PAXLOVID prospect medicament 150mg+100mg x30 COMPRIMATE FILMATE PFIZER

PF-07321332 + ritonavir

Date generale despre PAXLOVID 150mg+100mg PFIZER

Substanța: PF-07321332+ritonavir

Codul comercial: W68366001

Concentrație:150mg+100mg

Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu 5 blist. din folie opa/al/pvc a cate 6 compr. film . (fiecare blist. contine 2x(2 compr. film. cu 150 mg pf-07321332) si 1 compr. film. cu 100 mg ritonavir)

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: S - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală restrictivă, rezervate pentru utilizarea în anumite domenii specializate.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător:PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

APP deținător: PFIZER ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 687/2022/01

Valabilitate: 1 an

Conținutul prospectului pentru medicamentul PAXLOVID 150mg+100mg x30 COMPRIMATE FILMATE PFIZER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Paxlovid 150 mg + 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat de culoare roz conține PF-07321332 150 mg. Fiecare comprimat filmat de culoare albă conține ritonavir 100 mg. * PF-07321332 corespunde substanței active cu denumirea chimică: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-Ciano-2- ((3S)-2-oxopirolidin-3-il)etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoil)-6,6-dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-carboxamidă.

Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat roz de PF-07321332 conține lactoză 176 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

PF-07321332

Comprimat filmat (comprimat).
Comprimat oval, de culoare roz, cu o dimensiune de aproximativ 17,6 mm pe lungime și 8,6 mm pe lățime inscripționat cu 'PFE” pe o parte și cu '3CL” pe cealaltă parte.

Ritonavir
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimate de culoare albă până la alb-gălbui, în formă de capsulă, cu o dimensiune de aproximativ 17,1 mm pe lungime și 9,1 mm pe lățime, inscripționate cu 'H” pe o parte și cu 'R9” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Paxlovid este indicat pentru tratamentul bolii cauzate de coronavirusul 2019 (COVID-19), la adulții care nu necesită administrarea suplimentară de oxigenși care prezintă risc crescut de evoluție spre o formă severă de COVID-19 (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Doza recomandată este de 300 mg PF-07321332 (două comprimate de 150 mg) cu 100 mg ritonavir (un comprimat de 100 mg) toate administrate împreună pe cale orală la fiecare 12 ore timp de 5 zile.
Paxlovid trebuie administrat cât mai curând posibil după ce s-a stabilit diagnosticul de COVID-19 și în interval de 5 zile de la debutul simptomatologiei. Se recomandă terminarea ciclului de tratament de

5 zile, chiar dacă pacientul necesită spitalizare din cauza bolii COVID-19 severe sau critice după începerea tratamentului cu Paxlovid.

Dacă pacientul omite o doză de Paxlovid trebuie să o administreze cât mai curând posibil în interval de 8 ore care urmează momentului în care doza este administrată uzual, și să reia schema normală deadministrare . Dacă pacientul omite o doză pentru mai mult de 8 ore, nu trebuie să mai administreze doza omisă și în schimb trebuie să își administreze doza următoare la ora programată. Pacientul nu trebuie să își administreze o doză dublăpentru a compensa dozaomisă.

Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este nevoie de ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe ≥ 60 până la < 90 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥ 30 până la < 60 ml/min), doza de
Paxlovid trebuie redusă la PF-07321332/ritonavir 150 mg/100 mg la fiecare 12 ore timp de 5 zile pentru a evita supraexpunerea (această ajustare a dozei nu a fost testată clinic). Paxlovid nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min), inclusiv pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă] (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Atenționare specială pentru pacienții cu insuficiență renală moderată
Blisterul zilnic conține două părți separate, fiecare conținând două comprimate de PF-07321332 și un comprimat de ritonavir, care corespund administrării zilnice în doza standard.
De aceea, pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie să fie atenționați în legătură cu faptul că numai un comprimat de PF-07321332 trebuie administrat împreună cu comprimatul de ritonavir la fiecare 12 ore.

Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei de Paxlovid pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa
Child-Pugh A) sau moderată (Clasa Child-Pugh B). Paxlovid nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Tratament concomitent cu schemă terapeutică care conține ritonavir sau cobicistat Nu este necesară ajustarea dozei de Paxlovid. .
Pacienții diagnosticați cu infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau cu virusul hepatitei C (VHC) și cărora li se administrează tratament cu ritonavir sau cobicistat trebuie să își continue tratamentul așa cum este indicat.

Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Paxlovid nu au fost stabilite la pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani. Nu există date disponibile.

Mod de administrare
Administrare orală.
PF-07321332 trebuie administrat în asociere cu ritonavir. Eșecul de a administra corect PF 07321332 concomitent cu ritonavir va determina concentrații plasmatice ale acestei substanțe active care vor fi insuficiente pentru a atinge efectul terapeutic dorit.

Paxlovid poate fi administrat cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, rupte sau zdrobite, deoarece nu există date disponibile până în prezent

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Medicamente al căror clearance depinde foarte mult de CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol.

Medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A, pentru care concentrațiile plasmatice semnificativ reduse ale PF-07321332/ritonavir pot fi asociate cu potențialul de pierdere a răspunsului virusologic și posibilă rezistență.

Administrarea Paxlovid nu poate fi inițiată imediat după întreruperea oricăruia dintre următoarele medicamente, din cauza decalajului întârziat al inductorului CYP3A întrerupt recent (vezi pct. 4.5).

Medicamentele enumerate mai jos sunt prezentate cu titlu orientativ și nu trebuie considerate o listă completă a tuturor medicamentelor posibile contraindicate cu Paxlovid.

- Antagonist al adrenoreceptorului α1: alfuzosin
- Analgezice: petidină, propoxifenă
- Antianginoase: ranolazină
- Antineoplazice: neratinib, venetoclax
- Antiaritmice: amiodaronă, bepridil, dronedaronă, encainidă, flecanidă, propafenonă, chinidină
- Antibiotice: acid fusidic, rifampicină
- Anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
- Medicamente antigutoase: colchicină
- Antihistaminice: astemizol, terfenadină
- Antipsihotice/neuroleptice: lurasidonă, pimozidă, clozapină, quetiapină
- Derivați de ergot: dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină
- Agenți pentru motilitatea tractului gastrointestinal: cisapridă
- Medicamente din plante: Sunătoare (hypericum perforatum)
- Medicamente hipolipemiante:

o Inhibitori de HMG-CoA reductază: lovastatină, simvastatină o Inhibitor al proteinei de transfer microzomal al trigliceridelor (MTTP): lomitapidă

- Inhibitori ai PDE5: avanafil, sildenafil, vardenafil
- Sedative/hipnotice: clorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam administrat oral

și triazolam

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Risc de reacții adverse grave din cauza interacțiunilor cu alte medicamente

Inițierea tratamentului cu Paxlovid, un inhibitor al CYP3A, la pacienții cărora li se administrează medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A sau inițierea tratamentului cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A la pacienții cărora li se administrează deja Paxlovid poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A.

Inițierea tratamentului cu medicamente care inhibă sau induc CYP3A poate determina creșterea sau respectiv scăderea concentrațiilor de Paxlovid.

Aceste interacțiuni pot duce la:

- Reacții adverse semnificative clinic, care pot determina evenimente severe, care pun viața în pericol sau letale, în cazul expunerilor mai mari la medicamente administrate concomitent.

- Reacții adverse semnificative clinic în cazul expunerilor mai mari la Paxlovid.
- Pierderea efectului terapeutic al Paxlovid și posibila dezvoltare a rezistenței virale.

Vezi Tabelul 1 pentru medicamente care sunt contraindicate pentru administrarea concomitentă cu PF-07321332/ritonavir și pentru interacțiuni potențial semnificative cu alte medicamente (vezi pct. 4.5). Trebuie avute în vedere posibilele interacțiuni cu alte medicamente administrate anterior și în

timpul tratamentului cu Paxlovid; medicamentele administrate concomitent trebuie evaluate în timpul tratamentului cu Paxlovid și pacientul trebuie monitorizat pentru reacții adverse asociate cu medicamentele administrate concomitent.

Insuficiență renală severă

Nu sunt disponibile date clinice la pacienții cu insuficiență renală severă (inclusiv la pacienții cu
BRST). Pe baza datelor farmacocinetice (vezi pct 5.4), administrarea Paxlovid la pacienții cu insuficiență renală severă poate duce la supraexpunere cu potențială toxicitate. Nu a putut fi elaborată nicio recomandare în ceea ce privește ajustarea dozei în această etapă în așteptarea unei investigații specifice. Prin urmare, Paxlovid nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min), inclusiv la pacienții cu (BRST) care efectuează hemodializă] (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică severă
Nu sunt disponibile date clinice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, Paxlovid nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Hepatotoxicitate
La pacienții cărora li se administrat ritonavir au apărut creșteri ale transaminazelor hepatice, hepatită clinic manifestă și icter. Prin urmare, trebuie manifestată prudență atunci când se administrează Paxlovid la pacienții cu boli de ficat preexistente, anomalii ale enzimelor hepatice sau hepatită.

Risc de dezvoltare a rezistenței la HIV-1

Deoarece PF-07321332 este administrat concomitent cu ritonavir, există un risc de dezvoltare a rezistenței la inhibitorii de protează HIV la pacienții cu infecție HIV-1 necontrolată sau nediagnosticată.

Excipienți
Comprimatele de PF-07321332 conțin lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază totală sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Comprimatele de PF-07321332 și ritonavir conțin fiecare sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conțin sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) este un inhibitor al CYP3A și poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate în principal prin intermediul
CYP3A. Medicamentele care sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A și prezintă o metabolizare crescută de prim pasaj par să fie cele mai susceptibile pentru creșteri mari ale expunerii, la administrarea concomitentă cu PF-07321332/ritonavir. Astfel, este contraindicată administrarea concomitentă a PF-07321332/ritonavir cu medicamente al căror clearance depinde foarte mult de
CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol (vezi Tabelul 1).

Ritonavir are o afinitate mare pentru mai multe izoforme ale citocromului P450 (CYP) și poate inhiba oxidarea în următoarea ordine: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir are, de asemenea, o afinitate mare pentru glicoproteina P (P-gp) și poate inhiba acest transportor. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea și oxidarea de către CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19, determinând astfel creșterea biotransformării unor medicamente metabolizate prin aceste căi și poate duce la scăderea expunerii sistemice la astfel de medicamente, care le-ar putea diminua sau reduce efectul terapeutic.

Administrarea concomitentă a altor substraturi ale CYP3A4, care determină interacțiuni potențial semnificative (vezi Tabelul 1), trebuie avută în vedere numai dacă beneficiile depășesc riscurile.

PF-07321332 și ritonavir sunt substraturi ale CYP3A; prin urmare, medicamentele care induc CYP3A pot scădea concentrațiile plasmatice ale PF-07321332 și ale ritonavir și pot reduce efectul terapeutic al Paxlovid.

Ca măsură conservatoare, interacțiunile medicament-medicament care se regăsesc la ritonavir administrat în infecția cronică cu HIV (600 mg BID atunci când a fost utilizat inițial ca medicament antiretroviral și 100 mg BID utilizat curent în prezent ca potențator farmacocinetic cu medicamente antiretrovirale) trebuie aplicate și pentru Paxlovid. Investigațiile viitoare pot permite ajustarea recomandărilor legate de interacțiunile medicament-medicament la durata de 5 zile a tratamentului cu Paxlovid.

Medicamentele enumerate în Tabelul 1 sunt sunt prezentate cu titlu orientativ și nu sunt considerate o listă detaliată a tuturor medicamentelor posibile contraindicate sau care pot interacționa cu PF- 07321332/ritonavir.

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Antagonist al ↑Alfuzosin Creșterea concentrațiilor plasmatice ale adrenoreceptorului alfuzosin care poate duce la hipotensiune
Alpha1 arterială severă, și prin urmare, este

contraindicat (vezi pct. 4.3).
Derivați de ↑Amfetamină Este posibil ca ritonavir, atunci când este amfetamină administrat ca medicament antiretroviral,

să inhibe CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor amfetaminei și a metaboliților săi. Se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Paxlovid.

Analgezice ↑Buprenorfină (57%, 77%), Creșterile concentrațiilor plasmatice ale ↑Norbuprenorfină (33%, 108%) buprenorfinei și ale metabolitului său activ

nu au dus la modificări farmacodinamice semnificative clinic la o grupă de pacienți toleranți la opioide. Prin urmare, ajustarea dozei de buprenorfină poate să nu fie necesară atunci când cele două sunt administrate în asociere.

↑Petidină, Creșterea concentrațiilor plasmatice ale norpetidinei, și propoxifenului poate

↑Propoxifenă determina deprimare respiratorie gravă sau anomalii hematologice și sunt prin urmare contraindicate (vezi pct. 4.3).

Scăderea expunerii la piroxicam din cauza ↓Piroxicam inducerii CYP2C9 de către Paxlovid.

↑Fentanil
Ritonavir administrat ca potențator

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, prin urmare, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale fentanilului. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse (inclusiv deprimarea respiratorie) atunci când fentanilul este administrat concomitent cu ritonavir.

↓Metadonă (36%, 38%)
O doză crescută de metadonă poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic datorită inducerii glucuronidării. Ajustarea dozei trebuie luată în considerare pe baza răspunsului clinic al pacientului la terapia cu metadonă.

↓Morfină
Concentrațiile morfinei pot fi scăzute din cauza inducerii glucuronidării prin administrarea concomitentă de ritonavir dozat ca potențator farmacocinetic.

Antianginoase ↑Ranolazină Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile ranolazinei. Administrarea concomitentă cu ranolazină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antiaritmice ↑Amiodaronă, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Bepridil poate duce la creșterea concentrațiilor ↑Dronedaronă, plasmatice ale amiodaronei, bepridilului, ↑Encainidă dronedaronei, encainidei, flecainidei, ↑Flecainidă, propafenonei și chinidinei0 și, prin urmare, ↑Propafenonă, este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↑Chinidină

↑Digoxină Această interacțiune se poate datora modificării efluxului de digoxină mediat de
P-gp de către ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic.

Antiastmatice ↓Teofilină (43%, 32%) O doză crescută de teofilină poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir, datorită inducerii CYP1A2.

Medicamente ↑Afatinib Concentrațiile serice pot fi crescute din antineoplazice cauza proteinei asociate rezistenței la

terapie în cancerul mamar (BCRP) și a inhibării acute a P-gp de către ritonavir.
Gradul de creștere a ASC și Cmax depinde de momentul administrării ritonavir.
Trebuie avută prudență la administrarea afatinib cu Paxlovid (consultați RCP pentru afatinib). Monitorizați reacțiile

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

adverse legate de afatinib.

Concentrațiile serice pot fi crescute din ↑Abemaciclib cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir.

Administrarea concomitentă de abemaciclib și Paxlovid trebuie evitată.
Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, consultați RCP pentru abemaciclib pentru recomandări de ajustare a dozelor. Monitorizați reacțiile adverse legate de abemaciclib.

Apalutamida este un inductor moderat ↑Apalutamidă până la puternic al CYP3A4 și acest lucru

poate conduce la scăderea expunerii la
PF-07321332/ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic.
Suplimentar, concentrațiile serice ale apalutamidei pot fi crescute la administrarea concomitentă cu ritonavir, determinând posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii. Administrarea concomitentă a Paxlovid cu apalutamidă nu este recomandată.

Concentrațiile serice ale ceritinibului pot fi crescute de către ritonavir din cauza

↑Ceritinib inhibării CYP3A și P-gp. Este necesară prudență la administrarea de ceritinib cu
Paxlovid. Consultați RCP-ul ceritinib pentru recomandări de ajustare a dozelor.
Monitorizați reacțiile adverse legate de ceritinib.

Concentrațiile serice pot fi crescute la ↑Dasatinib, administrarea concomitentă cu ritonavir, ↑Nilotinib, determinând creșterea incidenței reacțiilor ↑Vincristină, adverse. ↑Vinblastină

Concentrațiile serice ale encorafenibului ↑Encorafenib pot fi crescute la administrarea

concomitentă cu ritonavir, determinând creșterea riscului de toxicitate, inclusiv riscul de reacții adverse grave, cum este prelungirea intervalului QT. Administrarea concomitentă de encorafenib și ritonavir trebuie evitată. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punctul de vedere al siguranței.

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

Administrarea concomitentă de fostamatinib cu ritonavir poate determina

↑Fostamatinib creșterea expunerii la metabolitul fostamatinib R406, ceea ce poate duce la reacții adverse asociate dozei, cum sunt hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree.
Consultați RCP pentru fostamatinib privind scăderea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Concentrațiile serice ale ibrutinibului pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A de

↑Ibrutinib către ritonavir, ceea ce duce la un risc crescut de toxicitate, inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală.
Administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir trebuie evitată. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, reduceți doza de ibrutinib la 140 mg și monitorizați îndeaproape pacientul pentru toxicitate.

Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir.

↑Neratinib Utilizarea concomitentă a neratinib cu
Paxlovid este contraindicată din cauza reacțiilor potențiale grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusiv hepatotoxicitatea (vezi pct. 4.3).

Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către

↑Venetoclax ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei și este prin urmare contraindicată (vezi pct. 4.3 și consultați RCP pentru venetoclax). Pentru pacienții care au finalizat perioada de creștere a dozei și au o doză zilnică constantă de venetoclax, reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când sunt utilizate cu inhibitori puternici ai
CYP3A (consultați RCP pentru venetoclax pentru instrucțiuni de dozare).

Anticoagulante ↑Rivaroxaban (153%, 53%) Inhibarea CYP3A și P-gp duce la creșterea concentrațiilor plasmatice și a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care poate duce la un risc crescut de sângerare.

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

Prin urmare, administrarea ritonavir nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban.

↑Vorapaxar Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de vorapaxar cu Paxlovid (vezi RCP pentru vorapaxar).

Warfarină, Inducerea CYP1A2 și CYP2C9 duce la ↑↓S-Warfarină (9%, 9%), valori scăzute ale R-warfarinei, în timp ce ↓↔R-Warfarină (33%) se observă un efect farmacocinetic redus

asupra S-warfarinei atunci când este administrată concomitent cu ritonavir.
Scăderea valorilor de R-warfarină poate duce la reducerea anticoagulării, de aceea se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare atunci când warfarina este administrată concomitent cu ritonavir.

Anticonvulsivante Carbamazepină, Carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina
Fenobarbital, sunt inductori puternici al CYP3A4, iar
Fenitoină acest lucru poate duce la o expunere

scăzută la PF-07321332 și ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic. Administrarea concomitentă a carbamazepinei, fenobarbitalului și fenitoinei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

↓Divalproex, Ritonavir administrat ca potențator
Lamotrigină, farmacocinetic induce oxidarea de către
Fenitoină CYP2C9 și glucuronoconjugarea și, ca

rezultat, este de așteptat să scadă concentrațiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ritonavir. Fenitoina poate scădea concentrațiile serice ale ritonavirului.

Antidepresive ↑Amitriptilină, Este posibil ca ritonavir administrat ca
Fluoxetină, medicament antiretroviral să inhibe
Imipramină, CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat
Nortriptilină, să determine creșterea concentrațiilor Paroxetină, imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei,
Sertralină fluoxetină, paroxetină sau sertralinei. Se

recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir (vezi pct. 4.4).

ASC și Cmax ale metabolitului 2-hidroxi ↑Desipramină (145%, 22%) scad cu 15% și, respectiv, cu 67%. Se

recomandă scăderea dozei de desipramină atunci când este administrată concomitent cu ritonavir.

Medicamente ↑Colchicină Este de așteptat o creștere a concentrațiilor antigutoase colchicinei la administrarea concomitentă

cu ritonavir. Interacțiuni medicamentoase care pun viața în pericol și care sunt letale au fost raportate la pacienții cărora li se administrează colchicină și ritonavir (inhibarea CYP3A4 și P-gp).
Administrarea concomitentă a colchicinei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Antihistaminice ↑Astemizol Concentrații plasmatice crescute ale ↑Terfenadină astemizolului și terfenadin. Astfel, crește

riscul de aritmii grave de la aceste medicamente și prin urmare administrarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

↑Fexofenadină Ritonavir poate modifica efluxul de fexofenadină mediat de P-gp atunci când este administrat ca potențator farmacocinetic, determinând creșterea concentrațiilor fexofenadinei.

↑Loratadină Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale loratadinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când loratadina este administrată concomitent cu ritonavir.

Antiinfecțioase ↑Rifabutină (de 4 ori, de 2,5 ori), Datorită creșterii mari a ASC a rifabutinei, ↑ Metabolitul 25-O-desacetil de scăderea dozei de rifabutină la 150 mg de rifabutină (de 38 ori, de 16 ori) 3 ori pe săptămână se recomandă atunci

când este administrată concomitent cu ritonavir ca potențator farmacocinetic.

↓Voriconazol (39%, 24%) Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir, ca potențator farmacocinetic trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea voriconazol.

↑Ketoconazol (de 3,4 ori, 55%) Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată prin intermediul
CYP3A. Datorită incidenței crescute a reacțiilor adverse gastro-intestinale și hepatice, trebuie luată în considerare scăderea dozei de ketoconazol la administrarea concomitentă cu ritonavir.

↑Itraconazola, Ritonavir administrat ca potențator ↑Eritromicină farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, în

consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale itraconazolului și eritromicinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse la administrarea eritromicinei sau itraconazolului concomitent cu ritonavir.

↓Atovaquonă Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic induce glucuronoconjugarea și, prin urmare, având ca rezultat scăderea concentrațiilor plasmatice de atovaquonă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice la administrarea atovaquonei concomitent cu ritonavir.

↑Bedachilină
Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Datorită riscului de reacții adverse legate de bedaquilină, administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă beneficiul depășește riscul, administrarea bedaquilinei concomitent cu ritonavir trebuie făcută cu prudență. Se recomandă monitorizarea cu o frecvență crescută a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (consultați
Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bedaquilină).

Delamanid
Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Într-un studiu de interacțiuni cu alte medicamente efectuat de voluntari sănătoși cu delamanid 100 mg de două ori pe zi și lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile, expunerea la

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

metabolitul delamanid DM-6705 a fost crescută cu 30%. Datorită riscului de prelungire a intervalului QTc asociat cu
DM-6705, dacă administrarea concomitentă de delamanid cu ritonavir este considerată necesară, se recomandă monitorizarea ECG foarte frecventă pe toată durata tratamentului cu delamanid (vezi pct.4.4 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

↑Claritromicină (77%, 31%), ↓metabolitul 14-OH al Datorită spectrului terapeutic larg al claritromicinei (100%, 99%) claritromicinei, nu este necesară scăderea

dozei la pacienții cu funcție renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic. Pentru pacienții cu insuficiență renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 30 până la 60 ml/min, doza trebuie redusă cu 50%, pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza trebuie să fie redusă cu 75%.

Sulfametoxazol/trimetoprim
Ajustarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul tratamentului concomitent cu ritonavir nu ar trebui să fie necesară.

↑ Acid fusidic Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice atât ale acidului fusidic, cât și ale ritonavir și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifampicina este un inductor puternic al
Rifampicină CYP3A4, iar acest lucru poate duce la o

expunere scăzută la PF-07321332/ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic. Administrarea concomitentă a rifampicinei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Anti-HIV ↑Efavirenz (21%) O frecvență mai mare a reacțiilor adverse

(de exemplu, amețeli, greață, parestezie) și a anomaliilor la testele de laborator (creșterea enzimelor hepatice) a fost observată la administrarea efavirenzului concomitent cu ritonavir.

↑Maraviroc (161%, 28%) Ritonavir determină creșterea concentrațiilor serice ale maravirocului ca urmare a inhibării CYP3A. Maraviroc poate fi administrat în asociere cu ritonavir pentru a determina creșterea expunerii la maraviroc. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.

↓Raltegravir (16%, 1%) Administrarea concomitentă de ritonavir și raltegravir are ca rezultat o reducere minoră a concentrațiilor plasmatice ale raltegravirului.

↓Zidovudină (25%, ND)
Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea zidovudinei, determinând o ușoară scădere a concentrațiilor plasmatice ale zidovudinei.
Modificările dozei nu trebuie să fie necesare.

Anti-VHC ↑Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării P-gp, BCRP și OATP1B de către ritonavir. Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și
Paxlovid nu este recomandată din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.

Antipsihotice ↑Clozapină, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Pimozidă poate duce la creșterea concentrațiilor

plasmatice de clozapină sau pimozidă și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

↑Haloperidol, Este posibil ca ritonavir să inhibe CYP2D6 ↑Risperidonă, și, în consecință, având ca rezultat ↑Tioridazină creșterea concentrațiilor de haloperidol,

risperidonă și tioridazină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir.

Datorită inhibării CYP3A de către

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

↑Lurasidonă ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lurasidonă. Administrarea concomitentă cu lurasidonă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Datorită inhibării CYP3A de către ↑Quetiapină ritonavir, este de așteptat să crească

concentrațiile de quetiapină. Administrarea concomitentă de Paxlovid și quetiapină este contraindicată deoarece poate determina creșterea toxicității legate de quetiapină (vezi pct. 4.3).

Agoniști β2 (cu ↑Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 având ca durată lungă de rezultat o creștere pronunțată a acțiune) concentrațiilor plasmatice de salmeterol.

Prin urmare, utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Blocante ale ↑Amlodipină, Ritonavir administrat ca potențator canalelor de calciu ↑Diltiazem, farmacocinetic sau ca medicament

↑Nifedipină antiretroviral inhibă CYP3A4 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale antagoniștilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ritonavir.

Antagoniști de ↑Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan și endotelină ritonavir poate determina creșterea

concentrațiilor maxime (Cmax) ale bosentanului la starea de echilibru și ASC.

Concentrațiile serice pot fi crescute ↑Riociguat datorită inhibării CYP3A și P-gp de către

ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de riociguat cu Paxlovid (vezi RCP pentru riociguat).

Derivați de ergot ↑Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Ergonovină, poate duce la creșterea concentrațiilor ↑Ergotamină, plasmatice ale derivaților de ergot și, prin ↑Metilergonovină urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Agenți pentru ↑Cisapridă Concentrații plasmatice crescute de motilitatea tractului cisapridă. Astfel, crește riscul de aritmii gastrointestinal grave de la acest medicament și prin

urmare utilizarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Medicamente pe Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conțin bazăde plante sunătoare (Hypericum perforatum) datorită

riscului de concentrații plasmatice scăzute și efecte clinice reduse ale PF-07321332 și ritonavir și prin urmare administrarea

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori de HMG- ↑Atorvastatină, Inhibitorii de HMG Co-A reductază, care
CoA reductază Fluvastatină, sunt foarte dependenți de metabolizare prin

Lovastatină, intermediul CYP3A, cum sunt lovastatină
Pravastatină, și simvastatină, pot avea concentrații
Rosuvastatină, plasmatice semnificativ crescute atunci
Simvastatină când sunt administrați concomitent cu

ritonavir administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic. Deoarece concentrațiile crescute de lovastatină și simvastatină pot predispune pacienții la miopatii, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct.4.3). Atorvastatina este mai puțin dependentă de CYP3A pentru metabolizare. Deși eliminarea rosuvastatinei nu depinde de CYP3A, s-a raportat o creștere a expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacțiuni nu este clar, dar se poate datora inhibării proteinelor transportoare. Atunci când este utilizată cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze posibile de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei și fluvastatinei nu este dependentă de
CYP3A și nu se anticipează interacțiuni cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatina sau pravastatina.

Contraceptive ↓Etinilestradiol (40%, 32%) Datorită reducerilor concentrațiilor hormonale etinilestradiolului, trebuie avute în vedere

metode contraceptive de tip barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, în cazul utilizării concomitente de ritonavir, atunci când este dozat ca agent antiretroviral sau ca intensificator farmacologic. Este posibil ca ritonavir să modifice profilului de sângerare uterin și să reducă eficacitatea contraceptivelor care conțin estradiol.

Imunosupresoare ↑Ciclosporină, Ritonavirul administrat ca potențator ↑Tacrolimus, farmacocinetic sau ca medicament ↑Everolimus antiretroviral inhibă CYP3A4 și, prin

urmare, se anticipează o creștere a concentrațiilor plasmatice de ciclosporină,

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

tacrolimus sau everolimus. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ritonavir.

Medicamente care ↑Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 determină creșterea modifică concentrația expunerii la lomitapidă, inhibitorii lipidelor puternici crescând expunerea de

aproximativ 27 de ori. Datorită inhibării
CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lomitapidă.
Utilizarea concomitentă a Paxlovid cu lomitapidă este contraindicată (vezi informațiile privind prescrierea pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3).

Inhibitori de ↑Avanafil (de 13 ori, de 2,4 ori) Administrarea concomitentă a avanafil cu fosfodiesterază Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3). (PDE5)

↑Sildenafil (de 11 ori, de 4 ori) Administrarea concomitentă a sildenafil pentru tratamentul disfuncției erectile cu ritonavir, administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic trebuie făcută cu precauție și în niciun caz dozele de sildenafil nu trebuie să depășească 25 mg în 48 de ore.
Administrarea concomitentă a sildenafilului cu Paxlovid este contraindicată la pacienții care urmează tratament pentru hipertensiune pulmonară arterială (vezi pct. 4.3).

↑Tadalafil (124%, ↔)
Administrarea concomitentă a

tadalafilului, administrat pentru tratamentul disfuncției erectile, cu ritonavir administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic trebuie făcută cu precauție, la doze reduse de cel mult 10 mg tadalafil la fiecare 72 de ore, cu monitorizare crescută a reacțiilor

↑Vardenafil (de 49 ori, de 13 ori) adverse.

Administrarea concomitentă a vardenafilului cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Sedative/hipnotice ↑Clorazepat, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Diazepam, poate duce la creșterea concentrațiilor ↑Estazolam, plasmatice ale clorazepatului, ↑Flurazepam, diazepamului, estazolamului și

flurazepamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

↑Administrat oral și parenteral

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

Midazolam Midazolamul este metabolizat semnificativ prin intermediul CYP3A4. Administrarea concomitentă cu Paxlovid poate determina o creștere mare a concentrației de midazolam. Concentrațiile plasmatice ale midazolamului se anticipează să fie semnificativ mai mari la administrarea midazolamului pe cale orală. Prin urmare,
Paxlovid nu trebuie administrat concomitent cu midazolam administrat pe cale orală (vezi pct. 4.3), în timp ce se recomandă prudență la administrarea concomitentă de Paxlovid și midazolam pe cale parenterală. Date de la utilizarea concomitentă a midazolam administrat injectabil cu alți inhibitori de protează sugerează o posibilă creștere de 3 până la 4 ori a concentrațiilor plasmatice de midazolam. Dacă Paxlovid este administrat concomitent cu midazolam formă injectabilă, această administrare trebuie făcută într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau într-o unitate similară care asigură o monitorizare clinică atentă și o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.

↑Triazolam (de > 20 ori, 87%)
Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale triazolamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

↓Petidină (62%, 59%), ↑Metabolit norpetidină (47%, Administrarea concomitentă de petidină și 87%) ritonavir este contraindicată din cauza

concentrațiilor crescute ale metabolitului norpetidină, care are atât activitate analgezică, cât și activitate de stimulare a
SNC. Concentrațiile crescute de norpetidină pot determina creșterea riscului de reacții asupra SNC (de exemplu, convulsii), (vezi pct. 4.3).

↑Alprazolam (de 2,5 ori, ↔)
Metabolizarea alprazolamului este inhibată după administrarea ritonavirului. Se recomandă prudență în primele câteva zile când alprazolam este administrat concomitent cu ritonavir, administrat ca

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic, înainte de

↑Buspironă biotransformarea alprazolam.
Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale buspironei. Se recomandă monitorizare atentă a efectelor terapeutice și reacțiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir.

Medicamente sedativ ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem poate fi administrat concomitent hipnotice cu ritonavir cu monitorizarea atentă a

efectelor sedative excesive.
Medicamente pentru ↓Bupropionă (22%, 21%) Bupropiona este metabolizată în principal dependența de prin intermediul CYP2B6. Este de așteptat nicotină ca administrarea concomitentă de

bupropionă cu doze repetate de ritonavir să scadă concentrațiile de bupropionă. Se consideră că aceste efecte reprezintă inducerea metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că ritonavir inhibă și CYP2B6 in vitro, doza recomandată de bupropionă nu trebuie depășită. Spre deosebire de administrarea pe termen lung a ritonavir, nu a existat nicio interacțiune semnificativă cu bupropiona după administrarea pe termen scurt de doze mici de ritonavir (200 mg de două ori pe zi timp de 2 zile), ceea ce sugerează că scăderile concentrațiilor de bupropionă pot apărea la câteva zile după inițierea tratamentului administrării concomitente de ritonavir.

Corticosteroizi Propionat de fluticazonă Efecte sistemice ale corticosteroizilor, administrat pe cale inhalatorie, inclusiv sindromul Cushing și supresia injectabilă sau intranazal, glandei corticosuprarenale (s-a observat că
Budesonidă, valorile plasmatice de cortizol au scăzut cu
Triamcinolon 86%), au fost raportate la pacienții cărora li

s-a administrat ritonavir și propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie sau intranazală; efecte similare s-ar putea constata și în cazul altor corticosteroizi metabolizați de către CYP3A, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecință, administrarea concomitentă de ritonavir administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic și a acestor glucocorticoizi nu este recomandată decât dacă beneficiul

Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei

Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice

potențial al tratamentului depășește riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor.
Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de glucocorticoid și monitorizarea atentă a reacțiilor adverse locale și sistemice, fie trecerea la un glucocorticoid care nu este un substrat pentru CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, poate fi necesară scădere progresivă a dozei pe o perioadă mai lungă.

↑Dexametazonă Ritonavir, administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, prin urmare, este anticipată creșterea concentrațiilor plasmatice de dexametazonă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

↑Prednisolon (28%, 9%) Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când prednisolon este administrat concomitent cu ritonavir. ASC a metabolitului prednisolon a crescut cu 37% și 28% după 4 și, respectiv, 14 zile de ritonavir.

Terapie de substituție Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri hormonală tiroidiană care au indicat o posibilă interacțiune

dintre medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. Hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizat la pacienții tratați cu levotiroxină cel puțin în prima lună după începerea și/sau încetarea tratamentului cu ritonavir.

Abrevieri: ALT=alanin aminotransferază.; ASC=aria de sub curbă

Efectele altor medicamente asupra PF-07321332

Administrarea concomitentă de doze multiple de 200 mg de itraconazol administrat pe cale orală a crescut ASCtau și Cmax ale PF-07321332. Ratele mediilor geometrice ajustate (IÎ 90%) pentru ASCtau și Cmax ale PF-07321332 au fost 138,82% (129,25%, 149,11%) și respectiv 118,57% (112,50%, 124,97%), atunci când PF-07321332/ritonavir a fost administrat concomitent cu doze multiple de itraconazol, comparativ cu PF-07321332/ritonavir administrat singur.

Administrarea concomitentă de doze multiple de 300 mg de carbamazepină administrată pe cale orală a scăzut ASCinf și Cmax ale PF-07321332. Ratele mediilor geometrice ajustate pentru ASCinf și Cmax ale
PF-07321332 (IÎ 90%) au fost 44,50 % (IÎ 90%: 33,77%, 58,65%) și respectiv 56,82%

(IÎ 90%: 47,04%, 68,62%), după administrarea concomitentă de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg de doze multiple de carbamazepină, comparativ cu PF-07321332/ritonavir administrat singur.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă
La om nu există date cu privire la utilizarea Paxlovid în timpul sarcinii pentru a informa asupra riscurilor asociate cu medicamentul privind efectele dăunătoare asupra dezvoltării fătului; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu Paxlovid și ca măsură de precauție, timp de 7 zile după finalizarea tratamentului cu Paxlovid.

Utilizarea ritonavirului poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale combinate. Pacientele care utilizează contraceptive hormonale combinate trebuie sfătuite să utilizeze o metodă de contracepție alternativă eficace sau metodă suplimentară de contracepție de tip barieră în timpul tratamentului cu Paxlovid și timp de un ciclu menstrual după oprirea tratamentului cu Paxlovid (vezi pct. 4.5).

Sarcina
Nu există date provenite din utilizarea Paxlovid la femeile gravide.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani sau iepuri, nu a existat niciun efect legat de PF-07321332 asupra morfologiei fetale sau asupra viabilității embrio-fetale la nicio doză, deși la iepure au fost observate greutăți fetale mai scăzute (vezi pct. 5.3).

Un număr mare de femei gravide expuse la ritonavir în timpul sarcinii nu indică nicio creștere a ratei malformațiilor congenitale comparativ cu ratele observate în sistemele de supraveghere a malformațiilor congenitale în funcție de grupa de pacienți.

Datele de la animale tratate cu ritonavir au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Paxlovid nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează o metodă de contracepție, cu excepția cazului în care situația clinică necesită tratament cu Paxlovid.

Alăptarea
Nu există date la om provenite din utilizarea Paxlovid în timpul alăptării.

Nu se cunoaște dacă PF-07321332 este prezent în laptele matern la om sau animale, și nu se cunosc nici efectele sale asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau efectele asupra secreției lactate. Datele limitate publicate raportează că ritonavir este prezent în laptele matern. Nu există informații despre efectele ritonavir asupra nou-născutului/sugarului alăptat sau despre efectele medicamentului asupra secreției lactate. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născut/sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și ca măsură de precauție, timp de 7 zile după finalizarea tratamentului cu Paxlovid.

Fertilitatea
Nu există date la om cu privire la efectul Paxlovid (PF-07321332 și ritonavir) asupra fertilității. Atât
PF-07321332, cât și ritonavir testate separat, nu au produs niciun efect asupra fertilității la șobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Este de așteptat ca Paxlovid să nu aibă influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Paxlovid (PF- 07321332/ritonavir 300 mg/100 mg) la fiecare 12 ore timp de 5 zile și timp de 34 de zile după ultima doză au fost disgeuzie (5,6%), diaree (3,1%) , cefalee (1,4%) și vărsături 1,1%).

Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse din Tabelul 2 sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacții adverse cu Paxlovid
Clasificarea pe aparate, sisteme și Categorie de

organe frecvență Reacții adverse
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree, vărsături

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Tratamentul supradozajului cu Paxlovid trebuie să cuprindă măsuri generale de susținere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Paxlovid.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: {grupa}, codul ATC: <{codul}> <încă nealocat>

Mecanism de acțiune
PF-07321332 este un inhibitor peptidomimetic al proteazei principale a SARS-CoV-2 (Mpro), numită și proteaza de tip 3C (3CLpro) sau proteaza nsp5. Inhibarea SARS-CoV-2 Mpro face ca proteina să fie incapabilă să proceseze precursorii poliproteici care conduce la împiedicarea replicării virale.

Ritonavir inhibă metabolizarea PF-07321332 mediată de CYP3A, furnizând astfel concentrații plasmatice crescute de PF-07321332.

Activitate antivirală
PF-07321332 a prezentat activitate antivirală împotriva infecției cu SARS-CoV-2 a celulelor dNHBE, o linie celulară primară de celule epiteliale alveolare pulmonare umane (valoarea de EC50 de 61,8 nM și valoarea EC90 de 181 nM) după 3 zile de expunere la medicament. PF-07321332 a avut activitate antivirală a culturii celulare (cu valori EC50 în intervalul nanomolar scăzut ≤ 3 ori față de USA- WA1/2020) împotriva variantelor izolate SARS-CoV-2 aparținând Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1),
Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37) Mu (B.1.621) și Omicron (B.1.1.529). Varianta Beta (B.1.351) a fost varianta testată cel mai puțin sensibilă, cu o susceptibilitate redusă de aproximativ 3,3 ori față de varianta izolată USA-WA1/2020.

Rezistență
În prezent, nu sunt disponibile date despre rezistența antivirală pentru PF-07321332 cu SARS-CoV-2.
Studiile de evaluare a selecției rezistenței la PF-07321332 cu SARS-CoV-2 în cultura celulară și studiile clinice nu au fost finalizate. Este disponibil numai un studiu de selecție a rezistenței in vitro cu proteaza virusului hepatitei murine (MHV)-Mpro. Acesta a arătat o scădere de 4,4 până la 5 ori a susceptibilității PF-07321332 față de virusurile mutante cu 5 mutații (Pro55Leu, Ser144Ala,
Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) în proteaza MHV-Mpro după 10 treceri în cultura celulară. Nu este cunoscută relevanța acestui lucru pentru SARS-CoV-2.

Eficacitate clinică
Eficacitatea Paxlovid se bazează pe analiza interimară și analiza finală de susținere a EPIC-HR, un studiu de fază 2/3, randomizat, în regim dublu orb, controlat cu placebo efectuat la participanți adulți simptomatici, nespitalizați cu un diagnostic de infecție SARS-CoV-2 confirmat de laborator.
Participanții eligibili au avut vârsta de 18 ani și peste cu cel puțin 1 dintre următorii factori de risc pentru progresia către boala severă: diabet, supraponderabilitate (IMC > 25), boală cronică de plămâni (inclusiv astm), boală cronică a rinichilor, fumător curent, boală imunosupresivă sau tratament imunosupresiv, boală cardiovasculară, hipertensiune arterială, siclemie, tulburări de neurodezvoltare, cancer activ, dependență tehnologică legată de sănătate sau aveau vârsta de 60 de ani sau peste, indiferent de comorbidități. Participanții cu debutul simptomelor de COVID-19 de ≤ 5 zile au fost incluși în studiu. Studiul a exclus indivizi cu infecție anterioară cu COVID-19 în antecedente sau vaccinarea.

Participanții au fost randomizați (1:1) pentru a primi Paxlovid (PF-07321332 300 mg/ritonavir 100 mg) sau placebo pe cale orală la fiecare 12 ore timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost proporția de participanți cu spitalizare legată de COVID-19 sau deces de orice cauză până în ziua 28. Analiza a fost efectuată pe setul de analiză a intenției de tratament modificate (ITm) [toți pacienții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 3 zile care la momentul inițial nu primiseră și nici nu era de așteptat să primească tratament pentru COVID-19 cu anticorpi monoclonali terapeutici (mAb)], setul de analiză ITm1 (toți pacienții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 5 zile care la momentul inițial nu primiseră și nici nu era de așteptat să primească tratament pentru COVID-19 cu mAb terapeutici), și setul de analiză ITm2 (toți pacienții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 5 zile).

În total, 2246 de participanți au fost randomizați pentru a primi fie Paxlovid, fie placebo. La momentul inițial, vârsta medie a fost de 46 ani, cu 13% dintre participanți cu vârsta de 65 ani și mai vârstnici (3% cu vârsta de 75 ani și mai vârstnici); 51% au fost bărbați; 72% au fost albi, 5% au fost negri, 14% au fost asiatici, 45% au fost hispanici sau latinoamericani; 66% dintre participanți au avut debutul simptomelor la ≤ 3 zile de la inițierea tratamentului de studiu; 81% au avut un IMC > 25 kg/m2 (37% un IMC > 30 kg/m2); 12% au avut diabet zaharat; mai puțin de 1% din populația de studiu a avut imunodeficiență, 47% dintre participanți au fost serologic negativi la momentul inițial și 51% au fost serologic pozitivi. Media (DS) încărcăturii virale la momentul inițial a fost 4,63 log10 copii/ml (2,87); 26% dintre participanți au avut o încărcătură virală la momentul inițial de > 10^7 (copii/ml); 6,2% dintre participanți fie au primit, fie era de așteptat să primească tratament cu mAb terapeutici pentru
COVID-19 la momentul randomizării și au fost excluși din analizele ITm și ITm1. Varianta primară
SARS-CoV-2 în ambele brațe de tratament a fost Delta (98%), în mare parte clada 21J (pe baza analizei intermediare).

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost echilibrate între grupele cu Paxlovid și placebo.

Determinarea eficacității primare s-a bazat pe o analiză intermediară planificată a 774 de pacienți din populația mITT. Reducerea riscului estimat a fost de -6,3% cu IC 95% neajustat de (-9,0%, -3,6%) și un IC 95% de (-10,61%, -2,02%) la ajustarea pentru multiplicitate. Valoarea p pe două fețe a fost <0,0001, cu un nivel de semnificație pe două părți de 0,002.

Tabelul 3 prezintă rezultatele criteriului final principal în analiza grupei de pacienți ITm1 pentru întregul set de date la terminarea studiului.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate la adulții nespitalizați cu COVID-19, dozați în interval de 5 zile de la debutul simptomelor, care nu au primit tratament pentru COVID-19 cu anticorpi monoclonali la momentul inițial (setul de analiză ITm1)

Paxlovid Placebo (N=1039) (N=1046)

Spitalizare legată de Covid-19 sau deces din orice cauză până în ziua 28

n (%) 8 (0,8%) 66 (6,3%)
Reducerea față de placebo a [IÎ 95%], % -5,62 (-7,21, -4,03)
Mortalitatea de orice cauză până în ziua 28, 0 12 (1,1%) %

Abrevieri: IÎ = interval de încredere. a. Proporția estimată cumulată de participanți spitalizați sau decese până în ziua 28 a fost calculată

pentru fiecare grupă de tratament utilizând metoda Kaplan-Meier, în care subiecții fără spitalizare sau status de deces până în ziua 28 au fost cenzurați în momentul întreruperii studiului.

Reducerea riscului etsimat a fost de -5.8% cu 95% ÎI de (-7.8%, -3.8%) la participanții cărora li s-a administrat doza în decurs de 3 zile de la debutul simptomatologiei și -5,2% cu 95% IC de (-7,9%, - 2,5%) în subgrupul mITT1 de participanți cărora li s-a administrat doza în > 3 zile de la debutul simptomatologiei. Au fost observate rezultate concordante în analiza finală a grupelor de pacienți ITm și ITm2. În total, 1379 pacienți au fost incluși în analiza grupei de pacienți ITm. Ratele evenimentelor au fost 5/697 (0,72%) în grupa cu Paxlovid, și 44/682 (6,45) în grupa cu placebo.

Tabelul 4: Progresia COVID-19 (spitalizare sau deces) până în ziua 28 la adulți simptomatici cu risc crescut de progresie spre boală severă; setul de analiză ITm1

Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo

Număr de pacienți N=1039 N=1046

Serologie negativă n=487 n=505

Pacienți cu spitalizare sau decesa (%) 7 (1,4%) 58 (11,5%)
Proporția estimată pe parcursul a 28 zile 1,47 (0,70, 3,05) 11,71 (9,18, 14,89) [IÎ 95%], % -10,25 (-13,28, -7,21)
Reducerea față de placebo [IÎ 95%] p<0,0001
Valoarea p

Serologie pozitivă n=540 n=528

Pacienți cu spitalizare sau decesa (%) 1 (0,2%) 8 (1,5%)
Proporția estimată pe parcursul a 28 zile 0,19 (0,03, 1,31) 1,52 (0,76, 3,02) [IÎ 95%], % -1,34 (-2,45, -0,23)
Reducerea față de placebo [IÎ 95%] p=0,0180
Valoarea p

Abrevieri: IÎ= interval de încredere; ITm=intenția de tratament modificată. Toți participanții care au fost repartizați aleatoriu la intervenția de studiu, care au luat cel puțin 1 doză din intervenția de studiu, care la momentul inițial nu au primit nici nu era de așteptat să primească tratament cu anticorpi

monoclonali terapeutici împotriva COVID-19 și care au fost tratați ≤ 5 zile după debutul simptomelor de COVID-19.
Seropozitivitatea a fost definită dacă rezultatele au fost pozitive la un test serologic imunologic specific pentru anticorpii gazdă fie la proteina virală S sau la proteina virală N.
Este prezentată diferența dintre proporțiile din cele 2 grupe de tratament și intervalele lor de încredere 95% pe baza aproximării normale a datelor. a. Spitalizare legată de COVID-19 sau deces de orice cauză.

Rezultatele de eficacitate pentru ITm1 au fost concordante în cadrul subgrupelor de participanți inclusiv vârsta (≥ 65 ani) și IMC (IMC > 25 și IMC > 30) și diabetul.

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Paxlovid la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica PF-07321332/ritonavir a fost studiată la participanți sănătoși.

Ritonavir este administrat cu PF-07321332 ca intensificator farmacocinetic care duce la concentrații sistemice mai mari de PF-07321332. După doze repetate de PF-07321332/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg și 500 mg/100 mg administrate de două ori pe zi, creșterea expunerii sistemice în starea de echilibru pare să fie mai mică decât proporțional cu doza. Dozări multiple în timp de 10 zile au atins starea de echilibru în ziua 2, cu o acumulare de aproximativ 2 ori. Expunerile sistemice în ziua 5 au fost similare cu ziua 10 în cadrul tuturor dozelor.

Absorbție
După administrarea orală de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg după o singură doză, media geometrică a Cmax și a ASCinf pentru PF-07321332 în starea de echilibru a fost de 2,21 µg/ml și respectiv 23,01 µg*h/ml. Timpul mediu până la Cmax (Tmax) a fost de 3,00 ore. Media aritmetică a timpului de înjumătățire pentru eliminarea terminală a fost de 6,1 ore.

După administrarea orală de PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg după o singură doză, media geometrică a Cmax și ASCinf pentru ritonavir a fost de 0,36 µg/ml și respectiv 3,60 µg*h/ml. Timpul mediu până la Cmax (Tmax) a fost de 3,98 ore. Media aritmetică a timpului de înjumătățire pentru eliminarea terminală a fost de 6,1 ore.

Efectul alimentelor asupra absorbției orale
Dozarea cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a crescut modest expunerea la PF-07321332 (o creștere de aproximativ 15% a mediei Cmax și o creștere de 1,6% a mediei ASClast) față de condițiile de repaus alimentar după administrarea unei forme farmaceutice de suspensie de PF-07321332, administrată concomitent cu comprimate de ritonavir.

Distribuție
Legarea de proteine a PF-07321332 în plasma umană este de aproximativ 69%.

Legarea de proteine a ritonavir în plasma umană este de aproximativ 98 - 99%.

Metabolizare
Studiile in vitro care au evaluat PF-07321332 fără ritonavir concomitent sugerează că PF-07321332 este metabolizat în principal de CYP3A4. PF-07321332 nu inhibă reversibil CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2C8 sau CYP1A2 in vitro la concentrațiile relevante clinic. PF-07321332 nu este un inductor sau substrat al altor enzime CYP altele decât CYP3A, pentru care PF-07321332/ritonavir este un inhibitor. Administrarea PF-07321332 cu ritonavir inhibă metabolismul PF-07321332. În plasmă, singura entitate observată legată de medicament a fost PF-07321332 nemodificat. Au fost observați metaboliți minori ai oxidării în fecale și urină.

Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că citocromul P450 3A (CYP3A) este izoforma majoră implicată în metabolismul ritonavirului, deși CYP2D6 contribuie, de asemenea, la formarea metabolitului de oxidare M-2.

Dozele scăzute de ritonavir au demonstrat efecte profunde asupra farmacocineticii altor inhibitori de proteaze (și a altor medicamente metabolizate de CYP3A4) și alți inhibitori de proteaze pot influența farmacocinetica ritonavir.

Eliminare
Calea principală de eliminare a PF-07321332 atunci când este administrat cu ritonavir a fost excreția renală a medicamentului intact. Aproximativ 49,6% și 35,3% din doza administrată de PF-07321332 300 mg a fost recuperată din urină și respectiv din fecale. PF-07321332 a fost entitatea predominantă legată de medicament cu cantități mici de metaboliți care provin din reacțiile de hidroliză în produșii de excreție. În plasmă, singura entitate cuantificabilă legată de medicament a fost PF-07321332 nemodificat.

Studiile efectuate la om cu ritonavir radiomarcat au demonstrat că eliminarea ritonavir s-a făcut în principal pe calea sistemului hepatobiliar; aproximativ 86% și marcajul radioactiv a fost recuperat din fecale, o parte din acesta fiind de așteptat să fie ritonavir neabsorbit.

Grupe specifice de pacienți

Farmacocinetica PF-07321332/ritonavir în funcție de vârstă și sex nu a fost evaluată.

Grupe rasiale sau etnice
Expunerea sistemică la participanții japonezi a fost numeric mai scăzută, dar nu diferită clinic în mod semnificativ față de cea a participanților occidentali.

Pacienți cu insuficiență renală
Comparativ cu participanții sănătoși din grupul de control fără insuficiență renală, Cmax și ASC ale PF- 07321332 la pacienții cu insuficiență renală ușoară au fost cu 30% și 24% mai mari, la pacienții cu insuficiență renală moderată au fost cu 38% și 87% mai mari, și la pacienții cu insuficiență renală severă au fost cu 48% și respectiv 204% mai mari.

Pacienți cu insuficiență hepatică
Comparativ cu participanții sănătoși din grupul de control fără insuficiență hepatică, FC PF-07321332 la pacienții cu insuficiență hepatică moderată nu a fost semnificativ diferită. Rata ajustată a mediei geometrice (IÎ 90%) a ASCinf și Cmax ale PF-07321332 comparând insuficiență hepatică moderată (test) cu funcția hepatică normală (referință) a fost 98,78% (70,65%, 138,12%) și respectiv 101,96% (74,20%, 140,11%).

PF-07321332/ritonavir nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Studii privind interacțiunile efectuate cu PF-07321332/ritonavir

CYP3A4 a fost principala cale care a contribuit la metabolismul oxidativ al PF-07321332, atunci când

PF-07321332 a fost testat singur pe microzomi hepatici umani. Ritonavir este un inhibitor al CYP3A și determină creșterea concentrațiilor plasmatice ale PF-07321332 și ale altor medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP3A. Deși este administrat concomitent cu ritonavir ca potențator farmacocinetic, există potențial ca inhibitorii sau inductorii puternici să modifice farmacocinetica PF- 07321332.

PF-07321332 nu inhibă reversibil CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 sau CYP1A2 in vitro la concentrațiile relevante clinic. Rezultatele studiilor in vitro au arătat că PF-07321332 poate fi inductor al CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 și CYP2C9. Relevanța clinică nu este cunoscută. Pe baza datelor in vitro, PF-07321332 are un potențial scăzut de a inhiba BCRP, MATE2K, OAT1,
OAT3, OATP1B3 și OCT2. Există un potențial ca PF-07321332 să inhibe MDR1, MATE1, OCT1 și OATP1B1 la concentrații relevante clinic.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii non-clinice de siguranță cu PF-07321332 în asociere cu ritonavir.

PF-07321332

Studiile de toxicitate cu doză repetată și de genotoxicitate nu au evidențiat niciun risc datorat PF- 07321332. Nu au fost observate niciun fel de reacții adverse în studiile de fertilitate, dezvoltare embrio-fetală sau de dezvoltare pre și postnatală la șobolani. Un studiu la iepuroaice gestante a arătat o scădere adversă a greutății corporale fetale, în absența toxicității materne semnificative. Expunerea sistemică (ASC24) la iepuri la doza maximă fără efecte adverse asupra greutății corporale fetale a fost estimată ca fiind de aproximativ 3 ori mai mare decât expunerea umană la doze terapeutice de Paxlovid.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu PF-07321332.

Ritonavir
Studiile de toxicitate cu doză repetată cu ritonavir la animale au identificat principalele organe țintă precum ficatul, retina, glanda tiroidă și rinichii. Modificările hepatice au implicat elemente hepatocelulare, biliare și fagocitare, și au fost însoțite de creșteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian și degenerarea retiniană au fost observate la toate studiile la rozătoare efectuate cu ritonavir, dar nu au fost observate la câini. Dovezile ultrastructurale sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Totuși, studiile clinice nu au pus în evidență nicio dovadă de modificări oculare induse de medicament la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile la întreruperea ritonavirului. Investigațiile clinice la om nu au demonstrat modificarea semnificativă clinic a testelor funcției tiroidiene. La șobolani au fost observate modificări renale, inclusiv degenerare tubulară, inflamație cronică și proteinurie, și sunt considerate ca fiind atribuibile bolilor spontane specifice speciei. În plus, în studiile clinice nu au fost observate anomalii renale semnificative clinic.

Studiile de genotoxicitate nu au evidențiat niciun risc datorat ritonavir. Studiile de carcinogeneză pe termen lung cu ritonavir efectuate la șoareci și șobolani au evidențiat potențial tumorigen specific pentru aceste specii, dar sunt privite ca fiind fără relevanță la om.

Ritonavir nu a produs niciun efect asupra fertilității la șobolani. Toxicitatea asupra dezvoltării observată la șobolani (embrio-letalitate, scăderea greutății corporale fetale și întârzierea osificării și modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculare) a apărut în principal la un dozaj toxic matern. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepuri (embrio-letalitate, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat și scăderea greutății fetale) a apărut la dozajul toxic matern.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

PF-07321332 comprimate filmate

Nucleul comprimatului:
Celuloză microcristalină
Lactoză monohidrat
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal
Stearil fumarat de sodiu

Stratul filmat:
Hidroxipropil metilceluloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Polietilenglicol (E1521)
Oxid roșu de fer (E172)

Ritonavir comprimate filmate

Nucleul comprimatului:
Copovidonă
Laurat de sorbitan
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru (E551)
Hidrogen fosfat de calciu, anhidru
Stearil fumarat de sodiu

Stratul filmat:
Hipromeloză (E464)
Dioxid de titan (E171)
Macrogol (E1521)
Hidroxipropil celuloză (E463)
Talc (E553b)
Dioxid de siliciu coloidal, anhidru (E551)
Polisorbat 80 (E433)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

1 an.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A nu se păstra la frigider sau congela.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din folie de OPA/Al/PVC cu 30 de comprimate

Paxlovid este ambalat în cutii care conțin 5 blistere de tip card cu doze zilnice cu 30 de comprimate.

Fiecare blister zilnic de tip card conține 4 comprimate de PF-07321332 și 2 comprimate de ritonavir pentru doza de dimineața și de seara.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles
Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/22/1625/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 Ianuarie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.