SILODOSIN MSN prospect medicament 8mg x5 CAPSULE MSN LABS EUROPE LIMI

G04CA04 silodosină

Medicamentul SILODOSIN MSN 8mg conține substanța silodosină și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) G04CA04 este Aparatul genito-urinar și hormoni sexuali | Medicamente utilizate în hipertrofia benignă de prostată | Antagoniști alfa-adrenergici.

Date generale despre SILODOSIN MSN 8mg MSN LABS EUROPE LIMI

Substanța: silodosină

Data ultimei liste de medicamente: 01-09-2021

Codul comercial: W67933001

Concentrație: 8mg

Forma farmaceutică: CAPSULE

Cantitate: 5

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-peevohpe-aclar/al x5 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Concentrațiile disponibile pentru silodosină

4mg, 8mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PHARMADOX HEALTHCARE LTD. - MALTA

APP deținător: MSN LABS EUROPE LIMITED - MALTA

Număr APP: 13957/2021/01

Valabilitate: 2 ani

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu silodosină

- alfuzosină

- doxazosină

- dutasteridă + tamsulosină

- solifenacina succinate + tamsulosina

- tamsulosină

- terazosină

Conținutul prospectului pentru medicamentul SILODOSIN MSN 8mg x5 CAPSULE MSN LABS EUROPE LIMI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Silodosin MSN 4 mg capsule
Silodosin MSN 8 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Silodosin MSN 4 mg capsule Fiecare capsulă conţine silodosin 4 mg.

Silodosin MSN 8 mg capsule Fiecare capsulă conţine silodosin 8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă
Silodosin MSN 4 mg capsule
Capsule din gelatină, de mărimea “3”, ce conțin o pulbere albă până la aproape albă, cu corp alb opac imprimat cu “4 mg” și capac alb opac imprimat cu “M”, cu cerneală de culoare neagră.

Silodosin MSN 8 mg capsule
Capsule din gelatină, de mărimea “1”, ce conțin o pulbere albă până la aproape albă, cu corp alb opac imprimat cu “8 mg” și capac alb opac imprimat cu “M” cu cerneală de culoare neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul semnelor şi simptomelor hiperplaziei prostatice benigne (HPB) la bărbați adulți.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Doza recomandată este de o capsulă de Silodosin MSN 8 mg zilnic. Pentru grupe speciale de pacienţi se recomandă o capsulă de Silodosin MSN 4 mg zilnic (vezi mai jos).

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (Clcr ≥ 50 şi ≤ 80 ml/min).
La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Clcr ≥ 30 şi < 50 ml/min) se recomandă o doză iniţială de

4 mg o dată pe zi, care poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi, după o săptămână de tratament, în funcţie de răspunsul individual al pacientului. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi
Silodosin nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţia de hiperplazie prostatică benignă (HPB).

Mod de administrare
Administrare orală.
Capsula trebuie administrată împreună cu alimente, de preferinţă la aceeaşi oră în fiecare zi. Capsula nu trebuie sfărâmată sau mestecată, ci înghiţită întreagă, de preferinţă cu un pahar cu apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)
SIFI (o variantă a sindromului de pupilă mică) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu α1-blocante sau care fuseseră trataţi anterior cu α1-blocante. Acesta poate duce la complicaţii procedurale crescute în timpul intervenţiilor chirurgicale. Nu se recomandă iniţierea terapiei cu silodosin la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă. S-a recomandat întreruperea tratamentului cu α1-blocante cu 1-2 săptămâni înaintea unei intervenţii chirurgicale pentru cataractă, dar beneficiul şi durata încetării tratamentului înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă nu au fost stabilite încă.
În timpul evaluării preoperatorii, medicii chirurgi şi echipele de oftalmologi trebuie să ia în considerare dacă pacienţii programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă sunt sau au fost trataţi cu silodosin, pentru a se asigura că măsurile corespunzătoare pentru abordarea terapeutică a SIFI în timpul intervenţiei chirurgicale sunt disponibile.

Efecte ortostatice
Incidenţa efectelor ortostatice în cazul administrării silodosinului este foarte mică. Cu toate acestea, la unii pacienţi poate apărea o scădere a tensiunii arteriale, care duce în cazuri rare la sincopă. La primele semne de hipotensiune arterială ortostatică (cum sunt ameţelile posturale), pacientul trebuie să se aşeze pe un scaun sau să se întindă pe pat, până la dispariţia simptomelor. Tratamentul cu silodosin nu este recomandat la pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică.

Insuficienţă renală
Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr <30 ml/min) (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică
Utilizarea silodosinului nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date disponibile la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Carcinom de prostată
Deoarece HPB şi carcinomul de prostată pot prezenta aceleaşi simptome şi pot exista concomitent, pacienţii suspectaţi de HPB trebuie examinaţi înaintea începerii terapiei cu silodosin, pentru a exclude prezenţa carcinomului de prostată. Înaintea tratamentului şi ulterior, la intervale periodice, trebuie

efectuată examinarea digitală rectală şi, când este necesar, determinarea antigenului specific prostatic (PSA).

Tratamentul cu silodosin duce la o scădere a cantităţii de spermă ejaculată în timpul orgasmului, care poate afecta temporar fertilitatea masculină. Acest efect dispare după întreruperea tratamentului cu silodosin (vezi pct. 4.8).

Sodiu
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Silodosinul este metabolizat extensiv, în principal prin intermediul CYP3A4, alcool dehidrogenazei şi
UGT2B7. Silodosinul este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P. Substanţele care au efect inhibitor (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină) sau efect inductor (cum sunt rifampicină, barbiturice, carbamazepină, fenitoină) asupra acestor enzime şi transportori pot influenţa concentraţiile plasmatice ale silodosinului şi metabolitului activ al acestuia.

Alfa-blocante
Informaţiile existente cu privire la utilizarea în condiţii de siguranţă a silodosinului concomitent cu alţi antagonişti ai receptorilor α-adrenergici sunt insuficiente. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă cu alți antagonişti ai receptorilor α-adrenergici.

Inhibitorii CYP3A4
Într-un studiu privind interacţiunile s-a observat o creştere de 3,7 ori a concentraţiilor plasmatice maxime ale silodosinului şi de 3,1 ori a expunerii la silodosin (adică, ASC), când s-a administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (ketoconazol 400 mg). Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir sau ciclosporină). Atunci când silodosin a fost administrat concomitent cu un inhibitor al CYP3A4 cu potenţă moderată, cum este diltiazem, s-a observat o creştere a ASC a silodosinului cu aproximativ 30%, dar Cmax şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare nu au fost influenţate. Această modificare nu este relevantă din punct de vedere clinic şi ajustarea dozei nu este necesară.

Inhibitori de PDE-5 (fosfodiesterază de tip 5)
În cazul administrării concomitente de silodosin cu doze maxime de sildenafil sau tadalafil s-au observat interacţiuni farmacodinamice minime. Într-un studiu controlat cu placebo, la 24 subiecţi cu vârste cuprinse între 45-78 ani, cărora li s-a administrat silodosin, administrarea concomitentă a sildenafilului 100 mg sau a tadalafilului 20 mg nu a indus în medie scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale tensiunii arteriale sistolice sau diastolice, evaluate prin teste ortostatice (în ortostatism, faţă de poziţia supină). La subiecţii cu vârsta peste 65 ani, scăderile medii în diferite momente au fost cuprinse între 5 şi 15 mmHg (tensiune arterială sistolică) şi 0 şi 10 mmHg (tensiune arterială diastolică). Testele ortostatice pozitive au fost doar uşor mai frecvente în timpul administrării concomitente; cu toate acestea, nu au apărut hipotensiune arterială ortostatică simptomatică sau ameţeli. Pacienţii cărora li se administrează inhibitori ai PDE-5 concomitent cu silodosin trebuie monitorizaţi în vederea posibilelor reacţii adverse.

Medicamente antihipertensive
În programul studiului clinic, mulţi pacienţi au fost trataţi concomitent cu medicamente antihipertensive (în majoritate, medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, blocante beta-adrenergice, antagonişti de calciu şi diuretice) fără să prezinte o creştere a incidenţei hipotensiunii arteriale ortostatice. Cu toate acestea, se impune precauţie când se începe administrarea concomitentă cu medicamente antihipertensive şi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea reacţiilor adverse posibile.

Digoxină
La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice ale digoxinei, un substrat al glicoproteinei-P, nu au fost influenţate semnificativ de administrarea concomitentă cu silodosin 8 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina şi alăptarea
Nu este cazul, deoarece silodosinul este indicat numai pacienţilor de sex masculin.

Fertilitatea
În timpul tratamentului cu silodosin, în cadrul studiilor clinice, s-a observat apariţia ejaculării cu spermă redusă sau absentă (vezi pct. 4.8), din cauza proprietăţilor farmacodinamice ale silodosinului. Înaintea iniţierii tratamentului, pacientul trebuie informat despre faptul că poate apărea acest efect, care afectează temporar fertilitatea masculină.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Silodosin MSN are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la posibilitatea apariţiei simptomelor legate de hipotensiunea arterială posturală (cum sunt ameţelile) şi trebuie avertizaţi să ia măsuri de precauţie cu privire la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor până când cunosc modul în care administrarea silodosinului îi afectează.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Siguranţa silodosinului a fost evaluată în patru studii clinice controlate, de Fază II-III, dublu-orb (care au inclus 931 pacienţi cărora li s-a administrat silodosin 8 mg o dată pe zi şi 733 pacienţi cărora li s-a administrat placebo) şi în două studii deschise, de lungă durată, în fază de extensie. În total, s-a administrat silodosin în doză de 8 mg o dată pe zi la 1581 pacienţi, dintre care 961 pacienţi au fost expuşi timp de cel puţin 6 luni şi 384 pacienţi au fost expuşi timp de 1 an.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării silodosinului în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo şi în timpul utilizării de lungă durată au fost tulburările de ejaculare, cum sunt ejacularea retrogradă şi anejacularea (volumul ejaculării redus sau absent), cu o frecvenţă de 23%.
Aceasta poate afecta temporar fertilitatea masculină. Efectul este reversibil după câteva zile de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel
În tabelul de mai jos, reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial, pentru care există o legătură cauzală rezonabilă sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse observate sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Foarte Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale Reacţii de tip sistemului alergic, imunitar incluzând

edem facial, tumefiere la nivelul limbii şi edem

faringian1
Tulburări Libido scăzut psihice
Tulburări ale Ameţeli Sincopă sistemului Pierdere a nervos conştienţei1

Tulburări Tahicardie1 Palpitaţii1 cardiace
Tulburări Hipotensiune Hipotensiune vasculare arterială arterială1

ortostatică
Tulburări Congestie respiratorii, nazală toracice şi mediastinale
Tulburări Diaree Greaţă gastro- Xerostomie intestinale
Tulburări Valori hepatobiliare anormale ale

testelor funcţiei

hepatice1

Afecţiuni Erupţie cutanate şi ale cutanată ţesutului tranzitorie1 subcutanat

Prurit1

Urticarie1

Erupţie determinată de

medicament1
Tulburări ale Modificări ale Disfuncţie aparatului ejaculării, erectilă genital şi inclusiv sânului ejaculare

retrogradă
Anejaculare

Leziuni, Sindrom de intoxicaţii şi iris flasc complicaţii intraoperator legate de procedurile

utilizate

1 -reacţii adverse provenite din raportările spontane în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, pe plan mondial (frecvenţele sunt calculate pe baza evenimentelor raportate în studiile clinice de Fază I- IV şi în studiile non-intervenţionale).

Descrierea anumitor reacții adverse
Hipotensiune arterială ortostatică
În studiile clinice controlate cu placebo, frecvenţa hipotensiunii arteriale ortostatice a fost de 1,2% în cazul administrării silodosinului şi de 1,0% în cazul administrării unui placebo. Hipotensiunea arterială ortostatică poate duce ocazional la sincopă (vezi pct. 4.4).

Sindrom de iris flasc intraoperator (SIFI)
În timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă s-a raportat apariţia SIFI (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din RomâniaStr. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Silodosinul a fost evaluat în doze de până la 48 mg pe zi la subiecţi sănătoşi de sex masculin. Reacţia adversă limitantă de doză a fost hipotensiunea arterială posturală. Dacă ingestia este recentă, pot fi luate în considerare provocarea de vărsături sau lavajul gastric. În cazul în care supradozajul cu silodosin determină hipotensiune arterială, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei sistemului cardiovascular. Este puţin probabil ca dializa să aibă un beneficiu semnificativ, deoarece silodosinul este legat de proteine în procent crescut (96,6%).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente urologice, antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA04.

Mecanism de acţiune
Silodosinul prezintă selectivitate crescută pentru receptorii α1A-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul prostatei, bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice.
Blocarea acestor receptori α1A-adrenergici provoacă relaxarea musculaturii netede de la nivelul acestor ţesuturi, în acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta contractilitatea muşchiului neted detrusor. Aceasta provoacă atât ameliorarea simptomelor de acumulare (iritative), cât şi a celor de evacuare (obstructive) (simptomele tractului urinar inferior, STUI), asociate cu hiperplazia prostatică benignă.
Silodosinul are o afinitate substanţial mai mică pentru receptorii α1B-adrenergici, localizaţi în principal la nivelul sistemului cardiovascular. În cazul silodosinului, s-a demonstrat in vitro că raportul de legare la nivelul α1A:α1B (162:1) este extrem de crescut.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Într-un studiu clinic de Fază II, de stabilire a dozei, dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-au administrat doze de silodosin 4 mg sau 8 mg o dată pe zi, s-a observat o îmbunătăţire mai accentuată a punctajului indicelui simptomelor, calculat conform American Urologic Association (AUA) în cazul administrării dozei de silodosin 8 mg (-6,8 ± 5,8, n = 90; p = 0,0018) şi a dozei de silodosin 4 mg (-5,7 ± 5,5, n = 88; p = 0,0355), în comparaţie cu administrarea de placebo (-4,0 ± 5,5, n = 83).

În două studii clinice de Fază III, controlate cu placebo, desfăşurate în Statele Unite ale Americii şi într-un studiu clinic controlat cu placebo şi comparator activ, desfăşurat în Europa, s-a administrat doza de silodosin 8 mg o dată pe zi la peste 800 pacienţi cu simptome moderate până la severe de HPB (punctajul internaţional al simptomelor prostatei, PISP, valoare iniţială ≥ 13). În toate studiile, pacienţii care nu au răspuns la administrarea de placebo în timpul fazei de preselecţie cu durata de 4 săptămâni, în care s-a administrat placebo, au fost randomizaţi pentru a li se administra medicamentul din cadrul studiului. În toate studiile, pacienţii cărora li s-a administrat silodosin au prezentat o scădere mai mare atât a simptomelor de acumulare (iritative), cât şi a celor de evacuare (obstructive) ale HPB, în comparaţie cu placebo, conform evaluării efectuate după 12 săptămâni de tratament. Datele fiecărui studiu, observate la populaţiile de pacienţi în intenţie de tratament sunt prezentate mai jos:

PISP PISP PISP
Scor total Simptome iritative Simptome
Braţ de Nr. de obstructive
Studiu tratament pacienţi Modifi- Diferenţă Modifi- Diferenţă Modifi- Diferenţă

Valoare care faţă (IÎ 95%) care faţă (IÎ 95%) care faţă (IÎ 95%) iniţială de mo- faţă de de mo- faţă de de mo- faţă de (±DS) mentul placebo mentul placebo mentul placebo

iniţial iniţial iniţial
Silodosin 233 22±5 -6,5 -2,3 -4,2
US-1 -2,8* -0,9* -1,9*

Placebo 228 21±5 -3,6 (-3,9; -1,7) -1,4 (-1,4; -0,4) -2,2 (-2,6; -1,2)

Silodosin 233 21±5 -6,3 -2,4 -3,9
US-2 -2,9* -1,0* -1,8*

Placebo 229 21±5 -3,4 (-4,0; -1,8) -1,3 (-1,5; -0,6) -2,1 (-2,5; -1,1)

Silodosin 379±4 -7,0 -2,3* -2,5 -0,7° -4,5 -1,7*
Tamsulosin (-3,2; -1,4) (-1,1; -0,2) (-2,2; -1,1)
Europa Placebo

376 19±4 -6,7 -2,0* -2,4 -0,6° -4,2 -1,4* (-2,9; -1,1) (-1,1; -0,2) (-2,0; -0,8)

185 19±4 -4,7 -1,8 -2,9

* p < 0,001 faţă de placebo;°p = 0,002 faţă de placebo

În studiul clinic controlat activ, desfăşurat în Europa, silodosinul în doză de 8 mg o dată pe zi s-a dovedit a nu fi inferior tamsulosinului în doză de 0,4 mg o dată pe zi: diferenţa medie ajustată (IÎ 95%) a scorului total PISP între tratamente, la populaţia corespunzătoare fiecărui protocol, a fost de 0,4 (-0,4 şi 1,1). Rata de răspuns (însemnând îmbunătăţirea scorului total PISP cu cel puţin 25%) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia s-a administrat silodosin (68%) şi tamsulosin (65%), în comparaţie cu placebo (53%).

În faza deschisă, de lungă durată, de extensie, a acestor studii controlate, pacienţilor li s-a administrat silodosin timp de până la 1 an, iar ameliorarea simptomelor produsă de silodosin după 12 săptămâni de tratament s-a menţinut timp de peste 1 an.

Într-un studiu clinic de Fază IV, desfăşurat în Europa, cu o valoare medie iniţială a scorului total PISP de 18,9 puncte, 77,1%, au răspuns la tratamentul cu silodosin (evaluarea s-a bazat pe modificarea scorului total PISP faţă de valoarea iniţială cu cel puţin 25%). Comparativ cu momentul iniţial,

aproximativ jumătate dintre pacienţi a raportat o ameliorare a majorităţii simptomelor deranjante (adică nicturie, frecvenţă crescută a micţiunilor, jet redus, nevoie imperioasă de a urina, dificultate în oprirea jetului urinar şi golire incompletă a vezicii urinare), evaluarea având la bază scorul chestionarului ICS (International Continence Society).

În toate studiile clinice efectuate cu silodosin nu s-a observat o reducere semnificativă a presiunii sanguine în poziţie supină.

Dozele de silodosin 8 mg şi 24 mg administrate zilnic nu au avut un efect semnificativ statistic asupra intervalelor ECG sau asupra repolarizării cardiace, în comparaţie cu placebo.

Copii şi adolescenţi
Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu silodosin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în HPB (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica silodosinului şi a metaboliţilor principali ai acestuia a fost evaluată la subiecţi adulţi de sex masculin, cu sau fără HPB, după administrări de doze unice şi repetate, variind de la 0,1 mg la 48 mg, zilnic. Farmacocinetica silodosinului este liniară pentru întregul interval de doze.
Expunerea la principalul metabolit plasmatic, silodosin glucuronoconjugatul (KMD-3213G), la starea de echilibru, este de aproximativ 3 ori mai mare decât cea a substanței părinte. Silodosinul şi metabolitul acestuia ating starea de echilibru după 3, respectiv 5 zile de tratament.

Absorbţie
Silodosinul administrat pe cale orală este bine absorbit şi absorbţia este proporţională cu doza. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 32%.
Un studiu efectuat in vitro pe celulele Caco-2 a arătat că silodosinul este un substrat pentru glicoproteina P.
Alimentele scad Cmax cu aproximativ 30%, cresc tmax cu aproximativ 1 oră şi au un efect mic asupra ASC.
La subiecţii sănătoşi de sex masculin, aflaţi în intervalul de vârstă ţintă (n = 16, vârsta medie 55 ± 8 ani) după administrarea orală, o dată pe zi, a dozei de 8 mg, imediat după micul dejun, timp de 7 zile, s-au obţinut următorii parametrii farmacocinetici: Cmax 87 ± 51 ng/ml (DS), tmax 2,5 ore (interval 1,0-3,0), ASC 433 ± 286 ng * oră/ml.

Distribuţie
Silodosinul prezintă un volum de distribuţie de 0,81 l/kg şi este legat de proteinele plasmatice în proporţie de 96,6%. Nu se distribuie în celulele sanguine. Legarea silodosinului glucuronoconjugat de proteine este de 91%.

Metabolizare
Silodosinul este supus unei metabolizări extensive prin intermediul glucuronoconjugării (UGT2B7), alcool -dehidrogenazei şi aldehid-dehidrogenazei şi al căilor metabolice oxidative, în principal
CYP3A4. Metabolitul principal în plasmă, conjugatul glucuronoconjugat al silodosinului (KMD-3213G), care s-a dovedit a fi activ in vitro, are un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit (aproximativ 24 ore) şi atinge concentraţii plasmatice de aproximativ patru ori mai mari decât cele ale silodosinului. Datele in vitro indică faptul că silodosinul nu are potenţial inhibitor sau inductor asupra sistemului enzimatic al citocromului P450.

Eliminare
După administrarea orală a silodosinului marcat cu 14C, radioactivitatea a fost recuperată după 7 zile în procent de aproximativ 33,5% în urină şi 54,9% în materii fecale. Clearance-ul silodosinului la nivelul corpului a fost de aproximativ 0,28 l/oră/kg. Silodosinul este eliminat în principal sub formă de metaboliţi, cantităţi foarte mici din medicamentul nemodificat fiind recuperate în urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al medicamentului părinte şi al glucuronoconjugatului acestuia

este de aproximativ 11, respectiv 18 ore.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici
Expunerea la silodosin şi metaboliţii principali ai acestuia nu se modifică semnificativ cu vârsta, chiar şi la pacienţi cu vârsta peste 75 ani.

Copii şi adolescenţi
Silodosinul nu a fost evaluat la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

Insuficienţa hepatică
Într-un studiu cu doză unică, farmacocinetica silodosinului nu s-a modificat la nouă pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (punctaje Child-Pugh 7 - 9), în comparaţie cu nouă voluntari sănătoşi.
Rezultatele obţinute din acest studiu trebuie interpretate cu precauţie, deoarece pacienţii înrolaţi au avut valori normale ale parametrilor biochimici, indicând o funcţie metabolică normală şi au fost clasificaţi ca având insuficienţă hepatică moderată pe baza prezenţei ascitei şi a encefalopatiei hepatice. Nu s-a studiat farmacocinetica silodosinului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Insuficienţă renală
Într-un studiu cu doză unică, expunerea la silodosin (sub formă liberă) la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (n = 8) şi moderată (n = 8) a determinat, în medie, o creştere a Cmax (de 1,6 ori) şi a
ASC (de 1,7 ori), în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n = 8). La pacienţii cu insuficienţă renală severă (n = 5), creşterea expunerii a fost de 2,2 ori pentru Cmax şi de 3,7 ori pentru
ASC. Expunerea la metaboliţii principali, silodosin glucuronoconjugatul şi KMD-3293, a fost, de asemenea, crescută.
În comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n = 155), monitorizarea concentraţiilor plasmatice într-un studiu de Fază III a arătat concentraţii ale silodosinului total nemodificate după 4 săptămâni de tratament la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (n = 70), şi concentraţii în medie duble la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (n = 7).
O revizuire a datelor privind siguranţa la pacienţii înrolaţi în toate studiile clinice nu a indicat faptul că insuficienţa renală uşoară (n = 487) prezintă un risc suplimentar privind siguranţa în timpul terapiei cu silodosin (cum este creşterea frecvenţei ameţelilor sau hipotensiunii arteriale ortostatice), în comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală (n = 955). În consecinţă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară. Întrucât experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală moderată este limitată (n = 35), se recomandă o doză iniţială mai mică, de 4 mg. Nu se recomandă administrarea silodosin la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, carcinogenitatea, mutagenitatea şi teratogenitatea. Au fost observate efecte la animale (afectarea glandei tiroide la rozătoare) numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.
La şobolanii masculi, s-a observat fertilitate scăzută după expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerea la doza maximă recomandată la om. Efectul observat a fost reversibil.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsule
Manitol (E421)
Amidon pregelatinizat (porumb)
Stearat de magneziu
Polisorbat 80

Aluminometasilicat de magneziu
Butilhidroxitoluen

Capsula
Gelatină
Dioxid de titan (E171)

Cerneala de imprimare
Shellac

Propilenglicol
Soluție concentrată de ammoniac
Oxid negru de fer (E172)
Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Capsulele sunt furnizate în blistere opace din PVC-PE.EVOH.PE-Aclar/Al, ambalate în cutii. Ambalaje cu 5,10, 20,30, 50,90, 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau orice material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

MSN Labs Europe Limited, KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000,
Malta

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

13956/2021/01-07 13957/2021/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Iunie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2021