VEKLURY 100mg prospect medicament 5mg/ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ GILEAD

remdesivir

VEKLURY 100mg 5mg/ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ GILEAD, remdesivir
PDF file Prospect EMA
Publicat: 06/07/2020
Actualizat: 28/03/2022

Date generale despre VEKLURY 100mg 5mg/ml GILEAD

Substanța: remdesivir

Codul comercial: W67196001

Concentrație: 5mg/ml

Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Cantitate: 1

Prezentare produs: cutie cu 1 flac. din sticla transparenta x 20ml concentrat pentru solutie perfuzabila (contine 100 mg remdesivir)

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Forme farmaceutice disponibile pentru remdesivir

CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

PULBERE PENTRU CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Concentrațiile disponibile pentru remdesivir

100mg, 5mg/ml

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GILEAD SCIENCES IRELAND UC - IRLANDA

APP deținător: GILEAD SCIENCES IRELAND UC - IRLANDA

Număr APP: 1459/2020/01

Valabilitate: 1 an-flac. nesigilat

Conținutul prospectului pentru medicamentul VEKLURY 100mg 5mg/ml CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ GILEAD

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Veklury 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține remdesivir 100 mg. După reconstituire, fiecare flacon conține remdesivir 5 mg/ml soluție.

Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare flacon conține betadex sulfobutil eter de sodiu 3 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat). Pulbere de culoare albă spre aproape albă până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Veklury este indicat în tratamentul infecției cu coronavirus 2019 (COVID-19) la:

* adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani și cu greutatea de cel puțin 40 kg) cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut sau alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului) (vezi pct. 5.1).

* adulți care nu necesită oxigenoterapie și care sunt supuși unui risc crescut de progresie spre o formă severă de COVID-19

4.2 Doze şi mod de administrare

Pacienții trebuie să fie monitorizați atunci când li se administrează remdesivir (vezi pct. 4.4).

Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați conform protocolului terapeutic local. A se utiliza în condițiile pentru care tratamentul reacțiilor severe de hipersensibilitate, inclusiv șocul anafilactic, este posibil.

Doze
Doza recomandată de remdesivir la adulți și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 18 ani și cu greutatea de cel puțin 40 kg): * Ziua 1 - o doză unică de încărcare de remdesivir 200 mg, administrată prin perfuzie

intravenoasă * Începând cu ziua 2 - doze de 100 mg, administrate o dată pe zi prin perfuzie intravenoasă.

Durata tratamentului
Pacienții adulți și adolescenți cu pneumonie care necesită oxigenoterapie (cu flux de oxigen scăzut sau crescut sau alte forme de suport ventilator neinvaziv, la începutul tratamentului):

* Durata totală a tratamentului trebuie să fie de minim 5 zile și maxim 10 zile.

Pacienții adulți care nu necesită oxigenoterapie și care sunt supuși unui risc crescut de progresie spre o formă severă de COVID-19:

* Tratamentul trebuie inițiat cât mai curând posibil după stabilirea diagnosticului de COVID-19

și în decurs de 7 zile de la debutul simptomelor, * Durata totală a tratamentului trebuie să fie de 3 zile.

Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de remdesivir la pacienții cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Insuficiență renală
Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală. Pacienților cu
RFGe ≥ 30 ml/minut li s-a administrat remdesivir pentru tratamentul COVID-19, fără ajustarea dozei de remdesivir. Remdesivirul nu este recomandat pacienților cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică
Farmacocinetica remdesivirului nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică. Nu se cunoaște dacă ajustarea dozei este adecvată la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea remdesivirului la copii cu vârsta sub 12 ani și cu o greutate corporală < 40 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Persoane imunocompromise
Siguranța și eficacitatea remdesivir la pacienții imunocopromiși nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare
Pentru administrare intravenoasă.

Remdesivirul este destinat administrării numai prin perfuzie intravenoasă, după reconstituire și diluarea ulterioară.

Nu trebuie administrat ca injecție intramusculară (i.m.).

Pentru instrucțiunile de reconstituire și diluare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Tabelul 1: Viteza de perfuzare recomandată - pentru remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, reconstituit și diluat

Volumul pungii de perfuzie Durata de perfuzare Viteza de perfuzare 30 minute 8,33 ml/minut

250 ml 60 minute 4,17 ml/minut 120 minute 2,08 ml/minut 30 minute 3,33 ml/minut

100 ml 60 minute 1,67 ml/minut 120 minute 0,83 ml/minut

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice
Au fost observate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții asociate perfuziei și reacții anafilactice, în timpul și după administrarea remdesivirului. Semnele și simptomele pot include hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, tahicardie, bradicardie, hipoxie, febră, dispnee, wheezing, angioedem, erupție cutanată tranzitorie, greață, vărsături, diaforeză și frisoane. Pot fi avute în vedere viteze scăzute de perfuzare, cu un timp maxim al perfuziei de până la 120 minute, pentru a preveni aceste semne și simptome. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor de hipersensibilitate în timpul și ulterior administrării de remdesivir, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Pacienții cărora li se administrează remdesivir în ambulator trebuie monitorizați ulterior administrării conform protocolului terapeutic local. Dacă apar semne și simptome ale unei reacții de hipersensibilitate semnificative clinic, se oprește imediat administrarea remdesivirului și se inițiază tratamentul corespunzător.

Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor
În studiile clinice cu remdesivir, au fost observate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, inclusiv la voluntarii sănătoși și la pacienții cu COVID-19. Funcția hepatică trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și trebuie monitorizată în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Nu au fost efectuate studii clinice cu remdesivir la pacienții cu insuficiență hepatică. Remdesivirul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică numai dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial. * Administrarea de remdesivir nu trebuie inițiată la pacienții cu valori serice ale alanin

aminotransferazei (ALT) ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale la momentul inițial. * Tratamentul cu remdesivir trebuie oprit la pacienții care dezvoltă:

◦ Valori serice ale ALT ≥ 5 ori limita superioară a valorilor normale în timpul tratamentului cu remdesivir. Tratamentul poate fi reinițiat atunci când ALT este < 5 ori limita superioară a valorilor normale.
SAU

◦ Creștere a valorilor serice ale ALT însoțită de semne sau simptome de inflamație hepatică sau valori în creștere ale bilirubinei conjugate, fosfatazei alcaline sau raportului normalizat internațional (INR) (vezi pct. 4.8 și 5.2).

Insuficiență renală
În studiile la animale, efectuate la șobolan și maimuță, s-a observat toxicitate renală severă (vezi pct. 5.3). Mecanismul acestei toxicități renale nu este înțeles pe deplin. Nu se poate exclude o relevanță pentru oameni.

Valoarea RFGe trebuie determinată pentru toți pacienții înainte de inițierea tratamentului cu remdesivir și în timpul tratamentului, după cum este adecvat din punct de vedere clinic. Remdesivirul nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Risc de activitate antivirală redusă atunci când este administrat în asociere cu clorochină sau hidroxiclorochină

Nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină, pe baza datelor in vitro, care evidențiază un efect antagonist al clorochinei asupra activării metabolice intracelulare și activității antivirale a remdesivirului (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Pacienți imunocompromiși:

Nu este clar dacă durata tratamentului de trei zile este suficientă pentru eliminarea virusului la pacienții imunocompromiși, unde apare excreție virală prelungită. Există riscul potențial de dezvoltare a rezistenței. Sunt disponibile doar date limitate.

Status serologic inițial:

În prezent nu există date disponibile privind eficacitatea și siguranța remdesivir în conformitate cu statusul serologic inițial.

Excipienți
Veklury conține betadex sulfobutil eter de sodiu, care se elimină pe cale renală și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată, ceea ce poate afecta negativ funcția renală. Prin urmare, Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 și 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii clinice privind interacțiunile cu remdesivir. Potențialul general de interacțiuni nu este cunoscut în prezent; pacienții trebuie să rămână sub monitorizare atentă în cursul zilelor în care se administrează remdesivir. Din cauza antagonismului observat in vitro, nu se recomandă administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină.

Efectele altor medicamente asupra remdesivirului
In vitro, remdesivirul este un substrat al esterazelor plasmatice și tisulare, al enzimelor metabolizante de medicamente CYP2C8, CYP2D6 și CYP3A4 și este un substrat al polipeptidelor transportoare de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și al glicoproteinei P (gp-P) cu rol de transportor.

Potențialul de interacțiune a remdesivirului cu inhibitorii/inductorii căii hidrolitice (esterază) sau ai CYP2C8, 2D6 sau 3A4 nu a fost studiat. Riscul de interacțiune relevantă clinic nu este cunoscut.
Inhibitorii puternici pot duce la creșterea expunerii la remdesivir. Utilizarea inductorilor puternici (de exemplu, rifampicină) poate scădea concentrațiile plasmatice de remdesivir și nu este recomandată.

Dexametazona este raportată ca fiind un inductor moderat al CYP3A și gp-P. Inducerea este dependentă de doză și are loc după administrarea de doze repetate. Este puțin probabil ca dexametazona să aibă un efect semnificativ clinic asupra remdesivirului, deoarece remdesivirul are un raport de extracție hepatică moderat-crescut și este utilizat pentru o durată scurtă de timp în tratamentul COVID-19.

Efectul remdesivirului asupra altor medicamente
In vitro, remdesivirul este un inhibitor slab al CYP3A4, OATP1B1 și OATP1B3. Relevanța clinică a acestor interacțiuni medicamentoase in vitro nu a fost stabilită. Remdesivirul poate crește temporar concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A sau OATP 1B1/1B3. Nu

sunt disponibile date, dar se poate sugera că medicamentele care sunt substraturi sensibile ale CYP3A4 sau substraturi sensibile ale OATP 1B1/1B3 trebuie administrate la interval de 2 ore după administrarea de remdesivir. Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A în condiții in vitro.
Administrarea concomitentă a remdesivirului cu substraturi ale CYP1A2 sau CYP3A4 cu indice terapeutic îngust poate duce la pierderea eficacității acestora.

Dexametazona este un substrat al CYP3A4 și, deși remdesivirul inhibă CYP3A4, din cauza eliminării rapide a remdesivirului după administrarea i.v., este puțin probabil ca remdesivirul să aibă un efect semnificativ asupra expunerii la dexametazonă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Datele provenite din utilizarea remdesivirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate din sarcini). Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte asupra funcției de reproducere în cazul expunerilor la metabolitul principal al remdesivirului, la valori aproximativ similare cu cele ale expunerilor terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Remdesivirul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu acesta.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Alăptarea
Nu se cunoaște dacă remdesivirul se excretă în laptele uman sau care sunt efectele asupra sugarului alăptat la sân sau efectele asupra producerii de lapte.

În studiile efectuate la animale, metabolitul analog nucleozidic GS-441524 a fost detectat în sângele puilor de șobolan ale căror mame au primit remdesivir. Prin urmare, se poate presupune excreția remdesivirului și/sau a metaboliților săi în laptele animalelor aflate în perioada de lactație.

Din cauza potențialului de transmisie virală la sugarii cu status negativ SARS-CoV-2 și de reacții adverse la medicament la sugarii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu remdesivir, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectul remdesivirului asupra fertilității. La masculii de șobolan, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității în timpul tratamentului cu remdesivir. La femelele de șobolani, în schimb, a fost observată afectarea fertilității (vezi pct. 5.3). Relevanța pentru om nu este cunoscută.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că remdesivirul nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra acestor capacități.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Cea mai frecventă reacție adversă la voluntarii sănătoși este creșterea valorilor serice ale transaminazelor (14%). Cea mai frecventă reacție adversă la pacienții cu COVID-19 este greața (4%).

Rezumatul reacțiilor adverse, sub formă de tabel

Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt prezentate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Frecvență Reacție adversă

Tulburări ale sistemului imunitar
Rare hipersensibilitate
Cu frecvență necunoscută reacție anafilactică

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente cefalee

Tulburări cardiace
Cu frecvență necunoscută bradicardie sinusală*

Tulburări gastro-intestinale
Frecvente greață

Tulburări hepatobiliare
Foarte frecvente valori serice crescute ale transaminazelor

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente erupție cutanată tranzitorie

Investigații diagnostice
Foarte frecvente timp de protrombină crescut
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Rare reacție asociată perfuziei *Raportată după punerea pe piață, și care se normalizează, de regulă, în decurs de 4 zile după ultima administrare a remdesivirului, fără o intervenție suplimentară

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Valori serice crescute ale transaminazelor
În studiile efectuate la voluntari sănătoși, creșterea valorilor serice ale ALT, ale aspartat aminotransferazei (AST) sau ale ambelor la subiecții la care s-a administrat remdesivir a fost de grad 1 (10%) sau de grad 2 (4%). Într-un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo efectuat în indicația de COVID-19 (NIAID ACTT-1), modificări de orice grad (≥ 1,25 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 33% și, respectiv, 32% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 44% și, respectiv, 43% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Modificări de grad ≥ 3 (≥ 5,0 x LSVN) ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 6% și, respectiv, 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir, comparativ cu 8% și, respectiv, 6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5773), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă severă, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 200) sau 10 zile (n = 197), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, acestea fiind constatate la 40% și respectiv 42% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Modificările de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la 7% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir. Într-un studiu clinic randomizat, în regim deschis, multicentric (studiul GS-US-540-5774), la pacienți spitalizați cu COVID-19 formă moderată, la care s-a administrat remdesivir timp de 5 zile (n = 191) sau 10 zile (n = 193), comparativ cu terapia standard (n = 200), au fost raportate modificări de orice grad ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, apărute la 32% și respectiv 33% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 33% și respectiv 39% dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard. Modificări de grad ≥ 3 ale rezultatelor analizelor de laborator, privind creșterea valorilor serice ale AST și creșterea valorilor serice ale ALT, au apărut la

2% și respectiv 3% dintre pacienții la care s-a administrat remdesivir și la 6% și respectiv 78 dintre pacienții la care s-a administrat terapia standard.

Timp de protrombină prelungit
În cadrul unui studiu clinic (NIAID ACTT-1) la pacienți cu COVID-19, incidența timpului de protrombină prelungit sau a INR-ului prelungit (predominant de Grad 1-2) a fost mai mare la subiecții la care s-a administrat remdesivir comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, fără a se observa diferențe în ceea ce privește incidența evenimentelor hemoragice între cele două grupuri. Pe durata tratamentului cu remdesivir, timpul de protrombină trebuie să fie monitorizat, după cum este necesar din punct de vedere clinic. În studiul GS-US-540-9012, incidența timpului de protrombină crescut sau a INR-ului crescut a fost similară la pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Tratamentul supradozajului cu remdesivir trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu remdesivir.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, alte antivirale, codul ATC: J05AB16

Mecanism de acțiune
Remdesivirul este un promedicament adenozin-nucleotidic, metabolizat în interiorul celulelor gazdă pentru a forma metabolitul activ farmacologic nucleozid-trifosfat. Remdesivir trifosfat acționează ca analog al adenozin-trifosfatului (ATP) și concurează cu substratul ATP natural pentru încorporarea în lanțurile incipiente ale ARN prin intermediul ARN-polimerazei ARN-dependente a SARS-CoV-2, ceea ce are ca rezultat o finalizare întârziată a formării lanțului în timpul replicării ARN-ului viral. Ca mecanism suplimentar, remdesivir trifosfat poate, de asemenea, să inhibe sinteza ARN-ului ulterior încorporării acestuia în ARN-ul viral, ca rezultat al 'citirii” de către polimeraza virală ce poate avea loc în prezența unor concentrații mai mari ale nucleotidelor. Când nucleotida specifică remdesivirului este prezentă în matricea ARN-ul viral, eficacitatea încorporării nucleotidei naturale complementare este compromisă, astfel inhibându-se sinteza ARN-ului viral.

Activitate antivirală
Remdesivirul a manifestat activitate in vitro împotriva izolatului clinic de SARS-CoV-2 din celulele epiteliale primare ale tractului respirator uman, cu o concentrație eficace de 50% (CE50) de 9,9 nm după 48 ore de tratament. Remdesivirul a inhibat replicarea SARS-CoV-2 în liniile celulare epiteliale continue de la nivel pulmonar Calu-3 și A549-hACE2 cu valori CE50 de 280 nm după 72 de ore de tratament și, respectiv, 115 nm după 48 de ore de tratament. Valorile CE50 ale remdesivirului împotriva SARS-CoV-2 în celulele din linia Vero au fost de 137 nm la 24 ore și de 750 nm la 48 ore după tratament.

Activitatea antivirală a remdesivirului a fost antagonizată de fosfatul de clorochină într-o manieră dependentă de doză, atunci când cele două medicamente au fost incubate concomitent la concentrații relevante clinic în celulele HEp-2 infectate cu virusul sincițial respirator (VSR). Au fost observate valori CE50 mai mari ale remdesivirului, odată cu creșterea concentrațiilor fosfatului de clorochină.
Concentrațiile în creștere ale fosfatului de clorochină au redus formarea trifosfatului de remdesivir în celulele A549-hACE2, HEp-2 și epiteliale bronșice normale umane.

Pe baza testării in vitro, remdesivir a menținut o activitate antivirală similară (modificare ≤ 1,5 ori) comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de SARS-CoV-2 care conțin substituțiile P323L în polimeraza virală inclusiv Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) și Delta (B.1.617.2) comparativ cu tulpina SARS-CoV-2 anterioară (tulpina A) prin analiza ELISA pentru proteina N, așa cum se indică în Tabelul 3.

Tabelul 3: Activitatea antivirală a remdesivir comparativ cu izolatele clinice ale variantelor de

SARS-Cov-2
Tulpină Țara primei Denumire OMS Substituții Replici de Număr de

SARS-CoV- identificări cheie remdesivir scăderi în 2 EC50 (nM) susceptibilitate

(n)
A SUA - - 116 (6) 1,0

B.1.1.7 UK Alfa P323L 177 (3) 1,5a
B.1.351 Africa de Sud Beta P323L 117 (3) 1,0 a

P.1 Brazilia Gamma P323L 78 (3) 0,7 a
B.1.617.2 India Delta P323L, 46 (4) 0,4a

G671S a Numărul de schimbări: ≤1 ,5- nu este semnificativ. Nicio variantă nu prezintă vreo reducere a susceptibilității.

Rezistență
Nu sunt disponibile date clinice cu privire la dezvoltarea rezistenței la remdesivir a SARS-CoV-2.

Izolatele SARS-Cov-2 cu susceptibilitate redusă la remdesivir au fost selectate în culturi celulare. Într- o selecție cu GS-441524, nucleozida părinte a remdesivir, a apărut amestecul de virusuri indicând combinații de substituții ale aminoacizilor la V166A, N198S, S759A, V792I, C799F și C799R în
ARN-polimeraza ARN-dependentă, conferind EC50 schimbări de 2,7 până la 10,4. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de tip sălbatic prin mutageneză situs-direcționată, s-a observat o susceptibilitate redusă de 1,7 până la 3,5 ori la remdesivir. Într-o a doua selecție cu remdesivir folosind un izolat SARS-CoV-2 care conține substituția P323L în polimeraza virală a apărut o singură substituție a aminoacidului la V166L. Virusurile recombinante cu substituții doar pentru P323L sau
P323L+V166L în asociere au indicat modificări de 1,3 și respectiv 1,5 ori privind susceptibilitatea la remdesivir.

Profilul de rezistență la remdesivir în culturile celulare folosind virus hepatitic CoV murin al rozătoarelor a identificat două substituții (F476L și V553L) în ARN-polimeraza ARN-dependentă la reziduuri conservate în cazul virusurilor CoV, care au dus la o susceptibilitate de 5,6 ori mai redusă la remdesivir. Introducerea substituțiilor corespunzătoare (F480L și V557L) în SARS-CoV a dus la o susceptibilitate de 6 ori mai scăzută la remdesivir în culturile celulare și la o patogeneză atenuată a
SARS-CoV într-un model la șoarece. Când s-au introdus individual într-un virus recombinant de
SARS-CoV-2, substituțiile corespunzătoare pentru F480L și V557L au indicat, fiecare, o susceptibilitate de 2 ori mai mică la remdesivir.

Eficacitate și siguranță clinică
Studii clinice la pacienți cu COVID-19
Studiul NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)
Un studiu clinic randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, a evaluat administrarea de remdesivir 200 mg o dată pe zi timp de 1 zi, urmată de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe

zi timp de până la 9 zile (pentru un total de până la 10 zile de terapie administrată intravenos), la pacienții adulți cu COVID-19 spitalizați care prezentau dovezi de implicare a tractului respirator inferior. Studiul a înrolat 1.062 pacienți spitalizați: 159 (15%) pacienți cu boală ușoară/moderată (15% în fiecare grup de tratament) și 903 (85%) pacienți cu boală severă (85% în fiecare grup de tratament). Boala ușoară/moderată a fost definită ca SpO2 > 94% și frecvență respiratorie < 24 respirații/minut, fără administrarea de oxigenoterapie; boala severă a fost definită ca SpO2 ≤ 94% în atmosfera camerei sau frecvență respiratorie ≥ 24 respirații/minut și necesitate de oxigenoterapie sau ventilație mecanică.
Unui total de 285 de pacienți (26,8%) (n=131 cărora li s-a administrat remdesivir) i s-a acordat ventilație mecanică/oxigenare extracorporală prin membrană (ECMO). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1, stratificați în funcție de severitatea bolii la înrolare, pentru a li se administra remdesivir (n = 541) sau placebo (n = 521), plus terapia standard.

Vârsta medie la momentul inițial a fost de 59 ani, iar 36% dintre pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste. Șaizeci și patru la sută dintre participanți au fost bărbați, 53% au fost de rasă albă, 21% au fost de rasă neagră și 13% au fost asiatici. Cele mai frecvente comorbidități au fost hipertensiunea arterială (51%), obezitatea (45%) și diabetul zaharat de tip 2 (31%); distribuția comorbidităților a fost similară între cele două grupuri de tratament.

La aproximativ 38,4% (208/541) dintre pacienți s-a utilizat o schemă de tratament cu remdesivir cu durata de 10 zile.

Criteriul final principal de evaluare clinică a fost timpul până la recuperare în interval de 29 zile după randomizare, definit ca externare din spital (cu sau fără limitări ale activității și cu sau fără necesar de oxigenoterapie la domiciliu) sau ca spitalizare, dar fără a necesita oxigenoterapie și fără a mai necesita îngrijiri medicale continue. Timpul median până la recuperare a fost de 10 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15 zile în grupul cu administrare de placebo (raport de incidență a recuperării de 1,29; IÎ 95% 1,12 până la 1,49, p < 0,001).

Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește timpul până la recuperare în brațul de pacienți cu boală ușoară/moderată la înrolare (n=159). Timpul median până la recuperare a fost de 5 zile în grupul de tratament cu remdesivir și de 7 zile în grupul de tratament cu placebo (raport de incidență a recuperării de 1,10; IÎ 95% 0,8 până la 1,53); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,2; IÎ 95% 0,7 până la 2,2, p = 0,562).

În cazul pacienților cu boală severă la înrolare (n=903), timpul median până la recuperare a fost de 12 zile în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 19 zile în grupul de tratament cu placebo; raport de incidență a recuperării de 1,34; IÎ 95% 1,14 până la 1,58; p < 0,001); probabilitatea ameliorării pe scala ordinală în grupul căruia i s-a administrat remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo, a fost după cum urmează: raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,23 până la 2,0).

În general, probabilitatea ameliorării pe scala ordinală a fost mai mare în grupul de tratament cu remdesivir în Ziua 15, comparativ cu grupul de tratament cu placebo (raportul probabilităților de 1,6; IÎ 95% 1,3 până la 1,9; p < 0,001).

Mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile în cadrul populației generale a fost de 11,6% în grupul de tratament cu remdesivir, comparativ cu 15,4% în grupul cu administrare de placebo (risc relativ, 0,73; [IÎ 95%, 0,52 până la 1,03]; p=0,07). O analiză post-hoc a mortalității la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scală ordinală este redată în Tabelul 4.

Tabelul 4: Rezultatele privind mortalitatea la momentul de evaluare de la 29 de zile pe scala ordinalăa la momentul inițial—Studiul clinic NIAID ACTT-1

Scor ordinal la momentul inițial 5 6

Necesită oxigenoterapie cu flux scăzut Necesită oxigenoterapie cu flux crescut sau suport ventilator mecanic

neinvaziv
Remdesivir Placebo Remdesivir Placebo

(N=232) (N=203) (N=95) (N=98)
Mortalitate la 29 de 4,2,8 21,8 20,6 zile
Risc relativb (IÎ 95%) 0,30 (0,14, 0,64) 1,02 (0,54, 1,91) a Fără analiză specificată în prealabil. b Valorile riscului relativ pentru sub-grupurile în cadrul cărora s-a măsurat scorul pe scala ordinală la momentul inițial

provin din modelele Cox nestratificate pentru regresia riscului proporțional.

Studiul GS-US-540-5773 la pacienți cu boală COVID-19 severă
Un studiu clinic randomizat, multicentric, în regim deschis (Studiul 5773) la pacienți cu vârsta de minim 12 ani, cu infecție SARS-CoV-2 confirmată, saturație a oxigenului ≤ 94% în atmosfera camerei și probe radiologice care susțin prezența pneumoniei, a comparat 200 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile cu 197 de pacienți cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile. Toți pacienții cărora li s-a administrat remdesivir 200 mg în Ziua 1 și remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele care au urmat, plus terapia standard. Criteriul principal final de evaluare a fost statusul clinic în Ziua 14, evaluat pe baza unei scale ordinale în 7 puncte, de la externarea din spital până la creșterea necesarului de oxigen și suport ventilator până la deces.

Probabilitatea ameliorării la Ziua 14 pentru pacienții cărora li s-a administrat remdesivir timp de 10 zile comparativ cu cei cărora li s-a administrat remdesivir timp de 5 zile a fost de 0,67 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,46 până la 0,98]. Au fost observate dezechilibre semnificative statistic privind statusul clinic la momentul inițial în cadrul acestui studiu. După ajustarea diferențelor dintre grupuri la momentul inițial, probabilitatea ameliorării la Ziua 14 a fost de 0,75 (raportul probabilităților); [IÎ 95% 0,51 până la 1,12]. În plus, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește incidențele recuperării sau ale mortalității între grupul care a urmat tratament timp de 5 zile și cel care a urmat tratament timp de 10 zile, odată ce diferențele dintre grupuri au fost ajustate la momentul inițial. Mortalitatea indiferent de cauză la ziua 28 a fost de 12%, comparativ cu 14%, în grupul cu tratament timp de 5 zile și, respectiv, în grupul cu tratament timp de 10 zile.

Studiul GS-US-540-9012 la pacienți cu boală COVID-19 confirmată și cu risc crescut de progresie a bolii
Un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, pentru evaluarea tratamentului cu remdesivir în ambulator la 562 de pacienți adulți cu boală COVID-19 confirmată și cel puțin un factor de risc pentru progresia bolii până la spitalizare. Factorii de risc pentru progresia bolii au inclus: vârsta ≥ 60 ani, boală pulmonară cronică, hipertensiune arterială, boală cardiovasculară sau cerebrovasculară, diabet zaharat, obezitate, status imunocompromis, boală renală cronică ușoară sau moderată, boală hepatică cronică, neoplazie prezentă sau anemie falciformă. Pacienții vaccinați au fost excluși din studiu. Nu s-a cunoscut statusul seric inițial al pacienților.

Pacienții tratați cu remdesivir au primit 200 mg în ziua 1 și 100 mg o dată pe zi în zilele următoare pe parcursul unui număr total de 3 zile de terapie administrată intravenos. Pacienții au fost randomizați într-un raport 1:1, stratificați în funcție de domiciliu, într-o unitate de asistență specializată (da/nu), vârstă (< 60 vs ≥ 60 ani) și regiune (SUA vs în afara SUA) pentru a li se administra remdesivir (n=279) sau placebo (n=283), plus îngrijire standard.

La momentul inițial, vârsta medie a fost de 50 de ani (cu 30% dintre pacienți cu vârsta de 60 de ani sau peste); 52% au fost bărbați, 80% au fost de rasă albă, 8% au fost de rasă neagră, 2% au fost asiatici și 44% au fost hispanici sau latino-americani; indicele de masă corporală mediu a fost de 30,7 kg/m2.
Cele mai frecvente comorbidități au fost diabetul zaharat (62%), obezitatea (56%) și hipertensiunea

arterială (48%). Durata mediană (Q1, Q3) a simptomelor înainte de tratament a fost de 5 (3,6) zile; încărcătura virală mediană a fost 6,3 log10 copii/ml la momentul inițial. Datele demografice de la momentul inițial și caracteristicile bolii au fost echilibrate între grupele de tratament cu remdesivir și placebo.

Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu spitalizare asociată bolii COVID-19 (definită cu cel puțin 24 de ore de îngrijire acută) sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză.
Evenimentele (spitalizare asociată bolii COVID-19 sau mortalitatea pe 28 de zile indiferent de cauză) au apărut la 2 (0,7%) dintre pacienții tratați cu remdesivir comparativ cu 15 (5,3%) pacienți randomizați aleatoriu pentru placebo, demonstrând o reducere cu 87% a spitalizării asociate bolii COVID-19 sau a mortalității indiferent de cauză comparativ cu placebo (raport de risc, 0,134 [IÎ 95%, 0,031 până la 0,586]; p=0,0076). Reducerea riscului absolut a fost de 4,6% (IÎ 95%, 1,8% până la 7,5%). În ziua 28 nu s-a observat niciun deces.

Intervalul QT
Datele clinice și non-clinice actuale nu sugerează risc de prelungire a intervalului QT, însă prelungirea intervalului QT nu a fost evaluată în totalitate la om.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu remdesivir la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului au fost investigate la voluntari sănătoși. Nu sunt disponibile date farmacocinetice provenite de la pacienți cu COVID-19.

Absorbție
Proprietățile farmacocinetice ale remdesivirului și ale metabolitului circulant predominant GS-441524 au fost evaluate la subiecții adulți sănătoși. După administrarea de remdesivir pe cale intravenoasă conform schemei terapeutice recomandate la adulți, concentrația plasmatică maximă a fost observată la finalul perfuziei, indiferent de valorile dozei, și a scăzut rapid ulterior, cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 1 oră. Concentrațiile plasmatice maxime de GS-441524 au fost observate la 1,5 până la, respectiv, 2,0 ore după inițierea unei perfuzii cu durata de 30 minute.

Distribuție
Remdesivirul se leagă în proporție de 93% de proteinele plasmatice umane (date ex-vivo), cu fracția liberă variind între 6,4% și 7,4%. Legarea este independentă de concentrația medicamentului în intervalul 1-10 µM, fără a exista dovezi ale saturației legării remdesivirului. După administrarea unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg la subiecții sănătoși, raportul sânge-plasmă al radioactivității [14C] a fost de aproximativ 0,68 la 15 minute de la inițierea perfuziei, crescând în timp, atingând un raport de 1,0 la 5 ore, ceea ce indică distribuția diferențiată a remdesivirului și a metaboliților săi la nivelul plasmei sau componentelor celulare ale sângelui.

Metabolizare
Remdesivirul este metabolizat în mare măsură în analogul nucleozid-trifosfat GS-443902, activ farmacologic (format intracelular). Calea de activare metabolică implică hidroliza prin esteraze, care

duce la formarea metabolitului intermediar GS-704277. Clivajul fosforamidat, urmat de fosforilare formează trifosfatul activ GS-443902. Defosforilarea tuturor metaboliților fosforilați poate avea ca rezultat formarea metabolitului nucleozid GS-441524, care nu este refosforilat în mod eficace.
Decianarea remdesivirului și/sau a metaboliților acestuia, urmată de conversia ulterioară mediată de rodaneză generează anioni tiocianați. Concentrațiile plasmatice de tiocianați detectate în urma administrării dozelor de remdesivir de 100 mg și 200 mg au fost detectate ca fiind semnificativ sub valorile concentrațiilor endogene în plasma umană.

Eliminare
După administrarea i.v. a unei doze unice de [14C]-remdesivir 150 mg, , recuperarea medie completă a dozei a fost de 92%, constând în recuperare de aproximativ 74% în urină și aproximativ 18% în materiile fecale. Majoritatea dozei de remdesivir recuperată din urină a fost sub formă de GS-441524 (49%), în timp ce 10% a fost recuperată ca remdesivir. Aceste date indică faptul că eliminarea renală este calea de eliminare majoră pentru GS-441524. Valorile mediane ale timpilor terminali de înjumătățire plasmatică ai remdesivirului și GS-441524 au fost de aproximativ 1 oră și, respectiv, 27 ore.

Alte grupe speciale de pacienți
Sex, rasă și vârstă Diferențele farmacocinetice asociate sexului, rasei și vârstei nu au fost evaluate.

Copii și adolescenți
Farmacocinetica la copii și adolescenți nu a fost evaluată.

Insuficiență renală
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența renală nu a fost evaluată. Remdesivirul nu este eliminat nemodificat în urină într-o măsură substanțială, însă metabolitul său principal, GS- 441524, este eliminat pe cale renală și concentrațiile plasmatice de metabolit pot crește, teoretic, la pacienții cu disfuncție renală. Excipientul betadex sulfobutil eter de sodiu este eliminat renal și se acumulează la pacienții cu funcție renală diminuată. Veklury nu trebuie utilizat la pacienți cu RFGe < 30 ml/minut.

Insuficiență hepatică
Farmacocinetica remdesivirului și a GS-441524 în insuficiența hepatică nu a fost evaluată. Rolul ficatului în metabolizarea remdesivirului nu este cunoscut.

Interacțiuni
Din punct de vedere al inhibării căii hidrolitice (esterază), potențialul de interacțiune al remdesivirului ca medicament afectat de interacțiunile medicamentoase nu a fost studiat. Riscul de interacțiune relevantă clinic nu este cunoscut.

Remdesivirul a inhibat CYP3A4 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). La concentrații relevante fiziologic (starea de echilibru), remdesivirul sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277 nu au inhibat
CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6 în condiții in vitro. Remdesivirul poate, totuși, inhiba tranzitoriu CYP2B6, 2C8, 2C9 și 2D6 în prima zi de administrare. Relevanța clinică a acestei inhibări nu a fost studiată. Potențialul inhibării dependente de timp a enzimelor CYP450 de către remdesivir nu a fost studiat.

Remdesivirul a indus CYP1A2 și, posibil, CYP3A4, dar nu și CYP2B6 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5).

Datele in vitro nu indică nicio inhibare relevantă clinic a UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 sau 2B7 de către remdesivir sau metaboliții săi GS-441524 și GS-704277.

Remdesivirul a inhibat OATP1B1 și OATP1B3 în condiții in vitro (vezi pct. 4.5). Nu sunt disponibile date privind inhibarea OAT1, OAT3 sau OCT2 de către remdesivir.

La concentrații relevante fiziologic, remdesivirul și metaboliții săi nu au inhibat gp-P și BCRP în condiții in vitro.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Toxicologie
După administrarea intravenoasă (bolus, lent) a remdesivirului la maimuțe rhesus și șobolani, toxicitatea renală severă a apărut după durate scurte de tratament. La masculii de maimuță rhesus, administrarea de doze cu valori de 5, 10 și 20 mg/kg și zi, timp de 7 zile a avut ca rezultat, la toate valorile de doze, creșterea valorilor medii ale azotului ureic și creșterea valorilor medii ale creatininei, atrofie tubulară renală și bazofilie și cilindri și o moarte neprogramată a unui animal, la valoarea dozei de 20 mg/kg și zi. La șobolani, administrarea de doze cu valori > 3 mg/kg/zi, timp de până la 4 săptămâni a avut ca rezultat descoperiri sugestive pentru leziuni renale și/sau disfuncție renală.
Expunerile sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) au avut valori de 0,1 ori (maimuțe la doza de 5 mg/kg și zi) și de 0,3 ori (șobolani la doza de 3 mg/kg și zi) față de valoarea expunerii la om după administrare pe cale venoasă, în doza recomandată la om (DRO).

Carcinogeneză
Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale, pentru evaluarea potențialului carcinogen al remdesivirului.

Mutageneză
Remdesivirul nu a prezentat efecte genotoxice în bateria de teste efectuate, care au inclus teste de mutagenitate bacteriană, teste privind apariția aberațiilor cromozomiale efectuate cu limfocite din sângele periferic uman și teste ale micronucleilor, efectuate in vivo la șobolan.

Toxicitate reproductivă
La femelele de șobolan, au fost observate reduceri ale corpului galben, ale numărului zonelor de implantare și ale numărului de embrioni viabili atunci când remdesivirul a fost administrat intravenos, zilnic, în doze toxice sistemice (10 mg/kg și zi) cu 14 zile înainte de copulare și în timpul conceperii; expunerile la metabolitul circulant predominant (GS-441524) au fost de 1,3 ori mai mari decât expunerea la om la DRO. Nu au existat efecte asupra performanțelor de reproducere feminine (copulare, fertilitate și concepție) la aceste valori de doze.

La șobolani și iepuri, remdesivirul nu a demonstrat nicio reacție adversă asupra dezvoltării embriofetale, atunci când a fost administrat animalelor gestante la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de până la 4 ori mai mari decât expunerea la om, în cazul administrării DRO.

La șobolani, nu au existat efecte adverse asupra dezvoltării pre- și postnatale la expuneri sistemice (ASC) la metabolitul circulant predominant al remdesivirului (GS-441524) care au fost de similare cu expunerea la om, în cazul administrării dozei recomandate la om (DRO).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Betadex sulfobutil eter de sodiu
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E507)
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E524)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat sau administrat concomitent cu alte medicamente prinaceeași linie dedicată perfuzării, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane sigilate

3 ani

Soluție perfuzabilă reconstituită și diluată

Soluție perfuzabilă diluată de remdesivir se va păstra timp de până la 24 ore la temperaturi sub 25°C sau timp de 48 ore la frigider (2°C - 8°C).

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Nu există precauții speciale pentru păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I, cu dop din elastomer și un suprasigiliu din aluminiu detașabil.

Mărimea ambalajului: 1 flacon

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Soluția perfuzabilă se va prepara în condiții aseptice, în ziua administrării. Remdesivirul trebuie inspectat vizual înainte de administrare, pentru depistarea eventualelor particule de materie și modificări de culoare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru. Dacă oricare dintre acestea sunt observate, soluția trebuie eliminată și trebuie pregătită o soluție proaspătă.

Remdesivirul trebuie reconstituit folosind apă sterilă pentru preparate injectabile 19 ml și diluat în soluție de clorură de sodiu pentru preparate injectabile 9 mg/ml (0,9%), înainte de a se administra prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 120 minute.

Prepararea soluției perfuzabile de remdesivir
Reconstituirea
Se va scoate numărul de flacoane pentru o singură utilizare din zona de păstrare. Pentru fiecare flacon: * Remdesivir pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se va reconstitui în condiții

aseptice, prin adăugarea a 19 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile, folosind o seringă și un ac de dimensiuni adecvate pentru fiecare flacon. ◦ Flaconul se va elimina dacă vidul nu trage apa sterilă pentru preparate injectabile în

flacon. * Se va utiliza numai apă sterilizată pentru preparate injectabile pentru a reconstitui pulberea de

remdesivir. * Flaconul se va agita imediat, timp de 30 secunde. * Conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Rezultatul trebuie să fie o

soluție transparentă. * În cazul în care conținutul flaconului nu este complet dizolvat, flaconul se va agita din nou timp

de 30 secunde, iar conținutului i se va permite să se așeze timp de 2 până la 3 minute. Această procedură se va repeta după cum este necesar, până când conținutul flaconului este complet dizolvat.

* Flaconul se va inspecta pentru a se asigura că închiderea recipientului nu prezintă defecte și că soluția este lipsită de materii sub formă de particule.

* A se dilua imediat după reconstituire.

Diluarea
Trebuie exercitată prudență pentru a preveni contaminarea microbiană accidentală. Deoarece în acest medicament nu este prezent niciun conservant sau agent bacteriostatic, trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică în pregătirea soluției finale pentru administrare parenterală. Se recomandă administrarea imediat după pregătire, atunci când este posibil. * Se va folosi Tabelul 5 pentru a determina volumul de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție

injectabilă care va fi extras din punga de perfuzie.

Tabelul 5: Instrucțiuni recomandate pentru diluare - remdesivir pulbere pentru concentrat

pentru soluție perfuzabilă, reconstituit
Volumul care se va extrage și

Clorură de sodiu 9 mg/ml elimina din punga de perfuzie
Doza de (0,9%) volumul pungii de cu clorură de sodiu 9 mg/ml Volumul necesar de

remdesivir perfuzie de utilizat (0,9%) remdesivir reconstituit 200 mg 250 ml 40 ml 2 × 20 ml

(2 flacoane) 100 ml 40 ml 2 × 20 ml 100 mg 250 ml 20 ml 20 ml

(1 flacon) 100 ml 20 ml 20 ml
NOTĂ: 100 ml trebuie rezervați pentru pacienții cu restricție severă de lichide, de exemplu, cu sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) sau insuficiență renală.

* Volumul necesar de clorură de sodiu 9 mg/ml se va extrage din pungă și se va elimina folosind

o seringă și un ac cu dimensiuni corespunzătoare, conform Tabelului 5. * Volumul necesar de remdesivir se va extrage folosind o seringă cu dimensiuni corespunzătoare,

conform Tabelului 5. Se va arunca orice parte neutilizată rămasă în flaconul de remdesivir. * Se va transfera volumul necesar de remdesivir în punga de perfuzie selectată. * Punga va fi răsturnată lent de 20 ori, pentru ca soluția să se amestece în pungă. A nu se agita. * Soluția pregătită este stabilă timp de 24 ore la temperatura camerei (20°C până la 25°C) sau

timp de 48 ore la frigider (2°C până la 8°C).

După ce perfuzia este finalizată, se va spăla linia de perfuzare folosind cel puțin 30 ml de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml.

Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/20/1459/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 03 iulie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 iunie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.