PIPERACILLIN/TAZOBACTAM KABI 2g / 0.25g pulbere soluție perfuzabilă prospect medicament

Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine piperacilină 2 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,25 g (sub formă de sare sodică).

Fiecare flacon conţine piperacilină 4 g (sub formă de sare sodică) şi tazobactam 0,5 g (sub formă de sare sodică).

Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 4,9 mmol (112 mg).

Un flacon cu pulbere pentru soluţie perfuzabilă conţine sodiu 9,7 mmol (224 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere albă până la aproape albă.

Piperacilină/tazobactam este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta peste 2 ani (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1):

- Pneumonie severă, incluzând pneumonie nosocomială şi pneumonie asociată ventilaţiei mecanice

- Infecţii ale tractului urinar complicate (inclusiv pielonefrită)

- Infecţii intra-abdominale complicate

- Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Tratamentul pacienţilor cu bacteriemie apărută în asociere cu sau presupusă a fi asociată cu oricare dintre infecţiile enumerate mai sus.

Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi cauzată de infecţii bacteriene.

Copii cu vârsta de la 2 până la 12 ani

- Infecţii intra-abdominale complicate

Piperacilină/tazobactam poate fi utilizat în tratamentul copiilor cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi cauzată de o infecţie bacteriană.

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene.

Doza şi frecvenţa administrării Piperacillin/Tazobactam Kabi depind de severitatea şi localizarea infecţiei şi de agenţii patogeni prezumptivi.

Pacienţi adulţi şi adolescenţi

Doza uzuală este piperacilină 4 g/tazobactam 0,5 g, administrată la interval de 8 ore.

Pentru pneumonia nosocomială şi infecţiile bacteriene la pacienţii cu neutropenie, doza recomandată este de piperacilină 4 g/tazobactam 0,5 g, administrată la interval de 6 ore. Această schemă de tratament poate fi aplicată şi în tratamentul pacienţilor cu alte infecţii, când acestea sunt deosebit de severe.

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare a tratamentului şi doza recomandată la pacienţi adulţi şi adolescenţi, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Frecveţa de administrare Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g a tratamentului

La interval de 6 ore Pneumonie severă

Adulţi cu neutropenie însoţită de febră presupusă a fi cauzată de infecţii bacteriene

La interval de 8 ore Infecţii ale tractului urinar complicate (incluzând pielonefrită)

Infecţii intra-abdominale complicate

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi (incluzând infecţiile piciorului diabetic)

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul real al insuficienţei renale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul creatininei Piperacillin/Tazobactam Kabi (doză recomandată) (ml/min) > 40 Nu este necesară ajustarea dozei 20-40 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 8 ore < 20 Doza maximă recomandată: 4 g/0,5 g la intervale de 12 ore

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină/tazobactam 2 g/0,25 g după fiecare şedinţă de dializă, deoarece hemodializa elimină 30%-50% din piperacilină în decurs de 4 ore.

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu funcţie renală normală sau cu valori ale clearance-ului creatininei peste 40 ml/min.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 2-12 ani)

Tabelul următor rezumă frecvenţa de administrare şi doza în funcţie de greutatea corporală la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, în funcţie de indicaţie sau afecţiune:

Doza în funcţie de greutatea corporală şi frecvenţa de Indicaţie/afecţiune administrare

Piperacilină 80 mg/tazobactam 10 mg pe kilogram corp, la Copii cu neutropenie şi febră interval de 6 ore presupuse a fi datorate unor infecţii bacteriene*

Piperacilină 100 mg/tazobactam 12,5 mg pe kilogram corp, la Infecţii intra-abdominale complicate* interval de 8 ore

* A nu se depăşi maxim 4 g/0,5 g pe doză în decurs de 30 de minute.

Doza intravenoasă trebuie ajustată în funcţie de gradul real al insuficienţei renale, după cum urmează (fiecare pacient trebuie monitorizat atent pentru evidenţierea semnelor de toxicitate a medicamentului; doza de medicament şi intervalul dintre doze trebuie ajustate corespunzător):

Clearance-ul Piperacillin/Tazobactam Kabi creatininei (doza recomandată) (ml/min) > 50 Nu este necesară ajustarea dozei ≤ 50 Piperacilină 70 mg/tazobactam 8,75 mg pe kg, la interval de 8 ore

La copiii care efectuează şedinţe de hemodializă trebuie administrată o doză suplimentară de piperacilină 40 mg/tazobactam 5 mg pe kg, după fiecare şedinţă de dializă.

Siguranţa şi eficacitatea piperacilină/tazobactam la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 2 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice controlate.

Pentru majoritatea indicaţiilor terapeutice, durata uzuală a tratamentului este cuprinsă în intervalul 5-14 zile. Cu toate acestea, durata tratamentului trebuie stabilită în funcţie de severitatea infecţiei, de agentul(ţii) patogen(i) şi de evoluţia clinică şi bacteriologică a pacientului.

Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute).

Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g se administrează în perfuzie intravenoasă (în decurs de 30 de minute).

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea/diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre medicamentele antibacteriene din clasa penicilinelor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de reacţii alergice severe acute la orice alte substanţe active beta-lactamice (de exemplu, cefalosporină, monobactam sau carbapenem).

La alegerea combinaţiei piperacilină/tazobactam pentru tratamentul unui anumit pacient trebuie să se ia în considerare oportunitatea utilizării unei peniciline semisintetice cu spectru larg, ţinând cont de factori precum severitatea infecţiei şi prevalenţa rezistenţei la alte medicamente antibacteriene adecvate.

Înaintea iniţierii tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie făcută o anamneză atentă privind reacţiile precedente de hipersensibilitate la peniciline, la alte antibiotice beta-lactamice (de exemplu cefalosporină, monobactam sau carbapenem) şi la alţi alergeni. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu peniciline, incluzând piperacilină/tazobactam, s-au raportat reacţii de hipersensibilitate grave şi ocazional letale (anafilactice/anafilactoide [incluzând şoc]). Aceste reacţii apar cu mai mare probabilitate la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli.

Reacţiile grave de hipersensibilitate impun întreruperea tratamentului antibiotic şi pot necesita administrarea de epinefrină sau alte măsuri de urgenţă.

La pacienţii trataţi cu piperacilină/tazobactam au fost raportate reacţii cutanate grave, cum sunt sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Dacă apare o erupţie cutanată, pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie, iar administrarea de piperacilină/tazobactam trebuie întreruptă dacă leziunile progresează.

Colita pseudomembranoasă indusă de antibiotice se poate manifesta prin diaree persistentă, severă, care poate pune viaţa în pericol. Simptomele colitei pseudomembranoase pot debuta în timpul sau după tratamentul antibacterian. În aceste cazuri, tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie întrerupt.

Tratamentul cu Piperacillin/Tazobactam Kabi poate determina apariţia unor microorganisme rezistente, care pot cauza suprainfecţii.

La unii pacienţi trataţi cu antibiotice beta-lactamice, au apărut manifestări hemoragice. Aceste reacţii au fost asociate uneori cu modificări alte testelor de coagulare, precum timpul de coagulare, agregarea plachetară şi timpul de protrombină şi apar cu mai mare probabilitate la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă apar manifestări hemoragice, tratamentul antibiotic trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia adecvată.

Pot să apară leucopenie şi neutropenie, în special în timpul tratamentului de lungă durată; prin urmare, trebuie efectuată evaluarea periodică a funcţiei hematopoietice.

Similar tratamentului cu alte peniciline, când se administrează doze crescute pot să apară complicaţii neurologice sub forma convulsiilor, în special la pacienţi cu insuficienţă renală.

Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g conţine sodiu 4,9 mmol (112 mg).

Fiecare flacon de Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g conţine sodiu 9,7 mmol (224 mg).

Acest aspect trebuie luat în considerare la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Hipokaliemia poate să apară la pacienţii cu rezerve scăzute de potasiu sau la cei cărora li se administrează concomitent medicamente care pot să scadă concentraţiile serice de potasiu; la aceşti pacienţi poate fi necesară determinarea periodică a concentraţiilor serice de electroliţi.

Relaxante musculare non-depolarizante

Piperacilina administrată concomitent cu vecuroniu a fost implicată în prelungirea efectului blocant neuromuscular al vecuroniului. Având în vedere mecanismele de acţiune similare, se anticipează ca efectul blocant neuromuscular, produs de oricare dintre relaxantele musculare non-depolarizante, să fie prelungit în prezenţa piperacilinei.

În timpul administrării concomitente de heparină, anticoagulante orale sau alte medicamente care pot influenţa sistemul de coagulare a sângelui, incluzând funcţia plachetară, testele de coagulare corespunzătoare trebuie efectuate mai frecvent şi monitorizate periodic.

Piperacilina poate reduce eliminarea metotrexatului; prin urmare, concentraţiile plasmatice de metotrexat trebuie monitorizate la pacienţii trataţi, pentru a se evita toxicitatea medicamentoasă.

Similar altor peniciline, administrarea concomitentă de probenecid şi piperacilină/tazobactam determină un timp de înjumătăţire plasmatică mai mare şi un clearance renal mai scăzut atât pentru piperacilină, cât şi pentru tazobactam; cu toate acestea, concentraţiile plasmatice maxime pentru ambele medicamente rămân nemodificate.

Piperacilina, administrată fie în monoterapie, fie în asociere cu tazobactam, nu a modificat semnificativ farmacocinetica tobramicinei la subiecţii cu funcţie renală normală şi cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. De asemenea, farmacocinetica piperacilinei, tazobactamului şi a metabolitului M1 nu a fost modificată semnificativ prin administrarea tobramicinei.

Inactivarea tobramicinei şi gentamicinei de către piperacilină a fost demonstrată la pacienţi cu insuficienţă renală severă.

Pentru informaţii privind administrarea piperacilinei/tazobactamului în asociere cu aminoglicozide, vă rugăm să consultaţi pct. 6.2.

Vancomicină

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice între piperacilină/tazobactam şi vancomicină.

Cu toate acestea, într-un număr limitat de studii retrospective s-a înregistrat o creștere a incidenței leziunilor renale acute la pacienții cărora li s-a administrat simultan piperacilină/tazobactam și vancomicină, comparativ cu vancomicina administrată în monoterapie.

Efecte asupra analizelor de laborator

Similar altor peniciline, metodele non-enzimatice de măsurare a concentraţiilor urinare de glucoză pot furniza rezultate fals-pozitive. Prin urmare, în timpul tratamentului cu Piperacillin/Tazobactam Kabi este necesară măsurarea glicozuriei prin metode enzimatice.

Unele metode chimice de măsurare a proteinelor urinare pot furniza rezultate fals-pozitive. Măsurarea proteinelor cu bandeletele urinare nu este afectată.

Testul Coombs direct poate fi pozitiv.

Testele Platelia Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires pot furniza rezultate fals pozitive la pacienţii cărora li se administrează Piperacillin/Tazobactam Kabi. În cazul utilizării testului Platelia

Aspergillus EIA de la Bio-Rad Laboratoires, s-au raportat reacţii încrucişate cu polizaharide şi polifuranoze non-Aspergillus.

Rezultatele pozitive ale testelor menţionate mai sus la pacienţii cărora li se administrează

Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie confirmate prin alte metode diagnostice.

Datele provenite din utilizarea piperacilinei/tazobactamului la gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat toxicitatea asupra dezvoltării, dar nu au existat dovezi de teratogenitate la doze toxice materne (vezi pct. 5.3).

Piperacilina şi tazobactamul traversează placenta. Piperacilina/tazobactamul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă există indicaţii clare, adică numai dacă beneficiul terapeutic anticipat depăşeşte riscurile posibile pentru gravidă şi făt.

Piperacilina se excretă în concentraţii scăzute în laptele uman; nu s-au studiat concentraţiile de tazobactam în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie tratate numai dacă beneficiile terapeutice anticipate depăşesc riscurile posibile pentru femeie şi sugar.

Un studiu privind fertilitatea la şobolani nu a pus în evidenţă niciun efect asupra fertilităţii şi capacităţii de împerechere după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a combinaţiei piperacilină/tazobactam (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacţia adversă cel mai frecvent raportată este diareea (care apare la 1 din 10 pacienţi).

Printre cele mai grave reacții adverse, colita pseudomembranoasă și necroliza epidermică toxică apar la 1 până la 10 pacienți din 10000. Frecvențele de apariție a pancitopeniei, șocului anafilactic și sindromului Stevens-Johnson nu pot fi estimate din datele disponibile.

În tabelul următor, reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi utilizând termenul MedDRA preferat. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvență pe aparate, frecvent (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi necunoscută sisteme şi e (≥ < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (care nu poate organe 1/10) < 1/100) fi estimată din datele disponibile)

Infecţii şi candidoză infestări

Tulburări trombocitopenie, leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie, hematologic anemie, test timp de epistaxis neutropenie, e şi limfatice Coombs direct protrombină purpură, timp de pozitiv, timp de prelungit sângerare tromboplastină prelungit, parţial activată anemie prelungit hemolitică, eozinofilie, trombocitoză

Tulburări reacţie ale anafilactoidă, sistemului reacţie imunitar anafilactică, șoc anafilactoid, șoc anafilactic, hipersensibilitate

Tulburări scăderea hipokaliemie, metabolice şi albuminemiei, scăderea de nutriţie scăderea glicemiei proteinelor serice totale

Tulburări cefalee, insomnie ale sistemului nervos

Tulburări hipotensiune vasculare arterială, tromboflebită, flebită, hiperemie facială

Tulburări diaree durere colită pseudo- gastro- abdominală, membranoasă, intestinale vărsături, greaţă, stomatită constipaţie, dispepsie

Tulburări creşterea alanin- creşterea hepatită, icter, hepatobiliar aminotransferazei, bilirubinemiei creşterea e creşterea aspartat- concentraţiei aminotransferazei, plasmatice a creşterea gamma-concentraţiei glutamil-plasmatice a transferazei fosfatazei alcaline

Afecţiuni erupţie cutanată eritem necroliză dermatită cutanate şi tranzitorie, prurit polimorf, epidermică buloasă, sindrom ale ţesutului urticarie, toxică Stevens-Johnson subcutanat erupţie

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puţin Rare Frecvență pe aparate, frecvent (≥ 1/100 şi frecvente (≥ 1/10000 şi necunoscută sisteme şi e (≥ < 1/10) (≥ 1/1000 şi < 1/1000) (care nu poate organe 1/10) < 1/100) fi estimată din datele disponibile) maculopapulară

Tulburări artralgie, musculo- mialgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări creşterea insuficienţă renale şi ale creatininemiei, renală, nefrită căilor creşterea uremiei tubulointerstiţialurinare ă

Tulburări febră, reacţie la frisoane generale şi locul injectării la nivelul locului de administrare

Tratamentul cu piperacilină a fost asociat cu o incidenţă crescută a febrei şi erupţiilor cutanate tranzitorii la pacienţii cu fibroză chistică.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro .

Au existat raportări după punerea pe piaţă a medicamentului privind supradozajul cu piperacilină/tazobactam. Majoritatea acestor evenimente, incluzând greaţă, vărsături şi diaree, au fost raportate, de asemenea, la doza uzuală recomandată. Pacienţii pot prezenta excitabilitate neuromusculară sau convulsii la administrarea intravenoasă a unor doze mai mari decât dozele recomandate (în special, în prezenţa insuficienţei renale).

În caz de supradozaj, tratamentul cu piperacilină/tazobactam trebuie întrerupt. Nu se cunoaşte un antidot specific.

Tratamentul trebuie să fie de susţinere şi simptomatic, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Concentraţiile plasmatice foarte mari ale piperacilinei sau tazobactamului pot fi reduse prin hemodializă (vezi pct. 4.4).

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, peniciline în combinaţii, incluzând inhibitori de beta-lactamază; Codul ATC: J01CR05

Piperacilina, o penicilină semisintetică cu spectru larg, are activitate bactericidă prin inhibarea sintezei septului şi a peretelui celular.

Tazobactamul, un antibiotic beta-lactamic înrudit structural cu penicilinele, este un inhibitor al multor beta-lactamaze care determină frecvent rezistenţă la peniciline şi cefalosporine, dar nu inhibă enzimele

AmpC sau metalo-beta-lactamazele. Tazobactamul măreşte spectrul antibacterian al piperacilinei pentru a include numeroase bacterii producătoare de beta-lactamaze care au dobândit rezistenţă la piperacilina administrată în monoterapie.

Timpul în care concentraţia plasmatică a medicamentului depăşeşte concentraţia minimă inhibitorie (T>CMI) este considerat a fi determinantul farmacodinamic major al eficacităţii piperacilinei.

Cele două mecanisme principale de rezistenţă la piperacilină/tazobactam sunt:

- Inactivarea piperacilinei de către acele beta-lactamaze care nu sunt inhibate de către tazobactam:

beta-lactamazele din clasa moleculară B, C şi D. În plus, tazobactamul nu oferă protecţie împotriva beta-lactamazelor cu spectru extins (BLSE) din clasa moleculară A şi din grupele enzimatice D.

- Alterarea proteinelor care se leagă de peniciline (PBP), care determină scăderea afinităţii piperacilinei pentru ţinta moleculară bacteriană.

În plus, modificările permeabilităţii membranei bacteriene, ca şi expresia pompelor de eflux pentru mai multe medicamente pot determina sau contribui la apariţia rezistenţei bacteriene la piperacilină/tazobactam, în special în cazul bacteriilor Gram-negativ.

Valori critice clinice EUCAST privind CMI pentru piperacilină/tazobactam (02.12.2009, v 1). În scopul testării sensibilităţii, concentraţia tazobactamului este fixată la 4 mg/l

Patogen Valori critice corelate cu specia (S≤/R>)

Enterobacteriaceae 8/16

Pseudomonas 16/16

Anaerobi Gram-negativ şi Gram-pozitiv 8/16

Valori limită necorelate cu specia 4/16

Sensibilitatea streptococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la penicilină.

Sensibilitatea stafilococilor este dedusă pe baza sensibilităţii la oxacilină.

Prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia în funcţie de aria geografică şi în timp pentru speciile selectate, fiind necesare informaţii despre rezistenţa locală, în special pentru tratamentul infecţiilor severe. Dacă este necesar, trebuie cerut sfatul unui specialist, când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea antibioticului este discutabilă, cel puţin în anumite tipuri de infecţii.

Clasificarea speciilor relevante, în funcţie de sensibilitatea la piperacilină/tazobactam

SPECII FRECVENT SENSIBILE

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylocuccus aureus, sensibil la meticilină£

Staphylococcus spp., coagulazo-negativ, meticilino-sensibil

Streptococcus pyogenes

Streptococi de grup B

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Grupul Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

SPECII PENTRU CARE REZISTENŢA DOBÂNDITĂ POATE CONSTITUI O PROBLEMĂ

Entrococcus faecium$,+

Streptococcus pneumoniae

Grupul Streptococcus viridans

Acinetobacter baumannii$

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

MICROORGANISME CU REZISTENŢĂ ÎNNĂSCUTĂ

Corynebacterium jeikeium

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia+,$

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae $ Specii care prezintă sensibilitate intermediară naturală. + Specii pentru care incidenţa rezistenţei crescute (peste 50%) a fost observată în mai mult de o zonă/ţară/regiune din cadrul UE. £ Toţi stafilococii rezistenţi la meticilină sunt rezistenţi la piperacilină/tazobactam.

După administrarea unei doze de 4 g/0,5 g piperacilină/tazobactam în decurs de 30 de minute în perfuzie intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale piperacilinei şi tazobactamului sunt de 298 μg/ml şi, respectiv, 34 μg/ml.

Atât piperacilina, cât şi tazobactamul sunt legate în proporţie de aproximativ 30% de proteinele plasmatice. Atât în cazul piperacilinei, cât şi a tazobactamului, legarea de proteinele plasmatice nu este influenţată de prezenţa celuilalt compus. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului tazobactamului este neglijabilă.

Piperacilina/tazobactamul se distribuie în proporţie mare în ţesuturile şi lichidele din organism, incluzând mucoasa intestinală, vezicula biliară, plămânii, bila şi oasele. Concentraţiile tisulare medii sunt în general cuprinse între 50% şi 100% din cele plasmatice. Similar altor peniciline, distribuţia în lichidul cefalorahidian este redusă la subiecţii cu meninge neinflamat.

Piperacilina este metabolizată la metabolitul secundar deetil, puţin activ din punct de vedere microbiologic. Tazobactamul este metabolizat la un singur metabolit, inactiv din punct de vedere microbiologic.

Piperacina şi tazobactamul sunt eliminate renal, prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.

Piperacilina este excretată rapid sub formă nemodificată, 68% din doza administrată apărând în urină.

Tazobactamul şi metabolitul său sunt eliminaţi în principal prin excreţie renală, 80% din doza administrată sub formă nemodificată şi restul sub formă de metabolit unic. Piperacilina, tazobactamul şi deetil-piperacilina sunt, de asemenea, secretate în bilă.

După administrarea de doze unice sau repetate de piperacilină/tazobactam la subiecţi sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică a piperacilinei şi tazobactamului a fost cuprins între 0,7 şi 1,2 ore şi nu a fost influenţat de doză sau durata perfuziei. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru piperacilină şi tazobactam cresc pe măsura scăderii clearance-ului renal.

Tazobactamul nu modifică semnificativ farmacocinetica piperacilinei. Piperacilina pare să reducă uşor clearance-ul tazobactamului.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc cu aproximativ 25% şi, respectiv, 18 % la pacienţi cu ciroză hepatică, comparativ cu subiecţii sănătoşi.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al piperacilinei şi cel al tazobactamului cresc odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală, creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică este de două şi, respectiv, de patru ori mai mare pentru piperacilină şi tazobactam, la un clearance al creatininei sub 20 ml/min.

Prin hemodializă se elimină 30% până la 50% din doza de piperacilină/tazobactam; în plus, 5% din doza de tazobactam este eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului. Prin dializă peritoneală se elimină aproximativ 6% şi 21% din dozele de piperacilină şi, respectiv tazobactam, cel mult 18% din doza de tazobactam fiind eliminată sub formă de metabolit al tazobactamului.

Într-o analiză farmacocinetică populaţională, clearance-ul estimat pentru pacienţii cu vârsta cuprinsă între 9 luni şi 12 ani a fost comparabil cu cel observat la adulţi, cu valori medii (ES) populaţionale de 5,64 (0,34) ml/min şi kg. Clearance-ul estimat al piperacilinei este de 80% din această valoare pentru copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 9 luni. Valoarea medie populaţională (ES) pentru volumul de distribuţie al piperacilinei este de 0,243 (0,011) l/kg şi este independentă de vârstă.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru piperacilină şi tazobactam a fost cu 32% şi, respectiv, 55% mai mare la vârstnici comparativ cu subiecţii mai tineri. Această diferenţă se poate datora modificărilor clearance-ului creatininei legate de vârstă.

Nu s-au observat diferenţe privind farmacocinetica piperacilinei sau tazobactamului între voluntarii sănătoşi asiatici (n=9) şi caucazieni (n=9) cărora li s-au administrat doze unice de 4 g/0,5 g.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea în cazul administrării piperacilinei/tazobactamului.

La şobolani, un studiu privind efectele administrării intraperitoneale a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam asupra fertilităţii şi a funcţiei generale de reproducere a raportat scăderea dimensiunilor puilor născuţi şi creşterea numărului de fetuşi cu întârzieri de osificare şi modificări ale coastelor şi toxicitatea maternă concomitentă. Fertilitatea generaţiei F1 şi dezvoltarea embrionară a generaţiei F2 nu au fost afectate.

Studiile privind evaluarea teratogenităţii la şoareci şi şobolani după administrarea intravenoasă de tazobactam sau asocierea piperacilină/tazobactam au demonstrat scăderi uşoare ale greutăţii fetuşilor la şobolani la doze toxice materne dar nu au evidenţiat efecte teratogene.

Dezvoltarea peri/postnatală a fost afectată (scăderea greutăţii puilor, creşterea numărului de pui născuţi morţi, creşterea mortalităţii puilor) în acelaşi timp cu toxicitatea maternă, după administrarea intraperitoneală a tazobactamului sau a asocierii piperacilină/tazobactam la şobolan.

Nu există.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Ori de câte ori piperacilină/tazobactam este utilizat concomitent cu un alt antibiotic (de exemplu, aminoglicozide), medicamentele trebuie administrate separat. Amestecul in vitro dintre piperacilină/tazobactam şi o aminoglicozidă poate determina o importantă inactivare a aminoglicozidei.

Piperacilină/tazobactam nu trebuie amestecat cu alte medicamente în seringă sau în flaconul de perfuzie, dacă compatibilitatea nu a fost stabilită.

Piperacillin/Tazobactam Kabi trebuie administrat printr-un set de perfuzare separat de alte medicamente, cu excepţia cazurilor în care compatibilitatea a fost demonstrată.

Din cauza instabilităţii chimice, piperacilină/tazobactam nu trebuie utilizat în soluţii care conţin hidrogenocarbonat de sodiu.

Soluţia Ringer lactat (soluţia Harmann) nu este compatibilă cu piperacilină/tazobactam.

Piperacilină/tazobactam nu trebuie adăugat la produse din sânge sau hidrolizate de albumină.

Pulbere sterilă pentru soluţie perfuzabilă, în ambalajul original: 3 ani.

Piperacillin/Tazobactam Kabi reconstituit/diluat: a fost demonstrată stabilitatea chimică şi fizică în utilizare pentru 24 ore la 2°C-8°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai lungă de 24 ore la 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care reconstituirea/diluarea a fost efectuată în condiţii controlate şi validate.

Soluţia neutilizată trebuie aruncată.

A nu se păstra la temperaturi peste 25oC.

A se păstra flacoanele în cutie.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea/diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

Piperacillin/Tazobactam Kabi 2 g/0,25 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 15 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic

Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.

Flacon din sticlă incoloră (tip II) a 50 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic

Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.

Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g/0,5 g, pulbere pentru soluţie perfuzabilă:

Flacon din sticlă incoloră a (tip II) 50 ml, închis cu dop din cauciuc clorobutilic

Mărimi de ambalaj: 1, 5 şi 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice. Înainte administrării, soluţia trebuie inspectată vizual în vederea identificării particulelor şi a modificărilor de culoare. Soluţia trebuie utilizată numai dacă este limpede şi fără particule vizibile.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu volumul de solvent prezentat în tabelul de mai jos, utilizând unul dintre solvenţii compatibili pentru reconstituire. Se agită flaconul până cand pulberea este dizolvată.

Când agitarea este constantă, reconstituirea se produce, de regulă, în decurs de 5-10 minute (pentru detalii privind manipularea, vezi mai jos).

Conţinutul flaconului Volumul de solvent* care trebuie adăugat în flacon 2 g/0,25 g (2 g piperacilină şi 0,25 g tazobactam) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g piperacilină şi 0,5 g tazobactam) 20 ml

*Solvenţi compatibili pentru reconstituire:

- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9 % (9 mg/ml);

- apă pentru preparate injectabile sterilă. (1) (1) Volumul maxim recomandat de apă pentru preparate injectabile sterilă este de 50 ml pentru o doză.

Soluţiile reconstituite trebuie extrase din flacon cu ajutorul unei seringi. Când reconstituirea se efectuează conform instrucţiunilor, conţinutul flaconului extras cu ajutorul seringii va furniza cantitatea de piperacilină şi tazobactam specificată pe etichetă.

Soluţiile reconstituite pot fi diluate suplimentar până la volumul dorit (de exemplu, 50 ml până la 150 ml) cu unul din următorii solvenţi compatibili:

- soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (9 mg/ml);

- glucoză 5%;

- dextran 6% în clorură de sodiu 0,9%.

Vezi pct. 6.2 pentru incompatibilităţi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Numai pentru o singură utilizare. A se elimina orice soluţie neutilizată.

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Braşov, România

Telefon: +40 (0)268 40 62 60

Fax: +40 (0)268 40 62 63 e-mail: office@fresenius-kabi.ro

6097/2014/01-02-03-04-05-06 6098/2014/01-02-03

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Ianuarie 2014

Noiembrie 2016