REFIXIA 2000UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă prospect medicament

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de nonacog beta pegol* 500 UI.

După reconstituire, 1 ml de Refixia conține aproximativ nonacog beta pegol 125 UI.

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de nonacog beta pegol* 1000 UI.

După reconstituire, 1 ml de Refixia conține aproximativ nonacog beta pegol 250 UI.

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de nonacog beta pegol* 2000 UI.

După reconstituire, 1 ml de Refixia conține aproximativ nonacog beta pegol 500 UI.

Fiecare flacon conține o cantitate nominală de nonacog beta pegol* 3000 UI.

După reconstituire, 1 ml de Refixia conține aproximativ nonacog beta pegol 750 UI.

*factorul IX recombinant uman, produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant, conjugat covalent cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa.

Potența (UI) este determinată conform Farmacopeei Europeene folosind testul de coagulare monofazic. Activitatea specifică a Refixia este de aproximativ 144 UI/mg proteină.

Refixia este un factor IX uman recombinant (rFIX) purificat cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa atașat selectiv la glicani specifici N-legați în peptida de activare rFIX. După activarea Refixia, peptida activatoare incluzând fragmentul de polietilenglicol 40kDa se scindează părăsind molecula de factor

IX nativ activată. Nu sunt utilizaţi aditivi de provenienţă umană sau animală în cultura celulelor, în purificarea, conjugarea sau formularea Refixia.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Pulberea este de culoare albă sau aproape albă.

Solventul este limpede și incolor.

pH: 6,4.

Osmolalitate: 272 mOsmol/kg.

Tratamentul și profilaxia sângerărilor la pacienții cu hemofilie B (deficit congenital de factor IX).

Refixia poate fi utilizat pentru toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie efectuat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.

Nu este necesară monitorizarea de rutină a activității factorului IX pentru ajustarea dozei. În programul studiului clinic, ajustarea dozei nu a fost efectuată. La toate categoriile de pacienţi, indiferent de vârstă, au fost înregistrate valori medii ≥ 15% ale concentraţiei plasmatice minime a factorului IX la starea de echilibru, pentru detalii vezi pct. 5.2.

Din cauza interferenței polietilenglicolului (PEG) în testul de coagulare monofazic cu diverși reactivi aPTT, se recomandă utilizarea unui test cromogenic (de exemplu, Rox Factor IX sau Biophen) atunci când este necesară monitorizarea. Dacă nu este disponibil un test cromogenic, se recomandă utilizarea testului de coagulare monofazic cu un reactiv aPTT (de exemplu Cephascreen) calificat drept compatibil cu Refixia. Pentru medicamentele modificate de factor cu acțiune prelungită, este cunoscut faptul că rezultatele testului de coagulare monofazic sunt puternic influenţate de reactivul aPTT şi de standardul de referinţă utilizat. Pentru Refixia, anumiți reactivi vor cauza subestimarea (30-50%) activităţii acestuia, în timp ce majoritatea reactivilor care conțin siliciu vor cauza supraestimarea severă a activității factorului IX (cu peste 400%). De aceea, trebuie evitată utilizarea reactivilor pe bază de siliciu. Dacă nu este disponibilă local un test cromogenic sau un test de coagulare monofazic validat, se recomandă utilizarea unui laborator de referinţă.

Numărul de unități administrate de factor IX este exprimat în unități internaționale (UI), stabilite conform standardului actual al OMS pentru medicamentele pe bază de factor IX. Activitatea plasmatică a factorului IX este exprimată fie sub formă procentuală (raportat la valoarea plasmatică normală la om) fie sub formă de unităţi internaţionale (raportat la un standard internaţional privind nivelul de factor IX în plasmă).

Profilaxia 40 UI/kg corp o dată pe săptămână.

Ajustarea dozelor și intervalele de administrare pot fi considerate în baza nivelelor atinse de FIX și a tendinței de sângerare individuale. Nivelurile minime atinse cu tratamentul de dozare săptămânal de 40 UI/kg sunt menționate la pct. 5.2.

Pacienţilor sub tratament profilactic care omit o doză li se recomandă să administreze doza în momentul descoperirii omisiunii şi, ulterior, să continue regimul de administrare obişnuit, o dată pe săptămână. Trebuie evitată administrarea unei doze duble.

Doza și durata tratamentului de substituție depind de localizarea și severitatea sângerării, vezi tabelul 1 pentru recomandări pentru stabilirea dozelor în episoadele de sângerare.

Tabelul 1 Tratamentul episoadelor hemoragice cu Refixia

Intensitatea Doza Recomandări pentru stabilirea dozelor hemoragiei recomandată

UI/kg de

Refixia

Hemartroză 40 Este recomandată o singură doză. incipientă, sângerări musculare sau la nivelul cavității bucale.

Hemartroză mai extinsă, sângerări musculare sau hematom.

Hemoragii severe sau 80 Pot fi administrate doze suplimentare de amenințătoare de 40 UI/kg. viață.

Doza și intervalul de administrare pentru o intervenție chirurgicală depind de procedura și practica locală. Recomandările generale sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Tratamentul cu Refixia în intervențiile chirurgicale

Tipul procedurii Doza Recomandări pentru stabilirea dozelor chirurgicale recomandată

UI/kg corp

Intervenții 40 Pot fi administrate doze suplimentare, dacă chirurgicale minore, este necesar. inclusiv extracții dentare.

Intervenții 80 Doză preoperator. chirurgicale majore.

40 Luați în considerare două doze repetate de 40 UI/kg (la intervale de 1-3 zile) în prima săptămână după intervenția chirurgicală.

Datorită timpului de înjumătățire lung al

Refixia, frecvența de administrare în perioada după intervenția chirurgicală poate fi crescută la una pe săptămână după prima săptămână, până la oprirea sângerării și vindecare.

Dozele recomandate la copii sunt identice cu cele pentru adulți (pentru detalii privind recomandarea la copii și adolescenți, vezi pct. 5.1 și 5.2).

Refixia se administrează prin injecție intravenoasă în bolus, timp de câteva minute, după reconstituirea pulberii pentru soluție injectabilă cu solventul de histidină. Viteza de administrare trebuie să fie stabilită în funcție de nivelul de confort al pacientului, până la o viteză maximă de injectare de 4 ml/minut.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

În cazul auto-administrării sau administrării de către îngrijitor, este necesar un instructaj adecvat.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct.6.1.

Reacție alergică cunoscută la proteinele provenite de la hamster.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

În cazul utilizării Refixia pot să apară reacții de hipersensibilitate de tip alergic. Medicamentul conține cantități reziduale de proteine provenite de la hamster. În cazul în care apar simptome de hipersensibilitate, pacienții trebuie sfătuiți să întrerupă imediat administrarea medicamentului și să se adreseze medicului. Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate inclusiv urticarie, urticarie generalizată, senzație de constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie.

În cazul în care se instalează șocul, se vor aplica intervențiile medicale standard pentru tratamentul acestuia.

După tratamentul repetat cu medicamente care conțin factorul IX de coagulare uman, pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea de anticorpi neutralizanți (inhibitori), care ar trebui să fie cuantificați în unități Bethesda (UB), utilizând teste biologice corespunzătoare.

În literatura de specialitate există raportări care arată o corelație dintre apariția unui inhibitor de factor IX și reacțiile alergice. De aceea, se recomandă evaluarea pacienților care manifestă reacții alergice în vederea depistării apariției de inhibitori. Ar trebui remarcat faptul că pacienții cu inhibitori ai factorului IX pot prezenta un risc crescut de anafilaxie la o administrare ulterioară de factor IX.

Din cauza riscului de reacții alergice la medicamente care conțin factor IX, administrarea inițială de factor IX ar trebui, în conformitate cu hotărârea medicului curant, să fie efectuată sub supraveghere medicală acolo unde se poate efectua o îngrijire medicală adecvată în cazul apariției reacțiilor alergice.

În cazul nivelelor de activitate FIX reziduale există un risc de interferență la efectuarea testului

Bethesda Nijmegen modificat pentru depistarea apariției inhibitorilor. De aceea, pentru a asigura detectarea unui titru mic de inhibitori, o etapă de preîncălzire sau spălarea este recomandată.

Din cauza riscului potențial de complicații trombotice, supravegherea clinică pentru depistarea semnelor precoce de tromboză și coagulopatie de consum trebuie inițiată cu o testare biologică adecvată în cazul administrării acestui produs la pacienți cu afecțiuni hepatice, la pacienți în post-operator, la nou-născuți sau la pacienți cu risc de fenomene trombotice sau CID. În fiecare dintre aceste situații, trebuie luat în considerare raportul dintre beneficiul tratamentului cu Refixia și riscurile acestor complicații.

La pacienții cu factori de risc cardiovasculari preexistenți, terapia de substituție cu FIX poate crește riscul cardiovascular.

Dacă injectarea se face prin dispozitivul de acces venos central (DAVC) se va lua în considerare riscul de complicații datorate utilizării DAVC inclusiv infecții locale, bacteriemie și tromboze la locul de injectare.

Atenționările și precauțiile prezentate se referă atât la copii cât și la adulți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”. În cazul în care tratamentul presupune utilizarea mai multor flacoane, trebuie luat în considerare conținutul total de sodiu.

Nu s-au raportat interacțiuni ale medicamentelor care conțin factor IX de coagulare uman (ADNr) cu alte medicamente.

Nu s-au efectuat studii cu factor IX asupra funcției de reproducere la animale. Ținând cont de frecvența rară a hemofiliei B la femei, nu există experiență referitoare la utilizarea factorului IX în timpul sarcinii și alăptării. De aceea, factorul IX nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării decât dacă este clar indicat.

Refixia nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, hiperemie facială, urticarie generalizată, cefalee, urticarie, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, senzație de furnicături, vărsături, wheezing) au fost observate, în cazuri rare, asociate cu administrarea de medicamente care conțin factor IX recombinant și pot evolua în unele situații la anafilaxie severă (inclusiv șoc). În anumite cazuri, aceste reacții au evoluat către anafilaxie severă, iar acestea s-au produs în asociere temporală strânsă cu dezvoltarea inhibitorilor de factor IX (vezi și pct. 4.4).

Sindromul nefrotic a fost raportat în urma încercării de inducere a toleranței imune la pacienții cu hemofilie B cu inhibitori ai factorului IX și antecedente de reacții alergice.

Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi la proteinele provenite de la hamster, însoțită de reacții de hipersensibilitate.

Este posibil ca pacienții cu hemofilie B să dezvolte anticorpi neutralizanți (inhibitori) împotriva factorului IX. Apariția acestora se manifestă sub forma răspunsului clinic nesatisfăcător. În astfel de cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Există un risc potențial de episoade tromboembolice după administrarea de medicamente care conţin factorul IX, cu un risc mai mare pentru preparatele cu puritate scăzută. Utilizarea medicamentelor care conțin factor IX cu puritate scăzută a fost asociată cu cazuri de infarct miocardic, coagulare intravasculară diseminată, tromboză venoasă și embolie pulmonară. Utilizarea medicamentelor care conțin factor IX cu puritate înaltă, cum este Refixia, a fost rar asociată cu asemenea reacții adverse.

Tabelul prezentat mai jos este alcătuit conform cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO și termen preferat).

Frecvența a fost evaluată conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei clase, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

În studiile clinice efectuate și aflate în desfășurare, un număr de 115 pacienți tratați anterior (PTP) și 50 de pacienți netratați anterior (PUP), cu hemofilie B moderată sau severă au fost expuși la tratament cu Refixia timp de 434 ani-pacient.

Tabelul 3 Frecvența reacțiilor adverse în studiile clinice

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență

Tulburări hematologice și Inhibare a factorului IX Frecvente* limfatice

Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate Frecvente imunitar Reacție anafilactică Frecvente*

Tulburări cardiace Palpitații Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Greață Frecvente

Afecțiuni cutanate și ale Prurit** Frecvente țesutului subcutanat Erupție cutanată Frecvente

Aparate, sisteme și organe Reacție adversă Frecvență

Tulburări generale și la nivelul Oboseală Frecvente locului de administrare Bufeuri Mai puțin frecvente

Reacții la locul injectării*** Frecvente

* Frecvență bazată pe incidența la pacienții netratați anterior (PUP) în studii clinice (N=50).

**Prurit include termenii prurit și prurit auricular.

***Reacțiile la locul injectării includ durere la locul injectării, durere la locul administrării în perfuzie, tumefiere la locul injectării, eritem la locul injectării și erupție cutanată la locul injectării.

Inhibarea factorului IX și reacțiile anafilactice nu au fost observate la pacienții tratați anterior (PTP) și prin urmare, frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe un studiu în curs de desfășurare, ce include 50 de pacienți netratați anterior (PUP). În acest studiu, inhibarea factorului IX a apărut la 4/50 (8%) și reacția anafilactică a apărut loc la 1/50 (2%) ducând la clasificarea acestor evenimente ca fiind frecvente. Cazul de reacție anafilactică a apărut la un pacient care a dezvoltat, de asemenea, inhibare a factorului IX.

Este de așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii să fie similare cu cele observate la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice au fost raportate supradozaje de până la 169 UI/kg. Nu s-au raportat simptome asociate cu supradozajul.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, factor de coagulare sangvină IX, codul ATC: B02BD04.

Refixia este un factor IX uman recombinant (rFIX) purificat cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa conjugat la proteină. Greutatea moleculară medie a Refixia este de aproximativ 98 kDa și greutatea moleculară a fragmentului de proteină singur este de 56 kDa. La activarea Refixia, peptida de activare, incluzând fragmentul de polietilenglicol de 40 kDa, este scindată, lăsând molecula de factor IX nativ activată.

Factorul IX este o glicoproteină cu un singur lanţ. Este un factor de coagulare dependent de vitamina

K și este sintetizat în ficat. Factorul IX este activat de către factorul XIa și de complexul factor VII/factor tisular. Factorul IX activat, în combinație cu factorul VIII activat, activează factorul X. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Trombina transformă apoi fibrinogenul în fibrină permiţând formarea unui tromb hemostatic. Hemofilia B este o coagulopatie ereditară transmisă X-linkat cauzată de niveluri scăzute ale factorului IX şi care provoacă sângerări profunde la nivelul articulaţiilor, muşchilor şi organelor interne, fie spontane fie în urma unor traumatisme accidentale sau asociate intervenţiilor chirurgicale. Terapia de substituţie duce la creşterea concentrațiilor plasmatice de factor IX, care permite corectarea temporară a deficitului de factor şi corectarea tendinţei de producere a sângerărilor.

Programul studiului clinic finalizat a inclus un studiu de fază 1 și cinci studii de faza 3 multicentrice, necontrolate. Toți pacienții au avut hemofilie B severă (nivelul factorului IX < 1%) sau moderat severă (nivelul factorului IX ≤ 2%).

De notat faptul că rata anualizată de hemoragii (RAH) nu este comparabilă între diferite concentrate de factori și între studii clinice diferite.

O sută unu dintre pacienții tratați anterior și pacienții netratați anterior, din toate grupele de vârstă au fost tratați cu o doză profilactică săptămânală de 40 UI/kg, iar 40 (40%) dintre acești pacienți nu au avut episoade de sângerare (vezi detalii mai jos).

Studiul pivot a inclus pacienți tratați anterior (PTP), respectiv 74 adolescenți (13-17 ani) și adulți (18-65 de ani). Studiul a inclus un braț cu tratament deschis, la cerere, cu tratament timp de aproximativ 28 de săptămâni, și două brațe de tratament profilactic, cu randomizare simplu orb, la o doză de 10 UI/kg sau 40 UI/kg, o dată pe săptămână, timp de aproximativ 52 de săptămâni. Atunci când se compară tratamentul cu doza de 10 UI/kg cu tratamentul cu doza de 40 UI/kg, rata de sângerare anualizată pentru pacienții din brațul 40 UI/kg s-a dovedit a fi cu 49% mai mică decât rata de sângerare (IÎ 95%; 5%; 73%) la pacienții din brațul cu 10 UI/kg (p <0,05).

Valoarea mediană (intervalul interquartil, IQR) totală a ratei anualizate a hemoragiilor (RAH) la pacienți (cu vârste cuprinse între 13-65 ani) tratați cu o doză profilactică de 40 UI/kg o dată pe săptămână a fost 1,04 (0,00; 4,01), în timp ce RAH post-traumatică a fost de 0,00 (0,00; 2,05), RAH articulare a fost de 0,97 (0,00; 2,07) și RAH spontane a fost de 0,00 (0,00; 0,99).

În acest studiu pivot la pacienții adolescenți și adulți, au existat 70 de episoade hemoragice neașteptate la 16 din 29 de pacienți incluși în brațul profilactic cu doză de 40 UI/kg. Rata generală de succes terapeutic în hemoragiile neașteptate a fost de 97,1% (67 din 69 hemoragii evaluate). În total 69 (98,6%) din 70 episoade de sângerare au fost tratate cu o injecție. Episoadele hemoragice au fost tratate cu Refixia în doză de 40 UI/kg în cazul hemoragiilor ușoare sau moderate.

Dintre 29 de pacienți adulți și adolescenți tratați, 13 pacienți cu 20 de articulații țintă au fost tratați timp de un an, cu o doză profilactică săptămânală de 40 UI/kg. Optsprezece din aceste 20 de articulații (90%) nu au mai fost considerate articulații țintă la sfârșitul studiului.

În studiul pivot a existat un braț non-randomizat, în care 15 pacienți au fost tratați într-un regim la nevoie, cu o doză de 40 UI/kg pentru sângerările ușoare sau moderate și 80 UI/kg pentru sângerările severe. Rata generală de succes (definită ca fiind excelentă sau bună) pentru tratamentul sângerărilor a fost de 95%, cu 98% dintre episoadele hemoragice tratate cu una sau două injecții.

Pacienți tratați anterior (PTP)

Eficacitatea și siguranța Refixia pentru tratamentul profilactic al sângerărilor au fost evaluate într-un studiu clinic de fază 3, deschis, necontrolat, cu un singur braț. În faza principală a studiului efectuat la pacienți copii și adolescenți tratați anterior (PTP), la 25 de pacienți înscriși inițial la vârsta de 0 până la 12 ani s-a administrat profilactic de rutină a Refixia 40 UI/kg o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni. Pacienții au fost împărțiți în două grupe de vârstă; 12 pacienți având vârsta între 0 și 6 ani și 13 pacienți având vârsta între 7 și 12 ani la momentul semnării consimțământului în cunoștință de cauză. Douăzeci și doi de pacienți au continuat până la faza de extensie la doza profilactică, 12 dintre aceștia ajungând până la 8 ani de tratament profilactic de rutină. Datorită duratei lungi a studiului, mai mulți pacienți au depășit grupele de vârstă și 10 pacienți care au fost înrolați inițial cu vârsta ≤ 6 ani au contribuit, de asemenea, la datele din categoria de vârstă 7-12 ani. Principalele rezultate ale eficacității la pacienții cu vârsta ≤ 12 ani, separați de faza principală și de extensie, sunt sumarizate în tabelul 4.

Tabelul 4: Rata anualizată de hemoragii (RAH) în studiu clinic efectuat la pacienți copii și adolescenți tratați anterior PTP- Faza principală & Faza de extensie - grupe de vârstă actuale Faza principală Faza de extensie

Vârsta pacientului* ≤ 6 ani 7-12 ani ≤ 6 ani 7-12 ani

N=12 N=14 N=10 N=20

Perioada medie de 0,86 0,92 2,39 3,09 tratament (ani)

RAH total

Valoarea medie 0,97 (0,50; 1,89) 2,10 (1,34; 3,30) 1,05 (0,65; 1,69) 0,58 (0,21; 1,64) estimată a distribuției

Poisson (95%IÎ)

Valoarea mediană 0,00 (0,00; 1,99) 2,00 (0,00; 3,02) 0,00 (0,00; 1,65) 0,15 (0,00; 1,29) (IQR)

*Unii pacienți au contribuit la datele aferente ambelor grupe de vârstă.

Pentru faza principală și de extensie a studiului evaluate împreună, valoarea mediană globală/valoarea medie estimată a distribuției Poisson a RAH a fost 0,55/1,02 (IÎ 95: 0,68; 1,54) la pacienții cu vârsta ≤ 6 ani și 0,52/0,84 (IÎ 95%: 0,41; 1,75) la pacienții cu vârsta de 7-12 ani. Valoarea mediană /valoarea estimată a distribuției Poisson a RAH a fost 0/0,2 (IÎ 95%: 0,09; 0,47) și 0/0,23 (IÎ 95%: 0,05; 0,96) pentru sângerările spontane, precum și 0,53/0,82 (IÎ 95%: 0,53; 1,23) și 0,33/0,56 (IÎ 95%: 0,25; 1,27) pentru sângerările traumatice la pacienții cu vârsta ≤ 6 ani și, respectiv, la pacienții cu vârsta de 7 - 12 ani. Succesul tratamentului (definit ca răspuns excelent sau bun) a fost încheiat pentru 88,6% și respectiv, pentru 93,7% din episoadele de sângerare care au apărut în timpul profilaxiei la pacienții cu vârsta ≤ 6 ani și, respectiv, la pacienții cu vârsta de 7-12 ani. Cinci din 25 de pacienți (20%) nu au prezentat nicio sângerare pe parcursul studiului. Consumul mediu anual pentru profilaxie a fost de 2208,6 (DS: 78,8) UI/kg și 2324,8 (DS: 83,3) UI/kg pentru pacienții cu vârsta ≤ 6 ani și respectiv pentru pacienți cu vârsta 7-12 ani. La doi pacienți au avut patologie de tip articulații țintă la momentul inițial, care a fost considerată remisă în timpul fazei principale. Niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat manifestări noi de tip articulații țintă în cadrul studiului.

Pacienți netratați anterior (PUP)

Eficacitatea și siguranța Refixia pentru tratamentul profilactic al sângerărilor au fost evaluate într-un studiu clinic de fază 3, deschis, multicentric, necontrolat, cu un singur braț. În faza principală a studiului efectuat la pacienți copii și adolescenți netratați anterior (PUP), la 47 din 50 de pacienți cu vârsta < 6 ani s-a administrat doza de 40 UI/kg o dată pe săptămână, iar 38 de pacienți au continuat faza de extensie. Principalele rezultate ale eficacității, separate de faza principală și de extensie, sunt sumarizate în tabelul 5.

Tabelul 5: Rata anualizată de hemoragii (RAH) în studiu clinic efectuat la pacienți copii și adolescenți netratați anterior PUP - Faza principală & Faza de extensie Faza principală Faza de extensie

N=47 N=38

Perioada medie de tratament (ani) 0,75 2,23

RAH total

Valoarea medie estimată a distribuției 0,82 (0,34 ; 1,98) 0,58 (0,35 ; 0,96)

Poisson (IÎ 95% )

Valoarea mediană (IQR) 0,00 (0,00 ; 1,02) 0,00 (0,00 ; 0,88)

Valoarea mediană globală a RAH a fost 0 pentru episoadele spontane, traumatice și hemoragice articulare. Pentru faza principală și de extensie a studiilor, RAH mediană/estimată a distribuției

Poisson a fost de 0,25/0,65 (IÎ 95%: 0,34; 1,25) pentru PUP privind profilaxia. RAH estimată prin distribuție Poisson pentru sângerările spontane și traumatice au fost de 0,14 (IÎ 95%: 0,05; 0,43) și, respectiv, 0,2 (IÎ 95%: 0,05; 0,81) pe toată perioada de studiu (RAH mediane au fost 0 pentru ambele). 46,8% dintre PUP nu au prezentat evenimente hemoragice. Niciunul dintre pacienții copii și adolescenți nu a dezvoltat manifestări de tip articulații țintă în cadrul studiului. Rata generală de succes (definită ca excelentă sau bună) pentru tratamentul sângerărilor la pacienții netratați anterior a fost de 96% (135 din 140). Dintre cele 140 de sângerări tratate observate la 34 (68%) din 50 de pacienți, 124 (89%) dintre sângerări au fost rezolvate cu 1 injecție și 13 (9%) dintre sângerări au fost rezolvate cu 2 injecții cu Refixia.

Episoadele hemoragice au fost tratate cu Refixia în doză de 40 UI/kg pentru hemoragiile ușoare și moderate sau în doză de 80 UI/kg pentru hemoragiile severe, când o hemoragie a fost evaluată ca severă. O evaluare globală a eficacității hemostatice a fost efectuată de către pacient sau de îngrijitor (în cazul tratamentului la domiciliu) sau de către investigatorul de la centrul de studiu (în cazul tratamentului efectuat sub supraveghere medicală), folosind o scală cu 4 puncte: excelentă, bună, moderată sau slabă.

Rata globală de succes (definită ca fiind excelentă sau bună) pentru tratamentul sângerărilor la pacienții tratați anterior a fost de 92% (626 din 683). Din cele 677 de sângerări tratate observate la 84 (80%) din cei 105 pacienți, 590 (86%) dintre sângerări au fost rezolvate cu 1 injecție și 70 (10%) dintre sângerări au fost rezolvate cu 2 injecții cu Refixia.

Rata de succes și doza necesară pentru tratamentul episoadelor hemoragice au fost independente de localizarea sângerării. Rata de succes pentru tratamentul episoadelor hemoragice a fost, de asemenea, independentă de cauza hemoragiei: traumatică sau spontană.

În trei studii clinice, dintre care unul a fost un studiu clinic dedicat intervențiilor chirurgicale, au fost incluse în total 15 intervenții chirurgicale majore și 26 minore (pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 și 56 de ani). Efectul hemostatic al Refixia în timpul intervenției chirurgicale a fost confirmat cu o rată de succes de 100% în cele 15 intervenții chirurgicale majore din studiile clinice. Toate intervențiile chirurgicale minore evaluate au fost efectuate cu succes.

Într-un studiu clinic dedicat intervențiilor chirurgicale, analiza eficacității a inclus 13 intervenții chirurgicale majore efectuate la 13 pacienți adulți și adolescenți tratați anterior. Procedurile au inclus 9 intervenții ortopedice, 1 intervenție gastrointestinală și 3 intervenții în sfera cavității bucale. Pacienții au primit 1 injecție preoperator de 80 UI/kg în ziua intervenției chirurgicale și postoperator injecții de 40 UI/kg. O doză preoperatorie de 80 UI/kg de Refixia a fost eficace și niciunul dintre pacienți nu a necesitat administrarea unor doze suplimentare în ziua intervenției chirurgicale. În perioada postoperatorie în Zilele 1 până la 6 și în Zilele 7 până la 13, numărul median de doze suplimentare de 40 UI/kg administrate a fost de 2,0 și. respectiv, 1,5. Consumul mediu total de Refixia în timpul și după intervenția chirurgicală a fost de 241 UI/kg (interval: între 81 și 460 UI/kg).

Refixia are un timp de înjumătățire prelungit în comparație cu factorul IX nemodificat. Toate studiile de farmacocinetică cu Refixia au fost efectuate la pacienți cu hemofilie B tratați anterior (factor IX ≤2%). Analiza probelor plasmatice a fost realizată prin intermediul testului de coagulare într-o singură etapă.

Parametri farmacocinetici la starea de echilibru pentru adolescenți și adulți sunt prezentați în tabelul 6.

Tabelul 6 Parametri farmacocinetici la starea de echilibru ai Refixia (40 UI/kg) la (PTP), adolescenți și adulți (medie geometrică (CV))

Parametru FC 13-17 ani ≥18 ani

N=3 N=6

Timp de înjumătățire (t1/2) (ore) 103 (14) 115 (10)

Recuperare crescătoare (RC) (UI/ml per 0,018 (28) 0,019 (20)

UI/kg)

Aria de sub curbă (ASC)0-168 ore 91 (22) 93 (15) (UI*ore/ml)

Clearance (CL) (ml/oră/kg) 0,4 (17) 0,4 (11)

Timp mediu de persistență (TMP) (ore) 144 (15) 158 (10)

Volum de distribuție (Vss) (ml/kg) 61 (31) 66 (12)

Activitatea factorului IX la 168 ore după 0,29 (19) 0,32 (17) administrarea dozei (UI/ml)

Clearance = clearance-ul ajustat la greutatea corporală; Recuperare crescătoare = recuperarea crescătoare la 30 minute după administrarea dozei, Volumul de distribuție = volumul de distribuție ajustat la greutatea corporală la starea de echilibru. CV = coeficient de variație.

Toți pacienții evaluați în sesiunea farmacocinetică la starea de echilibru au avut niveluri de activitate ale factorului IX peste 0,24 UI/ml la 168 de ore după administrarea dozei, cu o doză săptămânală de 40 UI/kg.

Parametri farmacocinetici corespunzători unei doze unice de Refixia în funcție de vârstă sunt prezentați în tabelul 7.

Tabelul 7 Parametri farmacocinetici corespunzători unei doze unice de Refixia (40 UI/kg) la

PTP în funcție de vârstă (medie geometrică (CV%))

Parametru FC 0-6 ani 7-12 ani 13-17 ani ≥18 ani

N=12 N=13 N=3 N=6

Timp de înjumătățire 70 (16) 76 (26) 89 (24) 83 (23) (t1/2) (ore)

Recuperare 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11) crescătoare (RC) (UI/ml per UI/kg)

Aria de sub curbă 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16) (ASC)inf (UI*ore/ml)

Clearance CL 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15) (ml/oră/kg)

Timp mediu de 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22) persistență (TMP) (ore)

Volum de distribuție 72 (15) 68 (22) 59 (8) 47 (16) (Vss) (ml/kg)

Parametru FC 0-6 ani 7-12 ani 13-17 ani ≥18 ani

N=12 N=13 N=3 N=6

Activitatea 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31) factorului IX la 168 ore după administrarea dozei (UI/ml)

Clearance = clearance-ul ajustat la greutatea corporală; Recuperare crescătoare = recuperarea crescătoare la 30 minute după administrarea dozei, Volumul de distribuție = volumul de distribuție ajustat la greutatea corporală la starea de echilibru. CV = coeficient de variație.

Așa cum era de așteptat, clearance-ul ajustat la greutatea corporală la pacienții copii și adolescenți a fost mai mare comparativ cu adulții. Nu a fost necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți în studiile clinice.

Valorile medii minime la starea de echilibru sunt prezentate în tabelul 8; bazat pe toate determinările efectuate înainte de administrarea dozei, prelevate la fiecare 8 săptămâni la starea de echilibru pentru toți pacienții aflați în tratament cu o doză de 40 UI/kg administrată o dată pe săptămână.

Tabelul 8 Valorile medii minime* de Refixia (40 UI/kg) la starea de echilibru 0-6 ani 7-12 ani 13-17 ani 18-65 ani

N=12 N=13 N=9 N=20

Valorile medii 0,15 0,19 0,24 0,29 minime estimate (0,13; 0,18) (0,16; 0,22) (0,20; 0,28) (0,26; 0,33) de factor IX

UI/ml (IÎ 95%)

* Valorile minime de factor IX = activitatea factorului IX determinată înainte de administrarea următoarei doze săptămânale (între 5 și 10 zile după dozare) la starea de echilibru.

Parametri farmacocinetici au fost investigați la 16 pacienți adulți și adolescenți, dintre care 6 au avut o greutate normală (IMC 18,5-24,9 kg/m2) și 10 au fost supraponderali (IMC 25-29,9 kg/m2). Nu au existat diferențe aparente în ceea ce privește profilul farmacocinetic între pacienții cu greutate normală și cei supraponderali.

În studiul efectuat la pacienți copii și adolescenți tratați anterior (PTP), la starea de echilibru, media concentrațiilor factorului IX înainte de următoarea doză a fost în intervalul de hemofilie ușoară (adica 0,05 - 0,4 UI/ml), independent de vârstă.

În studiul efectuat la pacienți copii și adolescenți netratați anterior (PUP), media estimată înainte de următoarea doză a fost de 0,15 UI/ml la pacienții cu vârsta < 6 ani, adică în intervalul de hemofilie ușoară.

Un studiu de neurotoxicitate juvenilă a fost efectuat la animale pentru a evalua neurotoxicitatea potențială a Refixia atunci când a fost administrat intravenos 120-1200 UI/kg/de două ori pe săptămână la șobolanii masculi imaturi, de la vârsta de 3 până la 13 săptămâni (corespunzând vârstei de 2 până la 16 ani la om), urmată de o perioadă de 13 săptămâni fără tratament. Dozele au fost de 6-60 de ori mai mari decât doza clinică săptămânală de 40 UI/kg. Polietilenglicolul (PEG) a fost detectat prin colorarea imunohistochimică în plexul coroid, hipofiză, organe eludriculare și neuroni motori cranieni. Administrarea Refixia la șobolanii juvenili nu a dus la efecte funcționale sau patologice, măsurate prin teste neurocomportamentale/neurocognitive, inclusiv activitatea motorie, funcția senzorială, învățarea și memoria, precum și creșterea, maturizarea sexuală și fertilitatea.

Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la maimuțe, s-au observat tremurături ușoare și tranzitorii ale corpului la 3 ore după administrare și care s-au calmat într-o oră. Aceste tremurături ale corpului s-au observat la doze mari de Refixia (3750 UI/kg), care reprezintă o doză de 90 de ori mai mare față de doza recomandată la om (40 UI/kg). Nu a fost identificat niciun mecanism care să explice apariția acestui tremor. Tremorul nu a fost raportat în studiile clinice.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc pentru om pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologice și a studiilor de toxicitate după doze repetate la șobolani și maimuță.

În studii de toxicitate după doze repetate la șobolan și la maimuță, polietilenglicol (PEG) 40 kDa a fost detectat prin colorarea imunohistochimică în celulele epiteliale ale plexului coroid din creier. Această constatare nu a fost asociată cu leziuni tisulare sau semne clinice anormale.

În studiile de distribuție și excreție la șoarece și șobolan, fragmentul legat de polietilenglicol (PEG) 40 kDa din Refixia s-a demonstrat că este larg distribuit și este eliminat din organe și excretat prin plasmă în urină (42-56%) și fecale (28-50%). Pe baza modelelor timpilor de înjumătățire (15-49 zile) din studiile de distribuție tisulară la șobolan, fragmentul legat de polietilenglicol (PEG) 40 kDa va atinge nivelul stării de echilibru în toate țesuturile umane în 1-4,5 ani de tratament.

Ratele de expunere pentru PEG în plexul coroidian, măsurate la animale la nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) comparativ cu expunerea clinică anticipată la PEG, au variat de la 5 ori în studiul de neurotoxicitate la șobolani tineri la 6 ori în studiul de toxicitate după doze repetate de 26 săptămâni la șobolani adulți.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru a evalua potențialul carcinogen al Refixia, sau studii pentru a determina efectele Refixia asupra genotoxicității, fertilității, dezvoltării sau studii asupra funcției de reproducere.

Clorură de sodiu

Histidină

Sucroză (E 473)

Polisorbat 80 (E 433)

Manitol (E 421)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E 524)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E 507)

Histidină

Apă pentru preparate injectabile

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului) (E 524)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului) (E 507)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau reconstituit cu alte soluții pentru perfuzie în afară de solventul histidină furnizat.

30 luni. Pe durata perioadei de valabilitate, Refixia poate fi păstrat la o temperatură de până la 30°C o perioadă neîntreruptă care să nu depășească 1 an. După scoaterea de la frigider, medicamentul nu trebuie introdus din nou la frigider. Notați pe cutie data la care începe păstrarea medicamentului la temperatura camerei.

Stabilitatea chimică și fizică după reconstituire au fost demonstrate pentru un interval de 24 de ore în condițiile păstrării la frigider (2°C - 8°C) și de 4 ore în condițiile păstrării la temperatura camerei (≤30°C), protejat de lumină.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul reconstituit trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul și condițiile de păstrare după reconstituire și înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod obișnuit nu trebuie să depășească 4 ore în condițiile păstrării la temperatura camerei (≤30°C) sau 24 de ore la frigider (2°C - 8°C), cu excepția cazurilor în care reconstituirea s-a efectuat în condiții aseptice controlate și validate. Păstrați medicamentul reconstituit în flaconul de sticlă.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutia originală pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare la temperatura camerei și condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Fiecare cutie conține: - 1 flacon de sticlă (de tip I) cu pulbere și dop de cauciuc clorobutil - 1 adaptor steril pentru flacon în vederea reconstituirii - 1 seringă preumplută cu 4 ml solvent histidină prevăzută cu opritor (polipropilenă), un piston de cauciuc (bromobutil) și un vârf de protecție cu dop (bromobutil) - 1 tijă pentru piston (polipropilenă).

Mărimea ambalajului este 1.

Refixia se administrează intravenos după ce pulberea este reconstituită folosind solventul din seringă.

După reconstituire, soluția are un aspect limpede și incolor, până la ușor gălbui, fără particule vizibile.

Înainte de administrare, medicamentul reconstituit trebuie examinat vizual pentru a observa prezența unor particule și modificări de culoare. Nu utilizați soluțiile cu aspect opalescent sau care prezintă depuneri de particule. Păstrați medicamentul reconstituit în flaconul de sticlă.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, consultați prospectul.

Viteza de administrare trebuie să fie determinată în funcție de nivelul de confort al pacientului, până la o viteză maximă de injectare de 4 ml/minut.

Este necesar un set de administrare în perfuzie (tubulatură și ac-fluture), tampoane cu alcool sterile, tifon și plasturi. Aceste materiale nu sunt furnizate în ambalajul Refixia.

Se va respecta întotdeauna tehnica aseptică.

După injectare, eliminați în condiții de siguranță seringa cu setul de perfuzare și flaconul cu adaptorul pentru flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK 2880 Bagsværd

Danemarca

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

EU/1/17/1193/004

Data primei autorizări: 2 iunie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 21 februarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.