ROACTEMRA prospect medicament 400mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ EGIS

L04AC07 tocilizumab

Medicamentul ROACTEMRA 400mg conține substanța tocilizumab și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) L04AC07 este Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori de interleukină.

ROACTEMRA 400mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ EGIS, tocilizumab
PDF file Prospect EMA
Publicat: 08/01/2010
Actualizat: 26/04/2022

Date generale despre ROACTEMRA 400mg EGIS

Substanța: tocilizumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-05-2022

Codul comercial: W64403005

Concentrație: 400mg

Forma farmaceutică: CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

Volum ambalaj: 20ml

Prezentare produs: cutie x1 flac x20ml conc pt sol perf

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Preț: 2353.21 RON

Forme farmaceutice disponibile pentru tocilizumab

CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Concentrațiile disponibile pentru tocilizumab

162mg, 200mg, 400mg, 80mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA

APP deținător: ROCHE REGISTRATION GMBH - GERMANIA

Număr APP: 492/2009/05

Valabilitate: 30 luni

Listele de compensare pentru ROACTEMRA 400mg EGIS

C1 - Sublista C - secțiunea C1 (boli cronice) cu 100% reducere din prețul de referință

G31B - Poliartrita reumatoidă

G31E - Artrita juvenilă

Listă Cod
boala
Cod
PNS
Preț
max.
Preț/UT Coplată Coplată
90
Preț
referință
C1 G31B 2353.21 2353.21 2353.210000 2353.210000
C1 G31E 2353.21 2353.21 2353.210000 2353.210000

Conținutul prospectului pentru medicamentul ROACTEMRA 400mg CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ EGIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

RoActemra 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conţine tocilizumab* 20 mg.

Fiecare flacon conţine tocilizumab* 80 mg în 4 ml (20 mg/ml). Fiecare flacon conţine tocilizumab* 200 mg în 10 ml (20 mg/ml). Fiecare flacon conţine tocilizumab* 400 mg în 20 ml (20 mg/ml).

* anticorp monoclonal umanizat IgG1 anti-receptor uman al interleukinei-6 (IL-6), obţinut prin tehnologie ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc (CHO).

Excipienţi cu efect cunoscut:
Fiecare flacon a 80 mg conţine sodiu 0,10 mmoli (2,21 mg). Fiecare flacon a 200 mg conţine sodiu 0,20 mmoli (4,43 mg). Fiecare flacon a 400 mg conţine sodiu 0,39 mmoli (8,85 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru:

* tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR) severă, activă şi progresivă, care nu

au fost trataţi anterior cu MTX. * tratamentul pacienţilor adulţi cu PR activă, moderată până la severă, care au avut fie un răspuns

inadecvat, fie nu au tolerat tratamentul cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) sau cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

La aceşti pacienţi, RoActemra poate fi administrat ca monoterapie, în cazul intoleranţei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.
S-a demonstrat că RoActemra scade rata de progresie a leziunilor articulare, evaluată radiologic şi îmbunătăţeşte funcţia fizică atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

RoActemra este indicat pentru tratamentul bolii Coronavirus 2019 (COVID-19) la adulții cărora li se administrează corticosteroizi sistemici și care necesită administrare suplimentară de oxigen sau ventilare mecanică.

RoActemra este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (AIJs) activă, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. RoActemra poate fi administrat ca monoterapie (în cazul intoleranţei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată) sau în asociere cu MTX.

RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (AIJp; cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartriculară extinsă), care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu
MTX. RoActemra poate fi administrat ca monoterapie în cazul intoleranţei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.

RoActemra este indicat pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine (SEC) indus de terapia pe bază de limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T), sever sau care pune viaţa în pericol, la pacienţi adulţi sau copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani sau peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul PR, COVID-19, AIJs, AIJp sau SEC. Tuturor pacienţilor trataţi cu RoActemra trebuie să li se dea un Card de atenţionare pentru pacienţi.

Doze

Pacienţii cu PR
Doza recomandată este de 8 mg/kg, administrată o dată la interval de patru săptămâni.

Pentru persoanele cu greutate corporală peste 100 kg, nu sunt recomandate doze mai mari de 800 mg per perfuzie (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice nu au fost evaluate doze mai mari de 1,2 g (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator (vezi pct. 4.4).

* Valori anormale ale enzimelor hepatice

Valori de laborator Acţiune

> 1 până la 3 x faţă Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este cazul. de limita superioară a Pentru creşteri persistente în acest interval, se reduce doza de RoActemra la

valorilor normale 4 mg/kg sau se întrerupe administrarea RoActemra până la normalizarea

(LSN) valorilor alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST).

Se reîncepe tratamentul cu 4 mg/kg sau 8 mg/kg, după cum este adecvat clinic.

> 3 până la 5 x faţă Se întrerupe administrarea de RoActemra, până când valoarea scade la < 3 x de LSN LSN şi se urmează recomandările de mai sus pentru valori > 1 până la 3 x faţă (confirmate prin de LSN testări repetate, vezi pct. 4.4). Pentru creşteri persistente > 3 x LSN, tratamentul cu RoActemra se opreşte.

> 5 x faţă de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

* Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN)

La pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu RoActemra, nu este recomandată administrarea acesteia la pacienţii cu valori ale numărului absolut de neutrofile (NAN) sub 2 x 109/l.

Valori de laborator Acţiune

(celule x 109/ l )

NAN > 1 Menţinerea dozei.

NAN între 0,5 şi 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile NAN cresc > 1 x 109/ l, se reîncepe tratamentul cu RoActemra la doze de 4 mg/kg şi se creşte la 8 mg/kg, dacă este adecvat clinic

NAN < 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

* Valori scăzute ale numărului de trombocite

Valori de laborator Acţiune (celule x 103/ μl)

50 până la 100 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 103/ μl, se reîncepe tratamentul cu RoActemra la doze de 4 mg/kg şi se creşte la 8 mg/kg, dacă este adecvat clinic.

< 50 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Pacienți cu COVID-19
Pentru tratamentul COVID-19, schema terapeutică recomandată la pacienţii tratați cu corticosteroizi sistemici și care necesită administrare suplimentară de oxigen sau ventilare mecanică este reprezentată de administrarea unei singure perfuzii intravenoase, pe parcursul a 60 de minute, cu doza de 8 mg/kg, vezi pct. 5.1. Dacă semnele sau simptomele clinice se agravează sau nu se ameliorează după prima doză, se poate administra o perfuzie suplimentară cu RoActemra 8 mg/kg. Intervalul dintre cele două perfuzii trebuie să fie de cel puțin 8 ore.

La persoanele a căror greutate corporală este mai mare de 100 kg, dozele care depășesc 800 mg per perfuzie nu sunt recomandate (vezi pct. 5.2).

Administrarea RoActemra nu este recomandată la pacienții cu COVID-19 care prezintă unul dintre următoarele rezultate anormale ale testelor de laborator:

Tipul analizei de laborator Valori de laborator Acţiune
Enzime hepatice >10 x LSN Nu se recomandă administrarea Număr absolut de neutrofile < 1 x 109 /l de RoActemra.
Număr de trombocite < 50 x 103 /μl

Sindromul de eliberare de citokine (SEC) (adulţi şi copii şi adolescenţi)
Doza recomandată pentru tratamentul SEC, administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 60 de minute, este de 8 mg/kg la pacienţii cu greutate corporală mai mare de sau egală cu 30 kg sau de 12 mg/kg la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 30 kg. RoActemra poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi.

Dacă nu se observă nicio îmbunătăţire clinică a semnelor şi simptomelor SEC după prima doză, pot fi administrate până la maximum 3 doze suplimentare de RoActemra. Intervalul de timp dintre dozele consecutive trebuie să fie de cel puţin 8 ore. Nu se recomandă administrarea de doze care depăşesc 800 mg de perfuzie la pacienţii cu SEC.

Pacienţii cu SEC sever sau care pune în pericol viaţa prezintă frecvent citopenii sau valori ALT sau
AST crescute pe fondul malignităţii asociate, anterior chimioterapiei de limfodepleţie sau apariţiei

SEC.
Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Pacienţii cu AIJs
La pacienţii cu vârsta peste 2 ani, doza recomandată este de 8 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni la pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg sau de 12 mg/kg, administrată o dată la interval de 2 săptămâni la pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg. Doza trebuie calculată la fiecare administrare, pe baza greutăţii corporale a pacientului. O schimbare a dozei trebuie să fie bazată doar pe o modificare consistentă a greutăţii corporale a pacientului pe parcursul timpului.

Siguranţa şi eficacitatea RoActemra administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

În cazul următoarelor rezultate anormale ale testelor de laborator la pacienţii cu AIJs, se recomandă întreruperea administrării dozei de tocilizumab, conform tabelelor de mai jos. Dacă este adecvat, doza concomitentă de MTX şi/sau alte medicaţii trebuie modificată sau administrarea acesteia oprită şi doza de tocilizumab întreruptă până ce situaţia clinică a fost evaluată. Deoarece sunt multe afecţiuni comorbide care pot afecta valorile de laborator în AIJs, decizia de întrerupere a administrării tocilizumabului din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori anormale ale enzimelor hepatice
Valori de Acţiune laborator

> 1 până la 3 x Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este LSN cazul.

Pentru creşteri persistente în acest interval, se întrerupe administrarea RoActemra până la normalizarea valorilor ALT/AST.

> 3 x LSN până Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este la 5 x faţă de cazul.
LSN

Se întrerupe administrarea de RoActemra, până când valoarea scade la < 3 x LSN şi se urmează recomandările de mai sus

pentru valori > 1 până la 3 x faţă de LSN.

> 5 x faţă de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN)

Valori de Acţiune laborator (celule

x 109/ l )

NAN > 1 Se menţine doza.

NAN între 0,5 şi Se întrerupe administrarea de RoActemra.

1 Când valorile NAN cresc > 1 x 109/ l, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

NAN < 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului de trombocite

Valori de Acţiune laborator (celule

x 103/ μl)

50 până la 100 Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este cazul.

Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 103/ μl, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

< 50 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

Date clinice sunt insuficiente pentru a evalua impactul reducerii dozei de tocilizumab la pacienţii cu AIJs, care au prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator.

Datele disponibile arată că îmbunătăţirea clinică este observată în decurs de 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu RoActemra. Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reconsiderată la un pacient care nu manifestă nicio îmbunătăţire în acest interval de timp.

Pacienţii cu AIJp
La pacienţii cu vârsta peste 2 ani, doza recomandată este de 8 mg/kg, administrată o dată la interval de 4 săptămâni la pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg, sau de 10 mg/kg, administrată o dată la interval de 4 săptămâni la pacienţii cu greutate mai mică de 30 kg. Doza trebuie calculată la fiecare administrare, pe baza greutăţii corporale a pacientului. O schimbare a dozei trebuie să fie bazată doar pe o modificare consistentă a greutăţii corporale a pacientului pe parcursul timpului.

Siguranţa şi eficacitatea RoActemra administrat intravenos la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

În cazul următoarelor rezultate anormale ale testelor de laborator la pacienţii cu AIJp, se recomandă întreruperea administrării dozei de tocilizumab, conform tabelelor de mai jos. Dacă este adecvat, doza de MTX administrată concomitent şi/sau alte medicaţii trebuie modificată sau administrarea acesteia oprită şi doza de tocilizumab întreruptă până ce situaţia clinică a fost evaluată. Deoarece sunt multe afecţiuni comorbide care pot afecta valorile de laborator în AIJp, decizia de întrerupere a administrării tocilizumabului din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori anormale ale enzimelor hepatice
Valori de Acţiune laborator

> 1 până la 3 x Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este LSN cazul.

Pentru creşteri persistente în acest interval, se întrerupe administrarea RoActemra până la normalizarea valorilor ALT/AST.

> 3 x LSN până Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este la 5 x faţă de cazul.
LSN

Se întrerupe administrarea de RoActemra, până când valoarea scade la < 3 x LSN şi se urmează recomandările de mai sus

pentru valori > 1 până la 3 x faţă de LSN.

> 5 x faţă de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN)
Valori de laborator Acţiune

(celule x 109/l )

NAN > 1 Se menţine doza.

NAN între 0,5 şi 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile NAN cresc > 1 x 109/ l, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

NAN < 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului de trombocite

Valori de laborator Acţiune (celule x 103/μl)

50 până la 100 Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este cazul.

Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 103/ μl, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

< 50 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

Reducerea dozei de tocilizumab din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator nu a fost studiată la pacienţii cu AIJp.

Datele disponibile arată că îmbunătăţirea clinică este observată în decurs de 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu RoActemra. Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reconsiderată la un pacient care nu manifestă nicio îmbunătăţire în acest interval de timp.

Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici > 65 de ani.

Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. RoActemra nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct. 5.2). Funcţia renală trebuie atent monitorizată la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică
RoActemra nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, nu se pot face recomandări referitoare la doză.

Mod de administrare
La pacienţii cu PR, AIJs, AIJp, SEC și COVID-19, după diluare, RoActemra trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră.

Pacienţii cu PR, AIJs, AIJp, SEC și COVID-19 cu greutate ≥ 30 kg
RoActemra trebuie diluat până la un volum final de 100 ml, cu o soluţie sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), respectând tehnica aseptică.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Pacienţii cu AIJs, AIJp și SEC cu greutate < 30 kg
RoActemra trebuie diluat până la un volum final de 50 ml, cu o soluţie sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), respectând tehnica aseptică.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Dacă apar semne și simptome ale unei reacții legate de perfuzie, se reduce viteza de perfuzare sau se oprește perfuzia și se administrează imediat medicamente adecvate/tratament de susținere, vezi pct. 4.4.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii active, severe, cu excepția COVID-19 (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi seria de fabricaţie a medicamentului administrat trebuie clar înregistrată.

Pacienţii cu PR, AIJp și AIJs

Infecţii
La pacienţii cărora li se administrează medicamente imunosupresoare, inclusiv RoActemra, au fost raportate infecţii grave şi uneori infecţii letale (vezi pct. 4.8, Reacţii adverse). Tratamentul cu
RoActemra nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active (vezi pct. 4.3). Administrarea de RoActemra trebuie întreruptă la pacienţii la care apar infecţii grave, până când infecţia este sub control (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere administrarea RoActemra la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice sau cu afecţiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat şi boală pulmonară interstiţială), care îi pot predispune la infecţii.

La pacienţii care urmează tratament biologic, se recomandă o atenţie sporită în vederea detectării la timp a infecţiilor grave, deoarece semnele şi simptomele inflamaţiei acute pot fi diminuate, asociate cu supresia reactanţilor de fază acută. Când se evaluează un pacient pentru o posibilă infecţie, trebuie luate în considerare atât efectul tocilizumabului asupra proteinei C-reactive (PCR) şi a neutrofilelor, cât şi semnele şi simptomele infecţiei. Pacienţii (incluzând copiii mai mici cu AIJs sau AIJp care pot să comunice mai greu simptomele lor) şi părinţii/reprezentanţi legali ai pacienţilor cu AIJs sau AIJp, trebuie să fie instruiţi să contacteze imediat personalul medical atunci când apar orice simptome ce sugerează o infecţie, pentru a se asigura o evaluare promptă şi iniţierea unui tratament adecvat.

Tuberculoză
Aşa cum este recomandat şi pentru alte tratamente biologice, pacienţii cu PR, AIJs şi AIJp trebuie testaţi pentru infecţia TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu RoActemra. Pacienţii cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament antimicobacterian standard înainte de a începe tratamentul cu
RoActemra. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament de riscul apariţiei rezultatelor fals negative la intradermoreacţia la tuberculină şi la testul gama-interferon sanguin pentru diagnosticul TBC, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau imunodeprimaţi.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă în timpul sau după tratamentul cu RoActemra apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate).

Reactivare virală
Reactivarea virală (de exemplu hepatita cu virus B) a fost raportată în cazul terapiilor cu medicamente biologice pentru tratamentul PR. În cadrul studiilor clinice efectuate cu tocilizumab, pacienţii cu rezultate pozitive la testele screening pentru hepatită au fost excluşi din studiu.

Complicaţii ale diverticulitei
Cazurile de perforaţie diverticulară, apărute ca o complicaţie a diverticulitei au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii cu PR care au urmat tratamentul cu RoActemra (vezi pct. 4.8). RoActemra trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de ulceraţie intestinală sau diverticulită. Pacienţii care prezintă simptome ce indică un risc potenţial de diverticulită complicată, cum sunt durerea abdominală, hemoragia şi/sau modificarea inexplicabilă a tranzitului intestinal, asociate cu febră, trebuie să fie evaluaţi prompt pentru o identificare precoce a diverticulitei ce poate fi asociată cu perforaţia gastro-intestinală.

Reacţii de hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave asociate cu administrarea perfuziei cu RoActemra (vezi pct. 4.8). Astfel de reacţii pot fi mai severe şi potenţial letale la pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate în timpul perfuziilor administrate anterior, chiar dacă li s-a administrat premedicaţie cu steroizi şi antihistaminice. În cazul apariţiei reacţiilor anafilactice în timpul tratamentului cu RoActemra, trebuie să fie disponibil un tratament adecvat pentru administrare imediată. Dacă apare o reacţie anafilactică sau alte reacţii de hipersensibilitate grave/reacţii grave asociate perfuziei, administrarea de RoActemra trebuie oprită imediat şi tratamentul cu RoActemra trebuie întrerupt definitiv.

Boală hepatică activă şi insuficienţă hepatică
Tratamentul cu RoActemra, în special când este administrat concomitent cu MTX, poate fi asociat cu creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice, prin urmare se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare tratamentul cu RoActemra la pacienţii cu boală hepatică activă sau insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hepatotoxicitate
În timpul tratamentului cu RoActemra au fost raportate frecvent creşteri tranzitorii sau intermitente, uşoare şi moderate ale valorilor transaminazelor hepatice(vezi pct. 4.8). O creştere a frecvenţei de apariţe a valorilor crescute a fost observată atunci când RoActemra, a fost administrat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu, MTX). Atunci când este indicat clinic, trebuie luate în considerare alte teste ale funcţiei hepatice, inclusiv cele pentru bilirubină.

La pacienţii tratați cu RoActemra, au fost observate cazuri de leziuni hepatice grave induse medicamentos, inclusiv insuficienţă hepatică acută, hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cazurile de leziuni hepatice severe au apărut într-un interval de 2 săptămâni până la peste 5 ani de la iniţierea tratamentului cu RoActemra. Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, care au necesitat transplant hepatic. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă semne sau simptome de leziuni hepatice.

Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea RoActemra la pacienţii cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN. Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu PR, AIJp și AIJs, având valori iniţiale ale ALT sau AST > 5 x LSN.

La pacienţii cu PR, AIJs şi AIJp, ALT/AST trebuie monitorizate la interval de 4 până la 8 săptămâni pentru primele 6 luni de tratament, apoi la interval de 12 săptămâni. Pentru modificările de doze, incluzând întrerupererea tratamentului cu RoActemra, recomandate pe baza valorilor transaminazelor, vezi pct. 4.2. Pentru creşteri ale valorilor ALT sau AST > 3-5 x LSN, confirmate prin teste repetate, tratamentul cu RoActemra trebuie întrerupt.

Tulburări hematologice
După tratamentul cu tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile şi trombocite (vezi pct. 4.8). Pacienţii care au fost trataţi anterior cu un inhibitor TNF pot prezenta un risc crescut de neutropenie.

Iniţierea tratamentului nu este recomandată la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu RoActemra, dacă aceştia prezintă un număr absolut de neutrofile (NAN) sub 2 x 109/l. Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare tratamentul cu RoActemra la pacienţi cu număr scăzut de trombocite (şi anume, numărul trombocitelor sub 100 x 103/μl). Continuarea tratamentului nu este recomandată la pacienţii cu PR, AIJp și AIJs, care ajung la un NAN < 0,5 x 109/l sau un număr al trombocitelor < 50 x 103/μl.

Neutropenia severă poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a infecţiilor grave, deşi, în studiile clinice cu RoActemra efectuate până în prezent, nu a existat o asociere clară între scăderea numărului neutrofilelor şi apariţia infecţiilor grave.

La pacienţii cu PR, neutrofilele şi trombocitele trebuie să fie monitorizate timp de 4 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior, conform cu practica clinică standard. Pentru modificările de doze recomandate pe baza NAN şi a numărului de trombocite, vezi pct. 4.2.

La pacienţii cu AIJs şi AIJp, neutrofilele şi trombocitele trebuie să fie monitorizate în momentul celei de-a doua perfuzii şi ulterior, conform cu regulile de bună practică în studiul clinic, vezi pct. 4.2.

Parametri lipidici
La pacienţii trataţi cu tocilizumab au fost observate creşteri ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total, lipoproteine cu densitate mică (LDL), lipoproteine cu densitate mare (HDL) şi trigliceride (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor nu au prezentat creşteri ale indicilor aterogeni, iar creşterile colesterolului total au răspuns la tratament cu medicamente hipolipemiante.

La pacienţii cu PR, AIJs şi AIJp, evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată timp de 4 sau 8 săptămâni după iniţierea tratamentului cu RoActemra. Pacienţii trebuie instruiţi în conformitate cu ghidurile clinice locale pentru abordarea terapeutică a hiperlipidemiei.

Tulburări neurologice
Medicii trebuie să fie atenţi la simptomele care indică un risc potenţial pentru declanşarea unor noi tulburări demielinizante centrale. Nu este cunoscut, în prezent, potenţialul de apariţie a demielinizării centrale în cazul tratamentului cu RoActemra.

Malignitate
Riscul de malignitate este crescut la pacienţii cu PR. Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate.

Vaccinări
Vaccinurile vii şi vii atenuate nu trebuie administrate simultan cu RoActemra deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică. Într-un studiu clinic deschis, randomizat, pacienţii adulţi cu PR trataţi cu
RoActemra şi MTX au avut capacitatea de a dezvolta un răspuns eficace atât la vaccinurile pneumococice polizaharidice 23-valente, cât şi la vaccinurile cu toxoid tetanic, care a fost comparabil cu răspunsul observat la pacienţii trataţi doar cu MTX. Înainte de iniţierea tratamentului cu
RoActemra, se recomandă ca toţi pacienţii, în special pacienţii cu AIJs şi AIJp, să fie aduşi la zi cu toate imunizările în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale. Intervalul dintre vaccinările cu vaccinuri vii şi iniţierea tratamentului cu RoActemra trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de vaccinare actuale referitoare la medicamentele imunosupresoare.

Risc cardiovascular
Pacienţii cu PR prezintă un risc crescut pentru tulburările cardiovasculare, iar abordarea terapeutică a factorilor de risc (cum sunt hipertensiunea arterială, hiperlipidemia) trebuie să fie o parte componentă a tratamentului standard uzual.

Asocierea cu antagonişti ai TNF
Nu există experienţă în utilizarea RoActemra cu antagonişti ai TNF sau cu alte tratamente biologice pentru pacienţii cu PR, AIJs sau AIJp. Nu se recomandă administrarea RoActemra în asociere cu alte medicamente biologice.

Sodiu
Acest medicament conţine 1,17 mmoli (sau 26,55 mg) sodiu pentru o doză maximă de 1200 mg. A se ţine cont la pacienţii care urmează o dietă hiposodată controlată. Doze sub 1025 mg din acest medicament conţin mai puţin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conţin sodiu”.

Pacienți cu COVID-19
* Eficacitatea RoActemra nu a fost stabilită în tratamentul COVID-19 la pacienții care nu prezintă

valori crescute ale PCR, vezi pct. 5.1. * RoActemra nu trebuie administrat la pacienții cu COVID-19 care nu sunt tratați cu

corticosteroizi sistemici, deoarece la acest subgrup nu poate fi exclusă o creștere a mortalității, vezi pct. 5.1.

Infecții
La pacienții cu COVID-19, RoActemra nu trebuie administrat în cazul în care aceștia au concomitent oricare altă infecție activă severă. Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere administrarea
RoActemra la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice sau cu afecţiuni asociate (de exemplu, diverticulită, diabet zaharat şi boală pulmonară interstiţială), care îi pot predispune la infecţii.

Hepatotoxicitate
Pacienții spitalizați cu COVID-19 pot avea valori serice crescute ale ALT sau AST. Insuficiența multiorgan cu implicare hepatică este recunoscută ca o complicație severă a COVID-19. Decizia de a administra tocilizumab trebuie să țină cont de balanța între beneficiul potențial al tratării COVID-19 și riscurile potențiale ale tratamentului acut cu tocilizumab. La pacienții cu COVID-19 cu valori serice ale ALT sau AST crescute peste 10 x LSN, nu se recomandă administrarea tratamentului cu
RoActemra. La pacienții cu COVID-19, valorile serice ale ALT/AST trebuie monitorizate în conformitate cu practicile clinice standard.

Tulburări hematologice
Nu se recomandă administrarea tratamentului la pacienții cu COVID-19 care au dezvoltat valori ale
NAN < 1 x 109 /l sau cu număr de trombocite < 50 x 103 /μl. Valorile neutrofilelor și ale trombocitelor trebuie monitorizate în conformitate cu practicile clinice standard, vezi pct. 4.2.

Copii şi adolescenţi
Pacienţii cu AIJs
Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o tulburare gravă care pune viaţa în pericol şi care se poate dezvolta la pacienţii cu AIJs. În studiile clinice, tocilizumab nu a fost studiat la pacienţi în timpul unui episod activ de SAM.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de tocilizumab 10 mg/kg cu metotrexat 10-25 mg, o dată pe săptămână, nu are un efect semnificativ asupra expunerii la MTX.

Analizele farmacocinetice populaţionale nu au identificat vreun efect al MTX, al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau al corticosteroizilor asupra eliminării tocilizumabului.

Exprimarea enzimelor hepatice CYP 450 este inhibată de citokine, cum este IL-6, care stimulează inflamaţia cronică. Astfel, exprimarea CYP450 poate fi restabilită atunci când se administrează un tratament cu inhibitori potenţi de citokine, cum este tocilizumab.

Studiile in vitro pe culturi de hepatocite umane au demonstrat că IL-6 determină o diminuare a exprimării enzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4. Tocilizumab normalizează exprimarea acestor enzime.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu PR, concentraţiile plasmatice de simvastatină (CYP3A4) au scăzut cu 57% la o săptămână după administrarea unei doze unice de tocilizumab, până la o concentraţie similară sau uşor mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi.

Atunci când se iniţiază sau se opreşte tratamentul cu tocilizumab, pacienţii trataţi cu medicamente care sunt ajustate individual şi metabolizate prin intermediul izoenzimelor 3A4, 1A2, sau 2C9 ale CYP450 (cum sunt metilprednisolon, dexametazonă (cu posibilitatea apariţiei sindromului de întrerupere în cazul glucocorticoizilor cu administrare orală), atorvastatină, blocante ale canalelor de calciu, teofilină, warfarină, fenprocumonă, fenitoină, ciclosporină, sau benzodiazepine) trebuie monitorizaţi, deoarece poate fi necesară creşterea dozelor pentru menţinerea efectului terapeutic. Efectul tocilizumabului asupra activităţii CYP450 poate persista timp de câteva săptămâni după oprirea tratamentului, din cauza timpului lung de înjumătăţire (t1/2) prin eliminare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficiente în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după tratament.

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea tocilizumab la femeile gravide. Un studiu la animale a evidenţiat un risc crescut de avort spontan/moarte embrio-fetală la o doză mare (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la oameni este necunoscut.

RoActemra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tocilizumab se excretează în laptele uman. Există informaţii insuficiente cu privire la excreţia tocilizumabului în laptele animalelor. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu RoActemra, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea
Datele non-clinice disponibile nu sugerează vreun efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu tocilizumab.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

RoActemra are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8, ameţeli)

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă
Reacţiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent (care au apărut la ≥ 5% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab în monoterapie sau în asociere cu DMARD pentru PR, AIJs, AIJp și SEC) au fost infecţii ale tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, hipertensiune arterială şi valori crescute ale ALT.

Cele mai grave RA au fost infecţii grave, complicaţii ale diverticulitei şi reacţii de hipersensibilitate.

Cele mai frecvente RA raportate (apărute la ≥ 5% dintre pacienții tratați cu tocilizumab pentru
COVID-19) au fost creșterea valorilor serice ale transaminazelor hepatice, constipația și infecția tractului urinar.

RA apărute în timpul studiilor clinice şi/sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă a RoActemra, pe baza cazurilor raportate spontan, a cazurilor din literatură şi a cazurilor din programele de studiu non- intervenţionale sunt enumerate în Tabelul 1 și în Tabelul 2 conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, organe. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare RA, are la bază următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (> 1/10000 şi < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Pacienţii cu PR
Profilul de siguranţă al administrării tocilizumabului a fost studiat în cadrul a 4 studii placebo controlate (studiile II, III, IV şi V), un studiu MTX controlat (studiul I) şi perioadele lor de extensie (vezi pct. 5.1).

Perioada controlată dublu-orb a fost de 6 luni în patru studii clinice (studiile I, III, IV şi V) şi de până la 2 ani într-un studiu clinic (studiul II). În studiile clinice controlate, dublu-orb, la 774 de pacienţi s-a administrat tocilizumab 4 mg/kg în asociere cu MTX, la 1870 pacienţi s-a administrat tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX sau alte DMARD şi 288 pacienţi au fost trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg în monoterapie.

Populaţia expusă pe termen lung a inclus toţi pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de tocilizumab, fie în perioada controlată dublu-orb, fie în faza de extensie deschisă a studiilor. Din cei 4009 de pacienţi ai acestei populaţii, 3577 au fost trataţi cel puţin 6 luni, 3296 cel puţin un an, 2806 au fost trataţi cel puţin 2 ani şi 1222 timp de 3 ani.

Tabelul 1. Lista RA raportate la pacienţii cu PR care au urmat tratament cu tocilizumab în monoterapie sau în asociere cu MTX sau alte DMARD în perioada controlată dublu-orb (sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă).

Clasificare MedDRA Categoriile de frecvenţă, cu termenii preferaţi

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare

Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului Celulită, Diverticulită respirator superior pneumonie, herpes

simplex labial, herpes zoster

Tulburări hematologice şi Leucopenie, limfatice neutropenie,

hipofibrinogenemie
Tulburări ale sistemului Anafilaxie imunitar (letală)1, 2 ,3
Tulburări endocrine Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de Hipercolesterolemie* Hipertrigliceridemie nutriţie
Tulburări ale sistemului Cefalee, amețeli nervos
Tulburări oculare Conjunctivită
Tulburări vasculare Hipertensiune

arterială
Tulburări respiratorii, Tuse, dispnee toracice şi mediastinale
Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală, Stomatită, ulcer

ulcerații bucale, gastric gastrită

Tulburări hepatobiliare Afecțiuni hepatice induse medicamentos, hepatită, icter

Foarte rare:
insuficienţă hepatică

Afecțiuni cutanate și ale Erupții cutanate Sindrom Stevens- țesului subcutanat tranzitorii, prurit, Johnson3

urticarie
Tulburări renale şi ale căilor Nefrolitiază urinare Tulburări generale și la Edeme periferice, nivelul locului de reacţii de administrare hipersensibilitate
Investigații diagnostice Creştere a valorilor

serice ale transaminazelor hepatice, creştere în greutate, creşterea bilirubinemiei totale*

* Includ creşteri colectate în cadrul monitorizării obişnuite de laborator (vezi textul de mai jos) 1 Vezi pct. 4.3 2 Vezi pct. 4.4 3 Această reacţie adversă a fost identificată în perioada de observaţie de după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată

în studiile clinice controlate. Categoria de frecvenţă a fost estimată ca limita superioară a intervalului de încredere de 95%, calculată pe baza numărului de pacienţi expuşi la TCZ în studiile clinice.

Infecţii
În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa tuturor infecţiilor raportate în grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD a fost de 127 evenimente per 100 pacienţi-ani, comparativ cu 112 evenimente per 100 pacienţi-ani în grupul tratat cu placebo şi DMARD. În cadrul expunerii pe termen lung a populaţiei, incidenţa generală a infecţiilor în grupul tratat cu RoActemra a fost de 108 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere.

În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa infecţiilor grave raportate în grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD a fost de 5,3 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere, comparativ cu 3,9 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu placebo şi DMARD. În studiul cu administrare în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 3,6 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu tocilizumab şi 1,5 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu MTX.

În cadrul populaţiei expuse pe termen lung, incidenţa generală a infecţiilor grave (bacteriene, virale şi fungice) a fost de 4,7 evenimente la 100 pacienţi-ani. Infecţiile grave raportate, unele cu evoluţie letală, includ tuberculoza activă, care poate apărea cu boala intrapulmonară sau extrapulmonară, infecţii pulmonare invazive, incluzând candidoza, aspergiloza, coccidiodomicoza şi infecţia cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, celulită, herpes zoster, gastroenterită, diverticulită, septicemie şi artrită bacteriană. Au fost raportate cazuri de infecţii oportuniste.

Boală pulmonară interstiţială
Afectarea funcţiei pulmonare poate creşte riscul dezvoltării de infecţii. Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în perioada ulterioară punerii pe piaţă (incluzând pneumonita şi fibroza pulmonară), unele dintre acestea având o evoluţie letală.

Perforaţii gastro-intestinale
În timpul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa generală a perforaţiilor gastro-intestinale a fost de 0,26 evenimente la 100 pacienţi-ani, asociate tratamentului cu tocilizumab.
În cadrul expunerii pe termen lung a populaţiei, incidenţa generală a perforaţiilor gastro-intestinale a fost de 0,28 evenimente la 100 pacienţi-ani. Rapoartele de perforaţii gastro-intestinale asociate cu tocilizumab, au fost descrise iniţial ca fiind complicaţii ale diverticulitei, incluzând peritonita purulentă generalizată, perforaţii gastro-intestinale joase, fistule şi abcese.

Reacţii asociate perfuziei
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, au fost raportate evenimente adverse asociate perfuziei (evenimente apărute în timpul perfuziei sau până în 24 de ore de la perfuzie) la 6,9% din pacienţii din grupul tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD şi la 5,1% din pacienţii din grupul tratat cu placebo şi DMARD. Evenimentele raportate în timpul perfuziei au fost în principal episoade de hipertensiune arterială; evenimentele raportate până în 24 de ore de la terminarea perfuziei au fost cefaleea şi reacţiile cutanate (erupţie cutanată tranzitorie, urticarie). Aceste evenimente nu au condus la limitarea tratamentului.

Frecvenţa reacţiilor anafilactice (au apărut la un total de 8 din 4009 pacienţi, 0,2%) a fost de câteva ori mai mare după doza de 4 mg/kg, comparativ cu doza de 8 mg/kg. În timpul studiilor clinice deschise şi controlate au fost raportate reacţii de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea de tocilizumab şi care au necesitat întreruperea tratamentului la un total de 56 de pacienţi (1,4%) din cei 4009 pacienţi trataţi cu tocilizumab. Aceste reacţii au fost observate, în general în timpul celei de-a doua până la a cincea perfuzie cu tocilizumab (vezi pct. 4.4). În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost raportată anafilaxia letală survenită în timpul tratamentului cu tocilizumab (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate
În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni au fost testaţi un număr de 2876 pacienţi pentru a verifica prezenţa anticorpilor anti-tocilizumab. Din 46 de pacienţi (1,6%) care au dezvoltat anticorpi anti-tocilizumab, 6 au prezentat reacţii de hipersensibilitate asociate, semnificative din punct de vedere medical, din care 5 au întrerupt tratamentul permanent. Treizeci de pacienţi (1,1%) au dezvoltat anticorpi neutralizanţi.

Valori hematologice anormale:

Neutrofile
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, scăderea numărului de neutrofile sub 1 x 109/l a apărut la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu < 0,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo şi DMARD. La aproximativ jumătate dintre pacienți, scăderea valorilor NAN < 1 x 109/l a avut loc într-o perioadă de până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului. Scăderi sub 0,5 x 109/l au fost raportate la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD. Au fost raportate infecţii asociate cu neutropenie.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa scăderii numărului de neutrofile au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Trombocite
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, reducerea numărului de trombocite la valori sub 100 x 103 /μl a apărut la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu < 1% dintre pacienţii trataţi cu placebo şi DMARD. Aceste scăderi au apărut fără a fi asociate cu evenimente hemoragice.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa scăderii numărului de trombocite au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au apărut foarte rar rapoarte de pancitopenie.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, creşteri tranzitorii ale ALT/AST la valori > 3 x LSN au fost observate la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg, comparativ cu 4,9% dintre pacienţii trataţi cu MTX şi la 6,5% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu 1,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi DMARD.

Asocierea de medicamente cu potenţial hepatotoxic (cum este MTX) la monoterapia cu tocilizumab a determinat creşterea frecvenţei acestor măriri. Creşteri ale ALT/AST la valori > 5 x LSN au fost observate la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab în monoterapie şi la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab şi DMARD, majoritatea dintre aceştia întrerupând permanent tratamentul cu tocilizumab. În timpul perioadei controlate dublu-orb, la pacienţii trataţi cu doze de tocilizumab de 8 mg/kg + DMARD, incidenţa unor concentraţii de bilirubină indirectă mai mari decât limita superioară a valorilor normale, înregistrată ca un parametru obişnuit de laborator, este de 6,2%. Un total de 5,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere a bilirubinei indirecte la valori > 1 până la 2 x LSN şi 0,4% au avut o creştere la valori > 2 x LSN.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa creşterilor ALT/AST au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Parametri lipidici
În timpul studiilor clinice controlate, cu durata de 6 luni, au fost raportate frecvent creşteri ale parametrilor lipidici cum ar fi colesterolul total, trigliceridele, LDL colesterol şi/sau HDL colesterol.
În cadrul monitorizării obişnuite de laborator, s-a observat că aproximativ 24% din pacienţii care au urmat în studiile clinice tratament cu RoActemra au prezentat creşteri de durată ale colesterolului total ≥ 6,2 mmol/l, iar 15% dintre pacienţi creşteri de durată ale LDL ≥ 4,1 mmol/l. Creşterile parametrilor lipidici au răspuns la tratament cu medicamente hipolipemiante.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa creşterii parametrilor lipidici au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Malignitate
Datele clinice sunt insuficiente pentru a evalua incidenţa potenţială a malignităţii după expunerea la tocilizumab. Evaluarea siguranţei tratamentului pe termen lung este în desfăşurare.

Reacţii adverse cutanate În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au raportat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson.

Pacienți cu COVID-19
Evaluarea siguranței RoActemra în indicația COVID-19 s-a bazat pe 3 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo (studiile clinice ML42528, WA42380 și WA42511). Un total de 974 de pacienți au fost expuși la RoActemra în aceste studii. Colectarea datelor de siguranță din studiul RECOVERY a fost limitată și nu este prezentată aici.

Următoarele reacții adverse, enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe în Tabelul 2, au fost stabilite din evenimentele care au apărut la cel puțin 3% dintre pacienții tratați cu RoActemra și mai frecvent decât la pacienții cărora li s-a administrat placebo din populația comună, evaluabilă din punctul de vedere al siguranței din studiile clinice ML42528, WA42380 și WA42511.

Tabel 2: Lista reacțiilor adverse1 identificate din populația comună, evaluabilă din punctul de vedere al siguranței din studiile clinice efectuate cu RoActemra la pacienții cu COVID-192

Clasificarea MedDRA Aparate, Foarte frecvente Frecvente sisteme și organe
Infecţii şi infestări Infecții ale tractului urinar
Tulburări metabolice şi de Hipopotasemie nutriţie
Tulburări psihice Anxietate, insomnie
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Constipație, diaree, greață

Tulburări hepatobiliare Creștere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice

1 Pacienții sunt numărați o dată pentru fiecare categorie, indiferent de numărul de reacții 2 Include reacțiile adjudecate raportate în studiile WA42511, WA42380 și ML42528

Descrierea reacțiilor adverse selectate la medicamente

Infecții
În populația comună, evaluabilă din punctul de vedere al siguranței din studiile ML42528, WA42380 și WA42511, ratele de infecție/evenimentele grave de infecție au fost echilibrate între pacienții cu COVID-19 care au primit tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974), comparativ cu placebo (32,1%/22,8%, n=483).

Profilul de siguranță observat în grupul inițial de tratament cu corticosteroizi sistemici a fost în concordanță cu profilul de siguranță al tocilizumab din populația generală, prezentat în Tabelul 2. În acest subgrup, infecțiile și infecțiile grave au apărut la 27,8% și 18,1% dintre pacienții tratați cu tocilizumab i.v. și la 30,5% și, respectiv, 22,9% dintre pacienții tratați cu placebo.

Rezultate anormale ale testelor de laborator
Incidența rezultatelor anormale ale testelor de laborator a fost în general similară între pacienții cu
COVID-19 care au primit una sau două doze de RoActemra i.v., comparativ cu cei care au primit placebo în studiile clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu câteva excepții. Scăderile numărului de trombocite și neutrofile și creșterile ALT și AST au fost mai frecvente în rândul pacienților cărora li sa administrat RoActemra i.v., comparativ cu placebo (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Pacienţi cu AIJs şi AIJp
Profilul de siguranţă al administrării tocilizumabului la copii şi adolescenţi este rezumat mai jos, la punctele referitoare la AIJp şi AIJs. În general, RA la pacienţii cu AIJp şi AIJs au fost similare ca şi clasificare cu cele observate la pacienţii cu PR, vezi pct. 4.8.

RA la pacienţii cu AIJp şi AIJs trataţi cu tocilizumab sunt enumerate şi prezentate în Tabelul 3, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare RA are la bază următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) sau mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Tabelul 3: Lista RA apărute la pacienţii cu AIJs sau AIJp, incluşi în studiile clinice, cărora li s-a administrat tocilizumab în monoterapie sau în asociere cu MTX

Clasificare Termen preferat Frecvenţă
MedDRA pe ASO (TP)
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente
Infecţii ale tractului AIJp, AIJs

respirator superior
Rinofaringită AIJp, AIJs

Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee AIJp AIJs

Tulburări gastro-intestinale
Greaţă AIJp
Diaree AIJp, AIJs
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Reacţii asociate AIJp1, AIJs2

perfuziei

Investigaţii diagnostice
Valori serice crescute AIJp

ale transaminazelor hepatice

Scădere a numărului AIJs AIJp de neutrofile

Scădere a numărului AIJs AIJp de trombocite

Valori crescute ale AIJs AIJp colesterolului

1. Reacţiile asociate perfuziei la pacienţii cu AIJp au inclus, dar nu au fost limitate la, cefalee, greaţă şi hipotensiune arterială. 2. Reacţiile asociate perfuziei la pacienţii cu AIJs au inclus, dar nu au fost limitate la, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, diaree, disconfort epigastric, artralgie şi cefalee.

Pacienţii cu AIJp
Profilul de siguranţă al administrării intravenoase a RoActemra a fost studiat la 188 de pacienţi cu AIJp, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani. Expunerea totală a pacienţilor a fost de 184,4 pacienţi-ani.
Frecvenţa RA la pacienţii cu AIJp este prezentată în Tabelul 3. Tipurile de RA observate la pacienţii cu AIJp au fost similare cu cele observate la pacienţii cu PR şi AIJs, vezi pct. 4.8. Comparativ cu pacienţii adulţi cu PR, raportările de rinofaringită, cefalee, greaţă sau număr scăzut de neutrofile au fost mai frecvente la pacienţii cu AIJp. Raportările de creştere a valorilor colesterolului au fost mai puţin frecvente la pacienţii cu AIJp, comparativ cu pacienţii adulţi cu PR.

Infecţii
Incidenţa infecţiilor la nivelul întregii populaţii expuse la tocilizumab a fost de 163,7 per 100 pacienţi-ani. Cele mai frecvente evenimente observate au fost rinofaringita şi infecţii ale tractului respirator superior. Incidenţa infecţiilor grave a fost numeric mai mare la pacienţii cu greutate < 30 kg trataţi cu tocilizumab 10 mg/kg (12,2 evenimente per 100 pacienţi-ani), comparativ cu pacienţii cu greutate ≥ 30 kg, trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg (4,0 evenimente per 100 pacienţi-ani). De asemenea, incidenţa infecţiilor care au condus la întreruperea dozei a fost numeric mai mare la pacienţii cu greutate < 30 kg trataţi cu tocilizumab 10 mg/kg (21,4%), comparativ cu pacienţii cu greutate ≥ 30 kg, trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg (7,6%).

Reacţii asociate perfuziei
La pacienţii cu AIJp, reacţiile asociate perfuziei sunt definite ca fiind totalitatea evenimentelor apărute în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei. La nivelul întregii populaţii expuse la tocilizumab, 11 pacienţi (5,9%) au prezentat reacţii asociate perfuziei în timpul administrării perfuziei, iar 38 de pacienţi (20,2%) au prezentat un eveniment în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei. Cele mai frecvente evenimente apărute în timpul administrării perfuziei au fost cefaleea, greaţa şi hipotensiunea arterială, iar cele apărute în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei au fost ameţeala şi hipotensiunea arterială. În general, reacţiile adverse observate în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei, au fost de aceeaşi natură cu cele observate la pacienţii cu PR şi AIJs, vezi pct. 4.8.

Nu au fost raportate reacţii de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea de tocilizumab şi care să necesite întreruperea tratamentului.

Imunogenitate
Un pacient din grupul de pacienţi cu greutate < 30 kg trataţi cu tocilizumab 10 mg/kg a dezvoltat anticorpi anti-tocilizumab, fără a prezenta o reacţie de hipersensibilitate, acesta fiind ulterior retras din studiul clinic.

Neutrofile
În timpul monitorizării obişnuite de laborator la nivelul întreagii populaţii expuse la tocilizumab, a apărut o scădere a numărului de neutrofile sub 1 x 109/l la 3,7% dintre pacienţi.

Trombocite
În timpul monitorizării obişnuite de laborator la nivelul întregii populaţii expuse la tocilizumab, reducerea numărului de trombocite la valori ≤ 50 x 103/μl a apărut la 1% dintre pacienţi, fără evenimente hemoragice asociate.

Creşterea valorilor transaminazelor hepatice
În timpul monitorizării obişnuite de laborator la nivelul întregii populaţii expuse la tocilizumab, au fost observate creşteri ale ALT sau AST la valori ≥ 3 x LSN la 3,7% şi, respectiv la < 1% dintre pacienţi.

Parametri lipidici
În timpul monitorizării obişnuite de laborator, pe durata studiului WA19977, cu RoActemra administrat intravenos, 3,4% și 10,4% dintre pacienți au înregistrat o creștere față de valorile iniţiale a valorii LDL-colesterolului de până la ≥ 130 mg/dL, respectiv a valorii colesterolului lor total de până la ≥ 200 mg/dL, oricând pe perioada tratamentului de studiu.

Pacienţii cu AIJs
Profilul de siguranţă al administrării intravenoase a RoActemra a fost studiat la 112 pacienţi cu AIJs cu vârste cuprinse între 2 şi 17 ani. În faza controlată a studiului dublu-orb cu durata de 12 săptămâni, unui număr de 75 de pacienţi li s-a administrat tratament cu tocilizumab (8 mg/kg sau 12 mg/kg în funcţie de greutatea corporală). După 12 săptămâni sau în momentul trecerii la RoActemra, din cauza agravării bolii, pacienţii au fost trataţi în faza de extensie deschisă a studiului.

În general, RA la pacienţii cu AIJs au fost similare ca şi clasificare cu cele observate la pacienţii cu PR, vezi pct. 4.8. Frecvenţa RA la pacienţii cu AIJs este prezentată în Tabelul 3. Comparativ cu pacienţii adulţi cu PR, la pacienţii cu AIJs au fost raportate mai frecvent rinofaringita, scăderea numărului de neutrofile, creşterea valorilor transaminazelor hepatice şi diareea. Raportările de creştere a colesterolului au fost mai puţin frecvente la pacienţii cu AIJs, comparativ cu pacienţii adulţi cu PR.

Infecţii
În faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, incidenţa tuturor infecţiilor raportate în grupul tratat cu RoActemra administrat intravenos, a fost de 344,7 evenimente per 100 pacienţi-ani şi de 287,0 evenimente per 100 pacienţi-ani în grupul care a primit placebo. În faza de extensie deschisă a studiului (Partea a II-a), incidenţa generală a infecţiilor a rămas similară la 306,6 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere.

În faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, incidenţa infecţiilor grave raportate în grupul tratat cu RoActemra administrat intravenos, a fost de 11,5 evenimente per 100 pacienţi-ani. La un an în faza de extensie deschisă a studiului, incidenţa generală a infecţiilor grave a rămas stabilă la 11,3 evenimente per 100 pacienţi-ani. Infecţiile grave raportate au fost similare cu cele observate la pacienţii cu PR, adăugându-se varicela şi otita medie.

Reacţii asociate perfuziei
Reacţiile asociate perfuziei sunt definite ca fiind toate evenimentele apărute în timpul perfuziei sau în decurs de 24 de ore de la administrarea perfuziei. În faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, 4% din pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab au prezentat evenimente care au apărut în timpul administrării perfuziei. Un eveniment (angioedem) a fost considerat grav şi care a pus viaţa în pericol, iar tratamentul utilizat în studiul clinic a fost întrerupt pentru acest pacient.

În faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, 16% din pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab şi 5,4% din pacienţii din grupul care a primit placebo au prezentat un eveniment în decurs de 24 de ore de la perfuzie. În grupul tratat cu tocilizumab, evenimentele au inclus, dar nu au fost limitate la, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, diaree, disconfort epigastric, artralgie şi cefalee. Unul dintre aceste evenimente, urticaria, a fost considerat grav.

Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea de tocilizumab care au necesitat întreruperea tratamentului la 1 pacient din cei 112 pacienţi (< 1%) trataţi cu tocilizumab în timpul perioadei controlate şi până la includerea în studiul clinic deschis.

Imunogenitate
Toţi cei 112 pacienţi au fost testaţi iniţial pentru a verifica prezenţa anticorpilor anti-tocilizumab. Doi pacienţi au dezvoltat anticorpi anti-tocilizumab iar unul dintre aceşti pacienţi a prezentat o reacţie de hipersensibilitate care a determinat retragerea acestuia din studiul clinic. Incidenţa formării anticorpilor anti-tocilizumab ar putea fi subestimată din cauza interferenţei tocilizumabului cu metoda şi concentraţia mai mare a medicamentului observată la copii comparativ cu adulţii.

Neutrofile
În timpul monitorizării obişnuite de laborator în faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, a apărut o scădere a numărului de neutrofile sub 1 x 109/l la 7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab, iar la cei din grupul care a primit placebo nu a apărut nicio scădere.

În faza de extensie deschisă a studiului, scăderea numărului de neutrofile sub 1 x 109/l a apărut la 15% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab.

Trombocite
În timpul monitorizării obişnuite de laborator în faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, reducerea numărului de trombocite la valori ≤ 100 x 103 /μl a apărut la 3% dintre pacienţii care au primit placebo şi la 1% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab.

În faza de extensie deschisă a studiului, reducerea numărului de trombocite la valori sub 100 x 103 /μl a apărut la 3% dintre pacienţii trataţi cu tocilizumab, fără evenimente hemoragice asociate.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice
În timpul monitorizării obişnuite de laborator în faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni, creşteri ale ALT sau AST la valori ≥ 3 x LSN au fost observate la 5% şi, respectiv 3% dintre pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab şi la 0% dintre pacienţii din grupul care au primit placebo.

În faza de extensie deschisă a studiului, creşteri ale ALT sau AST la valori ≥ 3 x LSN au fost observate la 12% şi, respectiv 4% dintre pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab.

Imunoglobulina G
Nivelurile de IgG scad în timpul tratamentului. La un anumit moment al studiului, la 15 pacienţi a apărut o scădere la limita inferioară a valorii normale.

Parametri lipidici
În timpul monitorizării obişnuite de laborator în faza controlată a studiului cu durata de 12 săptămâni (studiul WA18221), 13,4% și respectiv 33,3% dintre pacienți au înregistrat o creștere față de valorile iniţiale a valorii LDL-colesterolului de până la ≥ 130 mg/dL, respectiv a valorii colesterolului lor total de până la ≥ 200 mg/dL oricând pe perioada tratamentului de studiu.

În faza de extensie deschisă a studiului (studiul WA18221), 13,2% și respectiv 27,7% dintre pacienți au înregistrat o creștere față de valorile iniţiale a valorii LDL-colesterolului de până la ≥ 130 mg/dL, respectiv a valorii colesterolului lor total de până la ≥ 200 mg/dL oricând pe perioada tratamentului de studiu.

Pacienţi cu SEC
Siguranţa tocilizumabului la pacienţii cu SEC a fost evaluată în cadrul unei analize retrospective a datelor provenite din studiile clinice, în care au fost trataţi 51 de pacienţi cu tocilizumab 8 mg/kg pe cale intravenoasă (12 mg/kg în cazul pacienţilor cu greutate corporală mai mică de 30 kg), în asociere cu sau fără corticosteroizi în doze mari, pentru SEC indus de terapia cu CAR-T, sever sau care pune în pericol viaţa. Mediana dozelor de tocilizumab administrate (interval, 1-4 doze) a fost de 1 doză.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Există date disponibile limitate referitoare la supradozajul cu RoActemra. A fost raportat un caz de supradozare accidentală la un pacient cu mielom multiplu la care s-a administrat o doză unică de 40 mg/kg. Nu au fost observate reacţii adverse.

Nu au fost observate reacţii adverse grave la voluntarii sănătoşi la care s-a administrat o doză unică de până la 28 mg/kg, deşi a fost raportată apariţia neutropeniei care a determinat limitarea dozei.

Copii şi adolescenţi
Nu au fost observate cazuri de supradozaj la copii şi adolescenţi.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunodepresoare, inhibitori de interleukină; cod ATC: L04AC07.

Mecanismul de acţiune
Tocilizumab se leagă specific atât de receptorii solubili, cât şi de receptorii membranari ai IL-6 (sIL-6R şi mIL-6R). S-a demonstrat că tocilizumab inhibă semnalizarea mediată pe calea receptorilor sIL-6R şi mIL-6R. IL-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropă, produsă de o varietate de tipuri de celule, incluzând celulele T şi B, monocite şi fibroblaste. IL-6 este implicată în diverse procese fiziologice cum ar fi activarea celulelor T, inducţia secreţiei de imunoglobulină, inducerea sintezei proteinelor hepatice de fază acută şi stimularea hematopoiezei. IL-6 a fost implicată în patogeneza bolilor, inclusiv a bolilor inflamatorii, osteoporoză şi neoplazii.

Efecte farmacodinamice
În studiile clinice la pacienții cu PR tratați cu tocilizumab, au fost observate scăderi rapide ale valorilor
PCR, a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), a amiloidului seric A (ASA) şi a fibrinogenului. În concordanţă cu efectul asupra reactanţilor de fază acută, tratamentul cu tocilizumab a fost asociat cu scăderea numărului de trombocite până în intervalul de valori normale. Au fost observate creşteri ale valorilor hemoglobinei, datorate acţiunii tocilizumab de diminuare a efectelor mediate de IL-6 asupra producţiei de hepcidină, crescând astfel disponibilitatea fierului. La pacienţii trataţi cu tocilizumab au fost observate scăderi ale valorilor PCR până la limitele normale cel mai devreme în săptămâna 2, cu menţinerea ritmului de scădere pe parcursul tratamentului.

La voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat tocilizumab în doze de 2 până la 28 mg/kg, numărul absolut de neutrofile a scăzut la cea mai mică valoare la 3 până la 5 zile după administrare. Ulterior, numărul de neutrofile a revenit aproape la valorile iniţiale în mod dependent de doză. Pacienţii cu poliartrită reumatoidă au prezentat un model similar al numărului absolut de neutrofile după administrarea de tocilizumab (vezi pct. 4.8).

La pacienții cu COVID-19, o doză de tocilizumab de 8 mg/kg administrată intravenos scade valorile PCR la nivelul valorilor din intervalul de valori normale începând cu ziua a 7-a.

Pacienţii cu PR
Eficacitate şi siguranţă clinică
Eficacitatea tocilizumabului în ameliorarea semnelor şi simptomelor PR a fost evaluată în cinci studii multicentrice, randomizate, dublu-orb. Studiile I până la V au înrolat pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani cu PR activă, diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) şi care au avut cel puţin opt articulaţii dureroase şi şase articulaţii inflamate la momentul iniţial.

În Studiul I, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni, în monoterapie.
În Studiile II, III şi V, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni în asociere cu MTX, comparativ cu placebo şi MTX. În Studiul IV, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni în asociere cu alte DMARD, comparativ cu placebo şi alte
DMARD. Criteriul final principal de evaluare pentru fiecare din aceste cinci studii a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns ACR 20 la săptămâna 24.

Studiul I a evaluat 673 pacienţi care nu fost trataţi cu MTX cu 6 luni înainte de randomizare şi care nu au întrerupt un tratament anterior cu MTX ca rezultat al efectelor clinice toxice importante sau al lipsei răspunsului. Majoritatea pacienţilor (67%) nu au fost trataţi anterior cu MTX. Au fost administrate doze de 8 mg/kg de tocilizumab, la interval de patru săptămâni, în monoterapie. La grupul comparator s-a administrat MTX săptămânal (doze ajustate de la 7,5 mg până la maximum 20 mg pe săptămână, pentru o perioadă de opt săptămâni).

Studiul II, un studiu de doi ani cu analiză planificată la săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 104, a evaluat 1196 de pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la MTX. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni ca tratament orb pentru 52 de săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).
După săptămâna 52, tuturor pacienţilor li s-a putut administra tratament deschis cu tocilizumab 8 mg/kg. Dintre pacienţii care au încheiat studiul şi care au fost iniţial randomizaţi în grupul placebo + MTX, la 86% dintre aceştia s-a administrat tratament deschis cu tocilizumab 8 mg/kg în al doilea an.
Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns ACR 20 în săptămâna 24. La săptămâna 52 şi la săptămâna 104, criteriile finale de evaluare co-principale ale studiului au fost prevenirea leziunilor articulaţiilor şi îmbunătăţirea funcţiei fizice.

Studiul III a evaluat 623 pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la MTX. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Studiul IV a evaluat 1220 pacienţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul reumatologic existent, incluzând unul sau mai multe DMARD. Au fost administrate doze de 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo, la interval de patru săptămâni în asociere cu doza stabilită de DMARD.

Studiul V a evaluat 499 pacienţi care au avut un răspuns clinic inadecvat sau nu au tolerat unul sau mai multe tratamente cu un inhibitor TNF. Tratamentul cu un inhibitor TNF a fost întrerupt înainte de randomizare. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Răspuns clinic
În toate studiile, pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg au obţinut la 6 luni o rată de răspuns ACR 20, 50, 70 mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, în comparaţie cu grupul de control (Tabelul 4). În studiul I, superioritatea tocilizumabului 8 mg/kg a fost demonstrată faţă de comparatorul activ MTX.

Efectul tratamentului a fost similar la pacienţi, independent de statusul factorului reumatoid, vârstă, sex, rasă, numărul de tratamente anterioare sau starea bolii. Timpul până la debut a fost rapid (mai devreme de săptămâna 2) şi gradul de răspuns s-a îmbunăţit cu durata tratamentului. Răspunsurile durabile continue au fost observate pentru mai mult de 3 ani în faza de extensie deschisă a studiilor, pe termen lung I - V.

La pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg, au fost observate îmbunătăţiri semnificative ale tuturor componentelor individuale ale răspunsului ACR care includ: numărul de articulaţii inflamate şi sensibile; evaluarea globală a pacientului şi medicului; scorul indexului de dizabilitate; evaluarea durerii şi a PCR comparativ cu pacienţii la care se administrează placebo plus MTX sau alte DMARD.

Pacienţii din studiile I până la V au avut la momentul iniţial un scor mediu - Disease Activity Score (DAS28) de 6,5 până la 6,8. La pacienţii trataţi cu tocilizumab a fost observată o reducere semnificativă a DAS28 faţă de momentul iniţial (o îmbunătăţire medie) de 3,1-3,4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (1,3-2,1). Procentul de pacienţi care au obţinut remisiune clinică
DAS28 (DAS28 < 2,6), la 24 de săptămâni, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu tocilizumab (28-34%), comparativ cu 1-12% la pacienţii din grupul de control. În studiul II, 65% din pacienţi au obţinut DAS28 < 2,6 la săptămâna 104, comparativ cu 48% din pacienţi la 52 de săptămâni şi 33% din pacienţi la săptămâna 24.

În cadrul unei analize comune a rezultatelor din studiile II, III şi IV, procentul de pacienţi care au realizat un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost semnificativ mai mare (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, respectiv 18% vs. 11%) în grupul de pacienţi trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD comparativ cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p< 0,03). În mod asemănător, procentul de pacienţi care au obţinut remisiune DAS28 (DAS28 < 2,6) a fost semnificativ mai mare (31% comparativ cu 16%) la pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD comparativ cu pacienţii trataţi cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p< 0,0001).

Tabelul 4. Răspunsurile ACR în studiile controlate placebo/MTX/DMARD (% pacienţi)
Studiul I Studiul II Studiul III Studiul IV Studiul V

AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE
Săptă TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO +

mâ 8 mg/kg 8 mg/kg MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg + DMARD 8 mg/kg MTX na + MTX + MTX DMARD + MTX

N= N= N= N= N= N= N= N= N= N= 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158

ACR 20 24 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 52 56%*** 25%

ACR 50 24 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 52 36%*** 10%

ACR 70 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 52 20%*** 4%
TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotrexat
PBO -Placebo
DMARD - Medicamente antireumatice care modifică boala ** - p<0,01, , TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Răspuns clinic important
După 2 ani de tratament cu tocilizumab în asociere cu MTX, 14% dintre pacienţi au obţinut un răspuns clinic important (menţinerea unui răspuns ACR 70 timp de 24 de săptămâni sau mai mult).

Răspuns radiografic
În Studiul II, la pacienţii care nu au prezentat un răspuns adecvat la MTX, inhibarea distrugerii structurilor articulare a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare în scorul Sharp modificat şi componentele sale, scorul de eroziune şi scorul de îngustare a spaţiului articular. Pacienţii la care s-a administrat tocilizumab au prezentat la examenul radiografic o progresie semnificativ mai redusă a distrugerii structurilor articulare, comparativ cu grupul de control (Tabelul 5).

În perioada de extensie deschisă a Studiului II, inhibarea progresiei distrugerii structurilor articulare la pacienţii trataţi cu tocilizumab în asociere cu MTX a fost menţinută în al doilea an de tratament.
Modificarea medie faţă de momentul iniţial la săptămâna 104 a Scorului Total Sharp-Genant a fost semnificativ mai redusă la pacienţii din grupul de tratament cu tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX (p <0,0001), comparativ cu pacienţii din grupul care a primit placebo în asociere cu MTX.

Tabelul 5. Modificări radiografice medii timp de 52 de săptămâni în Studiul II
PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

(+ TCZ din săptămâna 24) N = 398
N = 393

Scorul Total Sharp-Genant 1,13 0,29*
Scor de eroziune 0,7,17*
Punctaj JSN 0,42 0,12**
PBO -Placebo
MTX - Metotrexat
TCZ - Tocilizumab
JSN - Îngustarea spaţiului articular * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

După un an de tratament cu tocilizumab în asociere cu MTX, 85% dintre pacienţi (n=348) nu au prezentat progresia distrugerii structurilor articulare, evaluată prin modificarea Scorului Total
Sharp-Genant de zero sau mai puţin, comparativ cu 67% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în asociere cu MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Această situaţie a rămas nemodificată după 2 ani de tratament (83%; n=353). Un procent de 93% dintre pacienţi (93%; n=271) nu au prezentat progresia afecţiunii între săptămâna 52 şi săptămâna 104.

Efectele asupra stării de sănătate şi asupra calităţii vieţii
La pacienţii trataţi cu tocilizumab s-a raportat o îmbunătăţire a calităţii vieţii (Chestionarul de
Evaluare a Sănătăţii, Indexul de Dizabilitate - HAQ-DI, chestionarul Short-Form 36 şi Chestionarul de
Evaluare Funcţională a Terapiei Bolii Cronice. Au fost observate îmbunătăţiri semnificative statistic ale scorului HAQ-DI , la pacienţii trataţi cu RoActemra, comparativ cu pacienţii trataţi cu DMARD.
În perioada deschisă a Studiului II, îmbunătăţirea funcţiei fizice s-a menţinut timp de până la 2 ani. La săptămâna 52, modificarea medie a HAQ-DI a fost de -0,58 în grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX, comparativ cu -0,39 în grupul care a primit placebo în asociere cu MTX.
Modificarea medie a HAQ-DI s-a menţinut la săptămâna 104 în grupul de tratament cu tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX (-0,61).

Valorile hemoglobinei
Îmbunătăţiri semnificative statistic ale valorilor hemoglobinei au fost observate în săptămâna 24, la pacienţii trataţi cu tocilizumab, comparativ cu cei trataţi cu DMARD (p< 0,0001). Valorile medii ale hemoglobinei au crescut până în săptămâna 2 şi au rămas în limite normale până la săptămâna 24.

Tocilizumab comparativ cu adalimumab ca monoterapie
Studiul clinic VI (WA19924), dublu orb, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat tocilizumab administrat în monoterapie cu adalimumab administrat în monoterapie, a evaluat 326 de pacienţi cu
PR care au prezentat intoleranţă la MTX sau la care continuarea tratamentului cu MTX a fost considerată inadecvată (inclusiv pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul cu MTX).
Pacienţilor din braţul cu tocilizumab li s-a administrat tocilizumab (8 mg/kg) în perfuzie intravenoasă (i.v.), la interval de 4 săptămâni şi placebo sub formă de injecţie subcutanată (s.c.), la interval de 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul cu adalimumab li s-a administrat adalimumab (40 mg) sub formă de injecţie s.c. la interval de 2 săptămâni plus placebo în perfuzie i.v. la interval de 4 săptămâni. A fost observat un efect superior al tratamentului cu tocilizumab în controlul manifestării bolii, comparativ cu tratamentul cu adalimumab, de la momentul iniţial până în săptămâna 24, semnificativ din punct de vedere statistic pentru criteriul final de evaluare principal (modificarea DAS28) şi pentru toate criteriile finale de evaluare secundare (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic VI (WA19924)
ADA + Placebo (i.v.) TCZ + Placebo (s.c.)

N = 162 N = 163 valoarea p(a)
Criteriu final de evaluare principal - Modificarea medie la săptămâna 24 faţă de momentul iniţial
DAS28 (media ajustată) -1,8 -3,3
Diferenţa medie ajustată -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 (IÎ 95%)
Criteriile finale de evaluare secundare- Procentul de pacienţi respondenţi la săptămâna 24(b)

DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001

Răspuns ACR20, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

Răspuns ACR50, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002

Răspuns ACR70, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 avaloarea p este ajustată în funcţie de regiune şi de durata PR, pentru toate criteriile finale de evaluare şi pentru valorile iniţiale ale criteriilor finale de evaluare continue

bÎn cazul lipsei datelor, pacienţii au fost consideraţi non-respondenţi. Metoda Holm-Bonferroni a fost utilizată pentru testarea multiplă.

Profilul clinic general al evenimentelor adverse a fost similar pentru tocilizumab şi adalimumab.
Procentul pacienţilor la care au apărut reacţii adverse grave a fost echilibrat între grupurile de tratament (tocilizumab 11,7% comparativ cu adalimumab 9,9%). Tipurile de reacţii adverse din braţul cu tocilizumab au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tocilizumabului, iar reacţiile adverse au fost raportate cu o frecvenţă similară, comparativ cu Tabelul 1. În braţul cu tocilizumab a fost raportată o incidenţă mai ridicată a infecţiilor şi infestărilor (48% vs. 42%), fără a exista vreo diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa infecţiilor grave (3,1%). Ambele tratamente de studiu au condus la modificări de aceeaşi natură a parametrilor de siguranţă de laborator (scăderea numărului de neutrofile şi trombocite, creşteri ale valorilor ALT, AST şi creşterea lipidelor). Cu toate acestea, amploarea schimbărilor şi frecvenţa rezultatelor anormale marcante au fost mai importante în cazul tratamentului cu tocilizumab, comparativ cu adalimumab. Patru pacienţi (2,5%) din braţul cu tocilizumab şi doi pacienţi (1,2%) din braţul cu adalimumab au prezentat scăderi ale numărului de neutrofile de gradul 3 sau 4 CTC. Unsprezece pacienţi (6,8%) din braţul cu tocilizumab şi cinci pacienţi (3,1%) din braţul cu adalimumab au prezentat creşteri ale valorilor ALT de grad 2 CTC sau mai mare. Media creşterii valorilor LDL de la momentul iniţial a fost de 0,64 mmoli/l (25 mg/dl) la pacienţii din braţul cu tocilizumab şi de 0,19 mmoli/l (7 mg/dl) la pacienţii din braţul cu adalimumab.
Siguranţa observată în braţul cu tocilizumab a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tocilizumab, nefiind observate reacţii adverse noi sau neaşteptate (vezi Tabelul 1).

Pacienţi cu PR în fază incipientă, care nu au fost trataţi anterior cu MTX
Studiul clinic VII (WA19926), un studiu cu durata de 2 ani, cu o analiză primară planificată la săptămâna 52, a evaluat 1162 de pacienţi adulţi cu PR activă în fază incipientă, moderată până la severă, care nu au fost trataţi anterior cu MTX (durata medie a bolii ≤ 6 luni). Aproximativ 20% dintre pacienţi au fost trataţi anterior cu DMARD, altele decât MTX. Acest studiu clinic a evaluat eficacitatea tratamentului cu tocilizumab 4 sau 8 mg/kg administrat i.v. o dată la interval de 4 săptămâni în asociere cu MTX, a tratamentului cu tocilizumab în monoterapie şi a celui cu MTX în monoterapie, în reducerea semnelor şi simptomelor şi a ratei de progresie a leziunilor articulare, timp de 104 săptămâni. Criteriul final de evaluare principal a fost procentul de pacienţi care au obţinut remisiune DAS28 (DAS28 < 2,6) la săptămâna 24. Un procent semnificativ mai mare de pacienţi din braţele tratate cu tocilizumab 8 mg/kg + MTX şi cu tocilizumab în monoterapie au atins criteriul final de evaluare principal, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat MTX în monoterapie. Pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg + MTX au avut rezultate semnificative statistic din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte criteriile-cheie finale de evaluare secundare. De asemenea, la pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg în monoterapie au fost observate răspunsuri mai mari din punct de vedere numeric pentru toate obiectivele secundare, inclusiv pentru obiectivele radiologice, comparativ cu pacienţii trataţi cu MTX în monoterapie. În acest studiu, remisiunile conform
ACR/EULAR (Boolean şi Index) au fost analizate, de asemenea, sub forma unor obiective exploratorii prespecificate, cu răspunsuri mai mari observate la pacienţii din braţele tratate cu tocilizumab. Rezultatele din studiul clinic VII sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea din studiul clinic VII (WA19926) în cazul pacienţilor cu
PR în fază incipientă, care nu au fost trataţi anterior cu MTX

TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + TCZ 4 mg/kg + Placebo +
MTX placebo MTX MTX

N=290 N=292 N=288 N=287

Criteriul final de evaluare principal

Remisiune DAS28

Săptămâna 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0)

Criterii-cheie finale de evaluare secundare

Remisiune DAS28

Săptămâna 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5)

ACR

Săptămâna 24 ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2)

ACR50, n (%) 165 (56,9)** 139 (47,6) 138 (47,9) 124 (43,2)

ACR70, n (%) 112 (38,6)** 88 (30,1) 100 (34,7) 73 (25,4)

Săptămâna 52 ACR20, n (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1)

ACR50, n (%) 162 (55,9)** 144 (49,3) 151 (52,4) 117 (40,8)

ACR70, n (%) 125 (43,1)** 105 (36,0) 107 (37,2) 83 (28,9)

HAQ-DI (modificare medie ajustată de la momentul iniţial)

Săptămâna 52 -0,81* -0,67 -0,75 -0,64

Obiective radiologice (modificare medie de la momentul iniţial)

Săptămâna 52 mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14

Scor de eroziune 0,05** 0,15 0,25 0,63

JSN 0,03 0,1,17 0,51

Non-progresie radiologică n (%) (modificare a 226 (83)‡ 226 (82)‡ 211 (79) 194 (73) mTSS de la momentul iniţial ≤0)

Obiective exploratorii

Săptămâna 24:
Remisiune conform criteriilor ACR/EULAR 47 (18,4) ‡ 38 (14,2) 43 (16,7) ‡ 25 (10,0)

Boolean, n (%)

Remisiune conform criteriilor ACR/EULAR 73 (28,5) ‡ 60 (22,6) 58 (22,6) 41 (16,4)

Index, n (%)

Săptămâna 52:

Remisiune conform criteriilor ACR/EULAR 59 (25,7) ‡ 43 (18,7) 48 (21,1) 34 (15,5)
Boolean, n (%)

Remisiune conform criteriilor ACR/EULAR 83 (36,1) ‡ 69 (30,0) 66 (29,3) 49 (22,4)

Index, n (%) mTSS - scor Total Sharp modificat
JSN - îngustarea spaţiului articular
Toate comparaţiile privind eficacitatea versus Placebo + MTX. ***p ≤0,0001; **p <0,001; *p <0,05; ‡valoarea p < 0,05 versus Placebo + MTX, dar obiectivul a fost de tip explorator (nu a fost inclus în analiza statistică ierarhică şi, prin urmare, nu a fost supus testului de multiplicitate)

COVID-19

Eficacitatea clinică
Studiu de grup colaborativ RECOVERY (Evaluare randomizată a terapiei COVID-19) la adulții spitalizați diagnosticați cu COVID-19

RECOVERY a fost un studiu clinic amplu, randomizat, controlat, deschis, multicentric, realizat în
Marea Britanie pentru a evalua eficacitatea și siguranța potențialelor tratamente la pacienții adulți spitalizați, cu o formă severă de COVID-19. La toți pacienții eligibili s-a administrat tratamentul uzual și au fost supuși unei randomizări inițiale (principală). Pacienții eligibili pentru studiu aveau infecție cu SARS-CoV-2 suspectată clinic sau confirmată în laborator și nu aveau contraindicații medicale pentru niciunul dintre tratamente. Pacienții cu dovezi clinice progresive de COVID-19 (definit ca saturație de oxigen < 92% în aerul ambiental sau administrare de terapie cu oxigen și PCR ≥75 mg/l) s-au calificat pentru o a doua randomizare, pentru a li se administra fie tocilizumab intravenos, fie tratamentul standard.

Au fost efectuate analize de eficacitate în populația tip intenție de tratament (ITT) care a inclus 4116 pacienți repartizați prin randomizare și anume 2022 pacienți în brațul de tratament cu tocilizumab + brațul cu tratament standard și 2094 pacienți numai în brațul cu tratament standard. Caracteristicile demografice de bază și ale bolii în cadrul populației ITT au fost bine echilibrate între grupurile de tratament. Vârsta medie a participanților a fost de 63,6 ani (deviația standard [DS] 13,6 ani).
Majoritatea pacienților au fost bărbați (67%) și albi (76%). Valoarea mediană (intervalul) a PCR a fost de 143 mg/l (75-982).

La momentul inițial, la 0,2% (n=9) dintre pacienți nu se administra suplimentar oxigen, 45% dintre pacienți au avut nevoie de admnistrare de oxigen cu debit scăzut, 41% dintre pacienți au avut nevoie de ventilație neinvazivă sau de administrare de oxigen cu debit crescut și 14% dintre pacienți au necesitat ventilație mecanică invazivă; 82% au fost raportați ca fiind tratați cu corticosteroizi sistemici (definiți ca pacienți la care s-a inițiat tratamentul cu corticosteroizi sistemici, fie înainte de sau în momentul randomizării). Cele mai frecvente comorbidități au fost diabetul (28,4%), bolile cardiace (22,6%) și bolile pulmonare cronice (23,3%).

Criteriul principal de evaluare a fost timpul până la deces, urmărit până în ziua 28. Rata de risc comparativă între grupul de tatament cu tocilizumab + tratament standard și grupul doar cu tratament standard a fost de 0,85 (IÎ 95%: 0,76 până la 0,94), un rezultat semnificativ statistic (p=0,0028).
Probabilitățile de deces până în ziua 28 au fost estimate la 30,7% și, respectiv, 34,9% în cazul brațului de tratament cu tocilizumab și, respectiv, în cazul brațului cu tratament standard. Diferența de risc a fost estimată la -4,1% (IÎ 95%: de la -7,0% la -1,3%), în concordanță cu analiza primară. Rata de risc în rândul subgrupului prespecificat de pacienți tratați cu corticosteroizi sistemici la momentul inițial a fost de 0,79 (IÎ 95%: de la 0,70 până la 0,89), iar pentru subgrupul prespecificat la care nu s-au administrat corticosteroizi sistemici la momentul inițial a fost de 1,16 (IÎ 95%: 0,91 până la 1,48).

Timpul mediu până la externarea din spital a fost de 19 zile în cazul grupului de tratament cu tocilizumab + tratament standard și > 28 de zile în brațul cu tratament standard (rata de risc [IÎ 95%] = 1,22 [1,12 la 1,33]).

Dintre pacienții care nu au necesitat ventilație mecanică invazivă la momentul inițial, procentul de pacienți care a necesitat ventilație mecanică sau a decedat până în ziua 28 a fost de 35% (619/1754) în cazul grupului de tratament cu tocilizumab + tratament standard și de 42% (754/1800) în grupul cu tratament standard (rata de risc [IÎ 95%] = 0,84, [0,77 la 0,92] p<0,0001).

Copii şi adolescenţi

Pacienţii cu AIJs

Eficacitatea clinică
Eficacitatea tocilizumabului în tratamentul AIJs active a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat cu durata de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat placebo, cu grup paralel, cu două braţe de studiu.
Pacienţii incluşi în studiul clinic au avut o durată a bolii totală de cel puţin 6 luni şi boală activă dar nu au prezentat o acutizare a bolii care să necesite doze de corticosteroizi mai mari decât echivalentul a 0,5 mg/kg prednison. Nu a fost investigată eficacitatea pentru tratamentul sindromului de activare macrofagică.

Pacienţii (trataţi cu sau fără MTX) au fost randomizaţi (tocilizumab:placebo = 2:1) în unul sau două grupuri de tratament, 75 de pacienţi au primit perfuzie cu tocilizumab la interval de două săptămâni, 8 mg/kg pentru pacienţii ≥ 30 kg sau 12 mg/kg pentru pacienţii < 30 kg şi 37 de pacienţi au fost repartizaţi pentru a primi perfuzie cu placebo la interval de două săptămâni. Scăderea treptată a dozei de corticosteroid a fost permisă din săptămâna 6 pentru pacienţii care au obţinut un răspuns ACR 70 în
AIJ. După 12 săptămâni sau în momentul ieşirii din studiu, din cauza agravării bolii, pacienţii au fost trataţi în faza deschisă a studiului conform dozajului corespunzător greutăţii.

Răspuns clinic
Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienţi care realizează o îmbunătăţire de cel puţin 30% în grupul principal cu AIJ a ACR (răspuns ACR30 în AIJ) în săptămâna 12 şi absenţa febrei (nicio înregistrare a temperaturii ≥ 37,5°C în ultimele 7 zile). Un procent de 85% (64/75) de pacienţi trataţi cu tocilizumab şi 24,3% (9/37) de pacienţi trataţi cu placebo au obţinut acest criteriu final de evaluare. Între aceste procente au fost diferenţe semnificative mari (p<0,0001).

Procentele de pacienţi cu AIJ care au obţinut răspunsuri ACR 30, 50, 70 şi 90 sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Ratele de răspuns ACR în AIJ în săptămâna 12 (% de pacienţi)

Rata de răspuns Tocilizumab Placebo

N = 75 N = 37
AIJ ACR 30 90,7%4,3%
AIJ ACR 50 85,3%0,8%
AIJ ACR 70 70,7%1 8,1%
AIJ ACR 90 37,3%1 5,4% 1p<0,0001, tocilizumab comparativ cu placebo

Efecte sistemice
La pacienţii trataţi cu tocilizumab, 85% dintre pacienţii care au avut febră iniţial din cauza AIJs, nu au mai avut febră (nicio înregistrare a temperaturii ≥ 37,5°C în ultimele 14 zile) în săptămâna 12, comparativ cu 21% la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,0001).

Modificarea medie ajustată a durerii pe scala VAS după 12 săptămâni de tratament cu tocilizumab a fost o reducere de 41 de puncte pe o scală de la 0 - 100 comparativ cu o reducere de 1 punct pentru pacienţii trataţi cu placebo (p<0,0001).

Scăderea treptată a dozei de corticosteroid
Pacienţilor care au obţinut un răspuns ACR70 în AIJ li s-a permis reducerea treptată a dozei de corticosteroid. Şaptesprezece pacienţi (24%) trataţi cu tocilizumab comparativ cu 1 pacient (3%) tratat cu placebo au reuşit să reducă doza lor de corticosteroid cu cel puţin 20%, fără a experimenta o acutizare ulterioară a bolii conform ACR30 în AIJ sau apariţia simptomelor sistemice în săptămâna 12 (p=0,028). Reducerile dozei de corticosteroizi au continuat cu 44 de pacienţi care au întrerupt corticosteroizii administraţi pe cale orală în săptămâna 44, menţinându-se în acelaşi timp răspunsurile ACR în AIJ.

Efectele asupra stării de sănătate şi asupra calităţii vieţii
În săptămâna 12, procentul de pacienţi trataţi cu tocilizumab care au prezentat o îmbunătăţire importantă clinică minimală în Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii în Copilărie, Indexul de
Dizabilitate (definit ca o scădere individuală a scorului total ≥ 0,13) a fost semnificativ mai crescut decât la pacienţii trataţi cu placebo, 77% comparativ cu 19% (p<0,0001).

Parametri de laborator
Cincizeci din cei şaptezeci şi cinci de pacienţi (67%) trataţi cu tocilizumab au avut la începutul tratamentului o valoare a hemoglobinei sub limita inferioară a valorii normale (LIN). Patruzeci din aceşti pacienţi (80%) au avut o creştere până la o valoare a hemoglobinei cuprinsă în limite normale în săptămâna 12, în comparaţie cu 2 din cei 29 pacienţi (7%) trataţi cu placebo, având valoarea hemoglobinei < LIN, la începutul tratamentului sub limita inferioară a valorii normale (p<0,0001).

Pacienţi cu AIJp

Eficacitatea clinică
Eficacitatea tocilizumabului a fost evaluată la copii cu AIJp activă, în studiul clinic WA19977 constituit din trei părţi, incluzând o fază de extensie deschisă. Partea I, care a constat într-o perioadă de iniţiere activă a tratamentului cu tocilizumab, cu durata de 16 săptămâni (n = 188), a fost urmată de Partea a II-a care a constat într-o perioadă cu posibilitate de retragere de tip randomizat, dublu-orb, placebo controlată, cu durata de 24 de săptămâni (n = 163), urmată apoi de Partea a III-a, o perioadă de studiu deschis cu durata de 64 de săptămâni. În Partea I, pacienţilor eligibili cu greutatea ≥ 30 kg li s-au administrat tocilizumab 8 mg/kg i.v., 4 doze, o doză la interval de 4 săptămâni. Pacienţii cu greutatea < 30 kg au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a li se administra tocilizumab 8 mg/kg sau tocilizumab 10 mg/kg i.v., 4 doze, o doză la interval de 4 săptămâni. Pacienţii care au încheiat Partea I a studiului clinic şi au atins cel puţin un răspuns AIJ ACR30 la săptămâna 16 comparativ cu momentul iniţial, au fost eligibili pentru a intra în perioada studiului cu posibilitate de retragere în orb (Partea a II-a). În Partea a II-a, pacienţii au fost randomizaţi în raport 1:1 pentru a li se administra tocilizumab (aceeaşi doză administrată și în Partea I) sau placebo şi au fost distribuiţi în funcţie de administrarea concomitentă de MTX şi de corticosteroizi. Fiecare pacient a continuat în Partea a II-a a studiului clinic până la săptămâna 40 sau până la o acutizare a bolii conform criteriului AIJ ACR30 (comparativ cu săptămâna 16) şi s-a calificat pentru terapia de salvare cu tocilizumab (aceeaşi doză administrată şi în Partea I).

Răspuns clinic
Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienţi care prezintă o acutizare a bolii conform AIJ ACR 30 la săptămâna 40, comparativ cu săptămâna 16. Patruzeci şi opt la sută (48,1%, 39/81) dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo au prezentat o acutizare a bolii, comparativ cu 25,6% (21/82) dintre pacienţii cărora li s-a administrat tocilizumab. Aceste procente au fost diferite semnificativ din punct de vedere statistic (p = 0,0024).

La finalul Părţii I, răspunsurile AIJ ACR 30/50/70/90 au fost de 89,4%, 83,0%, 62,2% şi respectiv, de 26,1%.

În timpul perioadei cu posibilitate de retragere (Partea a II-a), procentele de pacienţi care au atins
AIJ ACR 30, 50 şi 70 la săptămâna 40, comparativ cu momentul iniţial, sunt prezentate în tabelul 9. În această analiză statistică, pacienţii care au prezentat o acutizare a bolii (şi au urmat apoi terapia de salvare cu TCZ) în timpul Părţii a II-a sau care s-au retras, au fost clasificaţi ca non-respondenţi. O analiză suplimentară a răspunsurilor AIJ ACR care a luat în considerare datele observate la săptămâna 40, indiferent de status-ul acutizării bolii, a arătat că, până la săptămâna 40, 95,1% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapie continuă cu TCZ, au atins AIJ ACR 30 sau mai mult.

Tabelul 9. Ratele de răspuns AIJ ACR la săptămâna 40 comparativ cu momentul iniţial (Procentul de pacienţi)

Rata de răspuns Tocilizumab Placebo

N = 82 N = 81

ACR 30 74,4%* 54,3%*
ACR 50 73,2%* 51,9%*
ACR 70 64,6%* 42,0%* * p< 0,01, tocilizumab comparativ cu placebo

Comparativ cu placebo, numărul articulaţiilor active s-a redus semnificativ la pacienţii cărora li s-a administrat tocilizumab (modificări medii ajustate de -14,3 comparativ cu -11,4, p = 0,0435).
Evaluarea globală a activităţii bolii efectuată de către medic, pe o scală de la 0-100 mm, a arătat o reducere mai mare a activităţii bolii în cazul tratamentului cu tocilizumab, comparativ cu placebo (modificări medii ajustate de -45,2 mm, comparativ cu -35,2 mm, p = 0,0031).

Modificarea medie ajustată a durerii pe scala VAS după 40 de săptămâni de tratament cu tocilizumab a fost de 32,4 mm pe o scală de la 0-100 mm, comparativ cu o reducere de 22,3 mm la pacienţii trataţi cu placebo (extrem de semnificativ statistic; p = 0,0076).

Ratele de răspuns ACR au fost numeric mai mici la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament biologic, aşa cum este prezentat în tabelul 10 de mai jos.

Tabelul 10. Numărul şi procentul de pacienţi cu AIJ, cu o acutizare a bolii conform ACR 30 şi procentul de pacienţi cu răspunsurile AIJ ACR 30/50/70/90 la săptămâna 40, în cazul administrării anterioare a unui tratament biologic (Populaţie ITT - Partea a II-a a studiului clinic)

Placebo Toţi pacienţii cărora li s-a

administrat TCZ
Tratament biologic Da (N = 23) Nu (N = 58) Da (N = 27) Nu (N = 55)
Acutizare a bolii conform AIJ 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4)
ACR 30
Răspuns AIJ ACR 30 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6)
Răspuns AIJ ACR 50 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6)
Răspuns AIJ ACR 70 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7)
Răspuns AIJ ACR 90 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2)

Pacienţii randomizaţi pentru a li se administra tocilizumab au prezentat mai puţine acutizări ale bolii conform ACR 30 şi răspunsuri globale ACR mai mari, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, indiferent dacă au urmat anterior un tratament biologic.

SEC
Eficacitatea RoActemra pentru tratamentul SEC a fost evaluată în cadrul unei analize retrospective a datelor provenite din studiile clinice privind terapiile cu CAR-T (tisagenlecleucel şi axicabtagen ciloleucel) pentru malignităţi hematologice. Pacienţii evaluabili au fost trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg (12 mg/kg în cazul pacienţilor cu greutate corporală <30 kg) în asociere cu sau fără corticosteroizi în doze mari pentru SEC sever sau care pune în pericol viaţa; în analiză a fost inclus numai primul episod de SEC. Populaţia pentru analiza eficacităţii din cohorta tratată cu tisagenlecleucel a inclus 28 de pacienţi de sex masculin şi 23 de pacienţi de sex feminin (în total, 51 de pacienţi) cu vârsta mediană de 17 ani (interval, 3-68 ani). Intervalul median de timp dintre apariţia SEC şi administrarea primei doze de tocilizumab a fost de 3 zile (interval, 0-18 zile). Rezoluţia SEC a fost definită prin absenţa febrei şi neutilizarea de vasoconstrictoare timp de minimum 24 de ore. Pacienţii au fost consideraţi cu răspuns la tratament dacă SEC s-a remis în decurs de 14 zile de la prima doză de tocilizumab, în condiţiile în care nu a fost necesară administrarea a mai mult de 2 doze de RoActemra şi nu au fost utilizate alte medicamente în afară de RoActemra şi corticosteroizi pentru tratament. Treizeci şi nouă de pacienţi

(76,5%; IÎ 95%: 62,5%-87,2%) au obţinut răspuns la tratament. În cadrul unei cohorte independente de 15 pacienţi (interval de vârstă: 9-75 ani) cu SEC indus de axicabtagen ciloleucel, o proporţie de 53% a prezentat răspuns la tratament.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu RoActemra la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul sindromului de eliberare de citokine (SEC) asociat cu terapia pe bază de limfocite T cu receptor chimeric pentru antigen (CAR).

COVID-19
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu RoActemra la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul COVID-19.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrare intravenoasă
Pacienţii cu PR
Farmacocinetica tocilizumabului a fost determinată utilizând analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 3552 pacienţi cu PR trataţi cu o doză de 4 sau 8 mg/kg tocilizumab, administrată în perfuzie în decurs de o oră, la interval de 4 săptămâni, pe o perioadă de 24 săptămâni sau cu o doză de 162 mg tocilizumab administrată subcutanat fie o dată pe săptămână, fie o dată la interval de două săptămâni, pe o perioadă de 24 săptămâni.

Pentru o doză de 8 mg/kg de tocilizumab, administrată la interval de 4 săptămâni, au fost estimaţi următorii parametri (media estimată ± DS): aria de sub curbă (ASC) la starea de echilibru = 38000 ± 13000 h µg/ml, concentraţia minimă (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml şi concentraţia maximă (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml şi ratele de acumulare pentru ASC şi Cmax au fost mici, 1,32, respectiv 1,09.
Rata de acumulare a fost mai mare pentru Cmin (2,49), ceea ce era de aşteptat, ţinând cont de contribuţia clearance-ului non-liniar la concentraţii scăzute. Starea de echilibru a fost atinsă după prima administrare pentru Cmax şi după 8 şi 20 săptămâni pentru ASC şi respectiv Cmin. ASC, Cmin şi
Cmax ale tocilizumab au crescut cu creşterea greutăţii corporale. La o greutate ≥ 100 kg, mediile estimate (± DS) ale ASC la starea de echilibru, Cmin şi Cmax ale tocilizumabului au fost de 50000 ± 16800 μg*h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml şi, respectiv, 226 ± 50,3 μg/ml, valori care sunt mai mari faţă de valorile expunerii medii pentru populaţia de pacienţi (care cuprinde toate categoriile de greutăţi corporale) raportate mai sus. Curba doză-răspuns pentru tocilizumab se aplatizează la expuneri mai mari, determinând creşteri ale eficacităţii mai mici pentru fiecare creştere incrementală a concentraţiei de tocilizumab, astfel încât la pacienţii trataţi cu doze > 800 mg de tocilizumab nu au fost demonstrate creşteri semnificative clinic ale eficacităţii. Prin urmare, nu se recomandă administrarea unor doze de tocilizumab mai mari de 800 mg per perfuzie (vezi pct. 4.2).

Pacienți cu COVID-19
Farmacocinetica tocilizumab a fost caracterizată folosind o analiză farmacocinetică populațională a unei baze de date compusă din 380 de pacienți adulți cu COVID-19 în Studiul WA42380 (COVACTA) și Studiul CA42481 (MARIPOSA) cărora li s-a administrat o singură perfuzie cu doza de tocilizumab 8 mg/kg sau două perfuzii separate, la interval de cel puțin 8 ore. Următorii parametri (media estimată + DS) au fost estimați pentru doza de tocilizumab 8 mg/kg: aria de sub curba concentrație plasmatice în funcție de timp pe o perioadă de 28 de zile (ASC0-28) = 18312 (5184) oră*µg/ml, concentrația plasmatică în ziua 28 (Cziua28) = 0,934 (1,93) µg/ml și concentrația plasmatică maximă (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. ASC0-28, Cziua28 și Cmax, după administrarea separată a două doze de tocilizumab 8 mg/kg, la interval de 8 ore, au fost, de asemenea, estimate (media estimată + DS): 42240 (11520) oră*µg/ml și 8,94 (8,5) µg/ml, şi respectiv 296 (64,7) µg/ml.

Distribuţie
La pacienţii cu PR, volumul de distribuţie central a fost de 3,72 l, volumul de distribuţie periferic a fost de 3,35 l, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,07 l.

La pacienții adulți cu COVID-19, volumul de distribuție central a fost de 4,52 l, volumul de distribuție periferic a fost de 4,23 l, rezultând un volum de distribuție de 8,75 l.

Eliminare
După administrarea intravenoasă, tocilizumab urmează o cale bifazică de eliminare din circulaţie, una care urmează un clearance liniar și una care urmează un clearence non-liniar dependent de concentraţie. La pacienții cu PR, clearance-ul liniar a fost 9,5 ml/oră. La pacienții adulți cu COVID-19, clearance-ul liniar a fost de 17,6 ml/oră la pacienții cu categoria de referință a scalei ordinale 3 (SO 3, pacienți care necesită administrare suplimentară de oxigen), 22,5 ml/oră la pacienții cu nivelul de referință SO 4 (pacienți care necesită administrarea de oxigen cu debit crescut sau ventilație neinvazivă), 29 ml/oră la pacienții cu nivelul de referință SO 5 (pacienți care necesită ventilație mecanică) și 35,4 ml/oră la pacienții cu nivelul de referință SO 6 (pacienți care necesită oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO) sau ventilație mecanică și măsuri suplimentare de susținerea a organelor). Clearance-ul non-liniar dependent de concentraţie joacă un rol major în concentraţiile plasmatice scăzute de tocilizumab. Imediat ce calea clearance-ului non-liniar este saturată, la concentraţii plasmatice mar de tocilizumab, clearance-ul este realizat în principal de clearance-ul liniar.

La pacienții cu PR, T1/2 al tocilizumabului este dependent de concentraţie. La starea de echilibru, după administrarea unei doze de 8 mg/kg la interval de 4 săptămâni, t1/2 efectiv scade cu diminuarea concentraţiilor dintr-un interval de dozare, de la 18 până la 6 zile.

La pacienții cu COVID-19, după o medie de aproximativ 35 zile de la administrarea unei perfuzii i.v. cu tocilizumab 8 mg/kg, concentrațiile plasmatice au fost sub limita de cuantificare.

Liniaritate
Parametrii farmacocinetici ai tocilizumab nu s-au modificat în timp. A fost observată o creştere a ASC şi a Cmin mai mare decât cea proporţională cu doza, pentru doze de 4 şi 8 mg/kg administrate la interval de 4 săptămâni. Cmax creşte proporţional cu doza. La starea de echilibru, valorile estimate ale
ASC şi ale Cmin au fost de 3,2 ori mai mari la 8 mg/kg, comparativ cu 4 mg/kg, doză la care aceste valori au fost de 30 de ori mai mari.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa renală: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei renale asupra farmacocineticii tocilizumabului. Majoritatea pacienţilor din analiza farmacocineticii populaţiei aveau funcţie renală normală sau o insuficienţă renală uşoară. Insuficienţa renală uşoară (clearance-ul creatininei estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault < 80 ml/minut şi ≥ 50 ml/minut) nu influenţează farmacocinetica tocilizumabului.

Insuficienţa hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii tocilizumabului.

Vârstă, sex şi grup etnic: Analiza farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu PR și COVID-19 a arătat că vârsta, sexul şi originea etnică nu afectează farmacocinetica tocilizumabului.

Rezultatele analizei populațiionale în ceea ce privește parametri farmacocinetici la pacienții cu
COVID-19 au confirmat că greutatea corporală și severitatea bolii sunt amândouă covariabile care au un impact apreciabil asupra clearance-ului liniar al tocilizumabului.

Pacienţii cu AIJs:
Farmacocinetica tocilizumabului a fost determinată folosind analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 140 de pacienţi cu AIJs trataţi cu 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni (pacienţi cu o greutate corporală ≥ 30 kg ), 12 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni (pacienţi cu o greutate

corporală < 30 kg) 162 mg subcutanat în fiecare săptămână (pacienți cu o greutate ≥ 30 kg), 162 mg subcutanat la fiecare 10 zile sau la fiecare 2 săptămâni (pacienți cu o greutate mai mică de 30 kg).

Tabelul 11. Parametrii farmacocinetici estimaţi medii ±DS la starea de echilibru după administrarea intravenoasă în AIJs

Parametrul farmacocinetic 8 mg/kg la interval de 2 12 mg/kg la interval de 2
RoActemra săptămâni ≥ 30 kg săptămâni sub 30 kg

Cmax (µg/mL) 256 ± 60,8 274 ± 63,8

Cmin (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0

Cmedie (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0

Rata de acumulare pentru Cmax 1,42 1,37 (µg/ml)

Rata de acumulare pentru Cmin 3,20 3,41 (µg/ml)

Rata de acumulare pentru Cmedie 2,0,95 (µg/ml)

*τ = 2 săptămâni pentru scheme de administrare IV

După dozarea IV, aproximativ 90% din starea de echilibru a fost atinsă până în săptămâna 8, atât pentru schema de 12 mg/kg (GC < 30 kg), cât și pentru cea de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni (GC ≥ 30 kg).

La pacienţii cu AIJs, volumul de distribuţie central a fost de 1,87 l şi volumul de distribuţie periferic a fost de 2,14 l, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 4,01 l. Clearance-ul liniar estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei, a fost de 5,7 ml/oră.

Timpul de înjumătăţire al tocilizumab la pacienţii cu AIJs este de până la 16 zile la săptămâna 12 pentru ambele categorii de greutate corporală (8 mg/kg pentru pacienţii cu o greutate corporală ≥ 30 kg sau 12 mg/kg pentru pacienţii cu o greutate corporală < 30 kg ).

Pacienţii cu AIJp:
Farmacocinetica tocilizumabului la pacienţii cu AIJp a fost caracterizată prin analiza farmacocinetică a populaţiei care a cuprins 237 pacienți tratați cu 8 mg/kg IV la fiecare 4 săptămâni (pacienți cu o greutate ≥ 30 kg), 10 mg/kg IV la fiecare 4 săptămâni (pacienți cu o greutate sub 30 kg), 162 mg subcutanat la fiecare 2 săptămâni (pacienți cu o greutate ≥ 30 kg) sau 162 mg subcutanat la fiecare 3 săptămâni (pacienți cu o greutate sub 30 kg).

Tabelul 12. Parametrii farmacocinetici estimaţi medii ±DS la starea de echilibru după administrarea intravenoasă în AIJp

Parametrul farmacocinetic 8 mg/kg la interval de 4 10 mg/kg la interval de 4
RoActemra săptămâni ≥ 30 kg săptămâni sub 30 kg

Cmax (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8

Cmin (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44

Cmedie (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84

Rata de acumulare pentru Cmax 1,04 1,01

Rata de acumulare pentru Cmin 2,22 1,43

Rata de acumulare pentru Cmedie 1,16 1,05 sau ASCτ

*τ = 4 săptămâni pentru scheme de administrare IV

După dozarea IV, aproximativ 90% din starea de echilibru a fost atinsă până în săptămâna 12 pentru doza de 10 mg/kg (GC < 30 kg) și până în săptămâna 16 pentru doza 8 mg/kg (GC ≥ 30 kg).

Timpul de înjumătăţire al tocilizumabului la pacienţii cu AIJp este de până la 16 zile pentru cele două categorii de greutate (8 mg/kg pentru o greutate corporală ≥ 30 kg sau 10 mg/kg pentru o greutate corporală < 30 kg), într-un interval de dozare, la starea de echilibru.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu au fost efectuate studii deoarece anticorpii monoclonali IgG1 nu sunt consideraţi a avea potenţial carcinogen intrinsec.

Datele non-clinice disponibile au demonstrat efectul IL-6 în progresia malignă şi rezistenţa la apoptoză în diferite tipuri de cancer. Aceste date sugerează că nu există un risc relevant pentru declanşarea sau progresia cancerului în timpul tratamentului cu tocilizumab. Suplimentar, nu au fost semnalate leziuni proliferative în cadrul unui studiu de toxicitate cronică efectuat timp de 6 luni la maimuţa cynomolgus sau la şoarece cu deficit de IL-6.

Datele non-clinice disponibile nu sugerează vreun efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu tocilizumab. Într-un studiu de toxicitate cronică efectuat la maimuţa cynomolgus, nu au fost observate efecte asupra sistemului endocrin activ şi aparatului reproducător iar la şoarecele cu deficit de IL-6 nu s-au observat efecte asupra funcţiei de reproducere a şoarecelui. S-a observat că tocilizumab nu are efecte dăunătoare, directe sau indirecte asupra sarcinii sau a dezvoltării embrio-fetale după administrarea la maimuţa cynomolgus în perioada incipientă de gestaţie. Totuşi, la o expunere sistemică mare (> 100 x expunerea la om), la grupul tratat cu doze mari de 50 mg/kg/zi, a fost observată o uşoară creştere a ratei de avort/moarte embrio-fetală, comparativ cu placebo sau cu alte grupuri tratate cu doze scăzute. Chiar dacă IL-6 nu pare să fie o citokină nocivă pentru dezvoltarea fetală sau pentru controlul imunologic al interfeţei materne/fetale, nu poate fi exclusă o legătură cu tocilizumab a acestor descoperiri.

Tratamentul cu un un analog murinic nu a exercitat toxicitate la şoarecele tânăr. În particular, nu au fost afectate creşterea scheletală, funcţia imună şi maturarea sexuală.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr
Polisorbat 80
Fosfat disodic dodecahidrat
Dihidrogen fosfat de sodiu dihidrat
Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flaconul nedeschis: 30 luni

Medicamentul diluat: După diluare în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), soluţia preparată pentru perfuzie este stabilă fizic şi chimic 24 ore la 30ºC .

Din punct de vedere microbiologic, soluţia preparată pentru perfuzie trebuie utilizată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Păstraţi flaconul (flacoanele) în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

RoActemra este disponibil într-un flacon (din sticlă tip I), cu un dop (din cauciuc butilic) care conţine 4 ml, 10 ml sau 20 ml concentrat. Cutii cu 1 şi 4 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Instrucţiuni pentru diluare înaintea administrării
Înaintea administrării, medicamentele parenterale trebuie să fie examinate vizual, pentru a identifica prezenţa unor eventuale modificări de culoare sau particule. Doar soluţiile care sunt clare până la opalescente, incolore până la slab gălbui şi lipsite de particule vizibile trebuie să fie administrate. Pentru prepararea RoActemra trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Pacienţii cu PR, SEC (≥ 30 kg) şi COVID-19
Dintr-o pungă de perfuzie de 100 ml se extrage în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de concentrat de RoActemra necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de RoActemra (0,4 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 100 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 100 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Utilizare la copii şi adolescenţi
Pacienţii cu AIJs, AIJp și SEC cu greutate ≥ 30 kg
Dintr-o pungă de perfuzie de 100 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de concentrat de RoActemra necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de RoActemra (0,4 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 100 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 100 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Pacienţii cu AIJs și SEC cu greutate < 30 kg
Dintr-o pungă de perfuzie de 50 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de concentrat de RoActemra necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de RoActemra (0,6 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 50 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 50 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

Pacienţii cu AIJp cu greutate < 30 kg
Dintr-o pungă de perfuzie de 50 ml se extrage, în condiţii aseptice, un volum de soluţie injectabilă sterilă, apirogenă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul de concentrat de RoActemra necesar pentru doza pacientului. Cantitatea necesară de concentrat de RoActemra (0,5 ml/kg) trebuie extrasă din flacon şi introdusă în punga de perfuzie de 50 ml. Aceasta trebuie să aibă un volum final de 50 ml. Pentru a amesteca soluţia, se întoarce punga uşor, pentru a se evita formarea de spumă.

RoActemra este recomandat doar pentru administrare în doză unică.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Ianuarie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 Septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.