RILUTEK 50mg comprimate filmate SANOFI - prospect medicament

RILUTEK 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine riluzol 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimatele au formă de capsulă, de culoare albă, inscripţionate cu “RPR 202” pe una dintre feţe.

RILUTEK este indicat pentru prelungirea vieţii sau a perioadei până la instituirea ventilaţiei mecanice la pacienţii cu scleroză laterală amiotrofică (SLA).

Studiile clinice au demonstrat că RILUTEK prelungeşte supravieţuirea la pacienţii cu SLA (vezi pct. 5.1). Supravieţuirea a fost definită în funcţie de pacienţii care au supravieţuit neintubaţi în vederea ventilaţiei mecanice şi fără traheotomie. Nu există dovezi că RILUTEK are efecte terapeutice asupra funcţiei motorii, funcţiei pulmonare, fasciculaţiilor, forţei musculare şi simptomelor motorii. RILUTEK nu s-a dovedit a fi eficace în stadiile avansate ale SLA.

Siguranţa şi eficacitatea RILUTEK au fost studiate numai în SLA. De aceea, RILUTEK nu trebuie utilizat la pacienţii cu orice alte forme de boală a neuronului motor.

Tratamentul cu RILUTEK trebuie iniţiat numai de către medici specialişti, cu experienţă în tratamentul bolilor neuronului motor.

Doza recomandată la adulţi şi persoane vârstnice este de 100 mg pe zi (50 mg la interval de 12 ore).

Nu este de aşteptat o creştere semnificativă a beneficiului la administrarea de doze zilnice mai mari.

RILUTEK nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu s-au efectuat studii cu doze repetate la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pe baza datelor de farmacocinetică, nu există instrucţiuni speciale pentru utilizarea RILUTEK la această grupă de pacienţi.

Vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2

RILUTEK nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea riluzolului în oricare dintre bolile neurodegenerative care apar la copii sau adolescenţi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Boală hepatică sau valori iniţiale ale transaminazelor de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale.

Paciente gravide sau care alăptează.

Riluzolul trebuie prescris cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de disfuncţie hepatică sau la cei cu valori uşor crescute ale transaminazelor plasmatice (ALT/SGPT; AST/SGOT până la o valoare de 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)), ale bilirubinei şi/sau gama-glutamil transferazei (GGT). Creşterea valorilor faţă de cele iniţiale pentru mai multe teste funcţionale hepatice (mai ales bilirubină crescută) trebuie să excludă utilizarea riluzolului (vezi pct. 4.8).

Ca urmare a riscului de apariţie a hepatitei, transaminazele plasmatice, inclusiv ALT, trebuie să fie măsurate înaintea şi în timpul tratamentului cu riluzol. ALT trebuie măsurată în fiecare lună în timpul primelor 3 luni de tratament, la fiecare 3 luni în restul primului an şi apoi periodic. Monitorizarea trebuie făcută mai des la pacienţii care prezintă valori mari ale ALT.

Tratamentul cu riluzol trebuie întrerupt dacă valorile ALT ating de 5 ori LSVN. Nu există experienţă privind reducerea dozei sau readministrarea ulterioară la pacienţii care au dezvoltat o creştere a ALT de până la 5 ori LSVN. În această situaţie, nu poate fi recomandată readministrarea riluzolului la pacienţi.

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi informeze medicii despre apariţia oricărei afecţiuni febrile.

Anunţarea/apariţia unei afecţiuni febrile trebuie să determine medicii să verifice imediat numărul leucocitelor şi să întrerupă tratamentul cu riluzol în caz de neutropenie (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială la pacienţi trataţi cu riluzol; unele dintre acestea au fost severe (vezi pct. 4.8). Dacă apar simptome respiratorii, cum ar fi tuse uscată şi/sau dispnee, trebuie efectuată radiografie toraco-pulmonară; în cazul identificării unor imagini sugestive pentru boală pulmonară interstiţială (de exemplu opacităţi pulmonare difuze bilateral), tratamentul cu riluzol trebuie întrerupt imediat. În majoritatea cazurilor raportate, simptomele s-au remis după întreruperea administrării medicamentului şi tratament simptomatic.

Nu s-au efectuat studii cu doze repetate la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu au fost efectuate studii care să evalueze interacţiunile riluzolului cu alte medicamente.

Studiile in vitro care au utilizat preparate hepatice microzomale umane sugerează că CYP 1A2 este principala izoenzimă implicată în metabolizarea oxidativă iniţială a riluzolului. Este posibil ca inhibitorii CYP 1A2 (de exemplu cafeină, diclofenac, diazepam, nicergolină, clomipramină, imipramină, fluvoxamină, fenacetină, teofilină, amitriptilină şi chinolone) să scadă eliminarea riluzolului, în timp ce inductorii CYP 1A2 (de exemplu fumul de ţigară, mâncarea preparată la grătar, rifampicina şi omeprazolul) ar putea creşte eliminarea riluzolului.

RILUTEK este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu există experienţă clinică cu riluzol la femeile gravide.

RILUTEK este contraindicat la femei care alăptează (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă riluzolul se excretă în laptele uman.

Studiile de fertilitate efectuate la şobolan au evidenţiat afectarea uşoară a funcţiei de reproducere şi a fertilităţii la doze de 15 mg/kg şi zi (care sunt mai mari decât doza terapeutică), probabil din cauza sedării şi letargiei.

Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibilitatea apariţiei de ameţeli sau vertij şi sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar astfel de simptome.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiile de fază III efectuate la pacienţi cu SLA trataţi cu riluzol, cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost astenie, greaţă şi modificări ale testelor funcţionale hepatice.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos, clasificate în funcţie de frecvenţa acestora, definită prin următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă

frecvente frecvente necunoscută Tulburări hematologice şi Anemie Neutropenie limfatice severă (vezi

pct. 4.4) Tulburări ale sistemului Reacţie imunitar anafilactoidă,

angioedem Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvenţă frecvente frecvente necunoscută

Tulburări ale sistemului Cefalee, nervos ameţeli,

parestezii orale, somnolenţă Tulburări cardiace Tahicardie

Tulburări respiratorii, Boală toracice şi mediastinale pulmonară

interstiţială (vezi pct. 4.4) Tulburări gastro- Greaţă Diaree, durere Pancreatită intestinale abdominală,

vărsături Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată țesutului cutanat

Tulburări hepatobiliare Rezultate Hepatită

anormale la testele funcţiei hepatice Tulburări generale şi la Astenie Durere nivelul locului de administrare

De obicei, creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice ale alanin-aminotransferazei apar în decurs de 3 luni după începerea tratamentului cu riluzol; acestea sunt în general tranzitorii, iar valorile revin sub dublul LSVN după 2 până la 6 luni, în cazul continuării tratamentului. Aceste creşteri se pot asocia cu icter. La pacienţii (n=20) din studii clinice cu creşteri ale ALT de peste 5 ori mai mari decât LSVN, tratamentul a fost întrerupt şi valorile au revenit, în majoritatea cazurilor, sub dublul LSVN în 2 până la 4 luni (vezi pct. 4.4). Datele din studiile clinice indică faptul că pacienţii asiatici pot fi mai susceptibili la apariţia de rezultate anormale la testele funcţiei hepatice - 3,2% (194 din 5995) din pacienţii asiatici şi 1,8% (100 din 5641) din pacienţii caucazieni.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În cazuri izolate, au fost observate simptome neurologice şi psihice, encefalopatie toxică acută cu stupor, comă şi methemoglobinemie.

În caz de supradozaj, tratamentul este simptomatic şi de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX02

Deşi patogenia SLA nu este complet elucidată, se pare că glutamatul (neurotransmiţătorul excitator principal din sistemul nervos central) joacă un rol în moartea celulelor din cadrul acestei boli.

Se presupune că riluzolul acţionează prin inhibarea proceselor care implică glutamatul. Mecanismul de acţiune este neclar.

Într-un studiu, 155 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de riluzol 100 mg pe zi (50 mg de două ori pe zi) sau placebo şi au fost urmăriţi timp de 12 până la 21 de luni. Supravieţuirea, definită în paragraful al doilea al pct. 4.1, a fost semnificativ mai mare la pacienţii cărora li s-a administrat riluzol, comparativ cu cei trataţi cu placebo. Valoarea mediană a timpului de supravieţuire a fost de 17,7 luni pentru riluzol, comparativ cu 14,9 luni pentru placebo.

Într-un studiu doză-răspuns, 959 pacienţi cu SLA au fost randomizaţi într-unul din patru grupuri terapeutice: riluzol 50, 100, 200 mg pe zi sau placebo şi au fost urmăriţi timp de 18 luni. La pacienţii trataţi cu riluzol 100 mg pe zi, supravieţuirea a fost semnificativ mai mare comparativ cu cei trataţi cu placebo. Efectul riluzolului la 50 mg pe zi nu a fost semnificativ statistic comparativ cu placebo, iar efectul riluzolului la 200 mg pe zi a fost comparabil cu cel la 100 mg pe zi. Valoarea mediană a timpului de supravieţuire a fost de aproximativ 16,5 luni pentru riluzol 100 mg pe zi, comparativ cu 13,5 luni cu placebo.

Într-un studiu pe grupuri paralele realizat pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei riluzolului la pacienţi într-un stadiu avansat al bolii, timpul de supravieţuire şi funcţia motorie sub riluzol nu au fost diferite semnificativ statistic faţă de placebo. În acest studiu, majoritatea pacienţilor au avut o capacitate vitală sub 60%.

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, realizat pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa riluzolului la pacienţi japonezi, 204 pacienţi au fost randomizaţi pentru administrare de riluzol 100 mg pe zi (50 mg de două ori pe zi) sau placebo şi au fost urmăriţi timp de 18 luni. În acest studiu, criteriile de evaluare a eficacităţii au fost incapacitatea de a merge singur, pierderea funcţiei membrelor superioare, traheostomie, necesitatea ventilaţiei mecanice, alimentare pe sondă gastrică sau deces. La pacienţii trataţi cu riluzol, supravieţuirea fără traheostomie nu a fost diferită semnificativ faţă de cei trataţi cu placebo. Cu toate acestea, puterea acestui studiu de a detecta diferenţe între grupurile terapeutice a fost mică. Meta-analiza care a inclus acest studiu şi pe cele descrise mai sus a relevat un efect mai puţin marcat al riluzolului asupra ratei de supravieţuire, comparativ cu placebo, cu toate că diferenţele au rămas semnificative statistic.

Farmacocinetica riluzolului a fost evaluată la voluntari sănătoşi de sex masculin după o administrare unică pe cale orală de 25 până la 300 mg şi după administrare pe cale orală de doze repetate de 25 până la 100 mg, de două ori pe zi. Concentraţiile plasmatice au crescut liniar cu doza, iar profilul farmacocinetic este independent de doză. După administrări repetate (10 zile de tratament cu 50 mg riluzol de două ori pe zi), concentraţia plasmatică a riluzolului nemodificat a crescut de două ori, iar starea de echilibru a fost atinsă în mai puţin de 5 zile.

După administrare pe cale orală, riluzolul se absoarbe rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă în 60 până la 90 minute (Cmax=173 ± 72 (DS) ng/ml). Aproximativ 90% din doză se absoarbe, iar biodisponibilitatea absolută este de 60 ± 18%.

Viteza şi gradul absorbţiei sunt reduse atunci când riluzolul este administrat cu alimente cu conţinut lipidic mare (scădere a Cmax de 44%, scădere a ASC de 17%).

Riluzolul se distribuie în proporţie mare în tot organismul şi s-a dovedit că traversează bariera hemato-encefalică. Volumul aparent de distribuţie al riluzolului este de aproximativ 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 97%, în special de albumina plasmatică şi de lipoproteine.

În plasmă, riluzolul se regăseşte predominant nemodificat şi este metabolizat intensiv în principal la nivelul citocromului P450 şi, ulterior, prin glucuronoconjugare. Studii in vitro, pe preparate hepatice umane, au demonstrat că 1A2 este principala izoenzimă a citocromului P450 implicată în metabolizarea riluzolului. În urină, sunt identificaţi ca metaboliţi trei derivaţi fenolici, un ureo-derivat, precum şi riluzol nemodificat.

Mecanismul principal de metabolizare a riluzolului este oxidarea iniţială de către izoenzima 1A2 a citocromului P450 cu producere de N-hidroxi-riluzol (RPR112512), metabolitul activ principal al riluzolului. Acest metabolit este rapid glucuronoconjugat în O- şi N-glucuronoconjugaţi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 9 până la 15 ore. Riluzolul se elimină în principal prin urină.

Excreţia urinară totală realizează eliminarea a aproximativ 90% din doză. Glucuronoconjugaţii reprezintă mai mult de 85% din metaboliţii din urină. Numai 2% din doză a fost regăsită în urină sub formă de riluzol nemodificat.

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 50 mg riluzol, nu s-au observat diferenţe semnificative între parametrii farmacocinetici ai riluzolului la pacienţii cu insuficienţă renală cronică moderată sau severă (clearance al creatininei între 10 şi 50 ml/min) faţă de voluntarii sănătoşi.

Parametrii farmacocinetici ai riluzolului după administrare repetată (4,5 zile de tratament cu 50 mg riluzol, de două ori pe zi) nu sunt afectaţi la vârstnici (>70 de ani).

ASC a riluzolului după o doză unică administrată oral de 50 mg creşte de aproximativ 1,7 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică cronică uşoară şi de aproximativ 3 ori la pacienţii cu insuficienţă hepatică cronică moderată.

Un studiu clinic efectuat pentru evaluarea farmacocineticii riluzolului şi metabolitului său N-hidroxi- riluzol după administrarea repetată, pe cale orală, de 2 ori pe zi, timp de 8 zile, la 16 bărbaţi sănătoşi japonezi şi 16 bărbaţi sănătoşi caucazieni a arătat în grupul subiecţilor japonezi o expunere mai redusă la riluzol (Cmax 0,85 [IÎ 90% 0,68-1,08] şi ASCinf. 0,88 [IÎ 90% 0,69-1,13] şi o expunere similară la metabolit. Semnificaţia clinică a acestor rezultate nu este cunoscută.

La şobolan şi şoarece, riluzolul nu a dovedit potenţial carcinogen.

Studiile standard de genotoxicitate realizate cu riluzol au fost negative. Studiile cu metabolitul activ principal al riluzolului au avut rezultate pozitive în două teste in vitro. Studiile intensive cuprinzând alte şapte teste standard in vivo sau in vitro nu au relevat un potenţial genotoxic al metabolitului. Pe baza acestor date şi ţinând cont de rezultatele negative ale studiilor de carcinogeneză efectuate cu riluzol la şoarece şi şobolan, efectul genotoxic al acestui metabolit nu este considerat relevant la om.

În studii de toxicitate subacută şi cronică la şobolani şi maimuţe, s-au observat în mod inconstant reducerea parametrilor celulelor roşii şi/sau alterarea parametrilor hepatici. La câine, s-a observat anemie hemolitică. Într-un singur studiu de toxicitate, absenţa corpului luteal a fost semnalată cu o incidenţă mai mare la ovarele femelelor de şobolan tratate cu riluzol, comparativ cu grupul martor. Acest caz izolat nu a fost semnalat în niciun alt studiu sau la nicio altă specie.

Toate aceste constatări s-au făcut la doze mai mari de 2-10 ori decât doza de 100 mg pe zi recomandată la om.

La femelele şobolan gestante s-a observat traversarea placentei de către riluzolul marcat cu 14C. La şobolan, riluzolul a redus rata sarcinii şi numărul de implantări la niveluri de expunere de cel puţin două ori expunerea sistemică la om în cadrul tratamentului clinic. În studiile privind funcţia de reproducere la animale, nu s-au observat malformaţii.

Riluzolul marcat cu 14C a fost detectat în laptele femelelor şobolan.

Fosfat de calciu dibazic anhidru

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Macrogol 6000

Dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Comprimatele sunt ambalate în blistere opace din PVC/aluminiu.

Fiecare ambalaj conţine 56 comprimate.

Fără cerinţe speciale.

Sanofi Winthrop Industrie 82 Avenue Raspail 94250 Gentilly

Franţa

EU/1/96/010/001

Data primei autorizări: 10 iunie 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10 iunie 2006