STEGLUJAN prospect medicament 5mg/100mg x28 COMPRIMATE FILMATE MERCK SHARP DOHME

A10BD24 ertugliflozină + sitagliptină

Medicamentul STEGLUJAN 5mg/100mg conține substanța ertugliflozină+sitagliptină și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) A10BD24 este Tract digestiv și metabolism | Hipoglicemiante orale | Combinații de hipoglicemiante orale.

PDF file Prospect EMA
Publicat: 05/04/2018
Actualizat: 26/11/2021

Date generale despre STEGLUJAN 5mg/100mg MERCK SHARP DOHME

Substanța: ertugliflozină+sitagliptină

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2022

Codul comercial: W66527001

Concentrație: 5mg/100mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist x28 compr film

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Preț: 320.48 RON

Concentrațiile disponibile pentru ertugliflozină + sitagliptină

15mg/100mg, 5mg/100mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: SCHERING PLOUGH LABO NV - BELGIA

APP deținător: MERCK SHARP & DOHME B.V. - OLANDA

Număr APP: 1266/2018/002

Valabilitate: 2 ani

Listele de compensare pentru STEGLUJAN 5mg/100mg MERCK SHARP DOHME

C2 - Sublista C - secțiunea C2 (PNS - Programe Naționale de Sănătate) cu 100% reducere din prețul de referință

5 - Diabet zaharat

Listă Cod
boala
Cod
PNS
Preț
max.
Preț/UT Coplată Coplată
90
Preț
referință
C2 5 320.48 11.45 11.445714 9.375714 11.445714

Conținutul prospectului pentru medicamentul STEGLUJAN 5mg/100mg x28 COMPRIMATE FILMATE MERCK SHARP DOHME

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate
Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține ertugliflozin 5 mg (sub formă de ertugliflozin acid l-piroglutamic) și sitagliptin 100 mg (sub formă de fosfat de sitagliptin monohidrat).

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține ertugliflozin 15 mg (sub formă de ertugliflozin acid l-piroglutamic) și sitagliptin 100 mg (sub formă de fosfat de sitagliptin monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate (comprimate).

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare bej, cu dimensiuni de 12 x 7,4 mm și formă de migdală, marcate cu '554” pe o față și netede pe cealaltă față.

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate
Comprimate filmate de culoare maro, cu dimensiuni de 12 x 7,4 mm și formă de migdală, marcate cu '555” pe o față și netede pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Steglujan este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic:
- pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când utilizarea metforminului și/sau a unei

sulfoniluree (SU) și a uneia dintre substanțele active ale Steglujan nu asigură un control glicemic adecvat.

- la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și sitagliptin, sub formă de comprimate separate.

(Pentru rezultatele studiilor cu privire la asocieri și efectele asupra controlului glicemic vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1.)

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului este de ertugliflozin 5 mg/sitagliptin 100 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează doza de inițiere, aceasta poate fi crescută la ertugliflozin 15 mg / sitagliptin 100 mg o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar.

Pentru pacienții tratați cu ertugliflozin la care se face trecerea către Steglujan, doza de ertugliflozin poate fi menținută.

În cazul utilizării Steglujan în asociere cu insulină sau cu un secretagog al insulinei, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, în scopul de a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

La pacienții cu depleție volemică se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze de Steglujan în aceeași zi.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan și ulterior periodic, se recomandă evaluarea funcției renale (vezi pct. 4.4).

Inițierea tratamentului cu acest medicament nu este recomandată în cazul pacienților cu o rată de filtrare glomerulară estimată (RFGe) mai mică de 45 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 45 ml/min (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu valori ale RFGe ≥ 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu Steglujan trebuie inițiat cu doza de 5 mg/100 mg și mărită la 15 mg/100 mg, după cum este necesar pentru controlul glicemic.

Deoarece eficacitatea ertugliflozin privind scăderea glicemiei este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, dacă este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie luată în considerare adăugarea altor medicamente antihiperglicemice (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 45 ml/min.

Combinația în doză fixă de ertugliflozin și sitagliptin nu trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență renală severă, cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau care efectuează dializă, întrucât nu sunt disponibile date clinice care să susțină eficacitatea la acești pacienți.

Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei de
Steglujan. Steglujan nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă și nu este recomandată utilizarea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu se recomandă ajustarea dozei de Steglujan în funcție de vârstă. Pacienții vârstnici sunt mai predispuși la diminuarea funcției renale. Deoarece după inițierea tratamentului cu ertugliflozin pot să apară modificări ale funcției renale și este cunoscut faptul că sitagliptin este excretat în proporție mare pe cale renală, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent la pacienții vârstnici. Trebuie avute în vedere funcția renală și riscul de depleție volemică (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Steglujan la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Steglujan trebuie administrat oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente. În cazul dificultăților la înghițire, comprimatul poate fi rupt sau zdrobit, fiind o formă farmaceutică cu eliberare imediată.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități Steglujan nu trebuie administrat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.

Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susţinere), dar foarte rar au fost raportate cazuri de pancreatită necrotică sau hemoragică şi/sau deces. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea de
Steglujan şi alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Steglujan nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipotensiune arterială/Depleție volemică
Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemică intravasculară. Prin urmare, este posibil ca după inițierea tratamentului cu Steglujan să apară hipotensiune arterială simptomatică (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu disfuncție renală (valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la pacienții care utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan, trebuie evaluat statusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor.

Pe baza mecanismului său de acțiune, ertugliflozin induce diureză osmotică și determină creșterea valorilor creatininei serice și scăderea valorilor RFGe. Creșterile valorilor creatininei serice și scăderile valorilor RFGe au fost mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată (vezi pct. 4.8).

În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, efectuarea examenului fizic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv determinarea hematocritului) și a electroliților la pacienții aflați în tratament cu Steglujan. Întreruperea temporară a tratamentului cu Steglujan trebuie avută în vedere până la corectarea pierderii de lichide.

Cetoacidoză diabetică
În studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), incluzând ertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențial letale și letale. Într-o serie de cazuri, tabloul clinic a fost atipic, cu valori moderat crescute ale glicemiei, sub 14 mmol/l (250 mg/dl). Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil să apară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin.

Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile, anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea

neobișnuită sau somnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome, indiferent de valoarea glicemiei.

La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea valorii cetonelor din sânge, față de valoarea din urină. Tratamentul cu Steglujan poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului.

Pacienții care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienții cu rezervă scăzută de celule beta funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrații scăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă, pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute de insulină ca urmare a afecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu cetoacidoză anterioară apărută pe parcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care se identifică un alt factor declanșator clar și se rezolvă.

Siguranța și eficacitatea Steglujan la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite și Steglujan nu trebuie utilizat pentru tratarea pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Date limitate din studiile clinice sugerează că cetoacidoza diabetică apare în mod frecvent la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 tratați cu inhibitori ai SGLT2.

Amputații la nivelul membrelor inferioare
Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV (eValuation of

ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită, amputațiile non-traumatice la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui), au fost raportate cu o incidență de 2,0% (0,57 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), 2,1% (0,60 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani) și 1,6% (0,47 subiecți cu eveniment per 100 pacient-ani), pentru grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și placebo. Rata evenimentelor de amputații la nivelul mebrelor inferioare a fost de 0,75 și 0,96, comparativ cu 0,74 evenimente per 100 pacient-ani pentru ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo. În studiile clinice de lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observată o creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabet zaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Insuficiență renală
Eficacitatea ertugliflozin în ceea ce privește controlul glicemic este dependentă de funcția renală, eficacitatea privind controlul glicemic fiind redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu Steglujan nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau
ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 m2 sau persistenței ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.

Monitorizarea funcției renale este recomandată după cum urmează:
- Înainte de inițierea tratamentului cu Steglujan și periodic pe parcursul tratamentului (vezi

pct. 4.2).
- Mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 m2 sau ClCr sub 60 ml/min.

Hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulină și secretagogi ai insulinei
Este posibil ca ertugliflozin să determine creșterea riscului de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau cu un secretagog al insulinei, despre care se știe că provoacă hipoglicemie (vezi pct. 4.8). A fost observată apariţia hipoglicemiei la utilizarea de sitagliptin în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de secretagog al insulinei, pentru a reduce la minimum riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu Steglujan (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Infecții genitale micotice
Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiile clinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice și pacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitale micotice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.

Infecții ale tractului urinar
Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar (vezi pct. 4.8). În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrena Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2. Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă
Fournier, se va întrerupe administrarea Steglujan și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Reacţii de hipersensibilitate
După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (vezi pct. 4.8). Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a avut loc în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări înregistrându-se după prima doză. În cazul în care este suspectată o reacţie de hipersensibilitate, tratamentul cu Steglujan trebuie întrerupt. Alte cauze posibile ale evenimentului trebuie analizate şi trebuie inițiat un tratament alternativ pentru diabetul zaharat.

Pemfigoid bulos
După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori DPP-4, inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind apariția pemfigoidului bulos. În cazul în care este suspectată apariția pemfigoidului bulos, administrarea Steglujan trebuie întreruptă.

Pacienți vârstnici
Pacienții vârstnici pot să prezinte un risc crescut de depleție volemică și de insuficiență renală.
Pacienții cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri. Într-un studiu pe termen lung de evaluare a efectelor cardiovasculare VERTIS CV, siguranța și eficacitatea au fost similare pentru pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, în comparație cu pacienții cu vârsta sub 65 de ani (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Insuficiență cardiacă
Nu există experiență în studiile clinice cu Steglujan la pacienții cu insuficiență cardiacă încadrată în clasa IV conform New York Heart Association (NYHA).

Teste de laborator pentru examenul de urină
Ca urmare a mecanismului de acțiune al ertugliflozin, pacienții care utilizează Steglujan vor prezenta glicozurie. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)
Monitorizarea controlului glicemic cu ajutorul testului 1,5-AG nu este recomandată, întrucât determinarea concentrațiilor 1,5-AG nu este fiabilă din perspectiva evaluării controlului glicemic la pacienții aflați în tratament cu inhibitori de SGLT2. Este necesară utilizarea unor metode alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu Steglujan; cu toate acestea, acest tip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și sitagliptin, substanțele active individuale ale Steglujan.

Ertugliflozin

Interacțiuni farmacodinamice
Diuretice

Este posibil ca ertugliflozin să intensifice efectul diuretic al diureticelor și să amplifice riscul de deshidratare și de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulină și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei, cum sunt sulfonilureicele, determină apariția hipoglicemiei. Este posibil ca ertugliflozin să amplifice riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu insulina și/sau un secretagog al insulinei. Prin urmare, este posibil să fie necesară o doză mai mică de insulină sau de sectretagog al insulinei, pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu Steglujan (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

Interacțiuni farmacocinetice
Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii ertugliflozin

Metabolizarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7 este mecanismul principal de eliminare a ertugliflozin.

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la subiecți sănătoși, utilizând o doză unică, sugerează că farmacocinetica ertugliflozin nu este modificată de sitagliptin, metformin, glimepiridă sau simvastatină.

Administrarea unor doze repetate de rifampicină (un inductor al UGT și CYP) scade ASC și Cmax ale ertugliflozin cu 39% și, respectiv, 15%. Această scădere a expunerii nu este considerată clinic relevantă și, prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei. În cazul altor inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital) nu se anticipează un efect clinic relevant.

Impactul inhibitorilor UGT asupra farmacocineticii ertugliflozin nu a fost studiat clinic, dar o creștere potențială a expunerii la ertugliflozin determinată de inhibarea UGT nu este considerată clinic relevantă.

Efectele ertugliflozin asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile privind interacțiunile medicamentoase efectuate la voluntari sănătoși sugerează că ertugliflozin nu a exercitat efecte clinic relevante asupra farmacocineticii sitagliptinului, metforminului sau glimepiridei.

Administrarea concomitentă a simvastatinei cu ertugliflozin a determinat o creștere de 24% și 19% a
ASC și, respectiv Cmax ale simvastatinei și o creștere de 30% și 16% a ASC și, respectiv, Cmax ale acidului simvastatinic. Mecanismul creșterilor reduse ale ASC și Cmax ale simvastatinei și acidului simvastatinic nu este cunoscut și nu se realizează prin inhibarea OATP de către ertugliflozin. Aceste creșteri nu sunt considerate a fi clinic semnificative.

Sitagliptin

Interacțiuni farmacocinetice
Efectele altor medicamente asupra sitagliptin
Sitagliptin este eliminat în principal pe cale renală, iar metabolizarea este minoră. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin în caz de insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal (BRST). Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să influențeze farmacocinetica sitagliptin la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau BRST.
Studiile de interacțiune efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 sau voluntari sănătoși sugerează că metforminul și ciclosporina nu au avut efecte relevante clinic asupra farmacocineticii sitagliptinului.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

În studiile privind interacțiunile medicamentoase, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica următoarelor medicamente: metformin, rosiglitazonă, gliburidă, simvastatină, warfarină sau contraceptive orale.

Digoxină: sitagliptin a avut un efect redus asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină. După administrarea zilnică a dozei de digoxină 0,25 mg concomitent cu doza de sitagliptin 100 mg, timp de 10 zile, ASC plasmatic al digoxinei a crescut în medie cu 11 %, iar Cmax plasmatică a crescut în medie cu 18 %. Nu se recomandă ajustarea dozei de digoxină. Cu toate acestea, pacienţii cu risc de toxicitate indusă de digoxină trebuie monitorizaţi atunci când sitagliptinul şi digoxina sunt administrate concomitent.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea Steglujan la femei gravide. Sunt disponibile date limitate privind utilizarea ertugliflozin la femei gravide. Pe baza rezultatelor din studiile efectuate la animale, este posibil ca ertugliflozin să influențeze dezvoltarea și maturarea renală (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Steglujan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea
Nu sunt disponibile informații privind prezența Steglujan sau a substanțelor active individuale în laptele matern, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra secreției lactate. La animalele care alăptează nu s-au efectuat studii cu substanțele active combinate ale Steglujan. Ertugliflozin și sitagliptin sunt prezenți în laptele femelelor de șobolan. Ertugliflozin determină efecte la puii alăptați.

Efectele mediate farmacologic au fost observate la șobolanii tineri tratați cu ertugliflozin (vezi pct. 5.3). Întrucât maturarea renală la om se produce in utero și pe parcursul primilor 2 ani de viață,

atunci când este posibilă expunerea la medicament prin laptele matern, un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus. Steglujan nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea
La om, efectul Steglujan asupra fertilității nu a fost studiat. În studiile efectuate la animale nu au fost observate efecte ale ertugliflozin sau sitagliptin asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Steglujan nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în ceea ce privește condusul vehiculelor şi folosirea utilajelor, trebuie avut în vedere că au fost raportate ameţeală şi somnolenţă la utilizarea sitagliptin. În plus, pacienții trebuie avertizați asupra riscului de hipoglicemie în cazul utilizării Steglujan în asociere cu insulina sau cu un secretagog al insulinei, precum și asupra riscului crescut de apariție a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, cum este vertijul postural (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Ertugliflozin și sitagliptin

Siguranța ertugliflozin și sitagliptin administrate în asociere a fost evaluată la 990 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, tratați pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni în trei studii clinice; un studiu factorial în care a fost utilizat ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg o dată pe zi, comparativ cu substanțele active individuale, un studiu controlat cu placebo, de evaluare a ertugliflozin 5 mg sau 15 mg ca tratament adăugat la terapia cu sitagliptin 100 mg și metformin o dată pe zi, precum și un studiu controlat cu placebo, de evaluare a tratamentului inițial cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg o dată pe zi în asociere cu sitagliptină 100 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1). Incidența și tipul reacțiilor adverse apărute în cadrul acestor trei studii au fost similare cu reacțiile adverse observate la administrarea ertugliflozin și sunt descrise mai jos, în Tabelul 1. În aceste trei studii care au inclus utilizarea sitagliptin nu au fost identificate reacții adverse suplimentare față de cele trei studii controlate cu placebo în care a fost utilizat ertugliflozin (vezi mai jos).

Ertugliflozin
Siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin au fost evaluate în 7 studii controlate cu placebo sau comparator activ care au inclus un număr total de 3409 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg. În plus, siguranța și tolerabilitatea ertugliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită au fost evaluate în VERTIS CV (vezi pct. 5.1), un studiu care a inclus un număr total de 5493 pacienți tratați cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg și cu o durată medie de expunere de 2,9 ani.

Date cumulate ale studiilor clinice controlate cu placebo

Evaluarea primară a siguranței a fost efectuată prin trei studii cumulate a câte 26 săptămâni, controlate cu placebo. Ertugliflozin a fost utilizat ca monoterapie într-un studiu clinic și ca tratament adăugat în două studii clinice (vezi pct. 5.1). Aceste date reflectă expunerea la ertugliflozin a 1029 pacienți, cu o durată medie de expunere de aproximativ 25 săptămâni. Pacienților li s-a administrat ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) sau placebo (N=515), o dată pe zi.

Cele mai frecvent raportate reacții adverse în cadrul programului clinic au fost infecția micotică vulvovaginală și alte infecții micotice ale tractului genital feminin. Cetoacidoza diabetică gravă a apărut rar. Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate” pentru frecvențe și pct. 4.4.

Sitagliptin

Au fost raportate reacţii adverse grave, incluzând pancreatită şi reacţii de hipersensibilitate.
Hipoglicemia a fost raportată la utilizarea în asociere cu sulfoniluree (4,7 % - 13,8 %) şi insulină (9,6 %) (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacțiilor adverse
Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcție de frecvență pe clase de aparate, sisteme şi organe (ASO). Categoriile de frecvență sunt definite conform convenției următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice controlate cu placebo și comparator activ și din experiența după punerea pe piață

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă
Frecvență

Infecții și infestări
Foarte frecvente Infecție micotică vulvovaginală și alte infecții

micotice ale tractului genital feminin*,†,1

Infecții ale tractului urinar†,1

Frecvente Balanită candidozică și alte infecții micotice ale tractului genital masculin*,†,1

Cu frecvență necunoscută Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena
Fournier)*

Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvență necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând răspunsuri

anafilactice*,a,2

Tulburări hematologice și limfatice
Rare Trombocitopenie2

Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente Hipoglicemie*,†,1

Rare Cetoacidoză diabetică*,†,1

Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee2

Mai puțin frecvente Amețeli2

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Cu frecvență necunoscută Boală pulmonară interstiţialăa,2

Tulburări gastro-intestinale
Mai puțin frecvente Constipație,2

Cu frecvență necunoscută Vărsăturia,2

Cu frecvență necunoscută Pancreatită acutăa,*,b,2

Cu frecvență necunoscută Pancreatită hemoragică şi necrotică letală şi non-letală*,a,2

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puțin frecvente Prurita,2

Cu frecvență necunoscută Angioedema,*,2

Cu frecvență necunoscută Erupție cutanată tranzitoriea,*,2

Cu frecvență necunoscută Urticarie a,*,2

Cu frecvență necunoscută Vasculită cutanată a,*,2

Cu frecvență necunoscută Afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul
Stevens-Johnson a,*,2

Cu frecvență necunoscută Pemfigoid bulos a,*,2

Tulburări musculo scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvență necunoscută Atralgiea,2

Cu frecvență necunoscută Mialgie a,2

Cu frecvență necunoscută Dorsalgie a,2

Cu frecvență necunoscută Artropatie a,2

Tulburări vasculare
Frecvente Depleție volemică*,†,1

Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente Poliurie‡,1

Mai puțin frecvente Disurie1, creatininemie crescută/rată de filtrare glomerulară scăzută†,1

Cu frecvență necunoscută Insuficiență renalăa,2

Cu frecvență necunoscută Insuficiență renală acută a,2

Tulburări ale aparatului genital și sânului
Frecvente Prurit vulvovaginal1

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Frecvente Senzație de sete§,1

Investigații diagnostice
Frecvente Modificare a valorilor lipidelor serice¶,1, creștere a

valorii hemoglobinei**,1, creștere a valorii azotului ureic din sânge (BUN - blood urea nitrogen)¶¶,1

1 Reacții adverse la administrarea ertugliflozin. 2 Reacții adverse la administrarea sitagliptin. * Vezi pct. 4.4. † Vezi subpunctele de mai jos pentru informații suplimentare

‡ Include: polakiurie, urgență micțională, poliurie, diureză crescută și nicturie. § Include: senzație de sete, polidipsie. ¶ Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială, în cazul administrării dozei de ertugliflozin 5 mg și

respectiv dozei de ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fost LDL-C 5,8% şi 8,4% comparativ cu 3,2%; colesterol total 2,8% şi 5,7% comparativ cu 1,1%; totuși, HDL-C 6,2% și 7,6% comparativ cu 1,9%. Valorile medii ale modificărilor procentuale față de valoarea inițială în cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg şi ertugliflozin 15 mg, comparativ cu placebo, au fost trigliceride -3,9% și -1,7% comparativ cu 4,5%.

** Procentul de subiecți care au avut cel puțin o creștere a valorii hemoglobinei > 2 g/dl a fost mai mare în grupurile la care s- a utilizat ertugliflozin 5 mg și 15 mg (4,7% și respectiv 4,1%), comparativ cu grupul la care s-a utilizat placebo (0,6%).

¶¶ Procentul de subiecți cu orice creștere a valorilor BUN cu ≥ 50% și valori peste LSVN a fost mai mare din punct de vedere numeric în grupul tratat cu ertugliflozin 5 mg și în grupul tratat cu ertugliflozin 15 mg (7,9% și respectiv 9,8%), comparativ cu grupul la care s-a utilizat placebo (5,1%).

a Reacțiile adverse au fost observate prin supravegherea după punerea pe piață. b Vezi mai jos Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale sitagliptin (TECOS).

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Depleție volemică (ertugliflozin)

Ertugliflozin determină diureză osmotică, care poate să ducă la depleţie volemică intravasculară și la reacții adverse asociate cu depleția volemică. În studiile clinice cumulate și controlate cu placebo, incidența evenimentelor adverse asociate cu depleția volemică (deshidratare, vertij postural, presincopă, sincopă, hipotensiune arterială și hipotensiune arterială ortostatică) a fost scăzută (< 2%) și nu a fost semnificativ diferită între grupurile de tratament cu ertugliflozin și grupul cu administrare de placebo. În cadrul analizelor subgrupurilor din lotul mai amplu de studii clinice de fază 3, subiecții cu
RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, subiecții cu vârsta ≥ 65 ani și subiecții tratați cu diuretice din grupurile de tratament cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a depleției volemice, comparativ cu grupul cu tratament comparator (vezi pct. 4.2 și 4.4). La subiecții cu RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, incidența depleției volemice a fost de 5,1% în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, de 2,6% în grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și de 0,5%, în grupul cu tratament cu comparator, iar pentru subiecții cu RFGe cu valori cuprinse între 45 și < 60 ml/min/1,73 m2, incidența depleției volemice a fost de 6,4%, 3,7% și respectiv 0%.

Hipoglicemie (ertugliflozin)

Conform datelor cumulate din studiile controlate cu placebo, incidența hipoglicemiei documentate a fost crescută la pacienții tratați cu ertugliflozin 5 mg și 15 mg (5% și 4,5%), comparativ cu placebo (2,9%). La această populație de studiu, incidența hipoglicemiei severe a fost de 0,4% în fiecare grup de tratament. Când a fost utilizat ca monoterapie, incidența evenimentelor hipoglicemice în grupurile la care s-a administrat ertugliflozin a fost de 2,6% în ambele grupuri și de 0,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Când ertugliflozin a fost utilizat ca tratament adăugat la terapia cu metformin, incidența evenimentelor hipoglicemice a fost de 7,2% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, de 7,8% în grupul la care s-a administrat ertugliflozin 15 mg și de 4,3% în grupul la care s-a administrat placebo.

În cazul utilizării de ertugliflozin în asociere cu metformin, comparativ cu utilizarea de sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost mai mare în grupul de tratament cu sulfoniluree (27%), comparativ cu grupurile de tratament cu ertugliflozin (5,6% pentru ertugliflozin 5 mg și 8,2% pentru ertugliflozin 15 mg).

În sub-studiile VERTIS CV, în cazul administrării ertugliflozin în asociere cu insulină, cu sau fără metformin, incidența hipoglicemiei documentate a fost de 39,4%, 38,9% și 37,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 7,3%, 9,3% și 4,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. În cazul administrării ertugliflozin în asociere cu metformin și o sulfoniluree, incidența hipoglicemiei a fost de 20,0%, 26,5% și 14,5% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

La pacienții cu insuficiență renală moderată care au utilizat insuline, sulfonilureice sau meglitinide ca medicație de fond, hipoglicemia documentată a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg, la 27% dintre pacienții din grupul de tratament cu ertugliflozin 15 mg și la 36% dintre pacienții din grupul la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 4.5).

Cetoacidoză diabetică (ertugliflozin)

În VERTIS CV, cetoacidoza diabetică a fost identificată la 19 (0,3%) pacienți cărora li s-a administrat ertugliflozin și la 2 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, cetoacidoza a fost identificată la 3 (0,1%) pacienți tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Creatininemie crescută/Rată scăzută a filtrării glomerulare și evenimente renale asociate

(ertugliflozin)

Creșterile inițiale ale valorilor medii ale creatininei și scăderile valorilor medii ale RFGe la pacienții tratați cu ertugliflozin au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului administrat continuu.
Pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial au prezentat valori medii mai ample ale modificărilor, care nu au revenit la valoarea inițială în săptămâna 26; aceste modificări au evoluat în sens invers după întreruperea tratamentului.

În VERTIS CV, tratamentul cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere inițială a valorilor medii ale
RFGe (la săptămâna 6, -2,7, -3,8 și -0,4 ml/min/1,73 m2 la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo) urmată de o revenire către valorile inițiale. Până la săptămâna 260, tratamentul continuu cu ertugliflozin a fost asociat cu o scădere mai lentă a RFGe comparativ cu placebo.

În VERTIS CV, incidența reacțiilor adverse renale (de exemplu, afecțiuni renale acute, insuficiență renală, insuficiență prerenală acută) a fost de 4,2%, 4,3% și 4,7% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo în cadrul populației generale și de 9,7%, 10,0% și 10,2% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo la pacienții cu valori ale RFGe de la 30 până la mai puțin de 60 ml/min/1,73 m2.

Infecții genitale micotice (ertugliflozin)

Datele cumulate din trei studii clinice controlate cu placebo au arătat că infecțiile genitale micotice la femei (de exemplu, candidoza genitală, infecția genitală fungică, infecția vaginală, vulvita, candidoza vulvovaginală, infecția vulvovaginală micotică, vulvovaginita) au apărut la 9,1%, 12% și 3% dintre pacientele la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.
Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,6% dintre pacientele tratate cu ertugliflozin și la 0% dintre pacientele la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Aceleași date cumulate au arătat că infecțiile genitale micotice la bărbați (mai exact balanită candidozică, balanopostită, infecție genitală, infecție genitală fungică) au apărut la 3,7%, 4,2% și 0,4%

dintre pacienții de sex masculin la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Infecțiile genitale micotice s-au manifestat mai frecvent la pacienții de sex masculin necircumciși. Întreruperea tratamentului ca urmare a infecțiilor genitale micotice s-a produs la 0,2% dintre pacienții tratați cu ertugliflozin și la 0% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. În cazuri rare, a fost raportată fimoza și, uneori, a fost efectuată circumcizia (vezi pct. 4.4).

Infecții ale tractului urinar (ertugliflozin)

În VERTIS CV, infecții ale tractului urinar au apărut la 12,2%, 12,0% și 10,2% dintre pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo. Incidența infecțiilor grave ale tractului urinar a fost de 0,9%, 0,4%, și 0,8% la pacienții la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg și, respectiv, placebo.

În cadrul altor 7 studii clinice de fază 3 din programul de dezvoltare a ertugliflozin, incidența infecțiilor tractului urinar a fost de 4,0% și 4,1% la pacienții din grupurile la care s-a administrat ertugliflozin 5 mg și ertugliflozin 15 mg și 3,9% la pacienții din grupul la care s-a administrat placebo. Majoritatea evenimentelor au fost ușoare sau moderate și nu a fost raportat nici un caz grav.

Sitagliptin
În plus faţă de reacţiile adverse descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5 % şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi rinofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5 %, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5 % la sitagliptin, comparativ cu grupul de control) ce au inclus osteoartrită şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, comparativ cu studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente în cazul utilizării în asociere cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente în cazul utilizării în asociere cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin), flatulență (frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente în cazul utilizării în asociere cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente în cazul utilizării în asociere cu pioglitazonă sau cu pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente în cazul utilizării în asociere cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente în cazul utilizării în asociere cu insulină (cu sau fără metformin)).

TECOS (Studiu care evaluează efectele cardiovasculare ale administrării sitagliptin)

Studiul privind siguranța care evaluează efectele cardiovasculare în cazul administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin 100 mg zilnic (sau sitagliptin 50 mg zilnic, dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2) și 7339 pacienți la care s-a administrat placebo din populația cu intenție de tratament. Sitagliptin și placebo au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmează standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea observată în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația cu intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și de 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1% la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,7% la pacienții la care s-a administrat placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și de 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cazul unui supradozaj cu Steglujan, trebuie luate măsurile de susținere uzuale (de exemplu, eliminarea substanței neabsorbite din tractul gastrointestinal, monitorizarea clinică prin efectuarea unei electrocardiograme și instituirea unui tratament de susținere), așa cum este impus de starea clinică a pacientului.

Ertugliflozin
Ertugliflozin nu a demonstrat toxicitate la subiecții sănătoși în cazul administrării orale a unei doze unice de până la 300 mg și a unor doze repetate de până la 100 mg pe zi, timp de 2 săptămâni. Nu au fost identificate posibile simptome și semne acute de supradozaj. Eliminarea ertugliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

Sitagliptin
În studiile clinice controlate, efectuate la subiecţi sănătoşi, au fost administrate doze unice de până la 800 mg sitagliptin. În unul dintre studii, în cazul administrării unei doze de sitagliptin 800 mg, au fost observate creşteri minime ale QTc, care nu au fost considerate relevante clinic. În studiile clinice nu există experienţă cu doze mai mari de 800 mg. În studii clinice de fază 1, cu administrare de doze repetate, la administrarea sitagliptinului în doze de până la 600 mg pe zi, pentru perioade de până la 10 zile şi în doză de 400 mg pe zi pentru perioade de până la 28 zile, nu au fost observate reacţii adverse clinice având legătură cu doza.

Sitagliptin se elimină în proporţie mică prin dializă. În studii clinice, într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de hemodializă a fost îndepărtată aproximativ 13,5 % din doză. Dacă este cazul, trebuie avută în vedere hemodializa prelungită. Nu se cunoaşte dacă sitagliptin este dializabil prin dializă peritoneală.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, combinații de medicamente antidiabetice orale, codul ATC: A10BD24.

Mecanism de acțiune
Steglujan combină două substanțe active cu acțiune antihiperglicemică, care prezintă mecanisme de acțiune complementare, în scopul de a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: ertugliflozin, un inhibitor al SGLT2 și fosfat de sitagliptin, un inhibitor al DPP-4.

Ertugliflozin
SGLT2 este transportorul predominant responsabil pentru reabsorbția glucozei din filtratul glomerular în circulația sanguină. Ertugliflozin este un inhibitor al SGLT2 potent, cu acțiune selectivă și reversibilă. Prin inhibarea SGLT2, ertugliflozin reduce reabsorbția renală a glucozei filtrate și scade pragul renal pentru glucoză, determinând în consecință excreția urinară a glucozei.

Sitagliptin
Sitagliptin face parte dintr-o clasă de medicamente antihiperglicemiante orale, denumită inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4). Ameliorarea controlului glicemic observată cu acest medicament poate fi mediată prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi. Hormonii incretinici, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de

alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Pe modele animale de diabet zaharat tip 2, administrarea de PGL-1 sau inhibitori ai DPP-4 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii plasmatice mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile plasmatice reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile plasmatice mai mari de insulină, duc la o producere hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei.
Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glicemia creşte peste valorile normale. În plus, PGL-1 nu influențează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici în metaboliţi inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de
PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei á jeun şi postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care creşte secreţia de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici şi poate determina hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi la subiecţii normali. Sitagliptin este un inhibitor potent şi înalt selectiv al enzimei DPP-4 iar la concentraţii terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Într-un studiu cu durata de două zile, efectuat la subiecţi sănătoşi, sitagliptin administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1, în timp ce metforminul administrat în monoterapie a crescut concentraţiile formei active de PGL-1 şi ale PGL-1 total în proporţii similare.
Administrarea de sitagliptin în asociere cu metformin a avut un efect aditiv asupra concentraţiilor formei active de PGL-1. Sitagliptinul, dar nu şi metforminul, a crescut concentraţiile formei active de PIG.

Efecte farmacodinamice
Ertugliflozin

Excreția urinară a glucozei și volumul urinar

La subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, după administrarea de ertugliflozin în doză unică și în doze repetate au fost observate creșteri dependente de doză ale cantității de glucoză excretată în urină. Modelul doză-răspuns indică faptul că administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg și 15 mg determină excreția cvasi-maximală a glucozei urinare (UGE - urinary glucose

excretion) în cazul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, ceea ce reprezintă 87% și respectiv 96% din nivelul de inhibare maximă.

Eficacitate și siguranță clinică
Control glicemic

Eficacitatea privind controlul glicemic și siguranța administrării ertugliflozin în asociere cu sitagliptin au fost evaluate în 3 studii clinice de fază 3, multicentrice, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și cu comparator activ, la care au participat 1985 pacienți cu diabet zaharat de tip 2. În cadrul celor 3 studii, distribuția pacienților din perspectiva caracteristicilor etnice a variat de la 72,9% până la 90,4% pentru rasa caucaziană, de la 0% până la 20,3% pentru rasa asiatică, de la 1,9% până la 4,5% pentru rasa neagră și de la 4,8% până la 5,4% pentru alte rase. Pacienții hispanici sau latino-americani au reprezentat 15,6% până la 36,1% din populația inclusă în studii. Vârsta medie a pacienților în cadrul celor trei studii a variat de la 55,1 până la 59,1 ani (interval de la 21 ani la 85 ani). În cele trei studii, 16,2% până la 29,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 65 ani și 2,3% până la 2,8% au avut vârsta ≥ 75 ani.

Studiu cu protocol factorial de evaluare a ertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la terapia

cu metformin

Un număr total de 1233 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 au participat la un studiu randomizat, dublu- orb, multicentric, controlat cu comparator activ și desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg, comparativ cu componentele individuale. Pacienții cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin administrat în monoterapie (≥ 1500 mg/zi), au fost randomizați în unul dintre cele cinci brațe de studiu cu tratament activ: ertugliflozin 5 mg sau 15 mg, sitagliptin 100 mg sau sitagliptin 100 mg în asociere cu ertugliflozin 5 mg sau 15 mg administrat o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin, administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Rezultatele obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu protocol factorial cu ertugliflozin și sitagliptin ca tratament adăugat la metformin, comparativ cu componentele individuale*

Ertugliflozin Ertugliflozin Sitagliptin Ertugliflozin Ertugliflozin 5 mg 15 mg 100 mg 5 mg+ 15 mg +

Sitagliptin Sitagliptin 100 mg 100 mg

HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6

Modificarea față de valoarea -1 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5 inițială (valoarea medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de

Sitagliptin -0,4‡ (-0,6; -0,3) -0,5‡ (-0,6; -

Ertugliflozin 5 mg -0,5‡ (-0,6; -0,3) 0,3)

Ertugliflozin 15 mg -0,4‡ (-0,6; -

(valoarea medie obținută cu 0,3)

ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127 (52,3)§ 120 (49,2)§

< 7%
Greutate corporală (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244

Valoare inițială (medie) 88,6 88 89,8 89,5 87,5

Modificarea față de valoarea -2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9 inițială (valoarea medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de sitagliptin -1,8‡ (-2,5, -1,2) -2,3‡ (-2,9, -

(valoarea medie obținută cu 1,6)

ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat. † Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, valorile inițiale ale RFGe și

interacțiunea duratei administrării cu tratamentul. ‡ p< 0,001 comparativ cu grupul martor. § p< 0,001 comparativ cu doza corespunzătoare de ertugliflozin sau sitagliptin (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor

raportului probabilităților în cadrul unui model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin ca tratament adăugat la terapia cu metformin în asociere cu sitagliptin

Un număr total de 463 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu metformin (≥ 1500 mg/zi) și sitagliptin 100 mg o dată pe zi, au participat la un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra

ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg sau placebo, o dată pe zi, ca tratament adăugat la metformin, administrat în continuare ca terapie de fond (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin ca tratament adăugat la asocierea metformin și sitagliptin*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin 15 mg Placebo

HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 8,1 8 8

Modificarea față de valoarea inițială (valoarea -0,8 -0,9 -0,1 medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)
Diferența față de placebo (valoarea medie obținută -0,7‡ (-0,9; -0,5) -0,8‡ (-0,9; -0,6) cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c < 7% 50 (32,1)§ 61 (39,9)§ 26 (17)

Greutate corporală (kg) N = 156 N = 153 N = 153

Valoare inițială (medie) 87,6 86,6 86,5

Modificarea față de valoarea inițială (valoarea -3,3 -3 -1,3 medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)
Diferența față de placebo (valoarea medie obținută -2‡ (-2,6; -1,4) -1,7‡ (-2,3; -1,1) cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%))

* N include toți pacienții randomizați, tratați, care au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat. † Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată, medicația antihiperglicemică

anterioară, valorile inițiale ale RFGe și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul. ‡ p< 0,001 comparativ cu placebo. § p< 0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui

model de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Ertugliflozin în asociere cu sitagliptin
Un număr total de 291 pacienți cu diabet zaharat de tip 2, controlat inadecvat cu regim alimentar și exerciții fizice, au participat la un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat cu placebo, desfășurat pe parcursul unei perioade de 26 săptămâni, pentru a evalua eficacitatea și siguranța ertugliflozin administrat în asociere cu sitagliptin. Acești pacienți, cărora nu li se administra niciun tratament anti-hiperglicemiant de fond, au fost randomizați în grupul de tratament cu ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg, administrat în asociere cu sitagliptin (100 mg) sau în grupul cu administrare de placebo, o dată pe zi (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultate obținute la săptămâna 26 în cadrul unui studiu cu ertugliflozin și sitagliptin administrate în asociere*

Ertugliflozin 5 mg Ertugliflozin Placebo + Sitagliptin 15 mg

+ Sitagliptin

HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96
Valoare inițială (medie) 8,9 9 9

Modificarea față de valoarea inițială (valoarea -1,6 -1,7 -0,4 medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -1,2‡ (-1,5; -0,8) -1,2‡ (-1,6; -0,9) obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

Pacienți [N (%)] cu HbA1c <7% 35 (35,7)§ 30 (31,3)§ 8 (8,3)

Greutate corporală (kg) N = 98 N = 96 N = 97
Valoare inițială (medie) 90,8 91,3 95

Modificarea față de valoarea inițială (valoarea -2,9 -3 -0,9 medie obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†)

Diferența față de placebo (valoarea medie -2‡ (-3; -1) -2,1‡ (-3,1; -1,1) obținută cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate†, IÎ 95%)

* N include toți pacienții care au utilizat cel puțin o doză din medicația de studiu și au beneficiat de minimum o evaluare a variabilei cu rol de rezultat.

† Valori medii obținute cu ajutorul metodei celor mai mici pătrate, ajustate în funcție de durată și interacțiunea duratei administrării cu tratamentul.

‡ p<0,001 comparativ cu placebo. § p<0,001 comparativ cu placebo (pe baza comparațiilor ajustate ale valorilor raportului probabilităților în cadrul unui model

de regresie logistică, utilizând imputări multiple pentru valorile datelor incomplete).

Glicemie în condiții de repaus alimentar

În trei studii controlate cu placebo, ertugliflozin a determinat scăderi semnificative statistic ale glicemiei în condiții de repaus alimentar. În cazul administrării dozelor de ertugliflozin 5 mg și, respectiv, ertugliflozin 15 mg, reducerile glicemiei în condiții de repaus alimentar au fost de 1,92 și 2,44 mmol/l în cazul monoterapiei, de 1,48 și 2,12 mmol/l în cazul tratamentului în asociere cu metformin și de 1,40 și 1,74 mmol/l în cazul tratamentului adăugat la metformin și sitagliptin, comparativ cu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi semnificativ mai mari ale glicemiei în condiții de repaus alimentar, comparativ cu administrarea de sitagliptin sau ertugliflozin în monoterapie sau cu placebo. Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi incrementale ale glicemiei în condiții de repaus alimentar de 0,46 până la 0,65 mmol/l, comparativ cu ertugliflozin în monoterapie sau de 1,02 până la 1,28 mmol/l, în comparație cu sitagliptin în monoterapie. Comparativ cu placebo, scăderile incrementale ale glicemiei în condiții de repaus alimentar în cazul administrării de ertugliflozin 5 mg sau ertugliflozin 15 mg în asociere cu sitagliptin au fost de 2,16 și 2,56 mmol/l.

Eficacitatea la pacienții cu HbA1c ≥ 10% la momentul inițial

În studiul care a inclus pacienți controlați inadecvat cu metformin, a căror valoare inițială a HbA1c a fost cuprinsă în intervalul 7,5-11%, în subgrupul pacienților din studiu cu valoarea inițială a HbA1c ≥ 10% administrarea de ertugliflozin 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi ale
HbA1c de 2,35% și respectiv 2,66%, comparativ cu 2,10% pentru ertugliflozin 5 mg, 1,30%, pentru ertugliflozin 15 mg și 1,82% pentru sitagliptin, toate administrate în monoterapie.

Glicemie post-prandială

La utilizarea în monoterapie, administrarea dozelor de ertugliflozin 5 mg și 15 mg a determinat scăderi semnificative statistic ale valorilor glicemiei postprandiale la 2 ore, de 3,83 și 3,74 mmol/l, comparativ cu placebo.

Administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin a determinat scăderi semnificative statistic ale valorilor glicemiei post-prandiale (PPG) la 2 ore, de 3,46 și respectiv 3,87 mmol/l, comparativ cu placebo.

Tensiune arterială
După 26 săptămâni de tratament, administrarea de ertugliflozin în doze de 5 mg sau 15 mg în asociere cu sitagliptin 100 mg a determinat scăderi semnificative ale tensiunii arteriale sistolice (TAS), comparativ cu sitagliptin administrat în monoterapie (-2,8 și -3 mmHg pentru asocierea E5/S100 și respectiv E15/S100) sau placebo (-4,4 și -6,4 mmHg pentru E5/S100 și respectiv E15/S100). În plus, când ertugliflozin în doze de 5 mg și 15 mg a fost adăugat la tratamentul de fond cu metformin și sitagliptin, s-au observat reduceri ale TAS semnificative statistic de 2,9 mmHg și respectiv 3,9 mmHg, comparativ cu placebo.

Analize de subgrup
La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu ertugliflozin în asociere cu sitagliptin, îmbunătățirile valorilor HbA1c au fost similare în cadrul subgrupurilor definite pe baza vârstei, sexului, rasei și duratei de evoluție a diabetului zaharat de tip 2.

Efecte cardiovasculare
Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale ertugliflozin (VERTIS CV)

Efectul ertugliflozin asupra riscului cardiovascular la pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 și cu boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită a fost evaluat în cadrul studiului VERTIS CV, un studiu multicentric, multinațional, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente. Studiul a comparat riscul de a prezenta un eveniment advers cardiovascular major (MACE) între ertugliflozin și placebo, când acestea au fost adaugate și utilizate concomitent cu terapia standard pentru diabet și boală cardiovasculară aterosclerotică.

Un număr total de 8246 pacienți au fost randomizați (placebo N=2747, ertugliflozin 5 mg N=2752, ertugliflozin 15 mg N=2747) și urmăriți pentru o perioadă mediană de 3 ani. Vârsta medie a fost de 64 ani și aproximativ 70% au fost bărbați.

Toți pacienții din studiu au avut la momentul inițial diabet zaharat de tip 2 controlat inadecvat (HbA1c mai mare sau egal cu 7%). Durata medie a diabetului zaharat de tip 2 a fost de 13 ani, valoarea medie a HbA1c la momentul inițial a fost de 8,2% și valorea medie a RFGe a fost de 76 ml/min/1,73 m2. La momentul inițial, pacienții erau tratați cu unul (32%) sau mai multe (67%) medicamente antidiabetice, incluzând metformin (76%), insulină (47%), sulfoniluree (41%), inhibitori DPP-4 (11%) și agoniști ai receptorului GLP-1 (3%).

Aproape toți pacienții (99%) aveau, la momentul inițial, boală cardiovasculară aterosclerotică stabilită.
Aproximativ 24% dintre pacienți aveau antecedente de insuficiența cardiacă. Criteriul final pricipal de evaluare în VERTIS CV a fost timpul până la prima apariție a MACE [deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic (IM) neletal sau accident vascular cerebral neletal].

Ertugliflozin a demonstrat non-inferioritate comparativ cu placebo pentru MACE (vezi Tabelul 5).
Rezultatele pentru dozele individuale de 5 mg și 15 mg au fost în concordanță cu rezultatele pentru grupurile cu doze combinate.

La pacienții tratați cu ertugliflozin, rata spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost mai mică decât cea pentru pacienții la care s-a administrat placebo (vezi Tabelul 5 și Figura 1)

Tabelul 5: Analiza MACE și a componentelor sale și a spitalizării pentru insuficiență cardiacă din studiul VERTIS CV*

Placebo (N=2747) Ertugliflozin (N=5499)

Criteriu final de evaluare† N (%) Rata N (%) Rata Rata de Risc vs
Evenimentului Evenimentului Placebo

(per 100 (per 100 (IÎ)‡

persoană-ani) persoană-ani)

MACE (deces CV, IM neletal, 327 (11,9) 4,0 653 (11,9) 3,9 0,97

sau accident vascular cerebral (0,85; 1,11)

neletal)

IM neletal 148 (5,4) 1,6 310 (5,6) 1,7 1,04

(0,86; 1,27)

Accident vascular cerebral 78 (2,8) 0,8 157 (2,9) 0,8 1,00

neletal (0,76; 1,32)

Deces CV 184 (6,7) 1,9 341 (6,2) 1,8 0,92

(0,77; 1,11)

Spitalizare pentru insuficiență 99 (3,6) 1,39 (2,5) 0,7 0,70

cardiacă# (0,54; 0,90)

N=Număr pacienți, IÎ=Interval de Încredere, CV=Cardiovascular, IM=Infarct Miocardic. * Set de analiză intenție de tratament † MACE a fost evaluat la subiecții care au luat cel puțin o doză din medicația de studiu și pentru subiecții care au întrerupt medicația de studiu înainte de finalul studiului, evenimentele care au avut loc la mai mult de 365 zile după ultima doză de medicație de studiu au fost cenzurate. Alte criterii finale au fost evaluate folosind toți subiecții randomizați și evenimentele care au avut loc oricând dupa prima doză de medicație de studiu până la data ultimului contact. Numărul total de prime evenimente a fost analizat pentru fiecare criteriu final. ‡ Pentru MACE este prezentat un IÎ de 95,6%, pentru alte criterii finale de evaluare este prezentat un IÎ de 95%. # Nu a fost evaluat pentru semnificația statistică, deoarece nu a făcut parte din procedura de testare secvențială prespecificată.

Figura 1: Timpul până la prima apariție a spitalizării pentru insuficiență cardiacă

Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale sitagliptin (TECOS)

TECOS a fost un studiu randomizat care a inclus 14671 pacienți din populația cu intenție de tratament cu o valoare a HbA1c ≥ 6,5 până la 8%, cu boală CV confirmată, care au utilizat sitagliptin 100 mg zilnic (sau sitagliptin 50 mg zilnic, dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥ 30 și < 50 ml/min/1,73 m2) (7332) sau placebo (7339) adăugate la schema terapeutică obișnuită care

urmează standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Pacienții cu o valoare a
RFGe < 30 ml/min/1,73 m2 nu au fost incluși în studiu. Populația de studiu a inclus 2004 pacienți cu vârsta ≥ 75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/min/1,73 m2).

Pe parcursul studiului, diferența globală medie estimată a valorii HbA1 între grupurile care au utilizat sitagliptin și placebo a fost de 0,29% (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); p < 0,001. Criteriul final principal de evaluare cardiovasculară a fost o asociere a primei apariții de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru angină pectorală instabilă.
Criteriile finale secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție de deces cardiovascular, infarct miocardic neletal sau accident vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale criteriului principal compus; mortalitatea determinată de toate cauzele; internări în spital pentru insuficienţa cardiacă congestivă.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugat la schema terapeutică obișnuită, sitagliptin nu a crescut riscul de evenimente adverse cardiovasculare majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiența cardiacă, comparativ cu schema terapeutică obișnuită fără sitagliptin, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6. Ratele de apariție a efectelor cardiovasculare compuse și efectele secundare cheie

Sitagliptin 100 mg Placebo

Rata incidenței Rata

la incidenței la Indice de 100 pacient 100 pacient- risc

N (%) -ani* N (%) ani* (95% IÎ) valoarea-p†

Analiza în populația cu intenție de tratament

Număr de pacienți 7332 7339

Criterii finale principale compuse

(deces cardiovascular, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal, sau 0,98 spitalizare pentru angină 851 (0,89- instabilă) 839 (11,4) 4,1 (11,6) 4,2 1,08) <0,001

Criterii finale secundare compuse

(deces cardiovascular, infarct 0,99 miocardic neletal, sau accident 746 (0,89- vascular cerebral neletal) 745 (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) <0,001

Sitagliptin 100 mg Placebo

Rata incidenței Rata

la incidenței la Indice de 100 pacient 100 pacient- risc

N (%) -ani* N (%) ani* (95% IÎ) valoarea-p†

Efecte secundare

Deces cardiovascular 1,03 (0,89-

380 (5,2) 1,7 366 (5) 1,7 1,19) 0,711

Toate tipurile de infarct 0,95 miocardic (letal și neletal) 316 (0,81-

300 (4,1) 1,4 (4,3) 1,5 1,11) 0,487

Toate tipurile de accident vascular cerebral (letal și 0,97

neletal) 183 (0,79- 178 (2,4) 0,8 (2,5) 0,9 1,19) 0,760

Spitalizare pentru angină 0,90 instabilă 129 (0,70-

116 (1,6) 0,5 (1,8) 0,6 1,16) 0,419

1,01
Deces din alte cauze 537 (0,90-

547 (7,5) 2,5 (7,3) 2,5 1,14) 0,875

Spitalizare pentru insuficiență 1,00 cardiac㇠229 (0,83-

228 (3,1) 1,1 (3,1) 1,,20) 0,983 * Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire). † Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc. ‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la momentul initial.

Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Steglujan la toate subgrupele de copii și adolescenți în diabetul zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Steglujan
S-a demonstrat bioechivalența în cazul administrării Steglujan comparativ cu administrarea concomitentă a unor doze corespunzătoare de ertugliflozin și sitagliptin sub formă de comprimate.

Efectele unui prânz hiperlipidic asupra farmacocineticii ertugliflozin și sitagliptin în cazul administrării sub formă de comprimate de Steglujan sunt comparabile cu efectele raportate pentru comprimatele individuale. Administrarea Steglujan cu alimente a determinat scăderea Cmax a ertugliflozin cu 29% și nu a demonstrat efecte semnificative asupra ASCinf a ertugliflozin sau asupra ASCinf și Cmax ale sitagliptin.

Ertugliflozin

Introducere generală

Farmacocinetica ertugliflozin este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Valorile medii ale ASC și Cmax plasmatică la starea de echilibru au fost de 398 ng oră/ml și respectiv 81 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 5 mg o dată pe zi și 1193 ng oră/ml și respectiv 268 ng/ml în cazul administrării tratamentului cu ertugliflozin 15 mg o dată pe zi. Starea de echilibru este atinsă după 4 până la 6 zile de administrare a ertugliflozin o dată pe zi. Ertugliflozin nu prezintă o farmacocinetică dependentă de timp și se acumulează la nivel plasmatic în proporție de 10%-40% după administrarea de doze repetate.

Absorbție
După administrarea orală a unor doze unice de ertugliflozin 5 mg și 15 mg, concentrațiile plasmatice maxime (Tmax median) ale ertugliflozin apar la 1 oră după administrarea în condiții de repaus alimentar. Cmax plasmatică și ASC ale ertugliflozin cresc într-o manieră proporțională cu doza după administrarea unor doze unice, de la 0,5 mg până la 300 mg, și după administrarea unor doze repetate, de la 1 mg până la 100 mg. Biodisponibilitatea orală absolută a ertugliflozin după administrarea unei doze de 15 mg este de aproximativ 100%.

Administrarea ertugliflozin cu o masă hiperlipidică și hipercalorică reduce Cmax a ertugliflozin cu 29% și prelungește Tmax cu o oră, însă nu modifică ASC, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Efectul observat al alimentelor asupra farmacocineticii ertugliflozin nu este considerat relevant clinic, iar ertugliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente. În studiile clinice de fază 3, Steglatro a fost administrat indiferent de orarul meselor.

Ertugliflozin este un substrat al transportorilor de glicoproteină-P (gp-P) și de proteină asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP).

Distribuție
Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru al ertugliflozin după administrarea intravenoasă a unei doze este de 86 l. Ertugliflozin se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 93,6%, independent de concentrațiile sale plasmatice. Legarea de proteinele plasmatice nu este modificată în mod semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Pentru ertugliflozin, raportul dintre concentrația sanguină și concentrația plasmatică este de 0,66.

In vitro, ertugliflozin nu este un substrat al transportorilor organici anionici (OAT1, OAT3), al transportorilor de cationi organici (OCT1, OCT2) sau al polipeptidelor organice transportoare de anioni (OATP1B1, OATP1B3)

Metabolizare
Metabolizarea este mecanismul principal de eliminare al ertugliflozin. Calea metabolică principală a ertugliflozin este O-glucuronoconjugarea mediată de UGT1A9 și UGT2B7, din care rezultă doi compuși glucuronoconjugați, farmacologic inactivi la concentrații relevante clinic. Metabolizarea mediată de CYP (oxidativă) a ertugliflozin este minimă (12%).

Eliminare
Valoarea medie a clearance-ului plasmatic sistemic după administrarea intravenoasă a unei doze de 100 μg a fost de 11 l/oră. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu funcție renală normală, valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimată la 17 ore, pe baza analizei farmacocinetice populaționale. După administrarea unei soluții orale de ertugliflozin marcat cu 14C la subiecți sănătoși, radioactivitatea asociată cu medicamentul a fost eliminată în proporție de aproximativ 41% în materiile fecale și în proporție de aproximativ 50% în urină. Doar 1,5% din doza administrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în urină și 34% din doza administrată a fost excretată ca ertugliflozin nemodificat în materiile fecale, fapt determinat probabil de excreția biliară a metaboliților glucuronoconjugați și de hidroliza ulterioară la compusul precursor. .

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Într-un studiu de farmacologie clinică de fază 1, efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clasificare stabilită pe baza RFGe), după administrarea unei doze unice de ertugliflozin 15 mg, ASC pentru ertugliflozin a crescut în medie de ≤ 1,7 ori, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Aceste creșteri ale ASC pentru ertugliflozin nu sunt considerate relevante clinic. Nu au existat diferențe semnificative clinic între grupurile cu funcție renală diferită, din perspectiva valorilor Cmax ale ertugliflozin. Excreția de glucoză în urină în decurs de 24 ore a scăzut o dată cu creșterea severității insuficienței renale (vezi pct. 4.4). Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică
Insuficiența hepatică moderată (stabilită pe baza clasificării Child-Pugh) nu a determinat creșterea expunerii la ertugliflozin. ASC pentru ertugliflozin a scăzut cu aproximativ 13%, iar Cmax a scăzut cu aproximativ 21%, comparativ cu subiecții care prezintă funcție hepatică normală. Această scădere a expunerii la ertugliflozin nu este considerată semnificativă clinic. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică de clasă C Child-Pugh (severă). Legarea ertugliflozin de proteinele plasmatice nu a fost influențată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Copii și adolescenți
Nu au fost efectuate studii cu ertugliflozin la copii și adolescenți.

Efectele vârstei, greutății corporale, sexului și rasei

Din perspectiva unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta, greutatea corporală, sexul și rasa nu exercită un efect relevant clinic asupra farmacocineticii ertugliflozin.

Sitagliptin

Absorbţie
După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit, cu concentraţiile plasmatice maxime (Tmax median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, ASC plasmatic mediu pentru sitagliptin a fost de 8,52 M-oră, iar Cmax a fost de 950 nM.
Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea de sitagliptin concomitent cu o masă bogată în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, Steglujan poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu s-a stabilit pentru Cmax şi C24ore (Cmax a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C24ore a crescut mai puţin decât proporţional cu doza).

Distribuţie
Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice de sitagliptin 100 mg la subiecţi sănătoşi, a fost de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Metabolizare
Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea sitagliptinului de inhibare a DPP-4 plasmatic. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

Eliminare
După administrarea orală la subiecţi sănătoşi a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de sitagliptin 100 mg, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 - hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin.
Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic, sitagliptin a avut un efect redus asupra concentraţiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p.

Interacțiuni cu alte medicamente
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile farmacocinetice cu Steglujan; cu toate acestea, acest tip de studii au fost efectuate cu ertugliflozin și sitagliptin, substanțele active individuale ale Steglujan.

Evaluarea in vitro a ertugliflozin

În studiile efectuate in vitro, ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat sau inactivat izoformele CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 sau 3A4 și nu au indus izoformele
CYP 1A2, 2B6 sau 3A4. Ertugliflozin și metaboliții săi glucuronoconjugați nu au inhibat in vitro

activitatea izoformelor UGT 1A6, 1A9 sau 2B7. In vitro, ertugliflozin a fost un inhibitor slab al izoformelor UGT 1A1 și 1A4, la concentrații mai mari, care nu sunt relevante clinic. Metaboliții glucuronoconjugați ai ertugliflozin nu au avut efect asupra acestor izoforme. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent care sunt eliminate prin acțiunea acestor enzime.

In vitro, la concentrații relevante clinic ertugliflozin sau metaboliții săi glucuronoconjugați nu inhibă semnificativ transportorii P-gp, OCT2, OAT1 sau OAT3 sau polipeptidele transportatoare OATP1B1,
OATP1B3. În general, este puțin probabil ca ertugliflozin să influențeze farmacocinetica medicamentelor administrate concomitent și care constituie substraturi ale acestor transportatori.

Evaluarea in vitro a sitagliptin

Datele sugerează că in vitro, sitagliptin nu inhibă și nici nu induce izoenzimele CYP450. În studiile clinice, sitagliptin nu a influenţat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau a contraceptivelor orale, furnizând dovezi in vivo ale unei capacităţi reduse de interacţiune cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 şi transportorului cationic organic (organic cationic transporter - OCT). Sitagliptin poate fi un inhibitor slab al glicoproteinei-p in vivo.

Studiile in vitro privind transportul au arătat că sitagliptin este un substrat al glicoproteinei-p şi al transportorului-3 al anionului organic (OAT3). Transportul de sitagliptin mediat de OAT3 a fost inhibat in vitro de către probenecid, deşi riscul interacţiunilor semnificative clinic este considerat a fi mic. Administrarea concomitentă cu inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi
Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală
La pacienţii cu funcţie renală normală, metabolizarea, inclusiv prin CYP3A4, joacă doar un rol mic în clearance-ul sitagliptinului. Metabolizarea poate juca un rol semnificativ în eliminarea sitagliptin la debutul insuficienţei renale severe sau al bolii renale în stadiu terminal (BRST).

Comparativ cu subiecții sănătoși din grupul de control, la pacienții cu RFG ≥ 45 până la < 90 ml/minut, ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut ușor. Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh  9) nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor
Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal pe cale renală, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor provenite din studii de fază I şi II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecţii vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentraţii plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii cu sitagliptin la copii şi adolescenţi.

Alte caracteristici ale pacienţilor

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I şi a unei analize farmacocinetice populaţionale a datelor provenite din studii de fază I şi II.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Ertugliflozin

Toxicitate generală
Studiile de toxicitate cu doze repetate administrate pe cale orală au fost efectuate la șoareci, șobolani și câini pe parcursul unei durate de până la 13, 26 și respectiv 39 săptămâni. Semnele de toxicitate considerate adverse au fost observate, în general, la expuneri mai mari sau egale cu o expunere de 77 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice (ASC) pentru doza maximă recomandată la om (DMRO), de 15 mg/zi. În cea mai mare parte, toxicitatea a fost concordantă cu farmacologia corelată cu glicozuria și a inclus scăderea greutății corporale și a țesutului adipos, creșterea consumului alimentar, diareea, deshidratarea, scăderea glicemiei și creșterea valorilor altor parametri serici care reflectă creșterea metabolismului proteinelor, gluconeogeneza și dezechilibrele electrolitice și modificări urinare cum sunt poliuria, glicozuria și calciuria. Modificările microscopice asociate cu glicozuria și/sau calciuria, observate numai la rozătoare, au inclus dilatarea tubulilor renali, hipertrofia zonei glomerulare a glandelor suprarenale (la șobolani) și hipertrofia țesutului osos trabecular (la șobolani). Cu excepția emezei, nu au fost observate reacții adverse toxice la câini, la o expunere mai mare de 379 ori față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice (ASC) pentru DMRO de 15 mg/zi.

Carcinogeneză
În cadrul studiului de carcinogenitate efectuat la șoareci timp de 2 ani, ertugliflozin a fost administrat prin gavaj oral în doze de 5 mg, 15 mg și 40 mg/kg pe zi. Nu au fost depistate leziuni neoplazice asociate cu administrarea ertugliflozin în doze de până la 40 mg/kg și zi (o expunere de aproximativ 41 ori mai mare față de expunerea la fracția nelegată de proteinele plasmatice pentru DMRO de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC). În studiul de carcinogenitate desfășurat timp de 2 ani la șobolani, ertugliflozin a fost administrat prin gavaj oral în doze de 1,5 mg, 5 mg și 15 mg/kg pe zi. Leziunile neoplazice asociate cu ertugliflozin au inclus o incidență crescută a feocromocitomului medulosuprarenal benign la șobolanii masculi, în cazul administrării unor doze de 15 mg/kg pe zi.
Acest rezultat a fost atribuit malabsorbției glucidelor, care a determinat modificarea homeostaziei calciului și nu a fost considerată relevantă pentru riscul la om. Valoarea dozei la care nu se observă reacții adverse (NOEL) de tip neoplazic a fost de 5 mg /kg pe zi (de aproximativ 16 ori mai mare față de expunerea la fracția nefixată pe proteinele plasmatice pentru DMRO de 15 mg/zi).

Mutageneză
Ertugliflozin nu a fost mutagen sau clastogen în prezența sau în absența activării metabolice a mutației microbiene inverse, a testelor citogenetice in vitro (limfocite umane) și a testelor in vivo pe micronuclei la șobolan.

Toxicitate asupra funcției de reproducere
În studiul privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară efectuat la șobolani, ertugliflozin a fost administrat în doze de 5 mg, 25 mg și 250 mg/kg și zi la șobolani masculi și femele. Nu au fost observate efecte asupra fertilității la administrarea unor doze de 250 mg/kg pe zi (expunere de aproximativ 386 ori mai mare față de expunerea la om la fracția nelegată de proteinele plasmatice pentru DMRO de 15 mg și zi, calculată pe baza comparațiilor ASC). Ertugliflozin nu a influențat negativ rezultatele procesului de dezvoltare la șobolani și iepuri, în condiții de expunere maternă de 239 și respectiv de 1069 ori mai mare față de expunerea la om la doza maximă clinică de 15 mg /zi, calculată pe baza ASC. În cazul administrării unei doze toxice materne la șobolani (250 mg/kg și zi), s-a observat o viabilitate mai scăzută a fetusului și o incidență mai mare de malformații viscerale, în condiții de expunere maternă la o doză de 510 ori mai mare față de doza maximă clinică de 15 mg și zi.

În studiul privind dezvoltarea pre- și postnatală, au fost observate diminuarea creșterii și dezvoltării postnatale la șobolanii la care au fost administrate doze de ertugliflozin de ≥ 100 mg/kg și zi, din ziua 6 de gestație până în ziua 21 de lactație (expunere estimată mai mare de 239 ori față de expunerea la doza maximă clinică la om, de 15 mg /zi, calculată pe baza ASC). Maturizarea sexuală a fost întârziată la ambele sexe în cazul administrării unei doze de 250 mg/kg și zi (estimată de 620 ori mai mare față de DMRO de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC).

În cazul administrării ertugliflozin la șobolani tineri din ziua postnatală 21 până la ziua postnatală 90, au fost observate o perioadă de dezvoltare renală corespunzătoare sfârșitului trimestrului doi și trimestrului trei al sarcinii la om, creșterea greutății rinichilor, dilatarea pelvisului renal și a tubulilor renali, iar mineralizarea tubulilor renali la o expunere de 13 ori mai mare față de doza clinică maximă de 15 mg/zi, calculată pe baza ASC. Efectele asupra osului (lungimea scăzută a femurului, creștere a țesutului osos trabecular din femur), precum și efectele pubertății întârziate au fost observate la o expunere de 817 ori mai mare față de DMRO de 15 mg pe zi, calculată pe baza ASC. Efectele asupra rinichilor și osului nu s-au inversat complet după perioada de recuperare de 1 lună.

Sitagliptin
La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicităţi renale şi hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât cele de la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la şobolani, la nivele de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a notat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la şobolani. Nu se cunoaşte relevanţa acestor date pentru om. La nivele de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelele clinice de expunere au fost observate la câini semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respiraţia cu gura deschisă, salivaţie,

vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă şi/sau postură cifotică. În plus, la nivele de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, din punct de vedere histologic, a fost observată o foarte uşoară până la uşoară degenerare a muşchilor scheletici.
Valoarea dozei la care nu se observă reacții adverse de acest tip a fost de 6 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăţi genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la şoareci. La şobolani s-a înregistrat, la nivele de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidenţă crescută a adenoamelor şi carcinoamelor hepatice.
Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la şobolani, este probabil ca această incidenţă crescută a tumorilor hepatice la şobolani să fie secundară toxicităţii cronice hepatice la această doză mare. Datorită limitei mari de siguranţă (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a notat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii şi femelele de şobolan, la care sitagliptin a fost administrat înainte de şi pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacţii adverse asupra fertilităţii.

Într-un studiu de dezvoltare pre-/postnatală efectuat la şobolani, sitagliptin nu a demonstrat reacţii adverse.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au indicat, la nivele de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivele de expunere la om, o incidenţă uşor crescută, legată de tratament, a malformaţiilor costale fetale (absenţa unor coaste, hipoplazie sau coaste ondulate) la puii de şobolan.
La iepuri a fost observată toxicitate maternă, la nivele de 29 ori mai mari decât nivelele de expunere la om. Datorită limitelor mari de siguranţă, aceste rezultate nu sugerează existenţa unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantităţi considerabile în laptele femelelor de şobolani (raportul concentraţiilor în lapte/plasmă 4:1).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului
Celuloză microcristalină (E460)
Hidrogenofosfat de calciu (anhidru)
Croscarmeloză sodică
Stearil fumarat de sodiu (E487)
Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului
Hipromeloză 2910/6 (E464)
Hidroxipropilceluloză (E463)
Dioxid de titan (E171)
Oxid roșu de fer (E172)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid negru de fer (E172)
Ceară Carnauba (E903)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Al-PVC-PA/Al. Cutii cu 14, 28, 30, 84, 90 și 98 comprimate filmate în blistere neperforate. Cutii cu 30x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei doze unitare.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39 2031 BN Haarlem
Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Steglujan 5 mg/100 mg comprimate filmate
EU/1/18/1266/001
EU/1/18/1266/002
EU/1/18/1266/003
EU/1/18/1266/004
EU/1/18/1266/005
EU/1/18/1266/006
EU/1/18/1266/013

Steglujan 15 mg/100 mg comprimate filmate
EU/1/18/1266/007
EU/1/18/1266/008
EU/1/18/1266/009
EU/1/18/1266/010
EU/1/18/1266/011
EU/1/18/1266/012
EU/1/18/1266/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 martie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.