PEMETREXED STADA 25mg/ml concentrat soluție perfuzabilă - prospect medicament

Pemetrexed STADA 25 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine pemetrexed 25 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 30,21 mg)

Flaconul a 4 ml conţine pemetrexed 100 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 120.83 mg)

Flaconul a 20 ml conţine pemetrexed 500 mg (sub formă de pemetrexed disodic hemipentahidrat 604,13 mg)

1 ml concentrat conține aproximativ 3,18 mg de sodiu Flaconul a 4 ml conţine sodiu, aproximativ 13 mg.

Flaconul a 20 ml conţine sodiu, aproximativ 63 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Solutie limpede, incoloră galben deschis sau verde-galben deschis.

Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat în tratamentul pacienţilor cu mezoteliom pleural malign nerezecabil la care nu s-a administrat anterior chimioterapie.

Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină este indicat ca tratament de primă linie al cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de întreţinere în cazul cancerului pulmonar local avansat sau metastazat, altul decât cel cu celule mici, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase la pacienţi a căror afecțiune nu a progresat imediat după chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed STADA este indicat ca monoterapie în tratamentul de linia a doua la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, având o altă histologie decât cea cu celule predominant scuamoase (vezi pct. 5.1).

Pemetrexed STADA trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei.

Pemetrexed STADA în asociere cu cisplatină

Doza recomandată de Pemetrexed STADA este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale), administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2, perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice cu privire la administrarea dozelor).

Pemetrexed STADA în monoterapie

La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed STADA recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile.

Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un glucocorticoid cu o zi înainte, în ziua administrării de premetrexed şi o zi după aceea. Glucocorticoidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un produs cu multivitamine care să conţină acid folic (350 - 1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed.

Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3.

Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min.

Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat amino-transferaza (AST sau GOT) şi alanin amino-transferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, ASAT şi ALAT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic.

Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei.Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru Pemetrexed STADA utilizată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină.

Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică

NAN minim < 500/mm3 şi trombocite minime 75 % din doza anterioară (atât pentru ≥ 50000/mm3 PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 75 % din doza anterioară (atât pentru indiferent de NAN minim PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).

Numărul minim de trombocite <50000/mm3 50 % din doza anterioară (atât pentru însoţit de sângerarea, indiferent de NAN minim PEMETREXED STADA cât şi pentru cisplatină).

Acest criteriu semnifică o sângerare de grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (Common Toxicity Criteria - CTC) (v2.0, NCI 1998).

În cazul în care pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed STADA trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandarile din Tabelul 2.

Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru PEMETREXED STADA (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologică a,b Doza de pemetrexedDoza de cisplatină (mg/m2) (mg/m2) Orice toxicitate de grad 3 sau 4, 75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară cu excepţia mucozitei

75 % din doza anterioară 75 % din doza anterioară Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de grad) sau diaree de grad 3 sau 4.

Mucozită de grad 3 sau 4 50 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară

a Conform criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0,

NCI 1998)

b Excluzând neurotoxicitatea

În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed STADA şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed STADA (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - neurotoxicitate

Gradul CTCa Doza de pemetrexed (mg/m2) Doza de cisplatină

(mg/m2) 0 - 00 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 100 % din doza anterioară 50 % din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998)

Tratamentul cu Pemetrexed STADA trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de grad 3 sau 4.

Vârstnici: În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de evenimente adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii.

Insuficienţă renală (formula standard Cockcroft şi Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA): pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, în aceste cazuri utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct.4.4).

Nu au fost identificate relaţii între ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum sunt bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific.

Pemetrexed STADA nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici.

Metoda de administrare:

Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed STADA, vezi pct. 6.6.

Pemetrexed STADA trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi

a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea PEMETREXED

STADA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Alăptare (vezi pct.4.6).

Vaccinarea concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene (vezi pct. 4.5).

Pemetrexed poate să suprime funcţia măduvei osoase, cu manifestări ca: neutropenie, trombocitopenie şi anemie (sau pancitopenie) (vezi pct. 4.8). De obicei mielosupresia este forma de toxicitate care impune limitarea dozei. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru mielosupresie în cursul terapiei, iar pemetrexed nu trebuie administrat pacienţilor până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu a revenit la ≥ 1500 celule/mm3, iar numărul de trombocite nu a revenit la ≥ 100000 celule/mm3. Scăderile dozei pentru curele ulterioare se bazează pe cea mai mică valoare a NAN şi a numărului de trombocite şi pe toxicitatea non-hematologică maximă observate în ciclul precedent (vezi pct. 4.2).

Atunci când a fost administrată suplimentarea vitaminică reprezentată de acid folic şi vitamină B12 s-au raportat toxicitate mai scăzută şi reducerea toxicităţii hematologice şi non-hematologice de grad ¾ cum sunt neutropenia, neutropenia febrilă şi infecţia cu neutropenie de grad 3/4. În consecinţă, toţi pacienţii trataţi cu pemetrexed trebuie să fie instruiţi să-şi administreze acid folic şi vitamina B12, ca măsură profilactică de reducere a toxicităţii legate de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii care nu au fost pretrataţi cu un glucocorticoid, s-au raportat reacţii cutanate.

Pretratamentul cu dexametazonă (sau un echivalent) poate să reducă incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate (vezi pct. 4.2).

A fost studiat un număr insuficient de pacienţi cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min. În consecinţă, nu este recomandată utilizarea pemetrexed la pacienţii cu clearance al creatininei < 45 ml/min (vezi pct. 4.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 până la 79 ml/min) trebuie să evite să utilizeze medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum sunt ibuprofenul şi acidul acetilsalicilic (> 1,3 g pe zi) timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi timp de 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată care sunt eligibili pentru terapie cu pemetrexed, administrarea AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică lung trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării de premetrexed şi cel puţin 2 zile după aceea (vezi pct. 4.5).

Evenimente renale grave, inclusiv insuficienţă renală acută, au fost raportate la pemetrexed atât în monoterapie cât şi în asociere cu alţi agenţi chimioterapeutici. Mulţi dintre pacienţii la care au apărut aceste evenimente aveau factori de risc pentru dezvoltarea evenimentelor renale incluzând deshidratare sau hipertensiune arterială sau diabet preexistente.

Efectul pemetrexed asupra colecţiilor lichidiene, cum sunt revărsatele pleurale sau ascita, nu este complet definit. Un studiu de fază II, efectuat la 31 de pacienţi cu tumori solide şi colecţii lichidiene stabile, a arătat că nu este nicio diferenţă între concentraţiile plasmatice normalizate cu doza sau a valorilor clearance-ului pentru pemetrexed, în comparaţie cu pacienţii care nu prezintă colecţii lichidiene. Astfel, drenarea acestor colecţii lichidiene înainte de administrarea pemetrexed trebuie luată în considerare, dar poate să nu fie necesară.

Din cauza toxicităţii gastro-intestinale a pemetrexed administrat în asociere cu cisplatină a fost observată deshidratare severă. În consecinţă, pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic adecvat şi hidratare corespunzătoare înainte de şi/sau după administrarea tratamentului.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele cardio-vasculare grave, incluzând infarctul miocardic şi evenimentele cerebro-vasculare au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi (vezi pct. 4.8).

Imunodeprimarea este frecventă la pacienţii cu cancer. În consecinţă, nu se recomandă utilizarea concomitentă a vaccinurilor cu virusuri vii atenuate (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Pemetrexed poate avea efecte genetice dăunătoare. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsuri contraceptive sau abstinenţă. Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să determine infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfătuiţi să solicite consiliere privind conservarea de spermă înainte de începerea tratamentului.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepţie eficientă în timpul tratamentului cu pemetrexed (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate cazuri de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed. Trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi este necesară precauţie în utilizarea altor medicamente radiosensibilizante.

La pacienţii care au efectuat radioterapie cu câteva săptămâni sau ani înainte de tratamentul cu pemetrexed, au fost raportate cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere.

Flaconul de 4 ml de Pemetrexed STADA 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține sodiu aproximativ 13 mg.

Flaconul de 20 ml de Pemetrexed STADA 25 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă conține sodiu aproximativ 63 mg.

A fi luate în considerare de către pacienții care urmează o dietă hiposodată controlată.

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) pot determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat..

Administrarea concomitentă a altor substanţe secretate tubular (de exemplu, probenecid, penicilină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum este ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa evenimentelor adverse ale pemetrexed. Ca atare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4).

În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea lor concomitentă cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua şi cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală.

Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi

hepatici umani arată că nu se prevede determinarea de către pemetrexed a unei inhibiţii semnificative clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2.

Din cauza riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul afecțiunilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de afecțiune vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3).

Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de afecțiune sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin afecțiunea lor de bază. Se va utiliza un vaccin cu virus inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu pemetrexed. Pemetrexed poate cauza efecte genotoxice. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să nu procreeze în cursul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta. Sunt recomandate măsurile contraceptive sau abstinenţa.

Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide dar se suspectează că, similar altor antimetaboliţi, pemetrexed cauzează malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în cursul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În cursul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3).

Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Totuşi, s-a raportat că pemetrexed poate să determine oboseală. În consecinţă, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă autovehicule sau să folosească utilaje dacă apare această reacţie.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în cursul tratamentului cu pemetrexed, administrat atât în monoterapie, cât şi în asociere, sunt: supresia medulară, manifestată prin anemie, neutropenie, leucopenie, trombocitopenie şi toxicitatea gastrointestinală, manifestată prin anorexie, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, faringită, mucozită şi stomatită. Alte reacţii adverse includ toxicitatea renală, creşterea valorilor transaminazelor, alopecia, fatigabilitatea, deshidratarea, eruptia cutanată tranzitorie, infecţia/sepsis-ul şi neuropatia. Rar, s-au înregistrat sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Prezentarea tabelară a reacţiilor adverse

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse raportate la > 5 % din 168 pacienţi cu mezoteliom care au fost randomizaţi pentru a li se administra cisplatină şi pemetrexed precum şi la 163 pacienţi cu mezoteliom randomizaţi pentru a li se administra cisplatină în monoterapie. În ambele braţe de tratament, pacienţilor cărora nu li s-a administrat chimioterapie anterioară, li s-a administrat suplimentare completă cu acid folic şi vitamina B12. Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile din rapoarte spontane).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Pemetrexed/cisplatină Cisplatină

Clasificare (N= 168) (N = 163) pe aparate, Reacţia

Frecvenţa Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate sisteme şi adversă* toate grad toate grad

organe gradele 3 - 4 gradele 3 - 4 (%) (%) (%) (%) Foarte

Nr. scăzut de

frecvente 56.0 23.2 13.5 3.1 neutrofile/granulocite Tulburări Nr. scăzut de 53.0 14.9 16.6 0.6

hematologice leucocite şi limfatice Hemoglobină 26.2 4.2 10.4 0.0 scăzută Nr. scăzut de 23.2 5.4 8.6 0.0

trombocite Tulburări Frecvente

metabolice şi Deshidratare 6.5 4.2 0.6 0.6 de nutriţie Foarte

Tulburări ale frecvente 10..0 9.8 0.6 senzorială

sistemului nervos Frecvente Tulburări ale 7.7 0.0*** 6..0*** gustului Tulburări Frecvente

Conjunctivită 5.4 0.0 0.6 0.0

oculare Foarte Diaree 16.7 3.6 8.0 0.0

frecvente Vărsături 56.5 10.7 49.7 4.3 Stomatită/

23.2 3.0 6..0 Faringită

Tulburări

Greaţă 82.1.9 76.7 5.5

gastrointestinale Anorexie 20.2 1.2 14..6

Constipaţie 11.9 0.6 7.4 0.6

Dispepsie 5.4 0.6 0.6 0.0

Afecţiuni Foarte Erupţie 16..6 4.9 0.0 cutanate şi ale frecvente Cutanată tranzitorie

ţesutului Alopecie 11.3 0.0*** 5.5 0.0*** subcutanat Foarte frecvente Creştere a

10.7 0.6 9.8 1.2 Tulburări creatininei

renale şi ale căilor urinare Clearance al creatininei 16..6 17.8 1.8 scăzut** Tulburări Foarte generale şi la frecvente

nivelul locului Fatigabilitate 47.6 10.1 42.3 9.2 de * A se vedea CTC versiunea 2 ale Institutului Naţional al Cancerului (NCI) pentru fiecare grad de toxicitate cu excepţia termenului 'clearance al creatininei scăzut” ** care este derivat din termenul 'alte tulburări renale/genito-urinare”. ***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind numai de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor despre care raportorul a considerat posibilă relaţia cu pemetrexed şi cisplatină.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC şi care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: insuficienţă renală, infecţie, febră, neutropenie febrilă, ASAT, ALAT şi GGT crescute, urticarie şi dureri toracice. Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include aritmie şi neuropatie motorie.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse care au fost raportate la > 5 % din 265 pacienţi randomizaţi să li se administreze pemetrexed în monoterapie cu suplimentare de acid folic şi vitamină B12 şi din 276 pacienţi randomizaţi să li se administreze docetaxel în monoterapie. Toţi pacienţii au avut diagnosticul de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat şi li s-a administrat chimioterapie anterioară.

Clasificare pe Pemetrexed N = 265 Docetaxel N = 276

aparate, Reacţia Frecvenţa Toxicitate

sisteme şi adversă* Toxicitate Toxicitate Toxicitate toate organe grad 3 - 4 toate grad 3 - 4 gradele (%) gradele (%) (%) (%) Foarte Nr. scăzut de frecvente granulocite/ 10.9 5.3 45.3 40.2

neutrofile Tulburări Nr. scăzut de

12.1 4.2 34.7.2 hematologice leucocite şi limfatice Hemoglobină 19.2 4.2 22.1 4.3 scăzută Frecvente Nr. scăzut de 8.3 1.9 1..4

trombocite Foarte Diaree 12.8 0.4 24.3 2.5

frecvente Vărsături 16.2 1.5 12.0 1.1 Stomatită/

Tulburări 14.7 1.7.4 1.1

Faringită

gastrointestinale Greaţă 30.9 2.6 16.7 1.8

Anorexie 21.9 1.9 23.9 2.5

Frecvente Constipaţie 5.7 0.0 4.0 0.0

Tulburări Frecvente Creştere a 7.9 1.9 1.4 0.0

hepatobiliare ALAT (SGPT) Creştere a 6.8 1..7 0.0

ASAT (SGOT)

Afecţiuni Foarte Erupţie

14.0 0.0 6.2 0.0 cutanate şi frecvente Cutanată ţesutului Frecvente Prurit 6.8 0.4 1.8 0.0 subcutanat Alopecie 6.4 0 4** 37.7 2.2** Tulburări Foarte

Fatigabilitate 34.0 5.3 35.9 5.4 generale şi la frecvente

nivelul locului Frecvente de Febră 8.3 0.0 7.6 0.0 administrare * A se vedea CTC versiunea 2, ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate. **Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), alopecia trebuie raportată ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed.

Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la ≥ 1 % şi ≤ 5 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: infecţie fără neutropenie, neutropenie febrilă, reacţie alergică/hipersensibilitate, creştere a creatininei, neuropatie motorie, neuropatie senzorială, eritem polimorf şi durere abdominală. Toxicitatea relevantă clinic conform CTC care a fost raportată la < 1 % din pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include aritmii supraventriculare.

Toxicitatea relevantă clinic de grad 3 şi grad 4 exprimată prin modificări ale probelor de laborator a fost similară la rezultatele integrate din trei studii de faza 2 cu pemetrexed în monoterapie (n = 164) şi din studiul de faza 3, descris mai sus, cu pemetrexed în monoterapie, cu excepţia neutropeniei (12,8 % versus, respectiv, 5,3 %) şi creşterea alanin-amino-transferazei (ALT) (15,2 % versus, respectiv,1,9 %). Aceste diferenţe s-au datorat, probabil, deosebirilor dintre populaţiile de pacienţi, deoarece studiile de faza 2 au inclus atât pacienţi fără chimioterapie anterioară precum şi paciente cu cancer mamar, cu tratament anterior intensiv, cu metastaze hepatice preexistente şi/sau cu teste ale funcţiei hepatice anormale iniţial.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate ca având o posibilă legătură cu medicaţia de studiu şi care au fost raportate la >5% din 839 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed şi din 830 pacienţi cu NSCLC randomizaţi să li se administreze cisplatină şi gemcitabină. Tuturor pacienţilor li s-a administrat medicaţia de studiu ca tratament iniţial al NSCLC local avansat sau metastazat şi la ambele grupuri de tratament s-a administrat suplimentar acid folic şi vitamina B12.

Pemetrexed/cisplatină Gemcitabină/cisplatină

Clasificare pe (N=839) (N=830)

aparate, Reacţia Frecvenţa

sisteme şi adversă** Toxicitate Toxicitate Toxicitate Toxicitate

organe toate toate grad 3 - 4 grad 3 - 4 gradele gradele (%) (%) (%)) (%) Foarte

frecvente Scăderea 33.0* 5.6* 45.7* 9.9* Tulburări hemoglobinemiei hematologice şi limfatice Scăderea

numărului de 29.0* 15.1* 38.4* 26.7* neutrofile/granulocite Scăderea numărului de 17.8 4.8* 20.6 7.6*

leucocite Scăderea

numărului de 10.1* 4.1* 26.6* 12.7* trombocite scăzute Frecvente Neuropatie

Tulburări ale 8.5* 0.0* 12.4* 0.6* senzorială

sistemului nervos Tulburări ale 8..0*** 8.9 0.0*** gustului Foarte Greaţă 56.1 7.2* 53.4 3.9* frecvente Vărsături 39.7 6.1 35.5 6.1

Anorexie 26.6 2.4* 24.2 0.7*

Constipaţie 21.0 0.8 19.5 0.4

Tulburări Stomatită/ gastrointestinale 13.5 0.8 12.4 0.1

Faringită

Diaree fără

12.4 1.3 12.8 1.6 colostomie Frecvente Dispepsie/ 5.2 0.1 5.9 0.0

pirozis Foarte

Afecţiuni frecvente Alopecie 11.9* 0*** 21.4* 0.5***

cutanate şi ale Frecvente ţesutului Erupţie subcutanat Cutanată tranzitorie/ 6.6 0.1 8.0 0.5 descuamare Tulburări Foarte frecvente n Creşterea

renale şi ale 10.1* 0.8 6.9* 0.5 creatininemiei căilor urinare Tulburări Foarte

generale şi la frecvente nivelul locului Fatigabilitate 42.7 6.7 44.9 4.9 de administrare

* Valorile P<0,05 comparând pemetrexed/cisplatină cu gemcitabină/cisplatină, prin folosirea testului Fisher Exact. ** A se vedea CTC (v2.0, NCI 1998) ale Institutului Naţional al Cancerului pentru fiecare grad de toxicitate. ***Conform CTC ale Institutului Naţional al Cancerului (v2.0, NCI 1998), tulburările gustului şi alopecia trebuie raportate ca fiind doar de gradul 1 sau 2.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină.

Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5% pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed şi cisplatină. Toxicitatea relevantă clinic, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed, include: creşteri ale ASAT, creşteri ale ALAT, infecţie, neutropenie febrilă, insuficienţă renală, febră, deshidratare, conjunctivită şi scăderi ale clearance-ului creatininei. Toxicitatea relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze cisplatină şi pemetrexed include: creşteri ale GGT, dureri toracice, aritmii şi neuropatie motorie. Toxicitatea relevantă clinic în funcţie de sex a fost similară cu cea din populaţia generală la pacienţii la care s-a administrat pemetrexed şi cisplatină.

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse considerate a fi posibil legate de medicamentele în studiu, şi care au fost raportate la > 5% din cei 800 de pacienţi care au fost repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed în monoterapie şi 402 pacienţi repartizaţi aleatoriu să primească placebo în monoterapie în perioada de întreţinere cu pemetrexed (JMEN: N= 663) sau să continuie tratamentului de întreţinere cu pemetrexed (PARAMOUNT: N=539 ). Toţi pacienţii au fost diagnosticaţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV şi au primit anterior chimioterapie pe bază de platină. Pacienţii din ambele braţe de studiu au primit suplimentare cu acid folic şi vitamina B12.

Pemetrexed*** Placebo*** (N =800) (N =402)

Clasificare pe aparate, Reacţia

Frecvenţa* Toxicitate Toxicitate Toxicitat sisteme şi adversă** Toxicitate

toate toate e organe grad 3 - 4 gradele gradele grad 3 - 4 (%) (%) (%) (%) Foarte Scăderea frecvente hemoglobinemie 18.0 4.5 5.2 0.5

i Tulburări Frecvente Scăderea

hematologice numărului de 5.8 1.9 0.7 0.2 şi limfatice leucocite Scăderea numărului de 8.4 4.4 0.2 0.0

neutrofile Tulburări ale Frecvente Neuropatie

sistemului 7.4 0.6 5.0 0.2 senzorială Foarte Greaţă 17.3 0.8 4.0 0.2 frecvente

Tulburări Anorexie 12.8 1.1 3.2 0.0

gastrointestinale Frecvente Vărsături 8.4 0.3 1.5 0.0 Mucozită/

6.8 0.8 1.7 0.0 Stomatită

Frecvente Creştere a 6.5 0..2 0.0

Tulburări ALAT (SGPT) hepatobiliare Creştere a

5.9 0.0 1.7 0.0 ASAT (SGOT)

Afecţiuni Frecvente Erupţie cutanate şi ale Cutanată

8..1 3.7 0.0 ţesutului tranzitorie/ subcutanat descuamare Tulburări Foarte frecvente Fatigabilitate 24.1 5.3 10.9 0.7

generale şi la nivelul locului Frecvente Durere 7.6 0.9 4.5 0.0 de administrare s Edem 5.6 0.0 1.5 0.0 Tulburări Frecvente Tulburări 7.6 0.9 1.7 0.0

renale renale**** Abrevieri: ALT = alanin transaminază; AST = aspartat transaminază; CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Event (criteriile de terminologie comună pentru reacţii adverse);

NCI = National Cancer Institute (Institutul Naţional al Cancerului); GOT = transaminază glutamicoxalacetică serică; SGPT = transaminază glutamat-piruvat serică. *Definirea frecvenţei: Foarte frecvente - ≥ 10%; Frecvente - > 5% şi < 10%. Pentru tabelul de mai sus, s-a folosit un prag de 5 % pentru includerea tuturor evenimentelor pe care raportorul le-a considerat în posibilă relaţie cu pemetrexed. **A se vedea criteriile CTCAE (versiunea 3.0, NCI 2003) pentru fiecare grad de toxicitate. Ratele de raportare sunt în concordanţă cu versiunea 3.0 a CTCAE. ***Tabelul cu reacţiile adverse integrate combină rezultatele studiului JMEN, pemetrexed în menţinere (N=663) şi PARAMOUNT continuarea pemetrexed în menţinere (N= 539) ****Termenul combinat include creşterea creatinemiei, scăderea ratei de filtrare glomerulară, insuficienţă renală şi renal/genitourinară-altele.

Toxicitatea CTC clinic relevantă, de orice grad, care a fost raportată la ≥ 1% şi ≤ 5% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed, include: neutropenie febrilă, infecţie, scăderea numărului de trombocite, scăderea clearance-ului creatininei, diaree, constipaţie, edem, alopecie, creşterea creatininei, prurit, febră (în absenţa neutropeniei), afectare a suprafeţei ocular (inclusiv conjunctivită), lăcrimare crescută şi scăderea ratei de filtrare glomerulară, ameţeli şi neuropatie motorie.

Toxicitatea CTC relevantă clinic care a fost raportată la < 1% dintre pacienţii care au fost randomizaţi să li se administreze pemetrexed include: reacţii alergice/de hipersensibilitate, eritem polimorf, insuficienţă renală, aritmie supraventriculară şi embolie pulmonară.

A fost evaluată siguranţa pentru pacienţii repartizaţi aleatoriu să li se administreze pemetrexed (N=800). Incidenţa reacţiilor adverse a fost evaluată la pacienţi care au primit ≤ 6 cicluri de pemetrexed menţinere (N=519). şi a fost comparată cu a pacienţilor care au primit > 6 cicluri de pemetrexed (N=281). Creşterile incidenţei reacţiilor adverse (de toate gradele) au fost observate cu cât expunerea a fost mai îndelungată. .O creştere semnificativă a incidenţei unei posibile neutropenii de grad 3/4 cu o cauzalitate studiu-medicament a fost observată după o expunere prelungită la pemetrexed (≤ 6 cicluri: 3,3%, > 6 cicluri: 6,4%: p=0,046). Nu au fost observate în cazul expunerii prelungite diferenţe semnificative statistic între reacţiile adverse de grad 3/4/5.

În cursul studiilor clinice cu pemetrexed evenimentele grave cardio-vasculare şi cerebro-vasculare, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, accident vascular cerebral şi atac ischemic tranzitor au fost raportate mai puţin frecvent şi s-au produs de obicei atunci când pemetrexed a fost administrat în asociere cu alt medicament citotoxic. Cei mai mulţi dintre pacienţii la care s-au observat aceste evenimente au avut factori de risc cardio-vascular preexistenţi. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate rare cazuri de hepatită, potenţial grave. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed pancitopenia a fost raportată mai puţin frecvent. În cursul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu pemetrexed, s-au raportat mai puţin frecvent cazuri de colită (incluzând sângerare intestinală sau rectală, necroză intestinală şi tiflită). În cursul studiilor clinice cu pemetrexed au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de pneumonită interstiţială cu insuficienţă respiratorie, uneori letală. Mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu pemetrexed au fost raportate cazuri de edem. În cursul studiilor clinice cu pemetrexed a fost raportată mai puţin frecvent esofagita/esofagita de iradiere. Sepsis-ul, uneori letal, a fost raportat frecvent în timpul studiilor clinice cu pemetrexed. Următoarele reacţii adverse au fost raportate la pacienţi trataţi cu pemetrexed, în timpul perioadei post autorizare: Cazuri mai puţin frecvente de insuficienţă renală au fost raportate la pemetrexed în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de pneumonită de iradiere la pacienţi care au făcut radioterapie înaintea, în timpul sau după tratamentul cu pemetrexed (vezi pct. 4.4). La pacienţii care au efectuat anterior radioterapie, au fost raportate cazuri rare de reapariţie a leziunilor post-iradiere (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente de ischemie periferică ce au condus uneori la necroză periferică. Au fost raportate cazuri rare de maladii buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, care a fost în câteva cazuri letală. S-au raportat rareori cazuri de anemie hemolitică mediată imun la pacienţii aflaţi în tratament cu pemetrexed.

Au fost raportate rare cazuri de şoc anafilactic.

A fost raportat cu o frecvență necunoscută edemul eritematos, în special al membrelor inferioare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Simptomele supradozajului raportate includ neutropenie, anemie, trombocitopenie, mucozită, polineuropatie senzorială şi erupţie cutanată. Complicaţiile anticipate ale supradozajului include supresia măduvei osoase manifestată prin neutropenie, trombocitopenie şi anemie. În plus, se pot întâlni infecţie cu sau fără febră, diaree şi/sau mucozită. În cazul în care se suspectează supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi prin hemoleucogramă şi trebuie să li se administreze terapie de susţinere după cum este necesar. În managementul supradozajului cu pemetrexed trebuie luată în considerare utilizarea folinatului de calciu/acidului folinic.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai acidului folic, codul ATC: L01BA04

Pemetrexed STADA (pemetrexed) este un medicament antineoplazic, anti-folat multi-ţintă, care acţionează prin perturbarea unor procese metabolice cruciale folat-dependente, esenţiale pentru replicarea celulară.

Studiile in vitro au arătat că pemetrexed se comportă ca un antifolat multi-ţintă prin inhibarea timidilat sintetazei (TS), dihidrofolat reductazei (DHFR) şi glicinamid ribonucleotid formiltransferazei (GARFT), care sunt enzimele cheie, folat-dependente, pentru biosinteza de novo a nucleotidelor timidinice şi purinice. Pemetrexed este transportat în celulă atât de purtătorul de folat redus cât şi de sistemele de transport membranare ale proteinelor care leagă folaţii. Odată ajuns în celulă, pemetrexed este rapid şi eficient transformat în forme poliglutamat de către enzima folil-poliglutamat-sintetază. Formele poliglutamat sunt reţinute în celule şi sunt inhibitori chiar mai potenţi ai TS şi GARFT. Poliglutamarea este un proces dependent de timp şi de concentraţie care are loc în celulele tumorale şi, într-o măsură mai mică, în ţesuturile normale. Metaboliţii poliglutamaţi au un timp crescut de înjumătăţire intracelulară, ceea ce are ca rezulat acţiunea prelungită a medicamentului în celulele maligne.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pemetrexed STADA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate (vezi pct. 4.2) Eficacitatea clinică:

EMPHACIS, un studiu multicentric, randomizat, simplu - orb, de faza 3, cu Pemetrexed plus cisplatină versus cisplatină la pacienţi cu mezoteliom pleural malign fără chimioterapie anterioară, a arătat că pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au avut un avantaj în supravieţuirea mediană de 2,8 luni, semnificativ clinic, faţă de pacienţii cărora nu li s-a administrat decât cisplatină.

În timpul studiului, în tratamentul pacienţilor a fost introdusă suplimentarea cu doze mici de acid folic şi vitamină B12 a pentru a reduce toxicitatea. Analiza primară a acestui studiu a fost efectuată la populaţia reprezentată de toţi pacienţii repartizaţi aleator într-unul din braţele de tratament cărora li s-a administrat medicamentul de studiu (randomizaţi şi trataţi). S-a efectuat o analiză de subgrup la pacienţii cărora li s-a administrat suplimentare cu acid folic şi vitamina B12 pe întregul parcurs al studiului (pacienţi cu suplimentare completă). Rezultatele acestor analize ale eficacităţii sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos:

Eficacitatea Pemetrexed plus cisplatină vs. cisplatină în mezotelioamele pleurale maligne

Pacienţi randomizaţi şi Pacienţi cu suplimentare

trataţi completă Parametrul de eficacitate pemetrexed/ Cisplatină pemetrexed/ Cisplatină cisplatină cisplatină (N = 226) (N = 222) (N = 168) (N = 163)

Supravieţuirea generală mediană (luni) 12.1 9.3 13.3 10.0 (IÎ 95%) (10.0 - 14.4) (7.8 - 10.7) (11.4 - 14.9) (8.4 - 11.9)

Valoarea p Log Rank* 0.020 0.051

Timpul median până la progresia 5.7 3.9 6.1 3.9

tumorii (luni) (IÎ 95%) (4.9 - 6.5) (2.8 - 4.4) (5.3 - 7.0) (2.8 - 4.5) Valoarea p Log Rank* 0.00.008

Timpul până la eşecul 4.5 2.7 4.7 2.7

(IÎ95%) (3.9 - 4.9) (2.1 - 2.9) (4.3 - 5.6) (2.2 - 3.1) Valoarea p Log Rank* 0.00.001

Rata generală de răspuns** 41.3 % 16.7 % 45.5 % 19.6 % (IÎ 95%) (34.8 - 48.1) (12.0 - 22.2) (37.8 - 53.4) (13.8 - 26.6)

Valoarea p, testul exact Fisher* < 0.001 < 0.001

Prescurtare: IÎ= interval de încredere * valoarea p se referă la comparaţia dintre braţele de tratament. ** În braţul cu Pemetrexed/cisplatină, randomizaţi şi trataţi (N = 225) şi cu suplimentare completă (N = 167) Utilizarea scalei de Simptome pentru Cancerul Pulmonar a demonstrat ameliorarea semnificativă statistic a simptomelor relevante clinic (durere şi dispnee) asociate cu mezoteliomul pleural malign în braţul de tratament cu Pemetrexed/cisplatină (212 pacienţi) versus braţul de tratament cu cisplatină în monoterapie (218 pacienţi). Au fost observate, de asemenea, diferenţe semnificative statistic între testele funcţiei pulmonare. Separarea dintre braţele de tratament a fost realizată de ameliorarea funcţiei pulmonare în grupa Pemetrexed/cisplatină şi de deteriorarea în timp a funcţiei pulmonare în braţul de control.

Există date limitate la pacienţi cu mezoteliom pleural malign trataţi cu Pemetrexed în monoterapie.

Pemetrexed în doza de 500 mg/m2 a fost studiată în monoterapie la 64 pacienţi fără chimioterapie anterioară cu mezoteliom pleural malign 64. Rata generală de răspuns a fost 14,1 %.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de faza 3 al Pemetrexed versus docetaxel la pacienţii cu

NSCLC (cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici) local avansat sau metastazat după chimioterapie anterioară a evidenţiat timpi de supravieţuire mediani de 8,3 luni la pacienţii trataţi cu Pemetrexed (populaţia de tratat, n = 283) şi de 7,9 luni la pacienţii trataţi cu docetaxel (populaţia de tratat n = 288).

Chimioterapia anterioară nu a inclus Pemetrexed. O analiză a impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a fost în favoarea Pemetrexed faţă de docetaxel pentru alte histologii decât cele cu celule predominant scuamoase (n=399, 9,3 faţă de 8,0 luni, RR ajustat = 0,78; IÎ 95%=0,61-1,00, p=0,047) şi a fost în favoarea docetaxel pentru carcinoamele cu histologie scuamoasă (n=172, 6,2 faţă de 7,4 luni, RR ajustat = 1,56; IÎ 95%=1,08-2,26, p=0,018). Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul subgrupurilor histologice.

Date clinice limitate dintr-un studiu clinic controlat, randomizat, de fază 3, sugerează că datele de eficacitate (supravieţuire generală, supravieţuire fără progresie) pentru pemetrexed sunt similare între pacienţii trataţi anterior cu docetaxel (n=41) şi pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu docetaxel (n=540).

Eficacitatea Pemetrexed versus docetaxel la populaţia de tratat cu NSCLC

Pemetrexed Docetaxel

Timpul de supravieţuire (luni) (n = 283) (n = 288)

- Mediana (luni) 8.3 7.9 - IÎ 95% al medianei (7.0 - 9.4) (6.3 - 9.2) - RR 0.99 - IÎ 95% al RR (0.82- 1.20) - Valoarea p de non-inferioritate (RR) 0.226 Supravieţuirea fără progresie (luni) (n = 283) (n = 288)

Mediana 2.9 2.9

RR (IÎ 95%) 0.97 (0.82 - 1.16)

Timpul până la eşecul tratamentului (TET - (n = 283) (n = 288) luni) 2.3 2.1

Mediana

RR (IÎ 95%) 0.84 (0.71 - .997)

Răspunsul (nr. calificaţi pt. evaluarea (n = 264) (n = 274) răspunsului) 9.1 (5.9 - 13.2) 8.8 (5.7 - 12.8)

Rata de răspuns (%) (IÎ 95%) 45.8 46.4

Boală stabilă (%)

Prescurtări: IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; ITT = intenţie de tratament (intention to treat); n = mărimea totală a populaţiei.

Un studiu multicentric, randomizat, deschis, de fază 3 care a evaluat Pemetrexed plus cisplatină faţă de gemcitabină plus cisplatină la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat (stadiul IIIb sau IV), care nu au fost trataţi anterior cu chimioterapice, a demonstrat că Pemetrexed plus cisplatină (populaţia în intenţie de tratament [ITT] a populaţiei n=862) a atins criteriul principal final de evaluare şi a avut o eficacitate similară gemcitabinei plus cisplatină (ITT n=863) asupra supravieţuirii generale (risc relativ ajustat 0,94; IÎ 95% 0,84-1,05). Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.

Analiza eficacităţii primare s-a bazat pe populaţia ITT. S-au efectuat, de asemenea, analize ale sensibilităţii criteriilor finale de evaluare a eficacităţii pentru populaţia care s-a calificat pentru protocolul studiului (protocol qualified, PQ). Analizele eficacităţii utilizând populaţia PQ sunt concordante cu analizele pentru populaţia ITT şi susţin non-inferioritatea asocierii AC faţă de GC. Supravieţuirea fără progresie (SFP) şi rata generală de răspuns au fost similare între braţele de tratament: SFP mediană a fost de 4,8 luni pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 5,1 luni pentru gemcitabină plus cisplatină (risc relativ ajustat 1,04; IÎ 95% 0,94-1,15) şi rata generală de răspuns a fost 30,6% (IÎ 95% 27,3-33,9) pentru Pemetrexed plus cisplatină faţă de 28,2% (IÎ 95% 25,0-31,4) pentru gemcitabină plus cisplatină. Datele de SFP au fost confirmate parţial de către o evaluare independentă (400 din 1725 pacienţi au fost selectaţi aleatoriu pentru evaluare).

Analiza impactului histologiei NSCLC asupra supravieţuirii generale a demonstrat diferenţe semnificative statistic asupra supravieţuirii în funcţie de braţul de tratament, vezi tabelul de mai jos.

Eficacitatea Pemetrexed + cisplatină vs. gemcitabină + cisplatină în tratamentul de primă linie al

cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici - Populaţia ITT şi subgrupurile histologice Supravieţuirea generală mediană în luni

Populaţia ITT (IÎ 95%) Risc relativ Superioritate şi subgrupurile

a valorii p histologice Pemetrexed + cisplatina ajustat (RR)

Gemcitabină + cisplatina (IÎ 95%)

Populaţia ITT 10.3 10.3 0.94a

N = 862 N = 863 0.259 (N = 1725) (9.8 - 11.2) (9.6 - 10.9) (0.84 - 1.05)

Adenocarcinom 12.6 10.9 0.84

N = 436 N = 41.033

(N=847) (10.7 - 13.6) (10.2 - 11.9) (0.71-0.99) Celule mari (N = 10.4 6.7 0.67

N = 76 N = 77 0.027 153) (8.6 - 14.1) (5.5 - 9.0) (0.48-0.96)

Altele 8.6 9.2 1.08

N = 106 N = 146 0.586

(N = 252) (6.8 - 10.2) (8.1 - 10.6) (0.81-1.45) Celule

9.4 10.8 1.23 scuamoase N = 244 N = 229 0.050 (8.4 - 10.2) (9.5 - 12.1) (1.00-1.51) (N = 473) Prescurtări: IÎ = interval de încredere; ITT = intenţie de tratament; N = număr total de pacienţi.

a Non-inferioritate semnificativă statistic, cu întregul interval de încredere pentru RR mult sub marginea de non-inferioritate de 1,17645 (p <.001).

Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic al profilului de siguranţă al

Pemetrexed plus cisplatină în cadrul diferitelor subgrupuri histologice.

Pacienţii trataţi cu Pemetrexed şi cisplatină au necesitat mai puţine transfuzii (16,4% faţă de 28,9%, p<0.001), transfuzii de masă eritrocitară (16,1% faţă de 27,3%, p<.001) şi transfuzii de masa trombocitară (1,8% faţă de 4,5%, p=0,002). De asemenea, pacienţii au necesitat mai puţine administrări de eritropoetină/darbepoetină (10,4% faţă de 18,1%, p<.001), G-CSF/GM-CSF (3,1% faţă de 6,1%, p=0,004) şi preparate pe bază de fier (4,3% faţă 7,0%, p=0,021).

Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de faza 3 (JMEN), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere cu Pemetrexed plus cel mai bun tratament de susţinere (best supportive care, BSC) (n = 441) cu cea a placebo plus BSC (n = 222) la pacienţi cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiu IIIB) sau metastazat (stadiul IV) a căror afecţiune nu a progresat după 4 cicluri de tratament cu dublete de primă linie conţinând cisplatină sau carboplatină în asociere cu gemcitabină, paclitaxel sau docetaxel. Nu a fost inclus tratamentul de primă linie cu dublet conţinând Pemetrexed. Toţi pacienţii incluşi în acest studiu au avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1. Pacienţii au primit tratamentul de întreţinere până când s-a reinstalat progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost determinate după finalizarea tratamentului de primă linie (de inducţie), de la momentul randomizării. Pacienţii au primit tratament de întreţinere cu Pemetrexed pentru o perioadă mediană de 5 cicluri şi cu placebo pentru o perioadă de 3,5 cicluri. Un număr total de 213 pacienţi (48,3%) au primit ≥ 6 cicluri de tratament şi 103 pacienţi (23,4%) a primit ≥ 10 cicluri de tratament cu Pemetrexed.

Studiul şi-a atins obiectivul primar şi a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a SFP în grupul tratat cu Pemetrexed faţă de cel tratat cu placebo (n = 581, populaţie supusă unei evaluări independente; durata mediană 4,0 luni, respectiv 2,0 luni) (risc relativ = 0,60, IÎ 95%: 0,49-0,73, p < 0,00001). Evaluarea independentă a examinărilor computer-tomograf ale pacienţilor a confirmat datele obţinute de investigatori la evaluarea SFP. Valoarea mediană a OS (overall survival, supravieţuire generală) pentru populaţia generală (n = 663) a fost de 13,4 luni pentru braţul de studiu cu Pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,79 (IÎ 95%: 0,65-0,95, p=0,01192).

În concordanţă cu alte studii cu Pemetrexed, în studiul JMEN s-a observat o diferenţă în eficacitate în funcţie de tipul histologic al NSCLC. Pentru pacienţii cu NSCLC cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 430, populaţie evaluată independent) valoarea mediană a SFP a fost de 4,4 luni pentru braţul cu Pemetrexed şi de 1,8 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,47, IÎ 95%: 0,37-0,60, p=0,00001). Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS) la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă (n = 481) a fost de 15,5 luni pentru braţul cu Pemetrexed şi de 10,3 luni pentru braţul cu placebo, risc relativ = 0,70, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002).

Valoarea mediană a supravieţuirii generale (OS), incluzând faza de inducţie, la pacienţii cu NSCLC altul decât cel cu histologie celulară predominant scuamoasă a fost de 18,6 luni pentru braţul pe Pemetrexed şi de 13,6 luni pentru placebo (risc relativ = 0,71, IÎ 95%: 0,56-0,88, p=0,002). Rezultatele pe SFP şi OS la pacienţii cu histologie celulară scuamoasă a sugerat că pemetrexed nu are nici un avantaj faţă de placebo.

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic ale profilului de siguranţă al Pemetrexed în cadrul subtipurilor histologice.

PARAMOUNT

Studiul multicentric, randomizat, dublu orb de fază 3(PARAMOUNT), a comparat eficacitatea şi siguranţa tratamentului de întreţinere prin continuare cu Pemetrexed plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=359) cu placebo plus cea mai bună asistenţă suportivă (n=180) la pacienţi cu NSCLC local avansat (Stadiu IIIB) sau metastazat (Stadiu IV) de alt tip histologic decât cel predominant cu celule scuamoase care nu a progresat după 4 cicluri de tratament de prima linie, reprezentat de asocierea Pemetrexed cu cispaltină. Din 939 de pacienţi trataţi cu Pemetrexed în asociere cu inducţie cu cisplatină în linia întâi, 539 de pacienţi au fost repartizaţi aleatoriu pe tratamentul de întreţinere cu pemetrexed sau placebo. Dintre pacienţii repartizaţi randomizat 44,9 % au avut un răspuns complet /parţial şi 51,9 % au înregistrat boală stabilă ca raspuns la tratamentul cu Pemetrexed şi cisplatină. Pacienţii repartizaţi aleatoriu la tratamentul de întreţinere a fost necesar să fi avut un status al performanţei ECOG de 0 sau 1.Timpul median de la iniţierea tratamentului cu Pemetrexed în asociere cu cisplatină până la începerea tratamentului de întreţinere a fost de 2,96 luni atât pe braţul pemetrexed cât şi pe braţul tratat cu placebo. Pacienţii repartizaţi randomizat au primit tratament de întreţinere până la progresia bolii. Eficacitatea şi siguranţa au fost măsurate de la momentul repartizării randomizate, adică după finalizarea tratamentului de primă linie (inducţie). Pacienţii cărora li s-au efectuat în medie de 4 cicluri de tratament de întreţinere cu Pemetrexed şi 4 cicluri cu placebo.Un total de 169 pacienţi (47,1 %) a finalizat ≥ 6 cicluri de întreţinere cu Pemetrexed reprezentând cel puţin 10 cicluri totale de Pemetrexed.

Studiul a îndeplinit obiectivul primar şi a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic a PFS pe braţul cu Pemetrexed faţă de braţul cu placebo (n= 472, populaţie revizuită independent ; respectiv mediana la 3,9 şi 2,6 luni) (rata de risc= 0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Analiza independentă a tomografiilor pacienţilor a confirmat rezultatele evaluarii SFP făcută de investigatori. La pacienţii repartizaţi randomizat, SFP medie evaluată de investigator, măsurată de la începerea tratamentului de primă linie constând în cu Pemetrexed plus cisplatină în linia întâi, a fost de 6,9 luni pentru braţul cu Pemetrexed şi 5,6 luni pentru braţul cu placebo (rata de risc= 0,59% 95% CI=0,47-0,74).

Ulterior inducţiei prin asociere Pemetrexed cu cisplatină (4 cicluri), tratamentul cu Pemetrexed a fost statistic superior faţă de placebo pentru SG (o medie de 13,9 luni versus 11,0 luni, rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). La momentul acestei analize preliminare a supravieţuirii, 28,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu Pemetrexed faţă de 21,7% în grupul la care s-a administrat placebo. Efectul relativ al tratamentului cu Pemetrexed a fost coerent pe plan intern în subgrupuri (inclusive stadiul bolii, reacţia la inducţie, ECOG PS, statutul de fumător sau nefumător, sex, histologie şi vârstă) şi similar cu cel observat în analizele neajustate SG şi SFP. Ratele de supravieţuire de 1 an şi 2 ani pentru pacienţii trataţi cu Pemetrexed au fost de 58% respectiv 32 % comparativ cu 45% şi 21 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo. De la începutul terapiei de inducţie de primă linie cu Pemetrexed şi cisplatină, mediana SG a pacienţilor a fost 16,9 luni pentru grupul tratat cu Pemetrexed şi 14 luni pentru grupul la care s-a administrat placebo (rata de risc=0,78 , 95%CI=0,64-0,96). Procentul de pacienţi la care s-a administrat tratament ulterior studiului a fost de 64,3% pentru Pemetrexed şi 71,7% pentru placebo.

Profilurile de siguranţă în tratamentul de întreţinere cu Pemetrexed din cele două studii JMEN şi

PARAMOUNT au fost similare.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed după administrarea ca monoterapie au fost evaluate la 426 pacienţi cu cancer cu diferite tumori solide, în doze de la 0,2 la 838 mg/m2 , perfuzate în decurs de 10 minute. Pemetrexed a avut un volum de distribuţie la starea de echilibru de 9 l/m2. Studiile in vitro arată că pemetrexed se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 81%. Legarea nu a fost afectată considerabil în cazul insuficienţei renale de diferite grade. Pemetrexed prezintă o metabolizare hepatică limitată. Pemetrexed se elimină în principal prin urină, 70 % - 90 % din doza administrată regăsindu-se fără modificări în urină în primele 24 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că pemetrexed este secretat activ pe calea OAT3 ('organic anion transporter 3” - transportorul organic anionic 3). Clearance-ul sistemic total al pemetrexed este 91,8 ml/min iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este 3,5 ore la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei 90 ml/min). Variabilitatea inter-individuală a clearance-ului este moderată, 19,3 %. Expunerea sistemică totală la pemetrexed (ASC) şi concentraţia plasmatică maximă cresc proportional cu doza. Farmacocinetica pemetrexed este constantă de-a lungul curelor terapeutice multiple.

Proprietăţile farmacocinetice ale pemetrexed nu sunt influenţate de administrarea concomitentă de cisplatină. Suplimentarea orală cu acid folic şi intramusculară cu vitamina B12 nu influențează farmacocinetica pemetrexed.

Administrarea pemetrexed la femele gestante de şoarece a determinat viabilitate fetală scăzută, greutate fetală scăzută, osificare incompletă a unor structuri scheletale şi despicătură de palat dur.

Administrarea pemetrexed la şoareci masculi a determinat toxicitate asupra funcţiei de reproducere caracterizată prin rată redusă a fertilităţii şi atrofie testiculară. Într-un studiu de administrare timp de 9 luni în bolus intravenos efectuat la câini din rasa beagle, s-au observat modificări testiculare (degenerare/necroză a epiteliului seminifer). Aceasta sugerează că pemetrexed poate să afecteze fertilitatea masculină. Fertilitatea feminină nu a fost investigată.

Pemetrexed nu a demonstrat proprietăţi mutagene nici la testul in vitro al aberaţiilor cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinezesc şi nici la testul Ames. Testul micronucleilor in vivo la şoarece a demonstrat că pemetrexed este clastogen .

Nu s-au efectuat studii care să evalueze potenţialul carcinogen al pemetrexed.

Manitol (E 421)

Acetilcisteina

Hidroxid de sodiu 10% (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric 10% (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Pemetrexed este incompatibil fizic cu solvenţii care conţin calciu, incluzând soluţia Ringer lactat şi soluţia Ringer. În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Flaconul nedeschis: 4 ani

După prima deschidere, utilizați imediat

Soluții perfuzabile

Atunci când sunt preparate în conformitate cu instrucţiunile, soluţia reconstituită şi soluţia perfuzabilă de Pemetrexed STADA nu conţin conservanţi antimicrobieni. Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite şi soluţiei perfuzabile de pemetrexed utilizate, au fost demonstrate pentru 72 ore în condiţii de refrigerare. (2°C - 8°C). Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. În caz contrar, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să fie mai mari de 24 ore la 2°C - 8°C., cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții controlate și evaluate aseptice

A se păstra la frigider ( 2°C- 8°C).

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

Concentratul este ambalat în flacon transparent din sticlă de tip I cu dop din cauciuc butilic /fluoropolimer clorbutil de tip I și capac de protecție de aluminiu.

Fiecare flacon conține 25 mg/ml pemetrexed.

Ambalaj cu 1 flacon x 4 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Ambalaj cu 1 flacon x 20 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă .

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

1. În vederea administrării în perfuzie intravenoasă se impune utilizarea unei tehnici aseptice pentru reconstituire şi diluare ulterioară a pemetrexed.

2. Se calculează doza şi numărul necesar de flacoane de PEMETREXED STADA. Fiecare flacon conţine o cantitate suplimentară de pemetrexed pentru a facilita eliberarea cantităţii înscrise pe etichetă.

3. Volumul corespunzător de soluţie de pemetrexed reconstituită trebuie să fie diluat în continuare la 100 ml cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %), fără conservant şi se administrează în perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute.

4. Soluţiile perfuzabile de pemetrexed preparate în conformitate cu instrucţiunile de mai sus sunt compatibile cu seturile de administrare şi pungile de perfuzie din policlorură de vinil căptuşite cu poliolefine.

5. Înainte de administrare, medicamentele parenterale trebuie examinate vizual pentru a se vedea dacă sunt particule şi modificări de culoare. Dacă se observă particule, soluţia nu se administrează.

6. Soluţiile de pemetrexed sunt de unică utilizare. Orice cantitate de produs medicamentos neutilizată sau deşeu trebuie aruncată în conformitate cu normele locale.

Precauţii pentru preparare şi administrare: Similar altor medicamente antineoplazice potenţial toxice, manipularea şi prepararea soluţiilor perfuzabile de pemetrexed necesită atenţie. Se recomandă utilizarea mănuşilor. Dacă o soluţie de pemetrexed vine în contact cu pielea, se va spăla imediat şi abundent pielea cu săpun şi apă. Dacă soluţiile de pemetrexed vin în contact cu mucoasele, acestea se vor spăla abundent cu apă. Pemetrexed nu produce vezicule. Nu există un antidot specific al extravazărilor de pemetrexed. Au existat puţine cazuri raportate de extravazare a pemetrexed, pe care investigatorul nu le-a considerat grave. Extravazarea trebuie tratată conform practicii locale standard, similar altor substanţe nevezicante.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-8, 61118 Bad Vilbel

Germania

8738/2016/01-02

Data primei Autorizări Martie 2016

Mai 2018