ROACTEMRA prospect medicament 162mg x4 SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ EGIS

L04AC07 tocilizumab

Medicamentul ROACTEMRA 162mg conține substanța tocilizumab și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) L04AC07 este Agenți antineoplazici și imunomodulatori | Imunosupresoare | Inhibitori de interleukină.

ROACTEMRA 162mg x4 SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ EGIS, tocilizumab
PDF file Prospect EMA
Publicat: 08/01/2010
Actualizat: 26/04/2022

Date generale despre ROACTEMRA 162mg EGIS

Substanța: tocilizumab

Data ultimei liste de medicamente: 01-05-2022

Codul comercial: W64404001

Concentrație: 162mg

Forma farmaceutică: SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Cantitate: 4

Prezentare produs: cutie x4 seringi preumplute sistem de protectie pentru ac a cate 09ml sol

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Preț: 3266.15 RON

Forme farmaceutice disponibile pentru tocilizumab

CONCENTRAT SOLUȚIE PERFUZABILĂ

SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ

Concentrațiile disponibile pentru tocilizumab

162mg, 200mg, 400mg, 80mg

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: ROCHE PHARMA AG - GERMANIA

APP deținător: ROCHE REGISTRATION GMBH - GERMANIA

Număr APP: 492/2009/07

Valabilitate: 24 luni

Listele de compensare pentru ROACTEMRA 162mg EGIS

C1 - Sublista C - secțiunea C1 (boli cronice) cu 100% reducere din prețul de referință

G31B - Poliartrita reumatoidă

G31E - Artrita juvenilă

Listă Cod
boala
Cod
PNS
Preț
max.
Preț/UT Coplată Coplată
90
Preț
referință
C1 G31B 3266.15 816.54 816.537500 816.537500
C1 G31E 3266.15 816.54 816.537500 816.537500

Conținutul prospectului pentru medicamentul ROACTEMRA 162mg x4 SOLUȚIE INJECTABILĂ ÎN SERINGĂ PREUMPLUTĂ EGIS

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

RoActemra 162 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conţine tocilizumab 162 mg în 0,9 ml.

Tocilizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinat, al subclasei de imunoglobuline G1 (IgG1), direcţionat împotriva receptorilor solubili şi ai celor membranari ai interleukinei-6.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX), este indicat pentru:

* tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă (PR) severă, activă şi progresivă, care nu au fost trataţi anterior cu MTX.

* tratamentul pacienţilor adulţi cu PR activă, moderată până la severă, care au avut fie un răspuns inadecvat, fie nu au tolerat tratamentul cu unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD) sau cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).

La aceşti pacienţi, RoActemra poate fi administrat ca monoterapie, în cazul intoleranţei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.

S-a demonstrat că RoActemra scade rata de progresie a leziunilor articulare, evaluată radiologic şi îmbunătăţeşte funcţia fizică atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

RoActemra este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 1 an şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă sistemică (AIJs) activă, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentele anterioare cu AINS şi corticosteroizi sistemici. RoActemra poate fi administrat ca monoterapie (în cazul intoleranţei la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată) sau în asociere cu MTX.

RoActemra administrat în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu vârsta de 2 ani şi peste, cu artrită idiopatică juvenilă poliarticulară (AIJp; cu factor reumatoid pozitiv sau negativ şi oligoartrită extinsă), care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul anterior cu MTX.

RoActemra poate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranţă la MTX sau unde continuarea tratamentului cu MTX este inadecvată.

RoActemra este indicat pentru tratamentul arteritei cu celule gigante (ACG) la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Forma farmaceutică subcutanată a tocilizumab se administrează cu ajutorul unei seringi preumplute, prevăzută cu un dispozitiv de siguranţă pentru ac. Tratamentul trebuie iniţiat de către un profesionist în domeniul sănătăţii cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul PR, AIJs, AIJp şi/sau ACG. Prima injecţie trebuie administrată sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătăţii calificat. Un pacient sau părintele/reprezentantul legal îşi poate injecta singur RoActemra numai dacă medicul stabileşte că acest lucru este adecvat, iar pacientul sau părintele/reprezentantul legal acceptă să fie monitorizat medical după cum este necesar şi a fost instruit cu privire la tehnica de injectare corectă.

Pacienţii care trec de la terapia cu tocilizumab pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată trebuie să-şi administreze prima doză subcutanată la momentul următoarei doze intravenoase programate, sub supravegherea unui profesionist în domeniul sănătăţii calificat.

Tuturor pacienţilor trataţi cu RoActemra trebuie să li se dea un Card de atenţionare pentru pacienţi.

Trebuie evaluat dacă administrarea subcutanată acasă este adecvată pentru pacient sau părinte/reprezentantul legal al pacientului, iar pacienţii sau părinţii/reprezentanţii legali ai pacienţilor instruiţi să informeze un profesionist din domeniul sănătăţii înainte de a administra următoarea doză dacă prezintă simptome ale unei reacţii alergice. Pacienţii trebuie să solicite imediat asistenţă medicală dacă dezvoltă simptome specifice reacţiilor alergice grave (vezi pct. 4.4).

Doze
PR Doza recomandată este de 162 mg administrată subcutanat, o dată la interval de o săptămână.

Sunt disponibile informaţii limitate în ceea ce priveşte trecerea pacienţilor de la RoActemra forma farmaceutică intravenoasă la RoActemra forma farmaceutică subcutanată în doză fixă. Intervalul de administrare la o săptămână trebuie respectat.

Pacienţii care au trecut de la forma farmaceutică intravenoasă la cea subcutanată trebuie să-şi administreze subcutanat prima doză care înlocuieşte următoarea doză programată a fi administrată intravenos, sub supravegherea unui medic calificat.

ACG
Doza recomandată este de 162 mg administrată subcutanat o dată pe săptămână în asociere cu glucocorticoizi în doze scăzute treptat. RoActemra poate fi utilizat în monoterapie după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi.

RoActemra în monoterapie nu trebuie utilizat în tratamentul recidivelor acute (vezi pct. 4.4).

Pe baza naturii cronice a ACG, tratamentul după 52 de săptămâni trebuie să fie ghidat de activitatea bolii, discreţia medicului şi alegerea pacientului.

PR şi ACG Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator (vezi pct. 4.4).

* Valori anormale ale enzimelor hepatice

Valori de laborator Acţiune

> 1 până la 3 x faţă Se modifică doza de DMARD administrată concomitent (PR) sau de de limita medicamente imunomodulatoare (ACG), dacă este cazul. superioară a valorilor normale Pentru creşteri persistente în acest interval, se reduce frecvenţa de administrare a

(LSN) dozei de RoActemra la interval de 2 săptămâni sau se întrerupe administrarea
RoActemra până la normalizarea valorilor alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST).

Se reîncepe administrarea injecţiei la interval de o săptămână sau la 2 săptămâni, după cum este adecvat clinic.

> 3 până la 5 x Se întrerupe administrarea de RoActemra, până când valoarea scade la < 3 x LSN LSN şi se urmează recomandările de mai sus pentru valori > 1 până la 3 x LSN.

Pentru creşteri persistente > 3 x LSN (confirmate prin testări repetate, vezi pct. 4.4), tratamentul cu RoActemra se opreşte.

> 5 x faţă de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

* Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN)

La pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu RoActemra, nu este recomandată administrarea acesteia la pacienţii cu valori ale numărului absolut de neutrofile (NAN) sub 2 x 109/l.

Valori de laborator Acţiune

(celule x 109/ l )

NAN > 1 Menţinerea dozei

NAN între 0,5 şi 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile NAN cresc > 1 x 109/l, se reîncepe administrarea RoActemra la interval de 2 săptămâni şi se creşte frecvenţa de administrare a injecţiei până la o săptămână, dacă este adecvat clinic.

NAN < 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

* Valori scăzute ale numărului de trombocite

Valori de laborator Acţiune

(celule x 103/μl)

50 până la 100 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 103/μl, se reîncepe administrarea RoActemra la interval de 2 săptămâni şi se creşte frecvenţa de administrare a injecţiei la o săptămână, dacă este adecvat clinic.

< 50 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

PR şi ACG

Doză omisă
Dacă un pacient omite administrarea subcutanată a unei injecţii săptămânale de RoActemra în decurs de 7 zile de la doza programată, el/ea trebuie să fie instruit să-şi administreze doza omisă în următoarea zi programată. Dacă un pacient omite administrarea subcutanată a unei injecţii de
RoActemra cu administrare la interval de 2 săptămâni, în decurs de 7 zile de la doza programată, el/ea trebuie să fie instruit să-şi administreze imediat doza omisă, iar următoarea doză să fie administrată în următoarea zi programată.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici > 65 de ani.

Insuficienţă renală:
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. RoActemra nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 5.2). Funcţia renală trebuie atent monitorizată la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică:
RoActemra nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De aceea, nu se pot face recomandări referitoare la doză.

Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea RoActemra cu administrare subcutanată la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt date disponibile.

O schimbare a dozei trebuie să fie bazată doar pe o modificare consistentă a greutăţii corporale a pacientului pe parcursul timpului. RoActemra poate fi folosit ca monoterapie sau în asociere cu MTX.

Pacienți cu AIJs
La pacienții cu vârsta peste 1 an, doza recomandată este de 162 mg, administrată subcutanat o dată pe săptămână la pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg sau de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 30 kg.
Pacienții trebuie să aibă o greutate corporală de cel puțin 10 kg când li se administrează subcutanat RoActemra.

Pacienţi cu AIJp:
La pacienţii cu vârsta peste 2 ani, doza recomandată este de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 2 săptămâni la pacienţii cu greutate mai mare sau egală cu 30 kg sau de 162 mg, administrată subcutanat o dată la fiecare 3 săptămâni la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 30 kg.

Ajustarea dozelor în urma rezultatelor anormale ale testelor de laborator (AIJs și AIJp)

Dacă este adecvat, doza de MTX administrată concomitent şi/sau alte medicaţii trebuie modificată sau administrarea acesteia oprită şi doza de tocilizumab întreruptă până când situaţia clinică a fost evaluată.
Deoarece sunt multe afecţiuni comorbide care pot afecta valorile de laborator în AIJs sau AIJp, decizia de întrerupere a administrării tocilizumabului din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori anormale ale enzimelor hepatice
Valori de laborator Acţiune

> 1 până la 3 x LSN Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este cazul.

Pentru creşteri persistente în acest interval, se întrerupe administrarea RoActemra până la normalizarea valorilor ALT/AST.

> 3 x LSN până la 5 Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este x faţă de LSN cazul.

Se întrerupe administrarea de RoActemra, până când valoarea

scade la < 3 x LSN şi se urmează recomandările de mai sus pentru valori > 1 până la 3 x faţă de LSN.

> 5 x faţă de LSN Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului absolut de neutrofile (NAN)

Valori de laborator Acţiune (celule x 109/l )

NAN > 1 Se menţine doza.

NAN între 0,5 şi 1 Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile NAN cresc > 1 x 109/ l, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

NAN < 0,5 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

* Valori scăzute ale numărului de trombocite
Valori de laborator Acţiune

(celule x 103/μl)

50 până la 100 Se modifică doza de MTX administrată concomitent, dacă este cazul.

Se întrerupe administrarea de RoActemra.

Când valorile numărului de trombocite sunt > 100 x 103/ μl, se reîncepe tratamentul cu RoActemra.

< 50 Tratamentul cu RoActemra se opreşte.

Decizia de întrerupere a RoActemra în AIJs sau AIJp din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator trebuie să fie bazată pe evaluarea medicală a fiecărui pacient.

Reducerea frecvenţei administrării tocilizumab din cauza rezultatelor anormale ale testelor de laborator nu a fost studiată la pacienţii cu AIJs sau AIJp.

Siguranţa şi eficacitatea formei farmaceutice subcutanate a RoActemra la copii cu alte afecţiuni decât AIJs sau AIJp nu au fost stabilite.

Datele disponibile cu privire la forma farmaceutică cu administrare intravenoasă sugerează că îmbunătăţirea clinică este observată în decurs de 12 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu
RoActemra. Continuarea tratamentului trebuie să fie atent considerată la pacienţi care nu prezintă îmbunătăţiri în aceast perioadă.

Doză omisă
Dacă un pacient cu AIJs omite administrarea unei injecții subcutanate săptămânale de RoActemra, în decurs de 7 zile de la doza programată, el/ea trebuie îndrumat/ă să ia doza omisă în următoarea zi programată. Dacă un pacient omite administrarea unei injecții subcutanate de RoActemra o dată la fiecare 2 săptămâni într-un interval de 7 zile de la doza programată, el/ea ar trebui îndrumat/ă să ia doza omisă imediat, iar umătoarea doză în următoarea zi programată.

Dacă un pacient cu AIJp omite administrarea unei injecţii subcutanate de RoActemra în decurs de 7 zile de la doza programată, el/ea trebuie să ia doza omisă imediat ce îşi aminteşte şi să administreze doza următoare în ziua programată obişnuită. Dacă un pacient omite administrarea unei injecţii subcutanate de RoActemra pe o perioadă mai lungă de 7 zile sau nu este sigur când trebuie să administreze RoActemra, contactaţi medicul sau farmacistul.

Mod de administrare
RoActemra este destinat administrării subcutanate.
După instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecţiei, pacienţii îşi pot injecta singuri
RoActemra, dacă medicul decide că acest lucru este potrivit pentru aceştia. Conţinutul total (0,9 ml) al seringii preumplute trebuie administrat sub formă de injecţie subcutanată. Locurile de injectare recomandate (abdomen, coapsă şi parte superioară a braţului) trebuie schimbate, iar injecţiile nu trebuie niciodată administrate în aluniţe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, cu vânătăi, roşie, întărită sau nu este intactă.

Seringa preumplută nu trebuie agitată.

Instrucţiuni detaliate pentru administrarea RoActemra în seringă preumplută sunt prezentate în prospect, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii active, severe (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

RoActemra pentru administrare subcutanată nu este destinat administrării pe cale intravenoasă.

RoActemra pentru administrare subcutanată nu este destinat administrării copiilor cu AIJs cu greutate corporală mai mică de 10 kg.

Trasabilitate
În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărul seriei medicamentului administrat trebuie înregistrat clar.

Infecţii
La pacienţii cărora li se administrează medicamente imunosupresoare, inclusiv RoActemra, au fost raportate infecţii grave şi uneori infecţii letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu RoActemra nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active (vezi pct. 4.3). Administrarea de RoActemra trebuie întreruptă la pacienţii la care apar infecţii grave, până când infecţia este sub control (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să fie precauţi când au în vedere administrarea RoActemra la pacienţii cu antecedente de infecţii recurente sau cronice sau cu afecţiuni asociate (de exemplu diverticulită, diabet zaharat şi boală pulmonară interstiţială), care îi pot predispune la infecţii.

La pacienţii care urmează tratament cu medicamente imunosupresoare, precum RoActemra, , se recomandă o atenţie sporită în vederea detectării la timp a infecţiilor grave, deoarece semnele şi simptomele inflamaţiei acute pot fi diminuate, ca urmare a supresiei reactanţilor de fază acută. Când se evaluează un pacient pentru o posibilă infecţie, trebuie luate în considerare atât efectul tocilizumab asupra proteinei C-reactive (PCR) şi a neutrofilelor, cât şi semnele şi simptomele infecţiei. Pacienţii (printre care se numără copii mici cu AIJs sau AIJp, care ar putea avea o capacitate mai scăzută de a comunica simptomele pe care le simt) și părinții/reprezentanții legali ai pacienților cu AIJs sau AIJp, trebuie să fie instruiţi să contacteze imediat personalul medical atunci când apar orice simptome care sugerează o infecţie, pentru a se asigura o evaluare promptă şi iniţierea unui tratament adecvat.

Tuberculoză
Aşa cum este recomandat şi pentru alte tratamente biologice, toţi pacienţii trebuie testaţi pentru infecţia TBC latentă înainte de a începe tratamentul cu RoActemra. Pacienţii cu TBC latentă trebuie să urmeze un tratament antimicobacterian standard înainte de a începe tratamentul cu RoActemra. Se reaminteşte medicilor care prescriu acest medicament de riscul apariţiei rezultatelor fals negative la intradermoreacţia la tuberculină şi la testul gama-interferon sanguin pentru diagnosticul TBC, mai ales la pacienţii grav bolnavi sau imunodeprimaţi.

Pacienţii și părinții/reprezentanții legali ai pacienților cu AIJs sau AIJp trebuie sfătuiţi să solicite asistenţă medicală dacă în timpul sau după tratamentul cu RoActemra apar semne/simptome care sugerează infecţia tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate).

Reactivare virală
Reactivarea virală (de exemplu hepatita cu virus B) a fost raportată în cazul terapiilor cu medicamente biologice pentru tratamentul PR. În cadrul studiilor clinice efectuate cu RoActemra, pacienţii cu rezultate pozitive la testele screening pentru hepatită au fost excluşi din studiu.

Complicaţii ale diverticulitei
Cazurile de perforaţie diverticulară, apărute ca o complicaţie a diverticulitei, au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii trataţi cu RoActemra (vezi pct. 4.8). RoActemra trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de ulceraţie intestinală sau diverticulită. Pacienţii care prezintă simptome ce indică un risc potenţial de diverticulită complicată, cum sunt durerea abdominală, hemoragia şi/sau modificarea inexplicabilă a tranzitului intestinal, asociate cu febră, trebuie să fie evaluaţi prompt pentru o identificare precoce a diverticulitei care poate fi asociată cu perforaţia gastro-intestinală.

Reacţii de hipersensibilitate
Au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave asociate cu administrarea RoActemra (vezi pct. 4.8). Astfel de reacţii pot fi mai severe şi potenţial letale la pacienţii care au prezentat reacţii de hipersensibilitate în timpul tratamentului anterior cu RoActemra, chiar dacă li s-a administrat premedicaţie cu steroizi şi antihistaminice. Dacă apare o reacţie anafilactică sau altă reacţie de hipersensibilitate gravă, administrarea de RoActemra trebuie oprită imediat, se iniţiază tratamentul adecvat, iar tratamentul cu tocilizumab se întrerupe definitiv.

Boală hepatică activă şi insuficienţă hepatică
Tratamentul cu RoActemra, în special când este administrat concomitent cu MTX, poate fi asociat cu creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Prin urmare se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare tratamentul cu RoActemra la pacienţii cu boală hepatică activă sau insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Hepatotoxicitate
În timpul tratamentului cu RoActemra au fost raportate frecvent creşteri tranzitorii sau intermitente, uşoare şi moderate ale valorilor transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.8). O creştere a frecvenţei de apariţie a acestor valori crescute a fost observată atunci când RoActemra a fost administrat în asociere cu medicamente potenţial hepatotoxice (de exemplu, MTX). Atunci când este indicat clinic, trebuie luate în considerare alte teste ale funcţiei hepatice, inclusiv cele pentru bilirubină.

La pacienţii tratați cu RoActemra, au fost observate cazuri grave de leziuni hepatice severe induse medicamentos, inclusiv insuficienţă hepatică acută, hepatită şi icter (vezi pct. 4.8). Cazurile de leziuni hepatice severe au apărut într-un interval de 2 săptămâni până la peste 5 ani de la iniţierea tratamentului cu RoActemra. Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, care au necesitat transplant hepatic. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă semne sau simptome de leziuni hepatice.

Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare administrarea RoActemra la pacienţii cu valori ale ALT sau AST > 1,5 x LSN. Tratamentul nu este recomandat la pacienţii cu valori iniţiale ale ALT sau AST > 5 x LSN.

La pacienţii cu PR, ACG, AIJs şi AIJp, ALT/AST trebuie monitorizate la interval de 4 până la 8 săptămâni pentru primele 6 luni de tratament, apoi la interval de 12 săptămâni. Pentru modificările de doze, incluzând întrerupererea tratamentului cu RoActemra, recomandate pe baza valorilor transaminazelor, vezi pct. 4.2. Atunci când valorile ALT sau AST cresc > 3-5 x LSN, tratamentul cu RoActemra trebuie întrerupt.

Tulburări hematologice
După tratamentul cu tocilizumab 8 mg/kg administrat în asociere cu MTX, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile şi trombocite (vezi pct. 4.8). Pacienţii care au fost trataţi anterior cu un inhibitor TNF pot prezenta un risc crescut de neutropenie.

Iniţierea tratamentului nu este recomandată la pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu RoActemra, dacă aceştia prezintă un NAN sub 2 x 109/l. Se va acorda o atenţie deosebită atunci când se ia în considerare iniţierea tratamentului cu RoActemra la pacienţii cu un număr scăzut de trombocite (şi anume, numărul trombocitelor sub 100 x 103/μl). Continuarea tratamentului nu este recomandată la pacienţii care ajung la un NAN < 0,5 x 109/l sau un număr al trombocitelor < 50 x 103/μl.

Neutropenia severă poate fi asociată cu un risc crescut de apariţie a infecţiilor grave, deşi, în studiile clinice cu RoActemra efectuate până în prezent, nu a existat nicio asociere clară între scăderea numărului neutrofilelor şi apariţia infecţiilor grave.

La pacienţii cu PR şi ACG, neutrofilele şi trombocitele trebuie monitorizate timp de 4 până la 8 săptămâni după începerea tratamentului şi ulterior, conform cu practica clinică standard. Pentru modificările de doze recomandate pe baza NAN şi a numărului de trombocite, vezi pct. 4.2.

La pacienţii cu AIJs și AIJp, neutrofilele şi trombocitele trebuie monitorizate în momentul celei de-a doua administrări şi ulterior, conform regulilor de bună practică clinică (vezi pct. 4.2).

Parametri lipidici
La pacienţii trataţi cu RoActemra au fost observate creşteri ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total, lipoproteine cu densitate mică (LDL), lipoproteine cu densitate mare (HDL) şi trigliceride (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor nu au prezentat creşteri ale indicilor aterogeni, iar creşterile colesterolului total au răspuns la tratamentul cu medicamente hipolipemiante.

La toţi pacienţii, evaluarea parametrilor lipidici trebuie efectuată timp de 4 sau 8 săptămâni după iniţierea tratamentului cu RoActemra. Pacienţii trebuie trataţi în conformitate cu ghidurile clinice locale pentru abordarea terapeutică a hiperlipidemiei.

Tulburări neurologice
Medicii trebuie să fie atenţi la simptomele care indică un risc potenţial pentru declanşarea unor noi tulburări demielinizante centrale. Nu este cunoscut, în prezent, potenţialul de apariţie a demielinizării centrale în cazul tratamentului cu RoActemra.

Malignitate
Riscul de malignitate este crescut la pacienţii cu PR. Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate.

Vaccinări
Vaccinurile vii şi vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu RoActemra deoarece nu a fost stabilită siguranţa clinică. Într-un studiu clinic deschis, randomizat, pacienţii adulţi cu PR trataţi cu
RoActemra şi MTX au avut capacitatea de a dezvolta un răspuns eficace atât la vaccinurile pneumococice polizaharidice 23-valenţe, cât şi la vaccinurile cu toxoid tetanic, care a fost comparabil cu răspunsul observat la pacienţii trataţi doar cu MTX. Înainte de iniţierea tratamentului cu
RoActemra, se recomandă ca toţi pacienţii, în special pacienţii copii şi adolescenţi sau cei vârstnici, să fie aduşi la zi cu toate imunizările în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale. Intervalul dintre vaccinările cu vaccinuri vii şi iniţierea tratamentului cu RoActemra trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de vaccinare actuale referitoare la medicamentele imunosupresoare.

Risc cardiovascular
Pacienţii cu PR prezintă un risc crescut pentru tulburările cardiovasculare, iar abordarea terapeutică a factorilor de risc (cum sunt hipertensiunea arterială, hiperlipidemia) trebuie să fie o parte componentă a tratamentului standard uzual.

Asocierea cu inhibitori TNF
Nu există experienţă în utilizarea RoActemra cu inhibitori TNF sau cu alte tratamente biologice pentru pacienţii cu PR. Nu se recomandă administrarea RoActemra în asociere cu alte medicamente biologice.

ACG
RoActemra în monoterapie nu trebuie utilizat în tratamentul recidivelor acute, deoarece eficacitatea în acest tratament nu a fost stabilită. Glucocorticoizii trebuie să fie administraţi în conformitate cu decizia medicului şi ghidurile terapeutice.

AIJs
Sindromul de activare macrofagică (SAM) este o tulburare gravă care pune viaţa în pericol şi care se poate dezvolta la pacienţii cu AIJs. În studiile clinice, tocilizumab nu a fost studiat la pacienţi în timpul unui episod activ de SAM.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de RoActemra 10 mg/kg cu metotrexat 10-25 mg, o dată pe săptămână, nu are un efect semnificativ asupra expunerii la MTX.

Analizele farmacocinetice populaţionale nu au identificat vreun efect al MTX, al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau al corticosteroizilor asupra eliminării RoActemra la pacienţii cu PR. La pacienţii cu ACG, nu a fost observat niciun efect al dozei cumulative de corticosteroizi asupra expunerii la RoActemra.

Exprimarea enzimelor hepatice CYP 450 este inhibată de citokine, cum este IL-6, care stimulează inflamaţia cronică. Astfel, exprimarea CYP450 poate fi restabilită atunci când se administrează un tratament cu inhibitori potenţi de citokine, cum este RoActemra .

Studiile in vitro pe culturi de hepatocite umane au demonstrat că IL-6 determină o diminuare a exprimării enzimelor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4. RoActemra normalizează exprimarea acestor enzime.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţii cu PR, concentraţiile plasmatice de simvastatină (CYP3A4) au scăzut cu 57% la o săptămână după administrarea unei doze unice de tocilizumab, până la o concentraţie similară sau uşor mai mare decât cea observată la subiecţii sănătoşi.

Atunci când se iniţiază sau se opreşte tratamentul cu tocilizumab, pacienţii trataţi cu medicamente care sunt ajustate individual şi sunt metabolizate prin intermediul izoenzimelor 3A4, 1A2, sau 2C9 ale
CYP450 (cum sunt metilprednisolon, dexametazonă (cu posibilitatea apariţiei sindromului de întrerupere în cazul glucocorticoizilor cu administrare orală), atorvastatină, blocante ale canalelor de calciu, teofilină, warfarină, fenprocumonă. fenitoină, ciclosporină, sau benzodiazepine) trebuie monitorizaţi, deoarece poate fi necesară creşterea dozelor pentru menţinerea efectului terapeutic.
Efectul tocilizumab asupra activităţii CYP450 poate persista timp de câteva săptămâni după oprirea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire (t1/2) prin eliminare lung.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului şi timp de 3 luni după tratament.

Sarcina
Nu există date adecvate privind utilizarea RoActemra la femeile gravide. Un studiu la animale a evidenţiat un risc crescut de avort spontan/moarte embrio-fetală la o doză mare (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la oameni este necunoscut.

RoActemra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă tocilizumab se excretează în laptele uman. Excreţia RoActemra în lapte nu a fost studiată la animale. Decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu RoActemra, trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea
Datele non-clinice disponibile nu sugerează vreun efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu RoActemra.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

RoActemra are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8, ameţeli)

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă
Profilul de siguranţă se bazează pe datele provenite de la 4510 de pacienţi expuşi la RoActemra în cadrul studiilor clinice; majoritatea acestor pacienţi adulți au participat la studii clinice pentru PR (n=4009), restul experienţei clinice provenind din studiile pentru ACG (n=149), AIJp (n=240) şi AIJs (n=112). Profilul de siguranţă al RoActemra pentru aceste indicaţii rămâne similar şi nediferenţiat.

Reacţiile adverse (RA) raportate cel mai frecvent au fost infecţii ale tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, hipertensiune arterială şi valori crescute ale ALT.

Cele mai grave RA au fost infecţii grave, complicaţii ale diverticulitei şi reacţii de hipersensibilitate.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel
RA apărute în timpul studiilor clinice şi/sau în perioada ulterioară punerii pe piaţă a RoActemra pe baza cazurilor raportate spontan, a cazurilor din literatură şi a cazurilor din programele de studiu non- intervenţionale sunt enumerate în Tabelul 1 şi sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme, organe. Categoria de frecvenţă corespunzătoare pentru fiecare RA, are la bază următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000) sau foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Lista RA raportate la pacienţii trataţi cu RoActemra

Clasificare MedDRA Categoriile de frecvenţă, cu termenii preferaţi
Aparate, sisteme şi Foarte frecvente Frecvente Mai puţin Rare

organe frecvente

Infecţii şi infestări Infecţii ale tractului Celulită, pneumonie, Diverticulită respirator superior herpes simplex labial,

herpes zoster Tulburări hematologice şi Leucopenie, limfatice neutropenie,

hipofibrinogenemie
Tulburări ale sistemului Anafilaxie (letală)1, 2 ,3 imunitar
Tulburări endocrine Hipotiroidism
Tulburări metabolice şi de Hipercolesterolemie* Hipertrigliceridemie nutriţie
Tulburări ale sistemului Cefalee, ameţeli nervos
Tulburări oculare Conjunctivită
Tulburări vasculare Hipertensiune arterială
Tulburări respiratorii, Tuse, dispnee toracice şi mediastinale
Tulburări gastro- Durere abdominală, Stomatită, ulcer intestinale ulceraţii bucale, gastrită gastric
Tulburări hepatobiliare Afecțuni hepatice induse

medicamentos, hepatită, icter
Foarte rare: insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţie cutanată Sindrom Stevens- ţesutului subcutanat tranzitorie, prurit, urticarie Johnson3
Tulburări renale şi ale Nefrolitiază căilor urinare
Tulburări generale şi la Reacţie la locul de Edem periferic, reacţie de nivelul locului de administrare hipersensibilitate administrare
Investigaţii diagnostice Creştere a valorilor serice

ale transaminazelor hepatice, creştere în greutate, creştere a bilirubinemiei totale*

*Includ creşteri colectate în cadrul monitorizării obişnuite de laborator (vezi textul de mai jos) 1 Vezi pct. 4.3 2 Vezi pct. 4.4 3 Această reacţie adversă a fost identificată în perioada de observaţie de după punerea pe piaţă, dar nu a fost observată

în studiile clinice controlate. Categoria de frecvenţă a fost estimată ca limita superioară a intervalului de încredere de 95%, calculată pe baza numărului de pacienţi expuşi la TCZ în studiile clinice.

Administrarea subcutanată
PR Siguranţa administrării subcutanate a RoActemra în PR a fost evaluată într-un studiu clinic dublu-orb, controlat, multicentric, numit SC-I. SC-I a fost un studiu clinic de non-inferioritate, care a comparat eficacitatea şi siguranţa RoActemra administrat în doză de 162 mg, o dată pe săptămână, cu administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg, la 1262 de pacienţi cu PR. La toţi pacienţii s-a administrat, ca tratament de fond, DMARD non-biologice. Siguranţa şi imunogenitatea RoActemra administrat subcutanat a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al RoActemra administrat intravenos şi nu au fost observate reacţii adverse noi sau neaşteptate (vezi Tabelul 1). O frecvenţă mai mare a reacţiilor la nivelul locului de injectare a fost observată în braţele în care s-a administrat forma farmaceutică cu utilizare subcutanată, comparativ cu braţele în care s-a administrat placebo subcutanat şi forma farmaceutică cu utilizare intravenoasă.

Reacţii la nivelul locului de injectare
În timpul perioadei controlate de 6 luni, în studiul clinic SC-I, frecvenţa reacţiilor la locul de injectare a fost de 10,1% (64/631) în cazul administrării subcutanate de RoActemra şi de 2,4% (15/631) în cazul administrării subcutanate de placebo (grupul în care a fost administrată forma farmaceutică cu utilizare intravenoasă), intervalul de administrare în ambele cazuri fiind o dată la o săptămână. Severitatea reacţiilor la locul de injectare (inclusiv eritem, prurit, durere şi hematom) a fost uşoară până la moderată. Majoritatea reacţiilor s-au remis fără administrarea unui tratament şi niciuna dintre reacţii nu a necesitat întreruperea administrării medicamentului.

Imunogenitate
În studiul clinic SC-I, în perioada controlată de 6 luni, un total de 625 de pacienţi trataţi cu RoActemra 162 mg la interval de o săptămână, au fost testaţi pentru a verifica prezenţa anticorpilor anti-RoActemra. Cinci pacienţi (0,8%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra pozitivi; în afară de aceştia, toţi pacienţii au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanţi. Un pacient a fost depistat pozitiv în urma testului pentru izotipul IgE (0,2%).

În studiul SC-II, în faza controlată cu durata de 6 luni, un total de 434 de pacienţi care au fost trataţi cu
RoActemra 162 mg, la interval de 2 săptămâni, au fost testaţi pentru a verifica prezenţa anticorpilor anti-RoActemra. Şapte pacienţi (1,6%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra pozitivi; dintre aceştia, şase (1,4%) au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanţi. Patru pacienţi au fost depistaţi pozitiv în urma testului pentru izotipul IgE (0,9%).

Nu a fost observată nicio corelaţie între dezvoltarea de anticorpi şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Tulburări hematologice:

Neutrofile
În timpul monitorizării obişnuite de laborator în faza controlată cu durata de 6 luni a studiului clinic
SC-I, a apărut o scădere a numărului de neutrofile sub 1 x 109/l la 2,9% dintre pacienţii cărora li s-a administrat RoActemra subcutanat, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală.

Nu a existat o relaţie clară între scăderea valorilor neutrofilelor sub 1 x 109/l şi apariţia infecţiilor grave.

Trombocite
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului clinic cu durata de 6 luni, SC-I, niciunul dintre pacienţii cărora li s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală, nu a prezentat o scădere a numărului de trombocite ≤ 50 × 103/μl.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului controlat cu durata de 6 luni, au fost observate creşteri ale ALT sau AST la valori ≥ 3 x LSN la 6,5% şi, respectiv 1,4% dintre pacienţii la care s-a administrat RoActemra subcutanat, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală.

Parametri lipidici
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului SC-I cu RoActemra cu durata de 6 luni, 19% dintre pacienţi au prezentat creşteri susţinute ale colesterolului total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), 9% dintre aceştia prezentând o creştere susţinută a valorilor LDL la ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) în cazul administrării subcutanate, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală.

AIJs (Administrarea subcutanată)
Profilul de siguranţă al RoActemra administrat subcutanat a fost evaluat la 51 de pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1-17 ani) cu AIJs. În general, reacțiile adverse la medicament la pacienții cu AIJs au fost de același tip cu cele observate la pacienții cu PR (vezi secțiunea Reacții adverse de mai sus).

Infecţii
Frecvența infecțiilor la pacienții cu AIJs tratați cu RoActemra SC a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu AIJs tratați cu RoActemra IV.

Reacţii la locul de injectare (RLI)
În studiul cu RoActemra administrat SC (WA28118), un total de 41,2% (21/51) pacienți cu AIJs au raportat RLI la RoActemra SC. Cele mai frecvente RLI au fost eritemul, pruritul, durerea și tumefacția la locul de injectăre. Majoritatea RLI raportate au fost evenimente de Gradul 1 și toate RLI raportate au fost evenimente lipsite de gravitate, niciuna dintre RLI nu a necesitat retragerea pacientului din tratament sau întreruperea administrării dozei.

Imunogenitate
În studiul cu RoActemra administrat SC (WA28118), 46 dintre cei 51 (90,2%) de pacienți testați pentru anticorpi anti-tocilizumab la momentul inițial au avut cel puțin un rezultat la testul de screening ulterior momentului inițial. Niciun pacient nu a dezvoltat anticorpi pozitivi anti-tocilizumab ulterior momentului inițial.

Rezultate anormale ale testelor de laborator
În studiul clinic deschis desfășurat pe parcursul a 52 de săptămâni cu administrare SC (WA28118), numărul de neutrofile a scăzut sub 1 × 109/L la 23,5% dintre pacienții tratați cu RoActemra SC.
Scăderea numărului de trombocite sub 100 × 103/μL a avut loc la 2% dintre pacienții tratați cu
RoActemra SC. O creștere a ALT sau a AST la ≥3 x LSN a avut loc la 9,8% și, respectiv, 4,0% dintre pacienții tratați cu RoActemra SC.

Parametri lipidici
În studiul clinic deschis desfășurat pe parcursul a 52 de săptămâni cu administrare SC (WA28118), 23,4% și, respectiv, 35,4% dintre pacienți au înregistrat o creștere ulterior momentului inițial a valorii colesterolului LDL până la ≥130 mg/dL și a valorii colesterolului total până la ≥200 mg/dL în orice moment pe durata tratamentului în cadrul studiului.

AIJp (Administrarea subcutanată)
Profilul de siguranţă al RoActemra administrat subcutanat a fost evaluat și la 52 de pacienţi copii și adolescenți cu AIJp. Durata totală a expunerii pacienţilor la RoActemra la nivelul populaţiei totale cu
AIJp expuse a fost de 184,4 pacienţi-ani pentru administrarea IV şi de 50,4 pacienţi-ani pentru forma farmaceutică cu administrare SC. În general, profilul de siguranţă observat la pacienţii cu AIJp a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al RoActemra, cu excepţia RLI (vezi Tabelul 1). Pacienţii cu AIJp au manifestat mai frecvent RLI după administrarea injecţiilor cu RoActemra SC, comparativ cu pacienţii adulţi cu PR.

Infecţii
În cadrul studiului cu RoActemra SC, frecvenţa infecţiilor în rândul pacienţilor cu AIJp trataţi cu RoActemra SC a fost comparabilă cu cea observată la pacienţii cu AIJp trataţi cu RoActemra IV.

Reacţii la locul de injectare
În total, 28,8% (15/52) dintre pacienţii cu AIJp au manifestat RLI la administrarea RoActemra SC.
Aceste RLI au survenit la 44% dintre pacienţii cu greutatea de 30 kg sau mai mare, comparativ cu 14,8% dintre pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg. Cele mai frecvente RLI au fost eritem, tumefacţie, hematom, durere şi prurit la locul de injectare. Toate RLI raportate au fost evenimente non-grave, de gradul 1, şi niciuna dintre RLI nu a necesitat oprirea tratamentului pacientului sau întreruperea administrării dozelor.

Imunogenitate
În studiul privind administrarea SC, 5,8% [3/52] dintre pacienţi au dezvoltat anticorpi anti-tocilizumab neutralizanţi, fără a manifesta vreo reacţie de hipersensibilitate gravă sau semnificativă clinic. Dintre aceşti 3 pacienţi, unul s-a retras ulterior din studiu. Nu a fost observată nicio corelaţie între formarea anticorpilor şi răspunsul clinic sau evenimentele adverse.

Rezultate anormale ale analizelor de laborator
În cadrul monitorizării obişnuite de laborator a întregii populaţii expuse la RoActemra a apărut o scădere a numărului de neutrofile sub 1 x 109/l la 15,4% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra SC. La 9,6% şi, respectiv, la 3,8% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra SC s-a înregistrat o creştere a valorilor ALT sau AST ≥ 3 x LSN. Niciunul dintre pacienţii trataţi cu RoActemra SC nu a manifestat o scădere la ≤ 50 x 103/μl a numărului de trombocite.

Parametri lipidici
În studiul privind administrarea SC, 14,3% şi 12,8% dintre pacienţi au prezentat creşteri faţă de valorile iniţiale ale colesterolului LDL de ≥ 130 mg/dl şi, respectiv, a valorii colesterolului total ≥ 200 mg/dl în orice moment pe parcursul tratamentului de studiu.

ACG (Administrarea subcutanată)
Siguranţa administrării subcutanate a RoActemra a fost evaluată într-un studiu clinic de fază III (WA28119) cu 251 pacienţi cu ACG. Durata totală a expunerii în pacienţi-ani la nivelul întregii populaţii tratate cu RoActemra a fost de 138,5 pacienţi-ani pe parcursul fazei placebo-controlate, cu protocol dublu-orb, cu durata de 12 luni, a studiului. Profilul general de siguranţă observat în grupurile de tratament cu RoActemra a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al RoActemra (vezi Tabelul 1).

Infecţii
Incidenţa infecţiilor/infecţiilor grave a fost echilibrată între grupul cu RoActemra administrat săptămânal (200,2/9,7 evenimente per 100 de pacienţi-ani) şi cel la care s-a administrat placebo plus prednison în doze scăzute progresiv în decurs de 26 săptămâni (156,0/4,2 evenimente per 100 pacienţi- ani), respectiv cel la care s-a administrat placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni (210,2/12,5 evenimente per 100 de pacienţi-ani).

Reacţii la locul de injectare
În grupul cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână, un total de 6% (6/100) pacienţi au raportat o reacţie adversă la locul unei injecţii subcutanate. Nu a fost raportată nicio reacţie la locul injectării ca eveniment advers grav sau care să necesite întreruperea tratamentului.

Imunogenitate
În grupul cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână, un pacient (1,1%, 1/95) a dezvoltat anticorpi anti-RoActemra neutralizanţi, care nu corespundeau însă izotipului IgE. Acest pacient nu a prezentat nicio reacţie de hipersensibilitate sau reacţie la locul injectării.

Tulburări hematologice:

Neutrofile
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra a apărut o scădere a numărului de neutrofile la valori sub 1 × 109/l la 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală. Aceste modificări nu au fost observate în niciunul dintre grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv.

Trombocite
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni,cu RoActemra, un pacient (1%, 1/100) din grupul cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână a prezentat un singur episod tranzitoriu de scădere a numărului de trombocite la valori sub 100 × 103/μl, fără a fi asociat cu evenimente hemoragice. Scăderea numărului de trombocite sub 100 × 103/μl nu a fost observată în niciunul dintre grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra, au fost observate creşteri ale ALT la valori ≥3 x LSN la 3% dintre pacienţii grupului la care s-a administrat subcutanat RoActemra, conform schemei terapeutice cu utilizare săptămânală, comparativ cu 2% în grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni şi la niciun pacient din grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni. O creştere a AST la valori > 3 LSN a fost observată la 1% dintre pacienţii grupului cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână, comparativ cu niciun pacient în grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv.

Parametri lipidici
În timpul monitorizării obişnuite de laborator din cadrul studiului clinic controlat cu durata de 12 luni cu RoActemra, 34% dintre pacienţi au prezentat creşteri susţinute ale colesterolului total la valori > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), 15% dintre aceştia prezentând o creştere susţinută a valorilor LDL la ≥4,1 mmol/l (160 mg/dl) în cazul administrării subcutanate a dozei săptămânale de RoActemra.

Administrare intravenoasă
PR
Siguranţa administrării RoActemra a fost studiată în 5 studii clinice controlate, dublu orb, de fază III şi perioadele de extensie ale acestora.

Populaţia de control include toţi pacienţii din perioada controlată dublu-orb a fiecărui studiu, de la randomizare şi până la prima modificare a schemei de tratament sau până când perioada de 2 ani a fost atinsă. Perioada controlată în 4 dintre studii a fost de 6 luni şi într-un studiu a fost de până la 2 ani. În studiile controlate dublu-orb, la 774 pacienţi s-a administrat RoActemra 4 mg/kg în asociere cu MTX, la 1870 de pacienţi s-a administrat tocilizumab 8 mg/kg în asociere cu MTX sau alte DMARD şi 288 pacienţi au fost trataţi cu RoActemra 8 mg/kg în monoterapie.

Populaţia cu expunere pe termen lung include toţi pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză de RoActemra, fie în perioada controlată dublu-orb, fie în faza de extensie deschisă a studiilor clinice.
Dintre cei 4009 pacienţi ai acestei populaţii, 3577 au fost trataţi timp cel puţin 6 luni, 3296 timp de cel puţin un an, 2806 au fost trataţi cel puţin 2 ani şi 1222 timp de 3 ani.

Descrierea anumitor reacţii adverse
Infecţii
În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa tuturor infecţiilor raportate în grupul tratat cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD a fost de 127 evenimente per 100 pacienţi-ani, comparativ cu 112 evenimente per 100 pacienţi-ani în grupul tratat cu placebo şi DMARD. În cadrul expunerii pe termen lung a populaţiei, incidenţa generală a infecţiilor în grupul tratat cu RoActemra a fost de 108 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere.

În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa infecţiilor grave raportate în grupul tratat cu
RoActemra 8 mg/kg şi DMARD a fost de 5,3 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere, comparativ cu 3,9 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu placebo şi DMARD. În studiul cu administrare în monoterapie, incidenţa infecţiilor grave a fost de 3,6 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu RoActemra şi 1,5 evenimente per 100 pacienţi-ani expunere în grupul tratat cu MTX.

În toată populaţia expusă, incidenţa generală a infecţiilor grave a fost de 4,7 evenimente per 100 pacienţi-ani. Infecţiile grave raportate, unele cu efect letal, au inclus pneumonie, celulită, herpes zoster, gastroenterită, diverticulită, sepsis, artrită bacteriană. Cazurile de infecţii oportuniste au fost, de asemenea, raportate.

Boală pulmonară interstiţială
Afectarea funcţiei pulmonare poate creşte riscul dezvoltării de infecţii. Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială în perioada ulterioară punerii pe piaţă (inclusiv pneumonită şi fibroză pulmonară), unele dintre acestea având o evoluţie letală.

Perforaţii gastro-intestinale
În timpul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, incidenţa generală a perforaţiilor gastro-intestinale a fost de 0,26 evenimente la 100 pacienţi-ani, asociate tratamentului cu RoActemra.
În cadrul expunerii pe termen lung a populaţiei, incidenţa generală a perforaţiilor gastro-intestinale a fost de 0,28 evenimente la 100 pacienţi-ani. Rapoartele de perforaţii gastro-intestinale asociate cu
RoActemra au fost descrise iniţial ca şi complicaţii ale diverticulitei, incluzând peritonita purulentă generalizată, perforaţii gastro-intestinale inferioare, fistule şi abcese.

Reacţii asociate perfuziei
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, au fost raportate evenimente adverse asociate perfuziei (evenimente apărute în timpul perfuziei sau până în 24 de ore de la perfuzie) la 6,9% din pacienţii din grupul tratat cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD şi la 5,1% din pacienţii din grupul tratat cu placebo şi DMARD. Evenimentele raportate în timpul perfuziei au fost în principal episoade de hipertensiune arterială; evenimentele raportate în decurs de 24 de ore de la terminarea perfuziei au fost cefaleea şi reacţiile cutanate (erupţie cutanată tranzitorie, urticarie). Aceste evenimente nu au condus la limitarea tratamentului.

Frecvenţa reacţiilor anafilactice (au apărut la un total de 6 din 3778 pacienţi, 0,2%) a fost de câteva ori mai mare după doza de 4 mg/kg, comparativ cu doza de 8 mg/kg. În timpul studiilor clinice deschise şi controlate au fost raportate reacţii de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea
RoActemra şi care au necesitat întreruperea tratamentului la un total de 13 din cei 3778 pacienţi (0,3%) trataţi cu RoActemra. Aceste reacţii au fost observate, în general, în timpul celei de-a doua până la a cincea perfuzie cu tocilizumab (vezi pct. 4.4). În perioada ulterioară punerii pe piaţă, a fost raportată anafilaxia letală survenită în timpul tratamentului cu RoActemra (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate
În studiile clinice controlate cu durata de 6 luni au fost testaţi un număr de 2876 de pacienţi pentru a verifica prezenţa anticorpilor anti-RoActemra. Din 46 de pacienţi (1,6%) care au dezvoltat anticorpi anti-RoActemra, 6 au prezentat reacţii de hipersensibilitate asociate, semnificative din punct de vedere medical, din care 5 au întrerupt tratamentul permanent. Treizeci de pacienţi (1,1%) au dezvoltat anticorpi neutralizanţi.

Valori hematologice anormale:

Neutrofile
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, scăderea numărului de neutrofile sub 1 x 109/l a apărut la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu < 0,1% dintre pacienţii trataţi cu placebo şi DMARD. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, scăderea valorilor NAN < 1 x 109/l a avut loc într-o perioadă de până la 8 săptămâni de la începerea tratamentului. Scăderi sub 0,5 x 109/l au fost raportate la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD. Au fost raportate infecţii asociate cu neutropenie.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa scăderii numărului de neutrofile au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Trombocite
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, reducerea numărului de trombocite la valori sub 100 x 103 /μl a apărut la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu < 1% dintre pacienţii trataţi cu placebo şi DMARD. Aceste scăderi au apărut fără a fi asociate cu evenimente hemoragice.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa scăderii numărului de trombocite au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

În perioada ulterioară punerii pe piaţă, au apărut foarte rar rapoarte de pancitopenie.

Creşterea valorilor enzimelor hepatice
În cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni, creşteri tranzitorii ale ALT/AST la valori > 3 x LSN au fost observate la 2,1% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg, comparativ cu 4,9% dintre pacienţii trataţi cu MTX şi la 6,5% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu 1,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi DMARD.

Asocierea de medicamente cu potenţial hepatotoxic (cum este MTX) la monoterapia cu RoActemra a determinat creşterea frecvenţei acestor măriri. Creşteri ale ALT/AST la valori > 5 x LSN au fost observate la 0,7% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra în monoterapie şi la 1,4% dintre pacienţii trataţi cu RoActemra şi DMARD, majoritatea dintre aceştia întrerupând permanent tratamentul cu tocilizumab. În timpul perioadei controlate dublu-orb, la pacienţii trataţi cu doze de RoActemra de 8 mg/kg + DMARD, incidenţa unor concentraţii de bilirubină indirectă mai mari decât limita superioară a valorilor normale, înregistrată ca un parametru obişnuit de laborator, este de 6,2%. Un total de 5,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere a bilirubinei indirecte la valori > 1 până la 2 x LSN şi 0,4% au avut o creştere la valori > 2 x LSN.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa creşterilor ALT/AST au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Parametri lipidici
În timpul studiilor clinice controlate, cu durata de 6 luni, au fost raportate frecvent creşteri ale parametrilor lipidici cum ar fi colesterolul total, trigliceridele, LDL colesterol şi/sau HDL colesterol.
În cadrul monitorizării obişnuite de laborator, s-a observat că aproximativ 24% din pacienţii care au urmat în studiile clinice tratament cu RoActemra au prezentat creşteri de durată ale colesterolului total ≥ 6,2 mmol/l, iar 15% dintre pacienţi au prezentat creşteri de durată ale LDL ≥ 4,1 mmol/l. Creşterile parametrilor lipidici au răspuns la tratamentul cu medicamente hipolipemiante.

În timpul perioadei controlate dublu-orb şi cu expunere pe termen lung, caracterul şi incidenţa creşterii parametrilor lipidici au rămas în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor clinice controlate cu durata de 6 luni.

Malignitate
Datele clinice sunt insuficiente pentru a evalua incidenţa potenţială a malignităţii după expunerea la RoActemra. Evaluarea siguranţei tratamentului pe termen lung este în desfăşurare.

Reacţii adverse cutanate În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au raportat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Există date disponibile limitate referitoare la supradozajul cu RoActemra. A fost raportat un caz de supradozare accidentală la un pacient cu mielom multiplu la care s-a administrat intravenos o doză unică de 40 mg/kg. Nu au fost observate reacţii adverse.

Nu au fost observate reacţii adverse grave la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză unică de până la 28 mg/kg, cu toate că a fost raportată apariţia neutropeniei, care a determinat limitarea dozei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunodepresoare, inhibitori de interleukină; cod ATC: L04AC07.

Mecanism de acţiune
Tocilizumab se leagă specific atât de receptorii solubili, cât şi de receptorii membranari ai IL-6 (sIL-6R şi mIL-6R). S-a demonstrat că tocilizumab inhibă semnalizarea mediată pe calea receptorilor sIL-6R şi mIL-6R. IL-6 este o citokină proinflamatorie pleiotropă, produsă de o varietate de tipuri de celule, incluzând celulele T şi B, monocite şi fibroblaşti. IL-6 este implicată în diverse procese fiziologice, cum ar fi activarea celulelor T, inducţia secreţiei de imunoglobulină, inducerea sintezei proteinelor hepatice de fază acută şi stimularea hematopoiezei. IL-6 a fost implicată în patogeneza bolilor, inclusiv a bolilor inflamatorii, osteoporoză şi neoplazii.

Efecte farmacodinamice
În studiile clinice cu RoActemra au fost observate scăderi rapide ale valorilor PCR, a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), a amiloidului seric A (ASA) şi a fibrinogenului. În concordanţă cu efectul asupra activatorilor fazei acute, tratamentul cu RoActemra a fost asociat cu scăderea numărului de trombocite până în intervalul de valori normale. Au fost observate creşteri ale valorilor hemoglobinei, datorate acţiunii RoActemra de diminuare a efectelor mediate de IL-6 asupra producţiei de hepcidină, crescând astfel disponibilitatea fierului. La pacienţii trataţi cu RoActemra au fost observate scăderi ale valorilor PCR până la limitele normale cel mai devreme în săptămâna 2, cu menţinerea ritmului de scădere pe parcursul tratamentului.

În studiul clinic WA28119 pentru ACG au fost observate scăderi rapide similare ale PCR şi VSH împreună cu creşteri uşoare ale concentraţiei medii de hemoglobină eritrocitară. La voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat RoActemra în doze de 2 până la 28 mg/kg intravenos şi de 81 până la 162 mg subcutanat, numărul absolut de neutrofile a scăzut la cea mai mică valoare la 2 până la 5 zile după administrare. Ulterior, numărul de neutrofile a revenit aproape la valorile iniţiale, în mod dependent de doză.

Pacienţii au prezentat o scădere comparabilă (cu subiecţii sănătoşi) a numărului absolut de neutrofile după administrarea de RoActemra (vezi pct. 4.8).

Administrare subcutanată
PR

Eficacitate clinică
Eficacitatea RoActemra administrat subcutanat în ameliorarea semnelor şi simptomelor PR şi a răspunsului radiografic, a fost evaluată în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate, multicentrice. În Studiul I (SC-I) au fost înrolaţi pacienţi cu vârsta > 18 ani cu PR activă moderată până la severă, diagnosticul fiind stabilit în conformitate cu criteriile ACR, care au avut cel puţin 4 articulaţii dureroase şi 4 articulaţii inflamate la momentul iniţial. La toţi pacienţii s-au administrat, ca tratament de fond, DMARD non-biologice. În Studiul II (SC-II) au fost înrolaţi pacienţi cu vârsta > 18 ani cu PR activă moderată până la severă, diagnosticul fiind stabilit în conformitate cu criteriile ACR, care au avut cel puţin 8 articulaţii dureroase şi 6 articulaţii inflamate la momentul iniţial.

Trecerea de la administrarea intravenoasă a dozei de 8 mg/kg o dată la interval de 4 săptămâni la administrarea subcutanată a dozei de 162 mg o dată la interval de o săptămână, va modifica expunerea pacientului la medicament. Expunerea variază cu greutatea corporală a pacientului (crescută la pacienţii cu greutate corporală mică şi scăzută la pacienţii cu greutate corporală crescută), dar rezultatul clinic este în concordanţă cu cel observat la pacienţii trataţi intravenos.

Răspuns clinic
Studiul SC-I a evaluat pacienţi cu PR activă moderată până la severă care au avut un răspuns clinic inadecvat la terapia reumatologică existentă, inclusiv la terapia cu unul sau mai multe DMARD, dintre care aproximativ 20% au avut în antecedente un istoric de răspuns inadecvat la cel puţin un inhibitor
TNF. În SC-I, 1262 de pacienţi au fost randomizaţi 1:1 pentru a li se administra subcutanat RoActemra 162 mg la interval de o săptămână sau RoActemra intravenos 8 mg/kg la interval de 4 săptămâni, în asociere cu DMARD non-biologice. Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost diferenţa între procentul de pacienţi care a atins un răspuns ACR20 la săptămâna 24. Rezultatele din studiul SC-I sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Răspunsurile ACR în studiul SC-I (% pacienţi) la săptămâna 24

SC-Ia
TCZ subcutanat 162 TCZ intravenos 8 mg/kg

mg săptămânal + DMARD + DMARD

N=558 N=537
ACR20 la săptămâna 24 69,4% 73,4%

Diferenţă ponderată (IÎ 95%) -4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 la săptămâna 24 47% 48,6%

Diferenţă ponderată (IÎ 95%) -1,8 (-7.5, 4,0)
ACR70 la săptămâna 24 24% 27,9%

Diferenţă ponderată (IÎ 95%) -3,8 (-9,0, 1,3)
TCZ = tocilizumab a = Populaţie per Protocol

Pacienţii din studiul clinic SC-I au prezentat un scor al activităţii bolii (DAS28) la momentul iniţial de 6,6 în braţul cu administrare subcutanată, respectiv 6,7 în braţul cu administrare intravenoasă. La săptămâna 24, a fost observată o scădere semnificativă a DAS28 faţă de momentul iniţial (îmbunătăţire medie) de 3,5, în ambele braţe de tratament, iar un procent comparabil de pacienţi au atins remisiunea clinică conform DAS28 (DAS28 < 2,6) în braţul cu administrare subcutantă (38,4%) şi în braţul cu administrare intravenoasă (36,9%).

Răspuns radiografic
Răspunsul radiografic în cazul administrării subcutanate de RoActemra a fost evaluat într-un studiu clinic dublu-orb, controlat, multicentric, la pacienţii cu PR activă (SC-II). Studiul II a evaluat pacienţi cu PR activă moderată până la severă, care au prezentat un răspuns clinic inadecvat la tratamentul reumatologic pe existent, inclusiv unul sau mai multe DMARD, dintre care aproximativ 20% au avut în antecedente un răspuns inadecvat la tratamentul cu cel puţin un inhibitor TNF. Au fost înrolaţi pacienţi cu vârsta > 18 ani cu PR activă moderată până la severă, diagnosticul fiind stabilit în conformitate cu criteriile ACR, care au avut cel puţin 8 articulaţii dureroase şi 6 articulaţii inflamate la momentul iniţial. În studiul SC-II, 656 de pacienţi au fost randomizaţi 2:1 pentru a li se administra RoActemra subcutanat 162 mg sau placebo, în asociere cu DMARD non-biologice.

În studiul SC-II, inhibarea progresiei distrugerii structurilor articulare a fost evaluată radiografic şi răspunsul a fost exprimat ca modificarea valorii medii Scorului Total Sharp (mTSS) de la momentul iniţial. La săptămâna 24, inhibarea progresiei distrugerii structurilor articulare, cu o progresie radiografică semnificativ mai scăzută, a fost observată la pacienţii trataţi cu RoActemra subcutanat, comparativ cu placebo (valoarea medie a mTSS de 0,062 comparativ cu 1,23, p=0,0149 (van Elteren)).
Aceste rezultate sunt în concordanţă cu cele observate la pacienţii trataţi cu RoActemra administrat intravenos.

În studiul SC-II, la săptămâna 24, la pacienţii trataţi cu RoActemra administrat subcutanat o dată la interval de două săptămâni, ACR20 a fost de 60,9%, ACR50 a fost de 39,8% şi ACR70 a fost de 19,7% , comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, la care ACR20 a fost de 31,5%,
ACR50 de 12,3% şi ACR70 a fost de 5,0%. Pacienţii din braţul cu administrare subcutanată au avut o valoare medie a DAS28 la momentul iniţial de 6,7, comparativ cu 6,6 la cei din braţul cu administrare de placebo. La săptămâna 24, a fost observată o scădere semnificativă a DAS28 de la momentul iniţial, de 3,1 în braţul cu administrare subcutanată, comparativ cu 1,7 în braţul cu administrare de placebo, iar DAS28 < 26 a fost observat la 32% dintre pacienţii din braţul cu administrare subcutanată şi la 4% la cei din braţul cu administrare de placebo.

Efectele asupra stării de sănătate şi asupra calităţii vieţii
În studiul SC-I, a fost observată o scădere medie a HAQ-DI de la momentul iniţial până la săptămâna 24, de 0,6, atât în braţul cu administrare subcutanată, cât şi în braţul cu administrare intravenoasă. Procentul de pacienţi care au atins o îmbunătăţire semnificativă clinic a HAQ-DI la săptămâna 24 (modificare de la momentul iniţial cu ≥ 0,3 unităţi) a fost de asemenea comparabil în braţul cu administrare subcutanată (65,2%) şi în braţul cu administrare intravenoasă (67,4%), cu o diferenţă ponderată de -2,3% (IÎ 95% -8,1,3,4). Pentru SF-36, modificarea medie de la momentul iniţial la săptămâna 24, a scorului componentei mentale a fost de 6,22 pentru braţul cu administrare subcutanată şi de 6,54 în braţul cu administrare intravenoasă, iar a scorului componentei fizice a fost de 9,49 în braţul cu administrare subcutanată şi de 9,65 în braţul cu administrare intravenoasă.

În Studiul SC-II, scăderea medie a HAQ-DI de la momentul iniţial la săptămâna 24, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu RoActemra administrat subcutanat la interval de 2 săptămâni (0,4), comparativ cu placebo (0,3). Procentul de pacienţi care au atins o îmbunătăţire relevantă clinic a
HAQ-DI la săptămâna 24 (modificare de la momentul iniţial cu ≥ 0,3 unităţi) a fost mai mare în cazul RoActemra administrat subcutanat la interval de 2 săptămâni (58%), comparativ cu placebo (46,8%).
SF-36 (modificare medie a scorului componentelor fizice şi mentale) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu RoActemra subcutanat (6,5 şi 5,3), comparativ cu placebo (3,8 şi 2,9).

AIJs (Administrarea subcutanată)

Eficacitate clinică
În cadrul unui studiu de evaluare a farmacocineticii/farmacodinamicii şi siguranţei, multicentric, deschis, cu durata de 52 de săptămâni (WA28118), care a fost derulat la copii şi adolescenţi cu AIJs şi vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani, pentru stabilirea dozei subcutanate adecvate de RoActemra, profilurile farmacocinetic/farmacodinamic şi de siguranţă au fost comparabile cu cele specifice schemei de administrare intravenoasă.

Pacienţii eligibili au fost tratați cu RoActemra în doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (GC), pacienţii cu o greutate corporală de 30 kg sau peste (n = 26) fiind trataţi cu doze de 162 mg de
RoActemra în fiecare săptămână (QW), iar pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg (n =25) fiind trataţi cu doze de 162 mg de RoActemra o dată la 10 zile (Q10D; n=8) sau o dată la 2 săptămâni (Q2W; n=17), timp de 52 de săptămâni. Dintre aceşti 51 de pacienţi, 26 (51%) nu fuseseră trataţi anterior cu RoActemra şi la 25 (49%) se administrase RoActemra pe cale intravenoasă, trecerea la RoActemra administrat subcutanat fiind efectuată la momentul înrolării.

Rezultatele analizei exploratorii privind eficacitatea au evidenţiat faptul că RoActemra administrat subcutanat a îmbunătăţit toți parametrii analizei exploratorii privind eficacitatea, incluzând scorul de activitate a bolii în artrita juvenilă, evaluat pe 71 de articulaţii (JADAS)-71, pentru pacienții netratați anterior cu TCZ, și a menținut toți parametrii exploratorii privind eficacitatea pentru pacienții care au trecut de la tratamentul cu RoActemra IV la cel cu RoActemra subcutanat pe toată durata studiului pentru pacienții din ambele grupe de greutate corporală (sub 30 kg și ≥30 kg).

AIJp (Administrarea subcutanată) În cadrul unui studiu de evaluare a farmacocineticii/farmacodinamicii şi siguranţei, multicentric, deschis, cu durata de 52 de săptămâni, care a fost derulat la copii şi adolescenţi cu AIJp şi vârsta între 1 şi 17 ani, pentru stabilirea dozei subcutanate adecvate de RoActemra, profilurile farmacocinetic/farmacodinamic şi de siguranţă au fost comparabile cu cele specifice schemei de administrare intravenoasă.

Pacienţii eligibili au fost tratați cu tocilizumab în doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (GC), pacienţii cu o greutate corporală de 30 kg sau peste (n = 25) fiind trataţi cu doze de 162 mg de
RoActemra la fiecare 2 săptămâni, iar pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg (n =27) fiind trataţi cu doze de 162 mg de RoActemra o dată la 3 săptămâni, timp de 52 de săptămâni. Dintre aceşti 52 de pacienţi, 37 (71%) nu fuseseră trataţi anterior cu RoActemra şi la 15 (29%) se administrase
RoActemra pe cale intravenoasă, trecerea la RoActemra administrat subcutanat fiind efectuată la momentul înrolării.

Schemele de administrare subcutanată a RoActemra, în doze de 162 mg la intervale de 3 săptămâni pentru pacienţii cu greutatea sub 30 kg şi în doze de 162 mg la fiecare 2 săptămâni pentru pacienţii cu greutatea de 30 kg sau peste asigură o expunere farmacocinetică şi răspunsuri farmacodinamice care susţin rezultate privind eficacitatea şi siguranţa similare cu cele obţinute în cazul schemelor de tratament intravenos cu RoActemra pentru AIJp.

Rezultatele analizei exploratorii privind eficacitatea au evidenţiat faptul că RoActemra administrat subcutanat a îmbunătăţit scorul de activitate a bolii în artrita juvenilă, evaluat pe 71 de articulaţii (Juvenile Arthritis Activity Score, JADAS -71) în cazul pacienţilor netrataţi anterior şi a menţinut valoarea mediană a scorului JADAS-71 în cazul pacienţilor care au trecut de la tratamentul cu
RoActemra pe cale intravenoasă la cel administrat subcutanat, pe durata întregului studiu, pentru pacienţii din ambele grupe de greutate corporală (mai mică de 30 kg şi ≥ 30 kg).

ACG (Administrarea subcutanată)

Eficacitate clinică
Studiul WA28119 a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, placebo-controlat, de fază III, de demonstrare a superiorităţii clinice, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa RoActemra la pacienţii cu ACG.

Două sute cincizeci şi unu (251) de pacienţi cu ACG nou apărută sau recurentă au fost înrolaţi şi repartizaţi în unul dintre cele patru braţe de tratament. Studiul a constat dintr-o perioadă dublu-orb cu durata de 52 de săptămâni (Partea 1), urmată de o perioadă de extensie deschisă cu durata de 104 săptămâni (Partea a 2-a). Scopul Părţii a 2-a a fost să evalueze siguranţa pe termen lung şi menţinerea eficacităţii după 52 de săptămâni de tratament cu RoActemra, rata de recurenţă şi nevoia de tratament cu RoActemra după 52 de săptămâni şi să obţină o perspectivă asupra potenţialului RoActemra de a reduce utilizarea de corticosteroizi pe termen lung.

Au fost comparate două grupuri de subiecţi tratate cu RoActemra administrat subcutanat (162 mg în fiecare săptămână şi 162 mg la interval de două săptămâni) cu două grupuri diferite de control cu administrare de placebo, randomizate în raport de 2:1:1:1.

Tuturor subiecţilor li s-a administrat tratament de fond cu glucocorticoizi (prednison). Fiecare dintre grupurile tratate cu RoActemra şi unul dintre grupurile la care s-a administrat placebo au urmat o schemă pre-specificată de tratament cu prednison administrat în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni, în timp ce al doilea grup la care s-a administrat placebo a urmat o schemă de tratament pre-specificată, mai apropiată de practica standard, cu prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni.

Durata terapiei cu glucocorticoizi pe durata screening-ului şi înainte de iniţierea tratamentului cu RoActemra (sau placebo), a fost similar în toate cele 4 grupuri de tratament (vezi Tabelul 3).

Tabelul 3. Durata terapiei cu corticosteroizi pe durata screening-ului în studiul WA28119

Placebo + Placebo + RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg prednison în doze prednison în subcutanat săptămânal subcutanat la fiecare scăzute treptat pe doze scăzute + prednison în doze 2 săptămâni +

parcursul a treptat pe scăzute treptat pe prednison în doze 26 săptămâni parcursul a parcursul a scăzute treptat pe

N=50 52 săptămâni 26 săptămâni parcursul a

N=51 N=100 26 săptămâni
N=49

Durata (zile)

Medie (DS) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4)

Mediana 42,0 41,0 41,0 42,0

Minim - Maxim 6 - 63 12 - 82 1 - 87 9 - 87

Criteriul principal de eficacitate, evaluat prin proporţia pacienţilor care au obţinut remisiune durabilă fără utilizare de corticosteroizi după 52 de săptămâni de tratament cu RoActemra plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni, comparativ cu administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni, a fost îndeplinit (Tabelul 4).

Criteriul secundar de eficacitate bazat, de asemenea, pe proporţia pacienţilor care au obţinut o remisiune durabilă la săptămâna 52, comparând tocilizumab plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni cu placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni a fost, de asemenea, îndeplinit (Tabelul 4).

A fost observat un efect superior, semnificativ statistic, al tratamentului cu RoActemra, faţă de placebo, în obţinerea unei remisiuni durabile fără utilizare de corticosteroizi la săptămâna 52 de tratament cu RoActemra plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni, comparativ cu administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni şi cu administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni.

Proporţia pacienţilor care au obţinut remisiune durabilă la săptămâna 52 este prezentat în Tabelul 4.

Criterii secundare
Evaluarea intervalului de timp până la primul episod de acutizare a ACG a evidenţiat un risc de acutizare semnificativ mai scăzut pentru grupul cu RoActemra administrat subcutanat în fiecare săptămână, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni şi administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni şi pentru grupul cu RoActemra administrat subcutanat la interval de 2 săptămâni, comparativ cu administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni (dacă se compară la un nivel de semnificaţie de 0,01). Doza de RoActemra administrată subcutanat în fiecare săptămână a fost asociată, de asemenea, cu o scădere semnificativă clinic a riscului de acutizare, comparativ cu administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni la pacienţii care, la intrarea în studiu, prezentau ACG recurentă, precum şi la cei cu boală nou apărută (Tabelul 4).

Doza cumulativă de glucocorticoizi
Doza cumulativă de prednison în săptămâna 52 a fost semnificativ mai mică în cele două grupuri tratate cu RoActemra, comparativ cu cele două grupuri la care s-a administrat placebo (Tabelul 4).
Într-o analiză separată a pacienţilor care au utilizat tratament de salvare cu prednison pentru acutizarea
ACG în primele 52 de săptămâni, doza cumulativă de prednison a variat foarte mult. Dozele mediane pentru pacienţii care au necesitat terapie de salvare în grupul cu RoActemra administrat săptămânal şi la interval de două săptămâni au fost de 3129,75 mg şi, respectiv, de 3847 mg. În ambele grupuri dozele au fost semnificativ mai mici decât în grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute progresiv pe parcursul a 26 de săptămâni şi decât în grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 de săptămâni, mai precis 4023,5 mg şi, respectiv, 5389,5 mg.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul WA28119

Placebo + Placebo + RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg prednison în doze prednison în subcutanat săptămânal subcutanat la fiecare scăzute treptat pe doze scăzute + prednison în doze 2 săptămâni +

parcursul a treptat pe scăzute treptat pe prednison în doze 26 săptămâni parcursul a parcursul a scăzute treptat pe

N=50 52 săptămâni 26 săptămâni parcursul a

N=51 N=100 26 săptămâni
N=49

Criteriul principal de evaluare final

****Remisiune durabilă (grupurile cu tocilizumab vs placebo+26)

Respondenţi la Săptămâna 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)

Diferenţa neajustată între proporţii N/A N/A 42%* 39,06%* (IÎ 99,5%) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66)

Criteriu-cheie secundar de evaluare final
Remisiune durabilă (grupurile cu tocilizumab vs placebo+52)

Respondenţi la Săptămâna 52, n (%) 7 (14%) 9 (17,6%) 56 (56%) 26 (53,1%)

Diferenţa neajustată între proporţii N/A N/A 38,35%* 35,41%** (IÎ 99,5%) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41)

Placebo + Placebo + RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg prednison în doze prednison în subcutanat săptămânal subcutanat la fiecare scăzute treptat pe doze scăzute + prednison în doze 2 săptămâni +

parcursul a treptat pe scăzute treptat pe prednison în doze 26 săptămâni parcursul a parcursul a scăzute treptat pe

N=50 52 săptămâni 26 săptămâni parcursul a

N=51 N=100 26 săptămâni
N=49

Alte criterii secundare finale de evaluare

Timpul până la prima acutizare a ACG¹ (grupurile N/A N/A 0,23* 0,28** cu tocilizumab vs placebo+26) (0,11; 0,46) (0,12; 0,66)

RR (IÎ 99%) N/A N/A 0,39** 0,48
Timpul până la prima acutizare a ACG¹ (grupurile (0,18; 0,82) (0,20; 1,16) cu tocilizumab vs placebo+52)

RR (IÎ 99%) N/A N/A 0,23*** 0,42
Timpul până la prima acutizare a ACG¹ (pacienţi (0,09; 0,61) (0,14; 1,28) cu recurenţă; grupurile cu tocilizumab vs placebo 0,36 0,67 +26) RR (IÎ 99%) N/A N/A

(0,13; 1,00) (0,21; 2,10)
Timpul până la prima acutizare a ACG¹ (pacienţi 0,25*** 0,20*** cu recurenţă; grupurile cu tocilizumab vs placebo N/A N/A (0,09; 0,70) (0,05; 0,76) + 52) RR (IÎ 99%) 0,44 0,35
Timpul până la prima acutizare a ACG ¹ (pacienţi N/A N/A (0,14; 1,32) (0,09; 1,42) noi; grupurile cu tocilizumab vs placebo +26) RR (IÎ 99%)
Timpul până la prima acutizare a ACG ¹ (pacienţi noi; grupurile cu tocilizumab vs placebo + 52) RR (IÎ 99%)

Doza cumulativă de glucocorticoizi (mg) mediană la Săptămâna 52 (grupurile cu 3296,00 N/A 1862,00* 1862,00* tocilizumab vs placebo+262) mediană la Săptămâna 52 (grupurile cu N/A 3817,50 1862,00* 1862,00* tocilizumab vs placebo +522)

Obiective exploratorii

Rata anualizată de recurenţă, Săptămâna

52§ 1,74 1,30 0,4,67

(2,18) (1,84) (0,78) (1,10)

Medie (DS) * p<0,0001 ** p<0,005 (pragul de semnificaţie pentru testarea primară şi secundară principală a superiorităţii) ***Valoarea p descriptiv <0,005 ****Acutizare: recurenţa semnelor sau simptomelor ACG şi/sau VSH ≥30 mm/h - Este necesară creşterea dozei de prednison
Remisiune: absenţa acutizării şi normalizarea valorilor PCR
Remisiune durabilă: remisiune de la săptămâna 12 la săptămâna 52 -Pacienţii trebuie să adere la protocolul definit de prednison în doze scăzute treptat ¹ analiza timpului (în zile) între remisiunea clinică şi apariţia primului episod de acutizare a bolii 2 valorile p sunt determinate utilizând o analiză Van Elteren pentru date neparametrice § nu a fost efectuată analiza statistică
N/A= Nu se aplică
RR = Rata de risc
IÎ = Interval de încredere

Rezultatele privind calitatea vieţii

În studiul WA28119, rezultatele SF-36 au fost separate în scorurile componentelor fizice şi mentale (PCS şi, respectiv, MCS). Modificările medii ale PCS între momentul iniţial şi săptămâna 52 au fost mai mari (ceea ce arată o îmbunătăţire mai mare) în grupurile cu RoActemra administrat săptămânal şi la interval de 2 săptămâni [4,10 şi, respectiv, 2,76], comparativ cu cele două grupuri cu administrare de placebo [placebo plus prednison cu scăderea progresivă a dozei în decurs de 26 săptămâni; -0,28, placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni; -1.49], cu toate că doar comparaţia dintre RoActemra administrat subcutanat săptămânal plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni şi grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni (5,59, IÎ 99%: 8,6; 10,32) a arătat o diferenţă semnificativă statistic (p=0,0024). Pentru MCS, modificările medii între valoarea iniţială şi săptămâna 52 în grupurile cu
RoActemra administrat subcutanat săptămânal şi la interval de 2 săptămâni [7,28 şi, respectiv 6,12] au fost mai mari decât în grupul cu administrare de placebo plus prednison cu scăderea progresivă a dozei în decurs de 52 săptămâni [2,84], (cu toate că diferenţele nu au fost semnificative statistic [p = 0,0252 pentru administrare în fiecare săptămână, p = 0,1468 pentru administrare la interval de 2 săptămâni] şi au fost similare cu grupul cu administrare de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 de săptămâni [6,67].

Evaluarea generală a pacientului privind activitatea bolii a utilizat o scală vizuală analogă 0-100 mm (SVA). Modificările medii ale SVA între valoarea iniţială şi săptămâna 52 au fost mai mici (ceea ce arată o îmbunătăţire mai mare) în grupurile cu RoActemra administrat subcutanat săptămânal şi la interval de 2 săptămâni [-19,0, -25,3, respectiv], comparativ cu ambele grupuri cu administrare de placebo [placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni -3,4; placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni -7,2%), cu toate că numai grupul cu
RoActemra administrat la fiecare 2 săptămâni plus prednison cu scăderea progresivă a dozei în decurs de 26 săptămâni a prezentat o diferenţă semnificativă statistic faţă de placebo [placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni p = 0,0059, şi placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni p = 0,0081].

Modificările scorului FACIT-Fatigabilitate între momentul iniţial şi săptămâna 52 au fost calculate pentru toate grupurile. Modificările medii ale scorurilor [DS] au fost următoarele: 5,61 [10,115] pentru
RoActemra administrat în fiecare săptămână plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni, 1,81 [8,836] pentru RoActemra administrat la interval de două săptămâni plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni, 0,26 [10,702] pentru placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni şi -1,63 [ 6,753] pentru placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 52 săptămâni.

Modificările scorurilor EQ5D între momentul iniţial şi săptămâna 52 au fost de 0,10 [0,198] pentru RoActemra administrat săptămânal plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni, de 0,05 [0,215] pentru RoActemra administrat la interval de două săptămâni plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni, de 0,07 [0,293] pentru administrarea de placebo plus prednison în doze scăzute treptat pe parcursul a 26 săptămâni şi de -0,02 [0,159] pentru administrarea de placebo plus prednison cu scăderea progresivă a dozei în decurs de 52 săptămâni.

Scorurile mai mari indică îmbunătăţirea, atât pentru FACIT-Fatigabilitate cât şi pentru EQ5D.

Administrare intravenoasă
PR

Eficacitate clinică
Eficacitatea RoActemra în ameliorarea semnelor şi simptomelor PR a fost evaluată în cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, multicentrice. Studiile I până la V au înrolat pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani cu PR activă, diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) şi care au avut cel puţin opt articulaţii dureroase şi şase articulaţii inflamate la momentul iniţial.

În Studiul I, RoActemra a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni, în monoterapie. În
Studiile II, III şi V, RoActemra a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni, în asociere cu MTX, comparativ cu placebo şi MTX. În Studiul IV, RoActemra a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni, în asociere cu alte DMARD, comparativ cu placebo şi alte DMARD.
Criteriul final de evaluare principal pentru fiecare din aceste cinci studii clinice a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns ACR 20 la săptămâna 24.

Studiul I a evaluat 673 de pacienţi care nu fost trataţi cu MTX cu 6 luni înainte de randomizare şi care nu au întrerupt un tratament anterior cu MTX ca rezultat al efectelor clinice toxice importante sau al lipsei răspunsului. Majoritatea pacienţilor (67%) nu au fost trataţi anterior cu MTX. Au fost administrate doze de RoActemra 8 mg/kg, la interval de patru săptămâni, în monoterapie. La grupul comparator s-a administrat MTX săptămânal (doze ajustate de la 7,5 mg până la maximum 20 mg pe săptămână, pentru o perioadă de opt săptămâni).

Studiul II, un studiu de doi ani cu analiză planificată la săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 104, a evaluat 1196 de pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la tratamentul cu MTX. Au fost administrate doze de RoActemra 4 sau 8 mg/kg sau placebo la interval de patru săptămâni ca tratament orb timp de 52 de săptămâni, în asociere cu doza stabilă de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).
După săptămâna 52, tuturor pacienţilor li s-a putut administra tratament deschis cu RoActemra 8 mg/kg. Dintre pacienţii care au încheiat studiul şi care au fost iniţial randomizaţi în grupul placebo + MTX, la 86% dintre aceştia s-a administrat tratament deschis cu RoActemra 8 mg/kg în al doilea an.
Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns
ACR 20 în săptămâna 24. La săptămâna 52 şi la săptămâna 104, criteriile finale de evaluare co- principale ale studiului au fost prevenirea leziunilor articulaţiilor şi îmbunătăţirea funcţiei fizice.

Studiul III a evaluat 623 de pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la MTX. Au fost administrate doze de RoActemra de 4 sau 8 mg/kg, sau placebo, la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilă de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Studiul IV a evaluat 1220 de pacienţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul reumatologic existent, incluzând unul sau mai multe DMARD. Au fost administrate doze de tocilizumab de 8 mg/kg sau placebo, la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilă de DMARD.

Studiul V a evaluat 499 de pacienţi care au avut un răspuns clinic inadecvat sau nu au tolerat unul sau mai multe tratamente cu un inhibitor TNF. Tratamentul cu inhibitorul TNF a fost întrerupt înainte de randomizare. Au fost administrate doze de RoActemra de 4 sau 8 mg/kg sau placebo la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilă de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Răspuns clinic
În toate studiile, pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg au obţinut la 6 luni o rată de răspuns ACR 20, 50, 70 mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, comparativ cu grupul de control (Tabelul 5). În studiul I, superioritatea RoActemra 8 mg/kg a fost demonstrată faţă de comparatorul activ MTX. Efectul tratamentului a fost similar la pacienţi, independent de statusul factorului reumatoid, vârstă, sex, rasă, numărul de tratamente anterioare sau starea bolii. Timpul până la debut a fost rapid (mai devreme de săptămâna 2) şi gradul de răspuns s-a îmbunătăţit cu durata tratamentului. Răspunsurile durabile continue au fost observate pentru mai mult de 3 ani în faza de extensie deschisă a studiilor I-V.

La pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg, au fost observate îmbunătăţiri semnificative ale tuturor componentelor individuale ale răspunsului ACR care includ: numărul de articulaţii inflamate şi sensibile; evaluarea globală a pacientului şi a medicului; scorul indexului de dizabilitate; evaluarea durerii şi a PCR comparativ cu pacienţii la care se administrează placebo plus MTX sau alte DMARD.

Pacienţii din studiile I până la V au avut la momentul iniţial un scor mediu - Disease Activity Score (DAS28) de 6,5 până la 6,8. La pacienţii trataţi cu RoActemra a fost observată o reducere semnificativă a DAS28 faţă de momentul iniţial (îmbunătăţire medie) de 3,1-3,4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (1,3-2,1). Procentul de pacienţi care au obţinut remisiune clinică
DAS28 (DAS28 < 2,6), la 24 de săptămâni, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu
RoActemra (28-34%), comparativ cu 1-12% la pacienţii din grupul de control. În studiul II, 65% din pacienţi au obţinut DAS28 < 2,6 la săptămâna 104, comparativ cu 48% din pacienţi la 52 de săptămâni şi 33% din pacienţi la săptămâna 24.

În cadrul unei analize comune a rezultatelor din studiile II, III şi IV, procentul de pacienţi care au realizat un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost semnificativ mai mare (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, respectiv 18% vs. 11%) în grupul de pacienţi trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p < 0,03). În mod asemănător, procentul de pacienţi care au obţinut remisiune DAS28 (DAS28 < 2,6) a fost semnificativ mai mare (31% comparativ cu 16%) la pacienţii trataţi cu RoActemra 8 mg/kg şi DMARD, comparativ cu pacienţii trataţi cu RoActemra 4 mg/kg şi DMARD (p < 0,0001).

Tabelul 5. Răspunsurile ACR în studiile controlate placebo/MTX/DMARD (% pacienţi)

Studiul I Studiul II Studiul III Studiul IV Studiul V
AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE

Săptă TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO + mâ 8 mg/kg 8 mg/kg MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg + DMARD 8 mg/kg MTX na + MTX + MTX DMARD + MTX

N= N= N= N= N= N= N= N= N= N= 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158

ACR 20 24 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 52 56%*** 25%

ACR 50 24 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 52 36%*** 10%

ACR 70 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 52 20%*** 4%

TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotrexat
PBO -Placebo
DMARD - Medicamente antireumatice care modifică boala ** - p<0,01, , TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p<0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD

Răspuns clinic important
După 2 ani de tratament cu RoActemra în asociere cu MTX, 14% dintre pacienţi au obţinut un răspuns clinic important (menţinerea unui răspuns ACR 70 timp de 24 de săptămâni sau mai mult).

Răspuns radiografic
În Studiul II, la pacienţii care nu au prezentat un răspuns adecvat la MTX, inhibarea distrugerii structurilor articulare a fost evaluată radiografic şi exprimată ca modificare în scorul Sharp modificat şi a componentelor sale, scorul de eroziune şi scorul de îngustare a spaţiului articular. Pacienţii la care s-a administrat RoActemra au prezentat la examenul radiografic o progresie semnificativ mai redusă a inhibării distrugerii structurilor articulare, comparativ cu grupul de control (Tabelul 6).

În perioada de extensie deschisă a Studiului II, inhibarea progresiei distrugerii structurilor articulare la pacienţii trataţi cu RoActemra în asociere cu MTX s-a menţinut în al doilea an de tratament.
Modificarea medie faţă de momentul iniţial la săptămâna 104 a Scorului Total Sharp-Genant a fost semnificativ mai redusă la pacienţii din grupul de tratament cu RoActemra 8 mg/kg în asociere cu MTX (p <0,0001), comparativ cu pacienţii din grupul care a primit placebo în asociere cu MTX.

Tabelul 6. Modificări radiografice medii timp de 52 de săptămâni în Studiul II
PBO + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

(+ TCZ din săptămâna 24) N = 398
N = 393

Scor Total Sharp-Genant 1,13 0,29*
Scor de eroziune 0,7,17*
Punctaj JSN 0,42 0,12**

PBO -Placebo
MTX - Metotrexat
TCZ - Tocilizumab
JSN - Îngustarea spaţiului articular * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p<0,005, TCZ vs. PBO + MTX

După un an de tratament cu RoActemra în asociere cu MTX, 85% dintre pacienţi (n=348) nu au prezentat progresia distrugerii structurilor articulare, evaluată prin modificarea Scorului Total
Sharp-Genant de zero sau mai puţin, comparativ cu 67% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo în asociere cu MTX (n=290) (p ≤ 0,001). Această situaţie a rămas nemodificată după 2 ani de tratament (83%; n=353). Un procent de 93% dintre pacienţi (93%; n=271) nu au prezentat progresia bolii între săptămâna 52 şi săptămâna 104.

Efectele asupra stării de sănătate şi asupra calităţii vieţii
La pacienţii trataţi cu RoActemra s-a raportat o îmbunătăţire a calităţii vieţii (Chestionarul de Evaluare a Sănătăţii, Indexul de Dizabilitate - HAQ-DI), chestionarul Short-Form 36 şi Chestionarul de
Evaluare Funcţională a Terapiei Bolii Cronice. Au fost observate îmbunătăţiri semnificative statistic ale scorului HAQ-DI la pacienţii trataţi cu RoActemra, comparativ cu pacienţii trataţi cu DMARD. În perioada deschisă a Studiului II, îmbunătăţirea funcţiei fizice s-a menţinut timp de până la 2 ani. La săptămâna 52, modificarea medie a HAQ-DI a fost de -0,58 în grupul tratat cu RoActemra 8 mg/kg în asociere cu MTX, comparativ cu -0,39 în grupul care a primit placebo în asociere cu MTX.
Modificarea medie a HAQ-DI s-a menţinut la săptămâna 104 în grupul de tratament cu RoActemra 8 mg/kg în asociere cu MTX (-0,61).

Valorile hemoglobinei
Îmbunătăţiri semnificative statistic ale valorilor hemoglobinei au fost observate în săptămâna 24, la pacienţii trataţi cu RoActemra, comparativ cu cei trataţi cu DMARD (p< 0,0001). Valorile medii ale hemoglobinei au crescut până în săptămâna 2 şi au rămas în limite normale până la săptămâna 24.

RoActemra comparativ cu adalimumab ca monoterapie
Studiul clinic VI (WA19924), dublu orb, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat RoActemra administrat în monoterapie cu adalimumab administrat în monoterapie, a evaluat 326 de pacienţi cu
PR care au prezentat intoleranţă la MTX sau la care continuarea tratamentului cu MTX a fost considerată inadecvată (inclusiv pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul cu MTX).
Pacienţilor din braţul cu RoActemra li s-a administrat RoActemra (8 mg/kg) în perfuzie intravenoasă (i.v.), la interval de 4 săptămâni şi placebo sub formă de injecţie subcutanată (s.c.), la interval de 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul cu adalimumab li s-a administrat adalimumab (40 mg) sub formă de injecţie subcutanată la interval de 2 săptămâni plus placebo în perfuzie intravenoasă la interval de 4 săptămâni.

A fost observat un efect superior al tratamentului cu RoActemra în controlul manifestării bolii, comparativ cu tratamentul cu adalimumab, de la momentul iniţial până în săptămâna 24, semnificativ din punct de vedere statistic pentru criteriul final de evaluare principal (modificarea DAS28) şi pentru toate criteriile finale de evaluare secundare ale studiului (tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic VI (WA19924)
ADA + Placebo TCZ + Placebo

(intravenos) (subcutanat) valoarea p(a)
N = 162 N = 163

Criteriul final de evaluare principal - Modificarea medie la săptămâna 24 faţă de momentul iniţial
DAS28 (media -1,8 -3,3 ajustată)
Diferenţa medie -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 ajustată (IÎ 95%)
Criteriile finale de evaluare secundare - Procentul de pacienţi respondenţi la săptămâna 24(b)

DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001

Răspuns ACR20, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038

Răspuns ACR50, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002

Răspuns ACR70, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 avaloarea p este ajustată în funcţie de regiune şi de durata PR, pentru toate criteriile finale de evaluare şi pentru valorile iniţiale ale criteriilor finale de evaluare continue

bÎn cazul lipsei datelor, pacienţii au fost consideraţi non-respondenţi. Metoda Holm-Bonferroni a fost utilizată pentru testarea multiplă.

Profilul clinic general al evenimentelor adverse a fost similar pentru RoActemra şi adalimumab.
Procentul pacienţilor la care au apărut reacţii adverse grave a fost echilibrat între grupurile de tratament (RoActemra 11,7% comparativ cu adalimumab 9,9%). Tipurile de reacţii adverse din braţul cu RoActemra au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al RoActemra, iar reacţiile adverse au fost raportate cu o frecvenţă similară, comparativ cu Tabelul 1. În braţul cu RoActemra a fost raportată o incidenţă mai ridicată a infecţiilor şi infestărilor (48% vs. 42%), fără a exista vreo diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa infecţiilor grave (3,1%). Ambele tratamente de studiu au condus la modificări de aceeaşi natură a parametrilor de laborator de siguranţă (scăderea numărului de neutrofile şi trombocite, creşteri ale valorilor ALT, AST şi creşterea lipidelor). Cu toate acestea, amploarea schimbărilor şi frecvenţa rezultatelor anormale marcante au fost mai importante în cazul tratamentului cu RoActemra, comparativ cu adalimumab. Patru pacienţi (2,5%) din braţul cu
RoActemra şi doi pacienţi (1,2%) din braţul cu adalimumab au prezentat scăderi ale numărului de neutrofile de gradul 3 sau 4 CTC. Unsprezece pacienţi (6,8%) din braţul cu RoActemra şi cinci pacienţi (3,1%) din braţul cu adalimumab au prezentat creşteri ale valorilor ALT de grad 2 CTC sau mai mare. Media creşterii valorilor LDL de la momentul iniţial a fost de 0,64 mmoli/l (25 mg/dl) la pacienţii din braţul cu RoActemra şi de 0,19 mmoli/l (7 mg/dl) la pacienţii din braţul cu adalimumab.
Siguranţa observată în braţul cu RoActemra a fost în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut al tocilizumab, nefiind observate reacţii adverse noi sau neaşteptate (vezi Tabelul 1).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica RoActemra este caracterizată prin eliminarea neliniară, care este o combinaţie a clearance-ului liniar şi a eliminării Michaelis-Menten. Partea neliniară a eliminării RoActemra conduce la o creştere a expunerii mai mult decât proporţional cu doza. Parametrii farmacocinetici ai
RoActemra nu se modifică în timp. Datorită dependenţei clearance-ului total de concentraţiile serice ale RoActemra, timpul de înjumătăţire al RoActemra este, de asemenea, dependent de concentraţie şi variază în funcţie de concentraţia serică. Analizele farmacocinetice efectuate până în prezent pentru toate populaţiile de pacienţi testate nu indică o relaţie între clearance-ul aparent şi prezenţa anticorpilor anti-medicament.

PR

Administrare intravenoasă
Farmacocinetica RoActemra a fost determinată utilizând analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 3552 de pacienţi cu PR trataţi cu o doză de 4 sau 8 mg/kg RoActemra, administrată în perfuzie în decurs de o oră, la interval de 4 săptămâni, pe o perioadă de 24 de săptămâni sau cu o doză de 162 mg tocilizumab administrată subcutanat, o dată pe săptămână sau o dată la interval de două săptămâni, pe o perioadă de 24 de săptămâni.

Pentru o doză de 8 mg/kg de RoActemra, administrată la interval de 4 săptămâni, au fost estimaţi următorii parametri (media estimată ± DS): aria de sub curbă (ASC) la starea de echilibru = 38000 ± 13000 h µg/ml, concentraţia minimă (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml şi concentraţia maximă (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml şi ratele de acumulare pentru ASC şi Cmax au fost mici, 1,32, respectiv 1,09.
Rata de acumulare a fost mai mare pentru Cmin (2,49), ceea ce era de aşteptat, ţinând cont de contribuţia clearance-ului non-liniar la concentraţii scăzute. Starea de echilibru a fost atinsă după prima administrare pentru Cmax şi după 8 şi 20 săptămâni pentru ASC şi respectiv Cmin. ASC, Cmin şi
Cmax ale RoActemra au crescut cu creşterea greutăţii corporale. La o greutate ≥ 100 kg, mediile estimate (± DS) ale ASC, Cmin şi Cmax ale RoActemra la starea de echilibru au fost de 50000 ± 16800 μg*h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml şi, respectiv, 226 ± 50,3 μg/ml, valori care sunt mai mari faţă de valorile expunerii medii pentru populaţia de pacienţi (care cuprinde toate categoriile de greutăţi corporale) raportate mai sus. Curba doză-răspuns pentru tocilizumab se aplatizează la expuneri mai mari, determinând creşteri ale eficacităţii mai mici pentru fiecare creştere incrementală a concentraţiei de RoActemra, astfel încât la pacienţii trataţi cu doze > 800 mg de RoActemra nu au fost demonstrate creşteri semnificative clinic ale eficacităţii. Prin urmare, nu se recomandă administrarea unor doze de RoActemra mai mari de 800 mg per perfuzie (vezi pct. 4.2).

Distribuţie
La pacienţii cu PR, volumul de distribuţie central a fost de 3,72, volumul de distribuţie periferic a fost de 3,35, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,07.

Eliminare
După administrarea intravenoasă, RoActemra urmează o cale bifazică de eliminare din circulaţie.
Clearence-ul total al RoActemra este dependent de concentraţie şi este suma clearance-ului liniar şi non-liniar. Clearance-ul liniar a fost estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei şi a fost 9,5 ml/h. Clearance-ul non-liniar dependent de concentraţie joacă un rol major la concentraţiile scăzute de RoActemra. Imediat ce calea clearance-ului non-liniar este saturată, la concentraţii ridicate de RoActemra, clearance-ul este în principal determinat de clearance-ul liniar.

T1/2 al RoActemra este dependent de concentraţie. La starea de echilibru, după administrarea unei doze de 8 mg/kg la interval de 4 săptămâni, t1/2 efectiv scade cu diminuarea concentraţiilor dintr-un interval de dozare, de la 18 până la 6 zile.

Liniaritate
Parametrii farmacocinetici ai RoActemra nu s-au modificat în timp. A fost observată o creştere a ASC şi a Cmin mai mare decât cea proporţională cu doza, pentru doze de 4 şi 8 mg/kg administrate la interval de 4 săptămâni. Cmax creşte proporţional cu doza. La starea de echilibru, valorile estimate ale
ASC şi ale Cmin au fost de 3,2 ori mai mari la 8 mg/kg, comparativ cu 4 mg/kg, doză la care aceste valori au fost de 30 de ori mai mari.

Administrare subcutanată
Farmacocinetica RoActemra a fost determinată utilizând analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 3552 de pacienţi cu PR trataţi cu o doză de 162 mg administrată subcutanat, o dată pe săpămână, cu o doză de 162 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni sau cu o doză de 4mg/kg sau 8 mg/kg administrată intravenos la interval de 4 săptămâni, pe o perioadă de 24 de săptămâni.

Parametrii farmacocinetici ai RoActemra nu s-au modificat în funcţie de timp. În cazul unei doze de 162 mg administrate la interval de o săptămână, media estimată (± DS) la starea de echilibru a ASC ,
Cmin şi Cmax pentru RoActemra au fost de 7970 ± 3432 µg*h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml şi respectiv de 49,8 ± 21,0 µg/ml. Ratele de acumulare pentru ASC, Cmin şi Cmax au fost de 6,32, 6,30 şi, respectiv de 5,27. Starea de echilibru pentru ASC, Cmin şi Cmax a fost atinsă după 12 săptămâni.

În cazul administrării unei doze de 162 mg la interval de 2 săptămâni, media estimată (± DS) la starea de echilibru a ASC, Cmin şi Cmax pentru RoActemra au fost de 3430 ± 2660 µg*h/ml, 5,7 ± 6,8 µg/ml şi respectiv de 13,2 ± 8,8µg/ml. Ratele de acumulare pentru ASC, Cmin şi Cmax au fost de 2,67, 6,02 şi, respectiv de 2,12. Starea de echilibru pentru ASC, Cmin a fost atinsă după 12 săptămâni, iar pentru Cmax

a fost atinsă după 10 săptămâni.

Absorbţie
După administrarea subcutanată la pacienţii cu PR, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de RoActemra (tmax) a fost de 2,8 zile. Biodisponibilitatea pentru forma farmaceutică subcutanată a fost de 79%.

Eliminare
În cazul administrării subcutanate, t1/2 efectiv este de până la 13 zile pentru doza de 162 mg administrată la interval de o săptămână şi de 5 zile pentru doza de 162 mg administrată la interval de 2 săptămâni la pacienţii cu PR, la starea de echilibru.

AIJs
Administrarea subcutanată
Farmacocinetica RoActemra la pacienții cu AIJs a fost caracterizată printr-o analiză farmacocinetică a populației care a cuprins 140 pacienți tratați cu 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni (pacienți cu o greutate ≥ 30 kg), cu 12 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni (pacienți cu o greutate mai mică de 30 kg), cu 162 mg subcutanat în fiecare săptămână (pacienți cu o greutate ≥ 30 kg), cu 162 mg subcutanat la fiecare 10 zile sau la fiecare 2 săptămâni (pacienți cu o greutate sub 30 kg).

Sunt disponibile date limitate referitoare la expunerile ca urmare a administrării subcutanate a
RoActemra la pacienții cu AIJs cu vârstă mai mică de 2 ani și cu o greutate corporală mai mică de 10 kg.
Pacienții cu AIJs trebuie să aibă o greutate corporală de cel puțin 10 kg când li se administrează subcutanat RoActemra (vezi pct. 4.2).

Tabelul 8. Parametrii farmacocinetici estimaţi medii ± DS la starea de echilibru, după administrarea subcutanată în AIJs

Parametrul farmacocinetic 162 mg în fiecare săptămână, 162 mg la interval de 2
RoActemra ≥ 30 kg săptămâni, sub 30 kg

Cmax (µg/mL) 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6

Cmin (µg/mL) 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3

Cmedie (µg/mL) 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2

Rata de acumulare pentru Cmax 3,66 1,88

Rata de acumulare pentru Cmin 4,39 3,21

Rata de acumulare pentru Cmedie 4,28 2,27 sau ASCτ*

*τ = 1 săptămână sau 2 săptămâni pentru cele două scheme de administrare SC

După dozarea subcutanată, aproximativ 90% din starea de echilibru a fost atinsă până în săptămâna 12, atât pentru schema de 162 mg în fiecare săptămână, cât și pentru cele la interval de 2 săptămâni.

Absorbţie
După dozarea subcutanată la pacienții cu AIJs, t½ prin absorbţie a fost de aproximativ 2 zile, iar biodisponibilitatea pentru formularea subcutanată la pacienții cu AIJs a fost de 95%.

Distribuție
La pacienții copii și adolescenți cu AIJs, volumul de distribuţie central a fost de 1,87 l, volumul de distribuţie periferic a fost de 2,14 l, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 4,01 l.

Eliminare
Clearance-ul total al tocilizumab a fost dependent de concentraţie şi este suma clearance-ului liniar şi a clearance-ului non-liniar. Clearance-ul liniar a fost estimat ca parametru în cadrul analizei farmacocinetice a populaţiei şi a fost de 5,7 mL/h la pacienţii copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă sistemică. După administrarea subcutanată, t1/2 efectiv al RoActemra la pacienții cu AIJs este de până la 14 zile, pentru ambele scheme de 162 mg în fiecare săptămână și la interval de două săptămâni pe durata unui interval de dozare în starea de echilibru.

AIJp
Administrarea subcutanată
Farmacocinetica RoActemra la pacienţii cu AIJp a fost caracterizată prin analiza farmacocinetică a populaţiei care a cuprins 237 pacienți tratați cu 8 mg/kg IV la fiecare 4 săptămâni (pacienții cu o greutate ≥ 30 kg), 10 mg/kg IV la fiecare 4 săptămâni (pacienții cu o greutate sub 30 kg), 162 mg SC la fiecare 2 săptămâni (pacienții cu o greutate ≥ 30 kg) sau 162 mg SC la fiecare 3 săptămâni (pacienții cu o greutate sub 30 kg).

Tabelul 9. Parametrii farmacocinetici estimaţi medii ±DS la starea de echilibru după administrarea subcutanată în AIJp

Parametrul farmacocinetic 162 mg la interval de 2 162 mg la interval de 3
RoActemra săptămâni, săptămâni, sub 30 kg

> 30 kg

Cmax (µg/mL) 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1

Cmin (µg/mL) 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9

Cmedie (µg/mL) 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8

Rata de acumulare pentru Cmax 1,72 1,32

Rata de acumulare pentru Cmin 3,58 2,08

Rata de acumulare pentru Cmedie 2,04 1,46 sau ASCτ*

*τ = 2 săptămâni sau 3 săptămâni pentru cele două scheme de administrare subcutanată

După dozarea IV, aproximativ 90% din starea de echilibru a fost atinsă până în săptămâna 12 pentru doza de 10 mg/kg (GC < 30 kg) și până în săptămâna 16 pentru doza 8 mg/kg (GC ≥ 30 kg). După dozarea SC, aproximativ 90% din starea de echilibru a fost atinsă până în săptămâna 12, pentru ambele scheme de 162 mg cu administrare subcutanată la interval de 2 săptămâni și la interval de 3 săptămâni.

Absorbţie
După dozarea subcutanată la pacienții cu AIJs, t½ prin absorbţie a fost de aproximativ 2 zile, iar biodisponibilitatea pentru formularea subcutanată la pacienții cu AIJs a fost de 96%.

Distribuție
La pacienții copii și adolescenți cu AIJs, volumul de distribuţie central a fost de 1,97 l, de distribuţie periferic a fost de 2,03 l, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 4,0 l.

Eliminare
Analiza farmacocinetică a populaţiei pentru pacienții cu AIJp a evidențiat un impact proporțional cu mărimea corpului asupra clearance-ului liniar, astfel că trebuie luat în considerare dozajul bazat pe greutatea corporală (vezi Tabelul 9).

După administrarea subcutanată, t1/2 efectiv la RoActemra la pacienții cu AIJp este de până la 10 zile pentru pacienții < 30 kg (162 mg subcutanat la interval de 3 săptămâni) și de până la 7 zile pentru pacienții >= 30 kg (162 mg subcutanat la interval de 2 săptămâni) pe durata unui interval de dozare în starea de echilibru. După administrarea intravenoasă, tocilizumab urmează o cale bifazică de eliminare din circulaţie. Clearence-ul total al tocilizumabului a fost dependent de concentraţie şi este suma clearance-ului liniar şi non-liniar. Clearance-ul liniar a fost estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei şi a fost 6,25 ml/h. Clearance-ul non-liniar dependent de concentraţie joacă un rol major la concentraţiile scăzute de tocilizumab. Imediat ce calea clearance-ului non-liniar este saturată, la concentraţii ridicate de tocilizumab, clearance-ul este în principal determinat de clearance-ul liniar.

ACG

Administrare subcutanată
Farmacocinetica RoActemra la pacienţii cu ACG a fost determinată utilizând un model de analiză farmacocinetică a populaţiei aplicat unei baze de date compuse din 149 pacienţi cu ACG, trataţi cu o doză de 162 mg RoActemra administrată subcutanat în fiecare săptămână sau cu o doză de 162 mg administrată subcutanat la interval de două săptămâni. Modelul utilizat a avut aceeaşi structură ca şi modelul de analiză farmacocinetică a populaţiei dezvoltat pe baza datelor provenite de la pacienţii cu PR (vezi Tabelul10).

Tabelul 10. Parametrii farmacocinetici estimaţi medii ± DS la starea de echilibru, după administrarea subcutanată în ACG

Subcutanat

Parametrul FC pentru Tocilizumab 162 mg la 162 mg în fiecare

interval de săptămână 2 săptămâni

Cmax (µg/ml) 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4

Cmin (µg/ml) 11,1 ± 10,3 68,1± 29,5

Cmedie (µg/ml) 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1

Rata de acumulare pentru Cmax 2,18 8,88

Rata de acumulare pentru Cmin 5,61 9,59

Rata de acumulare pentru Cmedie sau ASCτ* 2,80,91

*τ = 2 săptămâni sau 1 săptămână pentru cele două scheme terapeutice SC

Profilul farmacocinetic la starea de echilibru în urma expunerii la doza săptămânală de RoActemra a fost aproape în platou, cu fluctuaţii foarte mici între valorile minime şi cele maxime, în timp ce au existat fluctuaţii semnificative în cazul administrării RoActemra la interval de 2 săptămâni.
Aproximativ 90% din concentraţia plasmatică la starea de echilibru (ASCτ) a fost atinsă până în săptămâna 14 pentru grupul cu administrare la interval de 2 săptămâni şi până în săptămâna 17 pentru grupul cu administrare în fiecare săptămână.

Conform analizei actuale a farmacocineticii, concentraţia minimă a RoActemra la starea de echilibru este cu 50% mai mare la această populaţie în raport cu concentraţiile medii înregistrate într-o bază de date amplă la nivelul populaţiei cu AR. Aceste diferenţe apar din motive necunoscute. Diferenţele farmacocinetice nu sunt însoţite de diferenţe semnificative între parametrii farmacodinamici şi, din această cauză, nu se cunoaşte relevanţa clinică.

La pacienţii cu AGC, a fost observată o expunere mai ridicată la pacienţii cu o greutate corporală mai mică. În cazul schemei de dozare de 162 mg în fiecare săptămână, Cmedie la starea de echilibru a fost cu 51% mai mare la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 60 kg, comparativ cu pacienţii care cântăreau între 60 şi 100 kg. În cazul schemei de dozare de 162 mg la interval de 2 săptămâni, Cmedie la starea de echilibru a fost cu 129% mai mare la pacienţii cu greutate corporală mai mică de 60 kg, comparativ cu pacienţii care cântăreau între 60 şi 100 kg. Pentru pacienţii cu greutate mai mare de 100 kg datele sunt limitate (n=7).

Absorbţie
După administrarea subcutanată la pacienţii cu ACG, t½ prin absorbţie a fost de aproximativ 4 zile.
Biodisponibilitatea pentru formularea subcutanată a fost de 0,8. Valorile mediane ale Tmax au fost 3 zile după administrarea RoActemra în fiecare săptămână şi 4,5 zile după administrarea tocilizumab la fiecare 2 săptămâni.

Distribuţie
La pacienţii cu ACG, volumul de distribuţie central a fost de 4,09 l, volumul de distribuţie periferic a fost de 3,37 l, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,46 l.

Eliminare
Clearance-ul total al RoActemra a fost dependent de concentraţie şi este suma clearance-ului liniar şi a clearance-ului non-liniar. Clearance-ul liniar a fost estimat ca parametru în cadrul analizei farmacocinetice a populaţiei şi a fost de 6,7 ml/h la pacienţii cu ACG.

La pacienţii cu ACG, la starea de echilibru, t½ efectiv al RoActemra a variat între 18,3 şi 18,9 zile pentru 162 mg administrat săptămânal şi între 4,2 şi 7,9 zile pentru 162 mg administrat la interval de 2 săptămâni. La concentraţii serice crescute, când clearance-ul total al RoActemra este dominat de clearance-ul liniar, din estimările parametrului în populaţie a rezultat un t ½ efectiv de aproximativ 32 de zile.

Grupe speciale de pacienţi
Insuficienţa renală: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei renale asupra farmacocineticii RoActemra. Majoritatea pacienţilor din analiza farmacocineticii populaţiei în studiile clinice pentru PR şi ACG aveau funcţie renală normală sau o insuficienţă renală uşoară. Insuficienţa renală uşoară (clearance-ul creatininei estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault <) nu influenţează farmacocinetica RoActemra.

Aproximativ o treime dintre pacienţii înrolaţi în studiul pentru ACG au avut insuficienţă renală moderată la momentul iniţial (clearance-ul estimat al creatininei de 30-59 ml/minut). Nu a fost observat niciun impact asupra expunerii la RoActemra la aceşti pacienţi.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţa hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii RoActemra.

Vârstă, sex şi grup etnic: Analiza farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu PR şi ACG a arătat că vârsta, sexul şi originea etnică nu afectează farmacocinetica RoActemra.

Rezultatele din analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu AIJs și AIJp au confirmat că dimensiunea corporală este singura covariabilă care are un impact apreciabil asupra farmacocineticii
RoActemra, inclusiv eliminarea şi absorbţia, astfel încât trebuie să se ia în considerare administrarea dozelor în funcţie de greutatea corporală (vezi tabelele 8 și 9).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea şi toxicitatea asupra dezvoltării şi a funcţiei reproductive.

Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea deoarece anticorpii monoclonali IgG1 nu sunt consideraţi a avea potenţial carcinogen intrinsec.

Datele non-clinice disponibile au demonstrat efectul IL-6 în progresia malignă şi rezistenţa la apoptoză în diferite tipuri de cancer. Aceste date sugerează că nu există un risc relevant pentru declanşarea sau progresia cancerului în timpul tratamentului cu RoActemra. Suplimentar, nu au fost semnalate leziuni proliferative în cadrul unui studiu de toxicitate cronică efectuat timp de 6 luni la maimuţa cynomolgus sau la şoarece cu deficit de IL-6.

Datele non-clinice disponibile nu sugerează vreun efect asupra fertilităţii în timpul tratamentului cu
RoActemra. Într-un studiu de toxicitate cronică efectuat la maimuţa cynomolgus nu au fost observate efecte asupra sistemului endocrin activ şi aparatului reproducător, iar la şoarecele cu deficit de IL-6 nu s-au observat efecte asupra funcţiei de reproducere a şoarecelui. S-a observat că RoActemra nu are efecte dăunătoare, directe sau indirecte asupra sarcinii sau a dezvoltării embrionare-fetale după administrarea la maimuţa cynomolgus în perioada incipientă de gestaţie. Totuşi, la o expunere sistemică mare (> 100 x expunerea la om), la grupul tratat cu doze mari de 50 mg/kg şi zi, a fost observată o uşoară creştere a ratei de avort/moarte embrio-fetală, comparativ cu placebo sau cu alte grupuri tratate cu doze scăzute. Chiar dacă IL-6 nu pare să fie o citokină nocivă pentru dezvoltarea fetală sau pentru controlul imunologic al interfeţei materne/fetale, nu poate fi exclusă o relaţie a acestor descoperiri cu RoActemra.

Tratamentul cu un un analog murinic nu a exercitat toxicitate la şoarecele tânăr. În particular, nu au fost afectate creşterea scheletală, funcţia imună şi maturarea sexuală.

Profilul de siguranţă non-clinic al RoActemrala maimuţa cynomolgus nu sugerează o diferenţă între calea de administrare subcutanată şi cea intravenoasă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

L-histidină
Monoclorhidrat de L-histidină monohidrat
L-arginină/Clorhidrat de L-arginină
L-metionină
Polisorbat 80
Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa unor studii de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela. După ce este scoasă din frigider, seringa preumplută poate fi păstrată până la 2 săptămâni la temperaturi de cel mult 30°C.

A se păstra seringile preumplute în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină şi umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,9 ml soluţie în seringă preumplută (din sticlă tip I) prevăzută cu un ac fix. Seringa este prevăzută cu un sistem de protecţie rigid pentru ac (sigiliu din elastomer cu un înveliş din polipropilenă) şi un piston (din cauciuc butilic cu un înveliş din fluoro-rezină).

Ambalaje cu 4 seringi preumplute şi ambalaje multiple care conţin 12 (3 cutii a câte 4) seringi preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

RoActemra este disponibil sub formă de seringă preumplută pentru utilizare unică, prevăzută cu un dispozitiv de siguranţă pentru ac. După ce seringa preumplută a fost scoasă din frigider, trebuie să se aştepte 25 până la 30 de minute înainte de administrarea injecţiei de RoActemra, pentru ca aceasta să ajungă la temperatura camerei (18°C până la 28°C). Seringa nu trebuie agitată. După îndepărtarea capacului, administrarea injecţiei trebuie începută în decurs de 5 minute, pentru a preveni uscarea medicamentului şi blocarea acului. Dacă seringa preumplută nu este utilizată în decurs de 5 minute de la îndepărtarea capacului, trebuie să o aruncaţi într-un container rezistent la perforare şi să utilizaţi o seringă preumplută nouă.
Dacă nu puteţi apăsa pistonul după introducerea acului în piele, trebuie să aruncaţi seringa preumplută într-un container rezistent la perforare şi să utilizaţi o seringă preumplută nouă.

Nu utilizaţi dacă medicamentul este tulbure sau prezintă particule, are orice altă culoare decât incolor până la galben pal sau dacă orice parte a seringii preumplute pare deteriorată.

Instrucţiuni detaliate privind administrarea RoActemra în seringă preumplută sunt prezentate în prospect.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen
Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Ianuarie 2009
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 25 Septembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.