacţiile adverse clasificate pe ASO şi în funcţie de categoria de frecvenţă reportate la pacienţii care au utilizat metformin în monoterapie şi care nu au fost observate la pacienţii trataţi cu canagliflozin. Categoriile de frecvenţă au la bază informaţiile disponibile din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformin.

Tabelul 4: Frecvenţa reacţiilor adverse la metformin identificate în cadrul studiilor clinice şi din datele disponibile după punerea pe piaţă

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe
Reacţie adversă

Frecvenţă

Tulburări metabolice şi de nutriţie
foarte rare Acidoză lactică, deficit de vitamina B a

Tulburări ale sistemului nervos
frecvente Modificări ale gustului

Tulburări gastro-intestinale
foarte frecvente Simptome gastro-intestinaleb

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
foarte rare Eritem, prurit, urticarie

Tulburări hepatobiliare
foarte rare Valori anormale ale testelor funcției hepatice,

hepatită a Tratamentul pe termen lung cu metformin a fost asociat cu o scădere a absorbţiei vitaminei B12, care în cazuri foarte

rare poate conduce la deficit clinic semnificativ de vitamina B12 (de exemplu anemie megaloblastică). b Simptome gastro-intestinale precum greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului apar cel mai

frecvent în timpul iniţierii tratamentului şi se rezolvă spontan în majoritatea cazurilor.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Canagliflozin

Doze unice de până la 1600 mg de canagliflozin la subiecţi sănătoşi şi canagliflozin 300 mg de două ori pe zi timp de 12 săptămâni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au fost în general bine tolerate.

Metformin
Hipoglicemia nu a apărut după administrarea dozelor de până la 85 g de clorhidrat de metfomin; deşi, în anumite cazuri a apărut acidoza lactică. Supradozajul cu doze ridicate de metformin sau riscuri concomitente pot conduce la acidoză lactică. Acidoza lactică reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital. Hemodializa este cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metformin.

Tratament
În caz de supradozaj cu Vokanamet, se folosesc măsurile suportive obişnuite, de exemplu eliminarea materialului neabsorbit din tractul gastrointestinal, monitorizare clinică şi instituirea măsurilor clinice în funcţie de starea pacientului. Hemodializa este cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metformin. În timpul unei şedinţe de hemodializă cu durată de 4 ore a fost eliminată o cantitate neglijabilă de canagliflozin. Nu se preconizează ca canagliflozin să fie dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, terapie de asociere cu medicamente hipoglicemiante. Codul ATC: A10BD16

Mecanism de acţiune
Vokanamet combină două medicamente hipoglicemiante cu mecanism de acţiune diferite şi complementare pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2: canagliflozin, un inhibitor al co-transportorului SGLT2, şi clorhidratul de metformin, un compus din clasa biguanidelor.

Canagliflozin

Transportorul SGLT2 exprimat în tubulii renali proximali, este responsabil pentru aproape întreaga reabsorbţie a glucozei filtrate din lumenul tubular. S-a demonstrat că pacienţii cu diabet zaharat prezintă o reabsorbţie crescută a glucozei renale care poate contribui în mod persistent la concentraţii crescute de glucoză în sânge. Canagliflozin este un inhibitor activ al SGLT2 disponibil pe cale orală.
Prin inhibarea SGLT2, canagliflozin reduce reabsorbţia de glucoză filtrată şi reduce pragul renal al glucozei (RTG), şi, astfel, creşte UGE, la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 scăzând concentraţiile plasmatice crescute ale glucozei prin acest mecanism independent de insulină. Creşterea UGE prin inhibarea SGLT2 înseamnă de asemenea o diureză osmotică, cu efect diuretic care conduce la o scădere a tensiunii arteriale sistolice; creşterea UGE are ca rezultat o pierdere de calorii şi, prin urmare, o reducere a greutăţii corporale, după cum a fost demonstrat în studiile la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2.

Acţiunea canagliflozin de creştere a UGE conducând la scăderea directă a glicemiei este independentă de insulină. În studiile clinice cu canagliflozin s-a observat îmbunătăţirea evaluării modelului homeostatic pentru funcţia celulelor beta (celulele beta HOMA) şi îmbunătăţirea secreţiei de insulină de către celulele beta ca răspuns la un test de provocare cu alimente mixte.

În studiile de fază 3, administrarea preprandială de canagliflozin 300 mg a asigurat o reducere mai mare a variaţiilor glicemiei postprandiale decât s-a observat în cazul dozei de 100 mg administrată o dată pe zi. Acest efect la doza de 300 mg de canagliflozin se poate datora parţial inhibării locale a
SGLT1 intestinal (transportator intestinal important de glucoză) corelat cu concentraţii tranzitorii ridicate de canagliflozin în lumenul intestinal înainte de absorbţia medicamentului (canagliflozin este un inhibitor al transportorului SGLT1 cu potenţă redusă). Studiile nu au arătat malabsorbţie la glucoză în cazul administrării canagliflozin.

Metformin
Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante, scăzând atât glicemia bazală, cât şi cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi prin urmare nu determină hipoglicemie.

Metformin poate acţiona prin trei mecanisme:
- prin diminuarea producţiei de glucoză hepatică, prin inhibarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei
- la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţirea captării şi utilizării

glucozei la nivel periferic
- şi întârzierea absorbţiei de glucoză la nivel intestinal.

Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra sintezei glicogenului.
Metformin creşte capacitatea de transport a transportorilor membranari ai glucozei GLUT-1 şi GLUT-4.

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformin are efecte pozitive asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost demonstrat la doze terapeutice în cadrul unor studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformin reduce colesterolul total LDL-C, şi nivelul de trigliceride.

Efecte farmacodinamice ale canagliflozin

După administrarea unor doze orale unice şi multiple de canagliflozin la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, au fost observate scăderi dependente de doză ale RTG şi creşteri ale UGE. De la o valoare de pornire a RTG de aproximativ 13 mmol/l, supresia maximă a mediei RTG la 24 de ore s-a observat cu doza de 300 mg pe zi, până la aproximativ 4 mmol/l - 5 mmol/l la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în studiile de fază 1, sugerând un nivel scăzut de risc pentru hipoglicemia indusă de tratament.
Reducerile RTG au condus la creşterea UGE la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi fie cu 100 mg sau 300 mg de canagliflozin administrat o dată pe zi, variind între 77 g/zi - 119 g/zi în toate studiile de fază 1; UGE observată semnifică o pierdere între 308 kcal /zi -476 kcal /zi. Reducerile RTG şi creşterea UGE au fost susţinute pe o perioadă de dozare de 26 de săptămâni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. S-au înregistrat creşteri moderate (în general < 400 ml -500 ml) ale volumului urinar zilnic care s-au atenuat pe parcursul mai multor zile de administrare. Excreţia urinară de acid uric a fost crescută tranzitor ca urmare a administrării canagliflozin (a crescut cu 19% faţă de valoarea de la inițiere în ziua 1 şi apoi s-a redus la 6% în ziua 2 şi la 1% în ziua 13). Acest efect a fost însoţit de o reducere susţinută a concentraţiei serice de acid uric de aproximativ 20%.

Într-un studiu cu doză unică la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul cu doza de canaglifozin 300 mg, înainte de consumul unor alimente mixte, a întârziat absorbţia intestinală a glucozei şi a redus glicemia postprandială printr-un mecanism atât renal, cât şi non-renal.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Atât îmbunătăţirea controlului glicemic cât şi scăderea morbidităţii şi a mortalităţii de cauze cardiovasculare sunt parte integrantă din tratamentul diabetului zaharat de tip 2.

Administrarea concomitentă de canagliflozin şi metformin a fost studiată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat cu metformin administrat în monoterapie sau combinat cu alte medicamente hipoglicemiante.

Nu s-au efectuat studii de eficacitate clinică cu Vokanamet; cu toate acestea, bioechivalenţa
Vokanamet comparativ cu canagliflozin şi metformin administrate concomitent sub formă de comprimate separate a fost demonstrată la subiecţi sănătoşi.

Canagliflozin

Eficacitate asupra glicemiei şi siguranţă
Un număr total de 10501 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 au participat la zece studii clinice controlate, dublu-orb, cu privire la eficacitate şi siguranţă, desfăşurate pentru a evalua efectele canagliflozin asupra controlului glicemic, inclusiv 5151 de pacienţi trataţi cu canagliflozin în asociere cu metformin. Distribuţia rasială a pacienţilor trataţi cu canagliflozin fost de 72% populaţie albă, 16% populaţie asiatică, 5% populaţie de culoare şi 8% alte grupuri. 17% dintre pacienţi au fost hispanici. 58% dintre pacienţi au fost de sex masculin. Pacienţii au avut o vârstă medie generală de 59,5 ani (interval cuprins între 21 ani şi 96 ani), cu 3135 de pacienţi ≥ 65 de ani şi 513 pacienţi ≥ 75 de ani. 58% dintre pacienţi au avut indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m2. În cadrul programului de dezvoltare clinică, au fost evaluaţi 1085 de pacienţi care au avut o valoare iniţială a RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2.

Studiile controlate cu placebo
Canagliflozin a fost studiat ca tratament combinat cu metformin, tratament combinat cu sulfoniluree, tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree, tratament combinat cu metformin şi pioglitazonă, şi ca tratament adjuvant la tratamentul cu insulină şi ca monoterapie (tabelul 5). În general, canagliflozin a generat rezultate semnificative din punct de vedere clinic şi statistic (p < 0,001) comparativ cu placebo în ceea ce priveşte controlul glicemic, inclusiv hemoglobina glicozilată (HbA1c), procentul de pacienţi care au obţinut HbA1c < 7%, modificarea faţă de valoarea iniţială a glicemiei à jeun (GJ), şi a glicemiei la două ore postprandial (PPG). In plus, s-au observat reduceri ale greutăţii corporale şi ale tensiunii arteriale sistolice, comparativ cu placebo.

În plus, canagliflozin a fost studiat ca terapie triplă în asociere cu metformin şi sitagliptin şi dozat cu un o schemă de titrare, folosind o doză iniţială de 100 mg şi titrat la 300 mg încă din săptămâna 6 la pacienţii care necesită control glicemic suplimentar şi care au avut RFGe corespunzătoare şi au tolerat canagliflozin 100 mg (tabelul 5). Canagliflozin dozat cu o schemă de titrare a condus la rezultate semnificative din punct de vedere clinic şi statistic (p < 0,001) comparativ cu placebo în ceea ce priveşte controlul glicemic, inclusiv HbA1c şi modificarea faţă de valoarea iniţială a GJ, precum şi o îmbunătăţire semnificativă statistic (p < 0,01) a procentului de pacienţi care obţin HbA1c < 7%. În plus, au fost observate scăderi ale greutăţii corporale şi ale tensiunii arteriale sistolice comparativ cu placebo.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea din studiile clinice controlate cu placeboa

Tratament combinat cu metformin (26 de săptămâni)
Canagliflozin + metformin Placebo + 100 mg 300 mg metformin

(N = 368) (N = 367) (N = 183)
HbA1c (%)

Valoare iniţială (medie) 7,94 7,95 7,96
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,79 -0,94 -0,17 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -0,62b -0,77b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (-0,76; -0,48) (-0,91; -0,64) (%) de pacienţi care obţin HbA1c 45,5b 57,8b 29,8 < 7%

Greutatea corporală
Valoare iniţială (medie) în kg 88,7 85,4 86,7
Modificarea % faţă de valoarea

- 3,7 -4,2 -1,2 iniţială (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -2,5b -2,9b

N/Ac

ajustată) (IÎ 95%) (-3,1; -1,9) (-3,5; -2,3)
Tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (26 de săptămâni)

Canagliflozin + metformin Placebo + şi sulfoniluree metformin şi

100 mg 300 mg sulfoniluree (N = 157) (N = 156) (N = 156)

HbA1c (%)
Valoarea iniţială (medie) 8,13 8,13 8,12
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,85 -1,06 -0,13 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -0,71b -0,92b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (-0,90; -0,52) (-1,11; -0,73) (%) de pacienţi care obţin HbA1c 43,2b 56,6b 18,0 < 7%

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (medie) în kg 93,5 93,5 90,8

Modificarea % faţă de valoarea
- 2,1 -2,6 -0,7

iniţială (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -1,4b -2,0b

N/Ac

ajustată) (IÎ 95%) (-2,1; -0,7) (-2,7; -1,3)
Tratament adjuvant la tratamentul cu insulinăd (18 săptămâni)

Canagliflozin + insulină Placebo + 100 mg 300 mg insulină

(N = 566) (N = 587) (N = 565)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (medie) 8,33 8,27 8,20
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,63 -0,72 0,01 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -0,65b -0,73b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (-0,73; -0,56) (-0,82; -0,65) (%) de pacienţi care obţin HbA1c 19,8b 24,7b 7,7 < 7%

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (medie) în kg 96,9 96,7 97,7
Modificarea % faţă de valoarea

- 1,8 -2,3 0,1 iniţială (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -1,9b -2,4b

N/Ac

ajustată) (IÎ 97,5%) (-2,2; -1,5) (-2,8; -2,0)
Tratament triplu combinat cu metformin şi sitagliptine (26 de săptămâni)

Canagliflozin + Placebo + metformin şi sitaglipting metformin şi sitagliptin

(N = 107) (N = 106)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (media) 8,53 8,38
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,91 -0,01 (media ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (media -0,89b

ajustată) (IÎ 95%) (-1,19; -0,59) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% 32f 12
Glicemia în condiţii de repaus alimentar (mg/dl)

Valoarea iniţială (media) 186 180
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 30 -3 (media ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (media -27b

ajustată) (IÎ 95%) (-40; -14)

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (media) în kg 93,8 89,9
Modificarea % faţă de valoarea iniţială

- 3,4 -1,6 (media ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (media -1,8b

ajustată) (IÎ 95%) (-2,7; -0,9) a Populaţia cu intenţie de tratament utilizând ultima observaţie în studiu înainte de tratamentul de salvare glicemică. b p < 0,001 comparativ cu placebo. c Nu este cazul. d Canagliflozin ca tratament adjuvant la tratamentul cu insulină (cu sau fără alte medicamente care scad glucoza). e Canagliflozin 100 mg titrat crescător la 300 mg f p < 0,01 comparativ cu placebo g 90,7% dintre subiecţii din grupul tratat cu canagliflozin au fost titraţi la 300 mg

Pe lângă studiile prezentate mai sus, rezultatele de eficacitate glicemică observate în cadrul unui sub- studiu cu durata de 18 săptămâni cu tratament combinat cu sulfoniluree şi într-un studiu cu durata de

26 de săptămâni cu tratament combinat cu metformin şi pioglitazonă au fost în general comparabile cu cele observate în alte studii.

Un studiu dedicat a demonstrat că administrarea concomitentă de canagliflozin 50 mg şi 150 mg de două ori pe zi ca tratament combinat împreună cu metformin a generat rezultate clinic şi statistic semnificative comparativ cu placebo în ceea ce priveşte controlul glicemic, inclusiv HbA1c, procentul de pacienţi care obţin HbA1c < 7%, modificarea faţă de valoarea iniţială a GJ şi reduceri ale greutăţii corporale, rezultate prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea din studiul clinic controlat placebo pentru evaluarea canagliflozin administrat de două ori pe zia

Canagliflozin 50 mg 150 mg

Placebo de două ori pe de două ori pe

(N = 93) zi zi

(N = 93) (N = 93)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (medie) 7,63 7,53 7,66
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,45 -0,61 -0,01 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de placebo (medie -0,44b -0,60b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (-0,637; -0,251) (-0,792; -0,407) (%) de pacienţi care obţin HbA1c

< 7% 47,8d 57,1b 31,5

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (medie) în kg 90,59 90,44 90,37
Modificarea % faţă de valoarea

- 2,8 -3,2 -0,6 iniţială (medie ajustată)
Diferenţa faţă de placebo (medie -2,2b -2,6b

N/Ac

ajustată) (IÎ 95%) (-3,1; -1,3) (-3,5; -1,7) a Populaţia cu intenţie de tratament utilizând ultima observaţie în studiu. b p < 0,001 comparativ cu placebo. c Nu este cazul. d p = 0,013 comparativ cu placebo.

Studii controlate activ
Canagliflozin a fost evaluat în comparaţie cu glimepiridă ca tratament combinat cu metformin şi în comparaţie cu sitagliptin ca tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (tabelul 7). Canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi ca tratament combinat cu metformin a condus la reduceri similare ale
HbA1c faţă de valoarea iniţială, iar doza de 300 mg a generat reduceri superioare (p < 0,05) ale HbA1C

în comparaţie cu glimepirida, demonstrând astfel non-inferioritatea. Un procent mai mic de pacienţi trataţi cu canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi (5,6%) şi canagliflozin 300 mg (4,9%) au înregistrat cel puţin un episod/eveniment de hipoglicemie pe parcursul celor 52 de săptămâni de tratament comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (34,2%). Într-un studiu în care canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi a fost comparat cu sitagliptin 100 mg ca tratament combinat cu metformin şi o sulfoniluree, canagliflozin a demonstrat non-inferioritate (p < 0,05) şi o reducere superioară (p < 0,05) a HbA1c comparativ cu sitagliptin. Incidenţa episoadelor/evenimentelor de hipoglicemie cu canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi şi sitagliptin 100 mg a fost de 40,7% şi respectiv 43,2%. De asemenea, s-au observat îmbunătăţiri semnificative ale greutăţii corporale şi scăderi ale tensiunii arteriale sistolice în comparaţie atât cu glimepirida, cât şi cu sitagliptin.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea din studiile clinice controlate activa

Comparativ cu glimepirida ca tratament combinat cu metformin (52 de săptămâni)
Canagliflozin + metformin Glimepiridă

(titrată) + 100 mg 300 mg metformin

(N = 483) (N = 485) (N = 482)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (medie) 7,78 7,79 7,83
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 0,82 -0,93 -0,81 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de glimepiridă (medie -0,01b -0,12b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (−0,11; 0,09) (−0,22; −0,02) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% 53,6 60,1 55,8

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (medie) în kg 86,8 86,6 86,6
Modificarea % faţă de valoarea iniţială (medie ajustată) -4,2 -4,7 1,0
Diferenţă faţă de glimepiridă (medie -5,2b -5,7b

N/Ac

ajustată) (IÎ 95%) (−5,7; −4,7) (−6,2; −5,1)
Comparativ cu sitagliptin ca tratament combinat cu metformin şi sulfoniluree (52 de

săptămâni)
Sitagliptin 100 mg

Canagliflozin 300 mg + + metformin şi metformin şi sulfoniluree sulfoniluree

(N = 377) (N = 378)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (medie) 8,12 8,13
Modificarea faţă de valoarea iniţială

- 1,03 -0,66 (medie ajustată)
Diferenţă faţă de sitagliptin (medie -0,37b

N/Ac

adjustată) (IÎ 95%) (-0,50; -0,25) (%) de pacienţi care obţin HbA1c < 7% 47,6 35,3

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (medie) în kg 87,6 89,6
Modificarea % faţă de valoarea iniţială (medie ajustată) -2,5 0,3
Diferenţă faţă de sitagliptin (medie -2,8d

N/Ac

ajustată) (IÎ 95%) (-3,3; -2,2) a Populaţia cu intenţie de tratament utilizând ultima observaţie în studiu înainte de terapia de salvare glicemică. b p < 0,05. c Nu este cazul. d p < 0,001.

Canagliflozin ca tratament combinat iniţial cu metformin

Canagliflozin a fost evaluat în asociere cu metformin ca tratament combinat iniţial în cazul pacienţilor cu diabet de tip 2 care nu obţin controlul bolii cu dietă şi exerciţii fizice. Canagliflozin 100 mg şi canagliflozin 300 mg în asociere cu metformin XR a condus la o îmbunătăţire mai mare, semnificativă statistic, a HbA1c comparativ cu dozele aferente de canagliflozin (100 mg sau 300 mg) în monoterapie sau metformin XR în monoterapie (tabelul 8).

Tabelul 8: Rezultate dintr-un studiu clinic controlat activ, cu durata de 26 de săptămâni privind administrarea canagliflozin ca tratament combinat iniţial cu metformin*

Canagliflozin Canagliflozin 100 mg + 300 mg +

Metformin Canagliflozin Canagliflozin metformin metformin
Parametrul de XR 100 mg 300 mg XR XR eficacitate (N = 237) (N = 237) (N = 238) (N = 237) (N = 237)
HbA1c (%)

Valoarea iniţială (media) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
Modificarea faţă de valoarea iniţială (media ajustată) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
Diferenţa faţă de canagliflozin 100 mg (media ajustată) (IÎ -0,40‡

95%) † (-0,59, -0,21)
Diferenţă faţă de canagliflozin 300 mg (media ajustată) (IÎ -0,36‡

95%) † (-0,56, -0,17)
Diferenţa faţă de metformin XR (media ajustată) -0,06‡ -0,11‡ -0,46‡ -0,48‡

(IÎ 95%) † (-0,26, 0,13) (-0,31, 0,08) (-0,66, -0,27) (-0,67, -0,28)
Procent de pacienţi care obţin HbA1c

< 7% 43 39 43 50§§ 57§§

Greutatea corporală
Valoarea iniţială (media) în kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
Modificarea % faţă de valoarea iniţială (media ajustată) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
Diferenţă faţă de metformin XR (media ajustată) -0,9§§ -1,8§ -1,4‡ -2,1‡

(IÎ 95%)† (-1,6, -0,2) (-2,6, -1,1) (-2,1, -0,6) (-2,9, -1,4) * Populaţia cu intenţie de tratament † Media celor mai mici pătrate ajustată în funcţie de co-variabile, inclusiv valoarea iniţială şi factorul de stratificare ‡ Valoare ajustată p = 0,001 § Valoare ajustată p < 0,01 §§ Valoare ajustată p < 0,05

Grupe speciale de pacienţi
În trei studii desfăşurate la grupe speciale de pacienţi (pacienţi vârstnici, pacienţi cu RFGe între 30 ml/min/1,73 m2 şi < 50 ml/min/1,73 m2 şi pacienţi cu risc sau cu risc crescut de boli cardiovasculare), canagliflozin a fost adăugat la tratamentele antidiabetice stabile curente ale pacienţilor (regim alimentar, monoterapie sau tratament combinat).

Vârstnici
Un număr total de 714 pacienţi cu vârsta ≥ 55 de ani şi ≤ 80 de ani (227 pacienţi cu vârsta între 65 de ani şi < 75 de ani şi 46 pacienţi cu vârsta între 75 de ani şi ≤ 80 de ani) care aveau un control glicemic inadecvat prin tratamentul antidiabetic la momentul respectiv (medicamente care scad concentrația plasmatică a glucozei şi/sau dietă şi exerciţii fizice) au participat la un studiu dublu-orb, controlat placebo pe o perioadă de 26 de săptămâni. S-au observat modificări statistic semnificative (p < 0,001) faţă de valoarea iniţială a HbA1c şi comparativ cu placebo de -0,57% şi respectiv
- 0,70% pentru doza de 100 mg şi respectiv 300 mg administrate o dată pe zi. (vezi pct. 4,2 şi 4,8).

Pacienți cu RFGe cuprinsă între 45 ml/min/1,73 m2 și < 60 ml/min/1,73 m2

În cadrul unei analize cumulate la pacienți (N = 721) cu RFGe la momentul inițial între 45 ml/min/1,73 m2 şi < 60 ml/min/1,73 m2, canagliflozin a dus la o reducere clinic semnificativă a
HbA1c comparativ cu placebo, de -0,47% pentru canagliflozin 100 mg și -0,52% pentru canagliflozin 300 mg. Pacienții cu RFGe la momentul inițial între 45 ml/min/1,73 m2 până la < 60 ml/min//1,73 m2

care au fost tratați cu canagliflozin 100 mg și 300 mg au prezentat o îmbunătățire medie a modificării procentuale a greutății corporale de -1,8% și respectiv -2,0%, comparativ cu placebo.

Majoritatea pacienților cu RFGe la momentul inițial între 45 ml/min/1,73 m2 până la < 60 ml/min/1,73 m2 urmau tratament cu insulină și/sau o sulfoniluree (85% [614/721]). În concordanță cu creșterea preconizată a hipoglicemiei în contextul administrării unui medicament neasociat cu hipoglicemia concomitent cu insulină și/sau o sulfoniluree, s-a observat o creștere a episoadelor/evenimentelor de hipoglicemie atunci când canagliflozin a fost administrat în asociere cu insulina și/sau o sulfoniluree (vezi pct. 4.8).

Glicemia în condiţii de repaus alimentar
În patru studii controlate placebo, tratamentul cu canagliflozin ca monoterapie sau tratament combinat cu unul sau două medicamente care scad concentrația plasmatică a glucozei a avut ca rezultat modificări medii ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de valoarea iniţială comparativ cu placebo între -1,2 mmol/l şi -1,9 mmol/l pentru canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi şi respectiv între -1,9 mmol/l şi -2,4 mmol/l pentru canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi. Aceste reduceri au fost susţinute pe perioada tratamentului şi aproape maxime după prima zi de tratament.

Glicemia postprandială
Utilizând un test de provocare cu alimente mixte, canagliflozin ca monoterapie sau ca terapie adjuvantă la unul sau două medicamente orale care scad concentrația plasmatică a glucozei a redus glicemia postprandială (GPP) faţă de valoarea iniţială şi comparativ cu placebo între -1,5 mmol/l şi
- 2,7 mmol/l pentru canagliflozin 100 mg administrat o dată pe zi şi respectiv între -2,1 mmol/l şi
- 3,5 mmol/l pentru canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi, datorită reducerilor glicemiei preprandiale şi reducerii variaţiilor glicemiei postprandiale.

Greutatea corporală
Canagliflozin 100 mg şi 300 mg administrat o dată pe zi ca monoterapie şi ca tratament combinat cu una sau doua molecule împreună cu metformin a avut ca rezultat reduceri procentuale a greutății corporale, statistic semnificative la 26 de săptămâni comparativ cu placebo. În două studii controlate activ, cu durata de 52 de săptămâni care au evaluat canagliflozin în comparaţie cu glimepirida şi sitagliptin, reducerile medii procentuale ale greutății corporale, susţinute şi semnificative statistic pentru canagliflozin ca tratament combinat cu metformin au fost de -4,2% şi -4,7% pentru canagliflozin 100 mg şi respectiv 300 mg administrat o dată pe zi, comparativ cu tratamentul combinat cu glimepiridă şi metformin (1,0%) şi -2,5% pentru canagliflozin 300 mg administrat o dată pe zi combinat cu metformin şi o sulfoniluree comparativ cu sitagliptin combinat cu metformin şi sulfoniluree (0,3%).

La un subset de pacienţi (N = 208) din studiul controlat activ cu tratament combinat cu metformin la care s-au efectuat investigaţii de tip densitometrie prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA) şi

tomografie computerizată abdominală (CT) pentru a evalua compoziţia corporală s-a demonstrat că aproximativ două treimi din pierderea în greutate obţinută cu canagliflozin s-a datorat pierderii masei adipoase inclusiv pierderilor similare de ţesut adipos subcutanat visceral şi abdominal. Două sute unsprezece (211) pacienţi din studiul clinic desfăşurat la pacienţi vârstnici au participat la substudiul pentru evaluarea compoziţiei corporale folosind analiza DXA a compoziţiei corporale. Acesta a demonstrat că aproximativ două treimi din pierderea în greutate asociată cu canagliflozin s-a datorat pierderii de masă adipoasă comparativ cu placebo. Nu au existat modificări semnificative ale densităţii osoase în regiunea trabeculară şi corticală.

Tensiune arterială
În cadrul studiilor controlate cu placebo, tratamentul cu canagliflozin 100 mg şi 300 mg a avut ca rezultat reduceri medii ale tensiunii arteriale sistolice de -3,9 mmHg şi respectiv
- 5,3 mmHg, comparativ cu placebo (-0,1 mmHg) şi un efect mai mic asupra tensiunii arteriale diastolice cu o modificare medie de -2,1 mmHg şi -2,5 mmHg pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv 300 mg, comparativ cu placebo (-0,3 mmHg). Nu a existat nicio modificare notabilă a ritmului cardiac.

Pacienţi cu valoare iniţială a HbA1c > 10% şi ≤ 12%

Un substudiu la pacienţi cu o valoare iniţială a HbA1c > 10% şi ≤ 12% la care s-a administrat canagliflozin ca monoterapie a avut ca rezultat reduceri de -2,13% şi -2,56% faţă de valoarea iniţială a HbA1c (neajustat cu placebo) pentru canagliflozin 100 mg şi, respectiv, 300 mg.

Efecte cardiovasculare în programul CANVAS
Efectul canagliflozin asupra evenimentelor cardiovasculare la adulţi cu diabet zaharat de tip 2 diagnosticaţi cu boală cardiovasculară (BCV) sau cu risc de BCV (doi sau mai mulţi factori de risc cardiovascular) a fost evaluat în Programul CANVAS (analiza integrată a studiilor CANVAS şi
CANVAS-R). Acestea au fost studii multicentrice, internaţionale, randomizate, de tip dublu-orb, pe grupuri paralele, cu criterii de includere şi excludere şi populaţii de pacienţi similare. Programul
CANVAS a comparat riscul de a suferi un eveniment advers cardiovascular major (EACM) definit ca o combinaţie de deces cardiovascular, infarct miocardic non-letal şi accident vascular cerebral non- letal, între canagliflozin şi placebo, pe fondul tratamentelor standard de îngrijire pentru diabet şi boală cardiovasculară aterosclerotică.

În studiul CANVAS, subiecţii au fost alocaţi aleatoriu în raport de 1:1:1 în vederea administrării canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg sau placebo administrat conform unei scheme similare. În studiul CANVAS-R, subiecţii au fost alocaţi în mod aletoriu în raport de 1:1 să li se administreze canagliflozin 100 mg sau placebo administrat conform unei scheme similare, iar după săptămâna 13 a fost permisă titrarea dozei la 300 mg (în funcţie de tolerabilitate şi de nevoile glicemice). Terapiile concomitente antidiabetice şi aterosclerotice au putut fi ajustate în funcţie de standardul de îngrijire pentru aceste boli.

În total au fost trataţi 10134 de pacienţi (4327 în studiul CANVAS şi 5807 în studiul CANVAS-R; în total au fost randomizaţi 4344 pacienţi să li se administreze placebo şi 5790 să li se administreze canagliflozin), cu o durată medie de expunere de 149 de săptămâni (223 de săptămâni în studiul
CANVAS şi 94 de săptămâni în studiul CANVAS-R). Statusul vital a fost obţinut pentru 99,6% dintre subiecţii din toate studiile. Vârsta medie a fost de 63 de ani şi 64% au fost pacienţi de sex masculin. 66% dintre subiecţi au avut antecedente de diagnostic cu boală cardiovasculă, 56% având antecedente de boală coronariană, 19% de boală cerebrovasculară şi 21% de boală vasculară periferică; 14% au avut antecedente de insuficienţă cardiacă.

HbA1c medie la momentul iniţial a fost de 8,2%, iar durata medie a diabetului a fost de 13,5 ani.

Funcţia renală la momentul iniţial a fost normală sau uşor afectată la 80% dintre pacienţi şi moderat afectată la 20% dintre pacienţi (RFGe medie 77 ml/min/1,73 m2). La momentul iniţial, pacienţii au

fost trataţi cu unul sau mai multe produse medicinale antidiabetice, inclusiv metformin (77%), insulină (50%) şi sulfoniluree (43%).

Criteriul final principal de evaluare în Programul CANVAS a fost timpul până la prima apariţie a unui
EACM. Criteriile finale secundare de evaluare din cadrul unei testări a ipotezei condiţionale secvenţiale au fost mortalitatea din orice cauză şi mortalitatea cardiovasculară.

Pacienţii din grupurile cumulate tratate cu canagliflozin (analiza cumulată a pacienţilor trataţi cu canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg şi canagliflozin titrat de la 100 mg la 300 mg) au avut o rată mai mică de EACM comparativ cu placebo: 2,69 comparativ cu 3,15 pacienţi la 100 pacient-ani (RR în analiza cumulată: 0,86; IÎ 95% (0,75, 0,97).

Pe baza curbei Kaplan-Meier pentru prima apariţie a EACM, ilustrată mai jos, scăderea numărului de
EACM în grupul tratat cu canagliflozin a fost observată încă din săptămâna 26 şi s-a menţinut pe tot restul studiului (vezi figura 1).

Figura 1: Timpul până la apariţia primului EACM

2011 pacienţi au avut RFGe de la 30 până la < 60 ml/min/1,73 m2. EACM observate în acest subgrup au corespuns cu observaţiile globale.

Fiecare componentă a EACM a contribuit pozitiv la compozitul global, conform figurii 2. Rezultatele pentru dozele de canagliflozin 100 mg şi 300 mg au corespuns cu rezultatele grupurilor cu doze combinate.

Figura 2: Efectul tratamentului pentru principalul criteriu final de evaluare compus şi componentele sale

1 Valoarea P pentru superioritate (bilaterală) = 0,0158.

Mortalitate din toate cauzele

În grupul tratat în combinaţie cu canagliflozin, RR de mortalitate din toate cauzele comparativ cu placebo a fost de 0,87 (0,74, 1,01).

Insuficienţă cardiacă care necesită spitalizare

Canagliflozin a redus riscul de insuficienţă cardiacă care necesită spitalizare comparativ cu placebo (RR: 0,67; IÎ 95% (0,52, 0,87)).

Criterii finale de evaluare renale

În programul CANVAS, RR pentru timpul până la primul eveniment adjudecat de nefropatie (dublarea creatininei serice, necesitatea terapiei de substituţie renală şi decesul din cauze renale) a fost de 0,53 (IÎ 95%: 0,33, 0,84) pentru canagliflozin (0,15 evenimente la 100 pacient-ani) comparativ cu placebo (0,28 evenimente la 100 pacient-ani). În plus, canagliflozin a redus progresia albuminuriei cu 25,8% comparativ cu 29,2% în cazul tratamentului cu placebo (RR: 0,73; IÎ 95%: 0,67, 0,79), la pacienţii cu normoalbuminurie sau microalbuminurie la momentul iniţial.

Canagliflozin 100 mg a fost, de asemenea, studiat la adulții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 30 și < 90 ml/min/1,73 m2 și albuminurie (˃ 33,9 - 565,6 mg/mmol de creatinină). Nu există informații privind combinația în doză fixă de canagliflozin/ metformin pentru această grupă de pacienți.

Metformin
Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformin după eşecul tratamentului doar prin dietă a indicat:
- o reducere semnificativă a riscului absolut de orice complicaţii asociate diabetului zaharat în

grupul de tratament cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacient-ani) comparativ cu tratamentul doar prin dietă (43,3 evenimente/1000 pacient-ani), p = 0,0023, şi comparativ cu grupurile combinate de monoterapie cu sulfoniluree şi insulină (40,1 evenimente/1000 pacient- ani), p = 0,0034

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformin 7,5 evenimente/1000 pacient-ani, tratament doar prin dietă 12,7 evenimente/1000 pacient-ani, p = 0,017

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformin 13,5 evenimente/1000 pacient-ani comparativ cu tratament doar prin dietă 20,6 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,011), şi comparativ cu grupurile combinate de monoterapie cu sulfoniluree şi insulină 18,9 evenimente/1000 pacient-ani (p = 0,021)

- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin 11 evenimente/1000 pacient-ani, tratament doar prin dietă 18 evenimente/1000 pacient-ani, (p = 0,01).

Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu canagliflozin la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Vokanamet

Studiile de bioechivalenţă la subiecţi sănătoşi au demonstrat că Vokanamet, comprimate combinate de 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg, şi 150 mg/1000 mg este bioechivalent cu administrarea concomitentă a dozelor corespunzătoare de canagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.

Administrarea Vokanamet 150 mg/1000 mg împreună cu alimente nu a adus nicio modificare în ceea ce priveşte expunerea totală la canagliflozin. Nu a existat nicio modificare a ASC pentru metformin; cu toate acestea, media concentraţiei plasmatice maxime a metformin a scăzut cu 16% în contextul administrării împreună cu alimente. S-a observat prelungirea timpului până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime pentru ambele componente (2 ore pentru canagliflozin şi 1 oră pentru metformin) în cazul administrării împreună cu alimente. Este puţin probabil ca aceste modificări să aibă relevanţă clinică. Deoarece se recomandă ca metformin să se administreze în timpul mesei pentru a reduce incidenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale, se recomandă ca Vokanamet să se administreze în timpul mesei pentru a reduce intolerabilitatea gastro-intestinală asociată cu metformin.

Canagliflozin

Farmacocinetica canagliflozin este în principal similară la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. După administrarea orală a unei doze unice de 100 mg şi 300 mg la subiecţi sănătoşi, canagliflozin a fost absorbit rapid, concentraţiile plasmatice maxime (Tmax mediană) atingându-se în decurs de 1 - 2 ore după administrarea dozei. Cmax şi ASC plasmatic al canagliflozin au crescut proporţional cu doza de la 50 mg la 300 mg. Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) (exprimat ca medie ± deviaţia standard) a fost de 10,6 ± 2,13 ore şi de 13,1 ± 3,28 ore pentru doza de 100 mg şi respectiv doza de 300 mg. Starea de echilibru s-a atins după 4 - 5 zile de administrare o dată pe zi a unei doze de canagliflozin între 100 mg şi 300 mg. Canagliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp, iar acumularea plasmatică a fost de până la 36% în urma unor doze multiple de 100 mg şi 300 mg.

Absorbţie
Biodisponibilitatea orală absolută medie a canagliflozin este de aproximativ 65%. Administrarea canagliflozin concomitent cu alimente cu conţinut crescut de grăsimi nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii canagliflozin; prin urmare, canagliflozin se poate administra cu sau fără alimente. (vezi pct. 4.2).

Distribuţie
Volumul mediu la starea de echilibru (Vd) a canagliflozin în stare de echilibru în urma unei perfuzii intravenoase unice la subiecţi sănătoşi a fost de 83,5 litri, sugerând o distribuţie extensivă în ţesuturi.
Canagliflozin se leagă în procent semnificativ de proteinele plasmatice (99%), în principal de albumină. Legarea de proteine este independentă de concentraţiile plasmatice ale canagliflozin.
Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată semnificativ la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Metabolizare
O-glucuronoconjugarea este principala cale de eliminare metabolică a canagliflozin, care este în principal glucuronidat de UGT1A9 şi UGT2B4 la doi metaboliţi O-glucuronid inactivi. La om, metabolizarea canagliflozin mediată de CYP3A4 (oxidativă) este minimă (aproximativ 7%).

În studiile in vitro, canagliflozin nu a avut efect inhibitor asupra citocromului P450
CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, sau CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, şi nici efect inductor asupra CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 la concentraţii mai mari decât cele terapeutice. Nu s-a observat nici un efect clinic relevant asupra CYP3A4 in vivo (vezi pct. 4.5).

Eliminare
După administrarea unei doze orale unice de canagliflozin [14C] la subiecţi sănătoşi, un procent de 41,5%, 7,0% şi 3,2% din doza radioactivă administrată a fost recuperat în fecale sub formă de canagliflozin, un metabolit hidroxilat şi respectiv un metabolit O-glucuronoconjugat. Circuitul enterohepatic al canagliflozin a fost neglijabil.

Aproximativ 33% din doza radioactivă administrată a fost excretată în urină, în principal ca metaboliţi ai O-glucuronidării (30,5%). Mai puţin de 1% din doză a fost excretată nemodificată în urină sub formă de canagliflozin. Clearance-ul renal al dozelor de canagliflozin de 100 mg şi 300 mg a variat între 1,30 ml/min şi 1,55 ml/min.

Canagliflozin este o substanţă cu clearance scăzut, cu un clearance sistemic mediu de aproximativ 192 ml/min la subiecţii sănătoşi, în urma administrării intravenoase.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţă renală
Un studiu deschis cu doză unică a evaluat farmacocinetica canagliflozin 200 mg la subiecţi cu diverse grade de insuficienţă renală (clasificate folosind ClCr pe baza ecuaţiei Cockroft-Gault) în comparaţie cu subiecţi sănătoşi. Studiul a inclus 8 subiecţi cu funcţie renală normală (ClCr ≥ 80 ml/min), 8 subiecţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr între 50 ml/min şi < 80 ml/min), 8 subiecţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30 ml/min şi < 50 ml/min) şi 8 subiecţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) precum şi 8 subiecţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST), trataţi prin hemodializă.

Cmax a canagliflozin a crescut moderat cu 13%, 29%, şi 29% la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, dar nu şi la subiecţii hemodializaţi. Comparativ cu subiecţii sănătoşi,
ASC plasmatic al canagliflozin a crescut cu aproximativ 17%, 63%, şi 50% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi respectiv severă, dar a fost similară la subiecţii cu BRST şi la subiecţii sănătoşi.

Canagliflozin a fost îndepărtat prin hemodializă în proporţie neglijabilă.

Insuficienţă hepatică
Comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală, raportul mediei geometrice pentru Cmax şi ASC∞

ale canagliflozin au fost de 107% şi respectiv 110% la subiecţii cu scor Child-Pugh clasa A (insuficienţă hepatică uşoară) şi 96% şi respectiv 111%, la subiecţii insuficienţă hepatică (moderată) cu scor Child Pugh clasa B după administrarea unei doze unice de 300 mg de canagliflozin.

Aceste diferenţe nu sunt considerate a fi semnificative clinic.

Vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani)
Vârsta nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozin pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi
Un studiu clinic la copii de fază 1 a examinat farmacocinetica și farmacodinamica canagliflozin administrat la la copii și adolescenți cu vârsta ≥ 10 și < 18 ani cu diabet zaharat de tip 2. Răspunsurile farmacocinetice și farmacodinamice observate au fost consistente cu cele constatate la pacienții adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi
Farmacogenetică
Atât UGT1A9 cât şi UGT2B4 sunt supuse polimorfismului genetic. Într-o analiză cumulată a datelor clinice, creşteri ale ASC pentru canagliflozin de 26% au fost observate la subiecţii cu alelele
UGT1A9*1/*3 şi, respectiv, 18% la alelele UGT2B4*2/*2. Nu se aşteaptă ca aceste creşteri ale expunerii la canagliflozin să fie relevante clinic. Efectul caracterului homozigot (UGT1A9*3/*3, frecvenţa < 0,1%) este probabil mai marcat, însă nu a fost investigat.

Sexul, rasa/etnia sau indicele de masă corporală nu au avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii canagliflozin pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale.

Metformin
Absorbție
În urma administrării unei doze orale de clorhidrat de metformin comprimate, Cmax este atinsă în aproximativ 2,5 ore (Tmax). Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de 500 mg sau 850 mg clorhidrat de metformin este de aproximativ 50-60 % la subiecți sănătoși. După o doză orală, fracția neabsorbită recuperată în materiile fecale a fost între 20-30 %.

În urma administrării pe cale orală, absorbția metformin este saturabilă și incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbției metformin este neliniară.

La dozele și schemele de tratament recomandate pentru metformin, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 de ore şi sunt în general sub 1 μg/ml. În studiile clinice controlate, Cmax ale metformin nu au depășit 5 μg/ml, chiar și la doze maxime.

Alimentele scad gradul absorbţiei și întârzie ușor absorbția metformin. După administrarea orală a unui comprimat de 850 mg, s-au observat o concentrație plasmatică maximă mai mică cu 40 %, o reducere cu 25% a ASC și o prelungire cu 35 de minute a timpului până la atingerea concentrației plasmatice maxime. Nu se cunoaşte relevanța clinică a acestor observații.

Distribuţie
Legarea la proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformin se distribuie în eritrocite. Concentrația sanguină maximă este mai mică decât concentrația plasmatică maximă și se obţine aproximativ în același timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil, un al doilea compartiment de distribuție.Vd

mediu variază între 63-276 litri.

Metabolizare
Metformin este excretat nemodificat în urină. Nu au fost identificați metaboliți la om.

Eliminare
Clearance-ul renal al metformin este > 400 ml/min, indicând că eliminarea clorhidratului de metformină se realizează prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După o doză orală, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare aparent este de aproximativ 6,5 ore.

Când funcția renală este afectată, clearance-ul renal scade proporțional cu cel al creatininei și astfel timpul de înjumătățire prin eliminare este prelungit, determinând concentrații crescute de metformin în plasmă.

Copii și adolescenți
Studiu cu doză unică: După doze unice de clorhidrat de metformin 500 mg, pacienții copii şi adolescenţi au demonstrat un profil farmacocinetic similar cu cel observat la adulţi sănătoşi.

Studiu cu doze multiple: Datele sunt limitate la un singur studiu. După administrarea repetată a dozei de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile la pacienți copii şi adolescenţi, valoarea cea mai mare a
Cmax și ASC0 - t s-au redus cu aproximativ 33 % și 40 %, respectiv față de adulți diabetici care au utilizat doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza este stabilită individual pe baza controlului glicemic, această constatare are o relevanță clinică limitată.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Canagliflozin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea.

Canagliflozin nu a arătat efecte asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltarea embrionară timpurie la expuneri la şobolan de până la de 19 ori mai mari decât expunerea la om, la doza maximă recomandată la om (DMRO).

Într-un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală efectuat la şobolani, osificarea tardivă a metatarsienelor a fost observată pentru expuneri sistemice de 73 de ori şi de 19 ori mai mari decât expunerea clinică asociată dozelor de 100 mg şi de 300 mg. Nu se cunoaşte dacă osificarea tardivă poate fi atribuită efectelor canagliflozin asupra homeostaziei calciului observate la şobolani adulţi.

În cadrul unui studiu de evaluare a dezvoltării pre- şi postnatale, canagliflozin administrat la femele de şobolani din ziua a-6-a de gestaţie până în ziua 20 de alăptare a condus la scăderea greutăţii corporale a puilor de sex masculin şi feminin, la doze toxice pentru mamă > 30 mg/kg/zi (expuneri ≥ 5,9 ori faţă de expunerea umană la canagliflozin la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Toxicitatea maternă s-a limitat la scăderea greutăţii corporale.

Un studiu la şobolani tineri cărora li s-a administrat canagliflozin din ziua 1 până în ziua 90 post-natal nu a demonstrat sensibilitate crescută faţă de efectele observate la şobolani adulţi. Cu toate acestea, dilataţia pelvisului renal a fost observată cu un 'No Observed Effect Level (Nivel fără efect observat)” (NOEL) la expuneri de 2,4 ori şi 0,6 ori expunerile clinice la doza de 100 mg şi respectiv 300 mg şi nu a revenit complet în perioada de recuperare de aproximativ o lună. Modificările renale persistente la şobolanii tineri pot fi cel mai probabil atribuite capacităţii reduse a rinichiului în dezvoltare al şobolanului tânăr să gestioneze creşterea volumului de urină determinat de canagliflozin, deoarece maturizarea funcţională a rinichiului de şobolan continuă până la vârsta de 6 săptămâni.

Într-un studiu cu durata de 2 ani la doze de 10, 30 şi 100 mg/kg, canagliflozin nu a crescut incidenţa tumorilor la şoareci masculi şi femele. Cea mai mare doză de 100 mg/kg, reprezenta de până la 14 ori doza clinică de 300 mg, pe baza expunerii ASC. Canagliflozin a crescut incidenţa tumorilor testiculare cu celule Leydig la şobolanii masculi la toate dozele testate (10, 30 şi 100 mg/kg); cea mai mică doză de 10 mg/kg, reprezenta de aproximativ 1,5 ori doza clinică de 300 mg, pe baza expunerii ASC.
Dozele mai mari de canagliflozin (100 mg/kg) administrate la şobolani masculi şi femele au crescut incidenţa feocromocitomului şi a tumorilor renale tubulare. Pe baza expunerii ASC, nivelul la care
NOEL de 30 mg/kg/zi pentru feocromocitom şi tumori renale tubulare este de aproximativ 4,5 ori expunerea la doza clinică zilnică de 300 mg. Pe baza studiilor mecaniciste preclinice şi clinice, tumorile celulelor Leydig, tumorile renale tubulare şi feocromocitomul sunt considerate a fi specifice şobolanilor. Tumorile renale tubulare şi feocromocitomul induse de canagliflozin la şobolani sunt

aparent cauzate de malabsorbţia carbohidraţilor ca o consecinţă a activităţii canagliflozin de inhibare a
SGLT1 intestinal la şobolani, studiile clinice mecaniciste nu au demonstrat la om un sindrom de malabsorbţie de carbohidraţi la doze de canagliflozin de până la 2 ori doza clinică maximă recomandată. Tumorile celulelor Leydig sunt asociate cu o creştere a hormonului luteinizant (LH), care este un mecanism cunoscut de formare a tumorilor celulelor Leydig la şobolani. Într-un studiu clinic cu durata de 12 săptămâni, LH nestimulat nu a crescut la pacienţii de sex masculin trataţi cu canagliflozin.

Metformin
Datele non-clinice nu indică niciun pericol special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind siguranţa, farmacologia, toxicitatea în urma dozelor repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen şi fertilitatea.

Evaluarea riscului asupra mediului: nu se anticipează niciun impact asupra mediului ca urmare a utilizării clinice a oricăreia dintre substanţele active ale Vokanamet, canagliflozin sau metformin.

Canagliflozin/metformin

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolani, monoterapia cu metformin (300 mg/kg/zi) a avut ca rezultat osificare incompletă/inexistentă, în timp ce monoterapia cu canagliflozin (60 mg/kg/zi) nu a avut niciun efect. Atunci când s-a administrat canagliflozin/metformin la doza de 60/300 mg/kg/zi (nivel al expunerii de 11 şi 13 ori mai mare decât expunerea clinică pentru canagliflozin şi respectiv metformin, la dozele de 300/2000 mg), efectele au fost mai pronunţate comparativ cu monoterapia cu metformin.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină
Hipromeloză
Croscarmeloză sodică
Stearat de magneziu

Filmul comprimatului
Vokanamet 50 mg/850 mg comprimate filmate

Macrogol (3350)
Poli(vinil alcool)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Macrogol (3350)
Poli(vinil alcool)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimate filmate

Macrogol (3350)
Poli(vinil alcool)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimate filmate

Macrogol (3350)
Poli(vinil alcool)
Talc
Dioxid de titan (E171)
Oxid roşu de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30oC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii, sigiliu şi desicant. Flaconul conţine 20 sau 60 comprimate filmate.

Mărimi de ambalaj:
1 x 20 comprimate filmate 1 x 60 comprimate filmate Ambalaj multiplu conţinând 180 (3 x 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Vokanamet 50/850 mg comprimate filmate
EU/1/14/918/001 (20 comprimate filmate)
EU/1/14/918/002 (60 comprimate filmate)
EU/1/14/918/003 (180 comprimate filmate)

Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimate filmate
EU/1/14/918/004 (20 comprimate filmate)
EU/1/14/918/005 (60 comprimate filmate)
EU/1/14/918/006 (180 comprimate filmate)

Vokanamet 150 mg/850 mg comprimate filmate
EU/1/14/918/007 (20 comprimate filmate)
EU/1/14/918/008 (60 comprimate filmate)
EU/1/14/918/009 (180 comprimate filmate)

Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimate filmate
EU/1/14/918/010 (20 comprimate filmate)
EU/1/14/918/011 (60 comprimate filmate)
EU/1/14/918/012 (180 comprimate filmate)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2014
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.