Efectele altor medicamente asupra Paxlovid
Nirmatrelvir și ritonavir sunt substraturi ale CYP3A.
Administrarea concomitentă de Paxlovid cu medicamente care induc CYP3A poate scădea concentrațiile plasmatice ale nirmatrelvir și ritonavir și poate reduce efectul terapeutic al Paxlovid.
Administrarea concomitentă de Paxlovid cu medicamente care inhibă CYP3A4 poate crește concentrațiile plasmatice ale nirmatrelvir și ritonavir.
Efectele Paxlovid asupra altor medicamente
Medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) este un inhibitor puternic al CYP3A și determină creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A. Astfel, este contraindicată administrarea concomitentă a nirmatrelvir/ritonavir cu medicamente al căror clearance depinde foarte mult de CYP3A și pentru care concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă a altor substraturi ale CYP3A4, care determină interacțiuni potențial semnificative (vezi Tabelul 1), trebuie avută în vedere numai dacă beneficiile depășesc riscurile.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2D6
Pe baza studiilor in vitro, ritonavir are o afinitate mare pentru mai multe izoforme ale citocromului
P450 (CYP) și poate inhiba oxidarea în următoarea ordine: CYP3A4 > CYP2D6. Administrarea concomitentă a Paxlovid cu substraturi medicamentoase ale CYP2D6 poate crește concentrația substratului CYP2D6.
Medicamente care sunt substraturi ale glicoproteinei P
Paxlovid are, de asemenea, o afinitate mare pentru glicoproteina P (P-gp) și inhibă acest transportor; drept urmare, trebuie exercitate precauții în cazul tratamentului concomitent. Trebuie efectuată o monitorizare atentă a medicamentului pentru siguranță și eficacitate, și reducerea dozei poate fi ajustată în consecință, sau poate fi evitată utilizarea concomitentă.
Paxlovid poate induce glucuronoconjugarea și oxidarea de către CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9 și CYP2C19, determinând astfel creșterea biotransformării unor medicamente metabolizate prin aceste căi și poate duce la scăderea expunerii sistemice la astfel de medicamente, care le-ar putea diminua sau reduce efectul terapeutic.
Pe baza studiilor in vitro, s-a arătat că există potențialul ca nirmatrelvir să inhibe MDR1 și OATP1B1 la concentrații clinic semnificative.
Studiile dedicate interacțiunilor medicament-medicament efectuate cu Paxlovid au indicat faptul că interacțiunile medicamentoase se datorează în principal ritonavir. Așadar, interacțiunile medicamentoase care aparțin ritonavir sunt aplicabile în cazul Paxlovid.
Medicamentele enumerate în Tabelul 1 sunt sunt prezentate cu titlu orientativ și nu sunt considerate o listă detaliată a tuturor medicamentelor posibile contraindicate sau care pot interacționa cu nirmatrelvir/ritonavir.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Antagonist al ↑Alfuzosin Creșterea concentrațiilor plasmatice ale adrenoreceptorului alfuzosin care poate duce la hipotensiune
Alpha1 arterială severă, și prin urmare, este
contraindicat (vezi pct. 4.3). ↑Tamsulosin Tamsulosin este metabolizat extensiv, în principal de către CYP3A4 și CYP2D6, ambele fiind inhibate de către ritonavir.
Evitați administrarea concomitentă cu
Paxlovid.
Derivați de ↑Amfetamină Este posibil ca ritonavir, atunci când este amfetamină administrat ca medicament antiretroviral,
să inhibe CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor amfetaminei și a metaboliților săi. Se recomandă monitorizarea atentă a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu Paxlovid.
Analgezice ↑Buprenorfină (57%, 77%) Creșterile concentrațiilor plasmatice ale buprenorfinei și ale metabolitului său activ nu au dus la modificări farmacodinamice semnificative clinic la o grupă de pacienți toleranți la opioide. Prin urmare, ajustarea dozei de buprenorfină poate să nu fie necesară atunci când cele două sunt administrate în asociere.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Fentanil, Ritonavir inhibă CYP3A4 și, ca rezultat, ↑Oxicodonă este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale acestor analgezice narcotice.
Dacă este necesară co-administrarea cu
Paxlovid, aveți în vedere o reducere a dozei acestor analgezice narcotice și monitorizați atent efectele terapeutice și reacțiile adverse (precum deprimarea respiratorie). Consultați RCP individual pentru informații suplimentare.
↓Metadonă (36%, 38%) O doză crescută de metadonă poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic datorită inducerii glucuronidării. Ajustarea dozei trebuie luată în considerare pe baza răspunsului clinic al pacientului la terapia cu metadonă.
↓Morfină Concentrațiile morfinei pot fi scăzute din cauza inducerii glucuronidării prin administrarea concomitentă de ritonavir dozat ca potențator farmacocinetic.
↑Petidină Administrarea concomitentă poate duce la efecte opioide crescute sau prelungite.
Dacă este necesară utilizarea concomitentă, aveți în vedere reducerea dozelor de petidină. Monitorizați deprimarea respiratorie și sedarea.
↓Piroxicam Scăderea expunerii la piroxicam din cauza inducerii CYP2C9 de către Paxlovid.
Antianginoase ↑Ranolazină Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile ranolazinei. Administrarea concomitentă cu ranolazină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Antiaritmice ↑Amiodaronă Din cauza riscului important de creștere a ↑Flecainidă expunerii la amiodaronă sau flecainidă și,
în consecință, la reacții adverse asociate acestora, administrarea concomitentă nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
↑Digoxină Această interacțiune se poate datora modificării efluxului de digoxină mediat de P-gp de către ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic. Este de așteptat
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
o creștere a concentrației medicamentoase a digoxinei. Monitorizați concentrațiile digoxinei dacă este posibil, cât și siguranța și eficacitatea acesteia.
↑Disopiramidă Ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de disopiramidă cu posibil risc crescut de reacții adverse, precum aritmii cardiace. Se recomandă prudență și monitorizarea concentrațiilor terapeutice de disopiramidă dacă există disponibilitate.
↑Dronedaronă, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Propafenonă, poate determina creșterea concentrațiilor ↑Chinidină plasmatice de dronedaronă, propafenonă și chinidină și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Antiastmatice ↓Teofilină (43%, 32%) O doză crescută de teofilină poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu ritonavir, datorită inducerii CYP1A2.
Medicamente ↑Abemaciclib Concentrațiile serice pot fi crescute din antineoplazice cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir.
Administrarea concomitentă de abemaciclib și Paxlovid trebuie evitată.
Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, consultați RCP pentru abemaciclib pentru recomandări de ajustare a dozelor. Monitorizați reacțiile adverse legate de abemaciclib.
↑Afatinib Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza proteinei asociate rezistenței la terapie în cancerul mamar (BCRP) și a inhibării acute a P-gp de către ritonavir. Gradul de creștere a ASC și Cmax depinde de momentul administrării ritonavir. Trebuie avută prudență la administrarea afatinib cu Paxlovid (consultați RCP pentru afatinib). Monitorizați reacțiile adverse legate de afatinib.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate conduce la scăderea expunerii la nirmatrelvir/ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic. Suplimentar, concentrațiile serice ale apalutamidei pot fi crescute la administrarea concomitentă cu ritonavir, determinând posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii. Administrarea concomitentă a Paxlovid cu apalutamidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑Ceritinib Concentrațiile serice ale ceritinibului pot fi crescute de către ritonavir din cauza inhibării CYP3A și P-gp. Este necesară prudență la administrarea de ceritinib cu Paxlovid. Consultați RCP-ul ceritinib pentru recomandări de ajustare a dozelor. Monitorizați reacțiile adverse legate de ceritinib.
↑Dasatinib, Concentrațiile serice pot fi crescute la ↑Nilotinib, administrarea concomitentă cu ritonavir, ↑Vinblastină determinând creșterea incidenței reacțiilor ↑Vincristină adverse.
↑Encorafenib, Concentrațiile serice ale encorafenib sau ↑Ivosidenib ivosidenib pot fi crescute prin administrare concomitentă cu ritonavir, cu posibil risc crescut de toxicitate, care include risc de reacții adverse grave, precum interval QT prelungit. Evitați administrarea concomitentă de encorafenib sau ivosidenib. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punctul de vedere al siguranței.
↑Fostamatinib Administrarea concomitentă de fostamatinib cu ritonavir poate determina creșterea expunerii la metabolitul fostamatinib R406, ceea ce poate duce la reacții adverse asociate dozei, cum sunt hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultați RCP pentru fostamatinib privind scăderea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Ibrutinib Concentrațiile serice ale ibrutinibului pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir, ceea ce duce la un risc crescut de toxicitate, inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir trebuie evitată. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie utilizat ritonavir, reduceți doza de ibrutinib la 140 mg și monitorizați îndeaproape pacientul pentru toxicitate.
↑Neratinib Concentrațiile serice pot fi crescute din cauza inhibării CYP3A4 de către ritonavir.
Utilizarea concomitentă a neratinib cu
Paxlovid este contraindicată din cauza reacțiilor potențiale grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusiv hepatotoxicitatea (vezi pct. 4.3).
↑Venetoclax Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei și este prin urmare contraindicată (vezi pct. 4.3 și consultați RCP pentru venetoclax). Pentru pacienții care au finalizat perioada de creștere a dozei și au o doză zilnică constantă de venetoclax, reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când sunt utilizate cu inhibitori puternici ai CYP3A (consultați RCP pentru venetoclax pentru instrucțiuni de dozare).
Anticoagulante ↑Apixaban Inhibitorii gp-P în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 cresc concentrațiile serice ale apixaban și riscul de sângerare. În administrarea concomitentă apixaban cu Paxlovid recomandările iau în considerare doza de apixaban. Consultați RCP al apixaban pentru informații suplimentare.
↑Dabigatran (94%, 133%)* Administrarea concomitentă de Paxlovid este de așteptat să crească concentrațiile de dabigatran, ducând la un risc crescut de sângerare. Reduceți doza de dabigatran sau evitați administrarea concomitentă. Consultați RCP al dabigatran pentru informații suplimentare.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Rivaroxaban (153%, 53%) Inhibarea CYP3A și P-gp duce la creșterea concentrațiilor plasmatice și a efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban, care poate duce la un risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea Paxlovid nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează rivaroxaban.
Warfarină, Inducerea CYP1A2 și CYP2C9 duce la ↑↓S-Warfarină (9%, 9%), valori scăzute ale R-warfarinei, în timp ce ↓↔R-Warfarină (33%) se observă un efect farmacocinetic redus asupra S-warfarinei atunci când este administrată concomitent cu ritonavir.
Scăderea valorilor de R-warfarină poate duce la reducerea anticoagulării, de aceea se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare atunci când warfarina este administrată concomitent cu ritonavir.
Anticonvulsivante Carbamazepină*, Carbamazepina scade ASC și Cmax ale
Fenobarbital, nirmatrelvir cu 55% și respectiv 43%.
Fenitoină, Fenobarbitalul, fenitoina și primidona sunt
Primidonă inductori puternici al CYP3A4, iar acest
lucru poate duce la o expunere scăzută la nirmatrelvir și ritonavir și la pierderea potențială a răspunsului virusologic.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei, fenobarbitalului, fenitoinei și primidonei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑Clonazepam Poate necesita scăderea dozei pentru clonazepam în co-administrare cu Paxlovid monitorizarea clinică fiind recomandată.
↓Divalproex, Ritonavir administrat ca potențator Lamotrigină farmacocinetic induce oxidarea de către
CYP2C9 și glucuronoconjugarea și, ca rezultat, este de așteptat să scadă concentrațiile plasmatice ale medicamentelor anticonvulsivante. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu ritonavir.
Anticorticosteroizi ↑ Ketoconazol (3,4 ori, 55%) Ritonavir inhibă metabolizarea ketoconazolului mediată prin intermediul
CYP3A. Datorită incidenței crescute a reacțiilor adverse gastrointestinale și hepatice, trebuie luată în considerare scăderea dozei de ketoconazol la administrarea concomitentă cu ritonavir.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Antidepresive ↑Amitriptilină, Este posibil ca ritonavir administrat ca
Fluoxetină, medicament antiretroviral să inhibe
Imipramină, CYP2D6 și, în consecință, este de așteptat
Nortriptilină, să determine creșterea concentrațiilor
Paroxetină, imipraminei, amitriptilinei, nortriptilinei,
Sertralină fluoxetină, paroxetină sau sertralinei. Se
recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir.
Medicamente ↑Colchicină Este de așteptat o creștere a concentrațiilor antigutoase colchicinei la administrarea concomitentă
cu ritonavir. Interacțiuni medicamentoase care pun viața în pericol și care sunt letale au fost raportate la pacienții cărora li se administrează colchicină și ritonavir (inhibarea CYP3A4 și P-gp). Administrarea concomitentă a colchicinei cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Anti-VHC ↑Glecaprevir/pibrentasvir Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării P-gp, BCRP și OATP1B de către ritonavir. Administrarea concomitentă de glecaprevir/pibrentasvir și Paxlovid nu este recomandată din cauza riscului crescut de creștere a ALT asociată cu creșterea expunerii la glecaprevir.
↑Sofosbuvir/velpatasvir/ Concentrațiile plasmatice pot fi crescute voxilaprevir din cauza inhibării OATP1B de către ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir și Paxlovid. Consultați RCP al sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir pentru informații suplimentare.
Antihistaminice ↑Fexofenadină Ritonavir poate modifica efluxul de fexofenadină mediat de P-gp atunci când este administrat ca potențator farmacocinetic, determinând creșterea concentrațiilor fexofenadinei.
↑Loratadină Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să crească concentrațiile plasmatice ale loratadinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când loratadina este administrată concomitent cu ritonavir.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Terfenadină Concentrații plasmatice crescute ale terfenadinei. Astfel, crește riscul de aritmii grave de la acest medicament și prin urmare administrarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Anti-HIV ↑Bictegravir/ Ritonavir poate crește semnificativ ↔Emtricitabină/ concentrațiile plasmatice ale bictegravir ↑Tenofovir prin inhibarea CYP3A. Este de așteptat ca ritonavir să crească absorbția tenofovir alafenamidă prin inhibarea gp-P, crescând prin urmare concentrațiile sistemice de tenofovir.
↑Efavirenz (21%) O frecvență mai mare a reacțiilor adverse (de exemplu, amețeli, greață, parestezie) și a anomaliilor la testele de laborator (creșterea enzimelor hepatice) a fost observată la administrarea efavirenzului concomitent cu ritonavir.
↑Maraviroc (161%, 28%) Ritonavir determină creșterea concentrațiilor serice ale maravirocului ca urmare a inhibării CYP3A. Maraviroc poate fi administrat în asociere cu ritonavir pentru a determina creșterea expunerii la maraviroc. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru maraviroc.
↓Raltegravir (16%, 1%) Administrarea concomitentă de ritonavir și raltegravir are ca rezultat o reducere minoră a concentrațiilor plasmatice ale raltegravirului.
↓Zidovudină (25%, nu s-a Ritonavir poate induce determinat) glucuronoconjugarea zidovudinei, determinând o ușoară scădere a concentrațiilor plasmatice ale zidovudinei.
Modificările dozei nu trebuie să fie necesare.
Antiinfecțioase ↓Atovaquonă Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic induce glucuronoconjugarea și, prin urmare, este de așteptat scăderea concentrațiilor plasmatice de atovaquonă. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor serice sau a efectelor terapeutice la administrarea atovaquonei concomitent cu ritonavir.
↑Bedachilină Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Datorită Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
riscului de reacții adverse legate de bedaquilină, administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă beneficiul depășește riscul, administrarea bedaquilinei concomitent cu ritonavir trebuie făcută cu prudență. Se recomandă monitorizarea cu o frecvență crescută a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru bedaquilină).
↑Claritromicină (77%, 31%), Datorită spectrului terapeutic larg al ↓metabolitul 14-OH al claritromicinei, nu este necesară scăderea claritromicinei (100%, 99%) dozei la pacienții cu funcție renală normală. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic. Pentru pacienții cu insuficiență renală, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de claritromicină: pentru pacienții cu clearance-ul creatininei de 30 până la 60 mL/min, doza trebuie redusă cu 50%, pentru pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, doza trebuie să fie redusă cu 50% (vezi pct. 4.2 pentru pacienții cu insuficiență renală severă).
Delamanid Nu este disponibil niciun studiu de interacțiune numai cu ritonavir. Într-un studiu de interacțiuni cu alte medicamente efectuat de voluntari sănătoși cu delamanid 100 mg de două ori pe zi și lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi timp de 14 zile, expunerea la metabolitul delamanid DM-6705 a fost crescută cu 30%. Datorită riscului de prelungire a intervalului QTc asociat cu DM-6705, dacă administrarea concomitentă de delamanid cu ritonavir este considerată necesară, se recomandă monitorizarea ECG foarte frecventă pe toată durata tratamentului cu Paxlovid (vezi pct.4.4 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).
↑Eritromicină Itraconazolul crește ASC și Cmax ale ↑Itraconazol*, nirmatrelvir cu 39% și respectiv 19%.
Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, în
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale itraconazolului și eritromicinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse la administrarea eritromicinei sau itraconazolului concomitent cu ritonavir.
↑Acid fusidic (pe cale sistemică) Din cauza riscului important de creștere a expunerii la acid fusidic (pe cale sistemică) și, în consecință, la reacții adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
↑Rifabutină (de 4 ori, de 2,5 ori), Datorită creșterii mari a ASC a rifabutinei, ↑ Metabolitul 25-O-desacetil de scăderea dozei de rifabutină la 150 mg de rifabutină (de 38 ori, de 16 ori) 3 ori pe săptămână se recomandă atunci când este administrată concomitent cu ritonavir ca potențator farmacocinetic.
Rifampicină, Rifampicina și rifapentina sunt inductori
Rifapentină puternici ai CYP3A4, iar acest lucru poate
duce la o expunere scăzută la nirmatrelvir/ritonavir, la pierderea potențială a răspunsului virusologic și la posibilă rezistență. Co-administrarea de rifampicină sau de rifapentină cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Sulfametoxazol/trimetoprim Ajustarea dozei de sulfametoxazol/trimetoprim în timpul tratamentului concomitent cu ritonavir nu trebuie să fie necesară.
↓Voriconazol (39%, 24%) Administrarea concomitentă de voriconazol și ritonavir, ca potențator farmacocinetic trebuie evitată, cu excepția cazului în care o evaluare a raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică administrarea voriconazol.
Antipsihotice ↑Clozapină Din cauza riscului important de creștere a expunerii la clozapină și, în consecință, la reacții adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
↑Haloperidol, Este posibil ca ritonavir să inhibe CYP2D6 ↑Risperidonă, și, în consecință, având ca rezultat Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Tioridazină creșterea concentrațiilor de haloperidol, risperidonă și tioridazină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu doze antiretrovirale de ritonavir.
↑Lurasidonă Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lurasidonă. Administrarea concomitentă cu lurasidonă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑Pimozidă Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de pimozidă și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑Quetiapină Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de quetiapină. Administrarea concomitentă de Paxlovid și quetiapină este contraindicată deoarece poate determina creșterea toxicității legate de quetiapină (vezi pct. 4.3).
Agenți pentru ↑Silodosin Administrarea concomitentă este hiperplazia prostatică contraindicată din cauza potențialului de benignă hipotensiune posturală (vezi pct. 4.3). Agoniști β2 (cu ↑Salmeterol Ritonavir inhibă CYP3A4 având ca durată lungă de rezultat o creștere pronunțată a acțiune) concentrațiilor plasmatice de salmeterol, ducând la un risc crescut de reacții adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, care includ prelungirea intervalului QT, palpitații și tahicardie sinusală. Prin urmare, evitați utilizarea concomitentă cu Paxlovid.
Blocante ale ↑Amlodipină, Ritonavir administrat ca potențator canalelor de calciu ↑Diltiazem, farmacocinetic sau ca medicament
↑Felodipină, antiretroviral inhibă CYP3A4 și, în ↑Nicardipină, consecință, este de așteptat să determine ↑Nifedipină, creșterea concentrațiilor plasmatice ale ↑Verapamil antagoniștilor canalelor de calciu. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când amlodipina, diltiazemul, felodipina, nicardipina, nifedipina sau verapamilul sunt administrate concomitent cu ritonavir.
↑Lercanidipină Administrarea concomitentă de lercanidipină și Paxlovid trebuie evitată.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Medicamente ↑Aliskiren Evitați administrarea concomitentă cu cardiovasculare Paxlovid.
↑Cilostazol Se recomandă ajustarea dozei de cilostazol.
Consultați RCP pentru cilostazol pentru informații suplimentare.
Clopidogrel Co-administrarea cu clopidogrel poate scădea concentrațiile metaboliților activi ai clopidogrel, Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid.
↑Eplerenonă Co-administrarea cu eplerenonă este contraindicată datorită potențialului de hiperpotasemie (vezi pct. 4.3).
↑Ivabradină Co-administrarea cu ivabradină este contraindicată datorită potențialului de bradicardie sau tulburărilor de conducere (vezi pct. 4.3).
↑Ticagrelor Din cauza riscului important de creștere a expunerii la ticagrelor și, în consecință, la reacții adverse asociate, co-administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
Potențiatori ai ↑Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor Reduceți doza în co-administrare cu regulatorilor ↑Ivacaftor Paxlovid. Consultați RCP individuale conducerii ↑Tezacaftor/ivacaftor pentru informații suplimentare. transmembranare în fibroza chistică Lumacaftor/ivacaftor Co-administrarea este contraindicată din cauza potențialei pierderi a răspunsului virusologic și a posibilei rezistențe (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de ↑Saxagliptin Se recomandă ajustarea dozei de dipeptidil peptidază 4 saxagliptin. Consultați RCP pentru (DPP4) saxagliptin pentru informații suplimentare. Antagoniști de ↑Bosentan Administrarea concomitentă de bosentan și endotelină ritonavir poate determina creșterea concentrațiilor maxime (Cmax) ale bosentanului la starea de echilibru și ASC.
↑Riociguat Concentrațiile serice pot fi crescute datorită inhibării CYP3A și P-gp de către ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă de riociguat cu Paxlovid (vezi RCP pentru riociguat).
Derivați de ergot ↑Dihidroergotamină, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Ergonovină, poate duce la creșterea concentrațiilor ↑Ergotamină, plasmatice ale derivaților de ergot și, prin ↑Metilergonovină urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Agenți pentru ↑Cisapridă Concentrații plasmatice crescute de motilitatea tractului cisapridă. Astfel, crește riscul de aritmii gastrointestinal grave de la acest medicament și prin urmare utilizarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente pe bază Sunătoare Preparatele pe bază de plante care conțin de plante sunătoare (Hypericum perforatum) datorită
riscului de concentrații plasmatice scăzute și efecte clinice reduse ale nirmatrelvir și ritonavir și prin urmare administrarea concomitentă cu Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de HMG- ↑Atorvastatină, Inhibitorii de HMG Co-A reductază, care
CoA reductază Fluvastatină, sunt foarte dependenți de metabolizare prin
Lovastatină, intermediul CYP3A, cum sunt lovastatină
Pravastatină, și simvastatină, pot avea concentrații
Rosuvastatină, plasmatice semnificativ crescute atunci
Simvastatină când sunt administrați concomitent cu
ritonavir administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic. Deoarece concentrațiile crescute de lovastatină și simvastatină pot predispune pacienții la miopatii, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu ritonavir este contraindicată (vezi pct.4.3). Atorvastatina este mai puțin dependentă de CYP3A pentru metabolizare. Deși eliminarea rosuvastatinei nu depinde de CYP3A, s-a raportat o creștere a expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacțiuni nu este clar, dar se poate datora inhibării proteinelor transportoare. Atunci când este utilizată cu ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze posibile de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei și fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A și nu se anticipează interacțiuni cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatina sau pravastatina.
Contraceptive ↓Etinilestradiol (40%, 32%) Datorită reducerilor concentrațiilor hormonale etinilestradiolului, trebuie avute în vedere
metode contraceptive de tip barieră sau alte metode contraceptive non-hormonale, în cazul utilizării concomitente de ritonavir, atunci când este dozat ca agent Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
antiretroviral sau ca intensificator farmacologic. Este posibil ca ritonavir să modifice profilului de sângerare uterin și să reducă eficacitatea contraceptivelor care conțin estradiol.
Imunosupresoare ↑Voclosporină Administrarea concomitentă este contraindicată datorită potențialului de nefrotoxicitate acută și/sau cronică (vezi pct. 4.3).
Imunosupresoare Inhibitori ai calcineurinei: Ritonavirul administrat ca potențator ↑Ciclosporină, farmacocinetic inhibă CYP3A4 și, prin ↑Tacrolimus urmare, se anticipează o creștere a concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, Inhibitori ai mTOR everolimus, sirolimus și tacrolimus. ↑Everolimus Această administrare concomitenta trebuie ↑Sirolimus luată în considerare doar cu monitorizare atentă și regulată a concentrațiilor serice ale imunosupresoarelor, pentru a reduce doza de imunosupresor în concordanță cu cele mai recente ghiduri și să se evite supraexpunerea și creșterea ulterioară a reacțiilor adverse grave ale imunosupresorului. Este important ca monitorizarea atentă și regulată să fie efectuată nu doar în timpul administrării concomitente cu Paxlovid, ci și după tratamentul cu Paxlovid. Așa cum se recomandă în general pentru gestionarea interacțiunii medicament-medicament, este necesară consultarea unui grup multidisciplinar pentru a gestiona complexitatea acestei administrări concomitente (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai kinazei ↑Tofacitinib Se recomandă ajustarea dozei de
Janus (JAK) tofacitinib. Consultați RCP tofacitinib
pentru informații suplimentare. ↑Upadacitinib Recomandări privind doza în co- administrarea upadacitinib cu Paxlovid depind de indicația upadacitinib. Consultați RCP upadacitinib pentru informații suplimentare.
Medicamente care ↑Lomitapidă Inhibitorii CYP3A4 determină creșterea modifică concentrația expunerii la lomitapidă, inhibitorii lipidelor puternici crescând expunerea de aproximativ 27 de ori. Datorită inhibării CYP3A de către ritonavir, este de așteptat să crească concentrațiile de lomitapidă.
Utilizarea concomitentă a Paxlovid cu lomitapidă este contraindicată (vezi informațiile privind prescrierea pentru lomitapidă) (vezi pct. 4.3).
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Medicamente pentru ↑Eletriptan Co-administrarea eletriptan la mai puțin de migrenă 72 ore de la administrarea Paxlovid este
contraindicată datorită potențialului de reacții adverse grave cardiovasculare și cerebrovasculare (vezi pct. 4.3).
↑Rimegepant Evitați administrarea concomitentă cu Paxlovid.
Antagoniști ai ↑Finerenonă Co-administrarea este contraindicată din receptorilor cauza potențialului de reacții adverse mineralocorticoizi grave, care includ hiperpotasemie, hipotensiune arterială și hiponatremie (vezi pct. 4.3).
Antagoniști ai ↑Darifenacină Din cauza riscului important de creștere a receptorilor expunerii la darifenacină și, în consecință, muscarinici la reacții adverse asociate, co- administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
↑Solifenacină Din cauza riscului important de creștere a expunerii la solifenacină și, în consecință, la reacții adverse asociate, co- administrarea nu trebuie utilizată decât atunci când consultul multidisciplinar asigură recomandări privind administrarea în siguranță.
Medicamente ↑Aripiprazol, Se recomandă ajustarea dozei de neuropsihice ↑Brexpiprazol, aripiprazol, brexpiprazol și cariprazină.
↑Cariprazină Consultați RCP individuale pentru informații suplimentare.
Antagoniști ai ↑Naloxegol Co-administrarea este contraindicată din opioidelor cauza posibilelor simptome de sevraj la
opioide (vezi pct. 4.3).
Inhibitori de ↑Avanafil (de 13 ori, de 2,4 ori) Administrarea concomitentă a avanafil, fosfodiesterază ↑Sildenafil (de 11 ori, de 4 ori) sildenafil, tadalafil și vardenafil cu (PDE5) ↑Tadalafil (124%, ↔) Paxlovid este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑Vardenafil (de 49 ori, de 13 ori) Sedative/hipnotice ↑Alprazolam (de 2,5 ori, ↔) Metabolizarea alprazolamului este inhibată
după administrarea ritonavirului. Se recomandă prudență în primele câteva zile când alprazolam este administrat concomitent cu ritonavir, administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic, înainte de metabolizarea alprazolam.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Buspironă Ritonavir administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, în consecință, este de așteptat să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale buspironei. Se recomandă monitorizare atentă a efectelor terapeutice și reacțiilor adverse atunci când buspirona se administrează concomitent cu ritonavir.
↑Clorazepat, Administrarea concomitentă de ritonavir ↑Diazepam, poate duce la creșterea concentrațiilor ↑Estazolam, plasmatice ale clorazepatului, ↑Flurazepam, diazepamului, estazolamului și flurazepamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
↑ Midazolam administrat oral Midazolamul este metabolizat semnificativ (1330%, 268%)*și Midazolam prin intermediul CYP3A4. Administrarea parenteral concomitentă cu Paxlovid poate determina o creștere mare a concentrației de midazolam. Concentrațiile plasmatice ale midazolamului se anticipează să fie semnificativ mai mari la administrarea midazolamului pe cale orală. Prin urmare, administrarea concomitentă de Paxlovid cu midazolam administrat pe cale orală este contraindicată (vezi pct. 4.3), în timp ce se recomandă prudență la administrarea concomitentă de Paxlovid și midazolam pe cale parenterală. Date de la utilizarea concomitentă a midazolam administrat injectabil cu alți inhibitori de protează sugerează o posibilă creștere de 3 până la 4 ori a concentrațiilor plasmatice de midazolam. Dacă Paxlovid este administrat concomitent cu midazolam formă injectabilă, această administrare trebuie făcută într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau într-o unitate similară care asigură o monitorizare clinică atentă și o abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam, în special dacă se administrează mai mult de o singură doză de midazolam.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
↑Triazolam (de > 20 ori, 87%) Administrarea concomitentă de ritonavir poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale triazolamului și, prin urmare, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Medicamente sedativ ↑Zolpidem (28%, 22%) Zolpidem poate fi administrat concomitent hipnotice cu ritonavir cu monitorizarea atentă a
efectelor sedative excesive.
Medicamente pentru ↓Bupropionă (22%, 21%) Bupropiona este metabolizată în principal dependența de prin intermediul CYP2B6. Este de așteptat nicotină ca administrarea concomitentă de bupropionă cu doze repetate de ritonavir să scadă concentrațiile de bupropionă. Se consideră că aceste efecte reprezintă inducerea metabolizării bupropionei. Cu toate acestea, deoarece s-a demonstrat că ritonavir inhibă și CYP2B6 in vitro, doza recomandată de bupropionă nu trebuie depășită. Spre deosebire de administrarea pe termen lung a ritonavir, nu a existat nicio interacțiune semnificativă cu bupropiona după administrarea pe termen scurt de doze mici de ritonavir (200 mg de două ori pe zi timp de 2 zile), ceea ce sugerează că scăderile concentrațiilor de bupropionă pot apărea la câteva zile după inițierea tratamentului administrării concomitente de ritonavir.
Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
Corticosteroizi Budesonidă, Efecte sistemice ale corticosteroizilor,
Propionat de fluticazonă inclusiv sindromul Cushing și supresia administrat pe cale inhalatorie, glandei corticosuprarenale (s-a observat că injectabilă sau intranazal, valorile plasmatice de cortizol au scăzut cu Triamcinolon 86%), au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat ritonavir și propionat de fluticazonă pe cale inhalatorie sau intranazală; efecte similare s-ar putea constata și în cazul altor corticosteroizi metabolizați de către CYP3A, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecință, administrarea concomitentă de ritonavir administrat ca medicament antiretroviral sau ca potențator farmacocinetic și a acestor glucocorticoizi nu este recomandată decât dacă beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor. Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de glucocorticoid și monitorizarea atentă a reacțiilor adverse locale și sistemice, fie trecerea la un glucocorticoid care nu este un substrat pentru CYP3A4 (de exemplu, beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării glucocorticoizilor, poate fi necesară scădere progresivă a dozei pe o perioadă mai lungă.
↑Dexametazonă Ritonavir, administrat ca potențator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral inhibă CYP3A și, prin urmare, este anticipată creșterea concentrațiilor plasmatice de dexametazonă. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.
↑Prednisolon (28%, 9%) Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice și a reacțiilor adverse atunci când prednisolon este administrat concomitent cu ritonavir. ASC a metabolitului prednisolon a crescut cu 37% și 28% după 4 și, respectiv, 14 zile de ritonavir.
Terapie de substituție Levotiroxină După punerea pe piață, s-au raportat cazuri hormonală tiroidiană care au indicat o posibilă interacțiune
dintre medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. Hormonul de stimulare Tabelul 1: Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente în cadrul clasei
Clasa de (modificarea ASC, modificarea medicamente Cmax) Comentarii clinice
tiroidiană (TSH) trebuie monitorizat la pacienții tratați cu levotiroxină cel puțin în prima lună după începerea și/sau încetarea tratamentului cu ritonavir.
Antagoniști ai ↑Tolvaptan Administrarea concomitentă este receptorilor contraindicată datorită potențialului de vasopresinei deshidratare, hipovolemie și hiperpotasemie (vezi pct. 4.3).
Abrevieri: ALT=alanin aminotransferază.; ASC=aria de sub curbă. * Rezultate din studiile IMM efectuate cu Paxlovid.
Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE30
Mecanism de acțiuneNirmatrelvir este un inhibitor peptidomimetic al proteazei principale a SARS-CoV-2 (Mpro), numită și proteaza de tip 3C (3CLpro) sau proteaza nsp5. Inhibarea SARS-CoV-2 Mpro face ca proteina să fie incapabilă să proceseze precursorii poliproteici care conduce la împiedicarea replicării virale.
Ritonavir inhibă metabolizarea nirmatrelvir mediată de CYP3A, furnizând astfel concentrații plasmatice crescute de nirmatrelvir.
Activitate antiviralăNirmatrelvir a prezentat activitate antivirală împotriva infecției cu SARS-CoV-2 a celulelor epiteliale bronșice umane normale diferențiate (dNHBE), o linie celulară primară de celule epiteliale alveolare pulmonare umane (valoarea de EC50 de 61,8 nM și valoarea EC90 de 181 nM) după 3 zile de expunere la medicament.
Activitatea antivirală a nirmatrelvir împotriva sub-variantelor Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4,
BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 și XBB.1.5 a fost evaluată în celule Vero E6-TMPRSS2 în prezența unui inhibitor al gp-P. Nirmatrelvir a avut o valoare EC50 mediană de 83 nM (interval: 39 - 146 nM) împotriva sub-variantelor Omicron, reflectând modificări ale valorii EC50 de ≤ 1,5 ori față de varianta izolată USA-WA1/2020.
În plus, activitatea antivirală a nirmatrelvir împotriva variantelor SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma,
Delta, Lambda, Mu și Omicron BA.1 a fost evaluată împotriva gp-P din celulele knockout Vero E6.
Nirmatrelvir a avut o valoare mediană EC50 de 25 nM (interval: 16 - 141 nM). Varianta Beta a fost cea mai puțin sensibilă dintre variantele testate, cu o modificare a valorii EC50 de 3,7 ori față de USA-WA1/2020. Celelalte variante au avut modificări ale valorii EC50 de ≤ 1,1 ori față de USA- WA1/2020.
Rezistență antivirală în culturile celulare și testele de biochimie
Reziduurile Mpro SARS-CoV-2 cu potențial de asociere cu rezistența la nirmatrelvir au fost identificate utilizând o varietate de metode, inclusiv selecția rezistenței SARS-CoV-2, testarea virusurilor recombinante SARS-CoV-2 cu substituții Mpro și teste de biochimie cu substituții recombinante Mpro SARS-CoV-2 care conțin aminoacizi. Tabelul 3 indică substituțiile Mpro și combinațiile de substituții
Mpro care au fost observate în cultura celulară în SARS-CoV-2 selectat pentru nirmatrelvir.
Substituțiile individuale Mpro sunt incluse, indiferent dacă au apărut singure sau în asociere cu alte substituții Mpro. A se avea în vedere că substituțiile Mpro S301P și T304I se suprapun cu pozițiile P6 și P3 din locul de scindare nsp5/nsp6 poziționat la capătul C-terminal al Mpro. Substituțiile din alte locuri de scindare Mpro nu au fost asociate cu rezistența la nirmatrelvir în cultura celulară. Semnificația clinică a acestor substituții nu este cunoscută.
Tabelul 3: Substituțiile de aminoacizi Mpro SARS-CoV-2 selectate de nirmatrelvir în cultura celulară (cu o modificare de > 5 ori pentru EC50) S144A (2,2-5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) Majoritatea substituțiilor unice și unele substituții duble de aminoacizi Mpro identificate care au redus susceptibilitatea SARS-CoV-2 la nirmatrelvir au condus la o modificare a EC50 de < 5 ori, comparativ cu SARS-CoV-2 de tip sălbatic. În general, substituțiile triple și unele substituții duble de aminoacizi Mpro au condus la modificări ale EC50 de > 5 ori, comparativ cu tipul sălbatic. Semnificația clinică a acestor substituții trebuie aprofundată suplimentar.
Rebound-ul încărcăturii virale
Au fost observat rebound-uri post-tratament ale ARN viral nazal în Ziua 10 și/sau Ziua 14 într-un subset de participanți la care s-a administrat Paxlovid și placebo în studiul EPIC-HR, independent de simptomele de COVID-19. Incidența rebound-ului viral în EPIC-HR a fost prezentă atât în cazul participanților tratați cu Paxlovid, cât și în cazul celor netratați (placebo), însă incidența numerică a fost mai mare în brațul de tratament cu Paxlovid (6,3% față de 4,2%). Rebound-urile virale și reapariția simptomelor de COVID-19 nu au fost asociate cu progresia către o formă gravă a bolii, inclusiv spitalizare, deces sau cu apariția rezistenței.
Eficacitate clinicăEficacitatea Paxlovid se bazează pe analiza interimară și analiza finală de susținere a EPIC-HR, un studiu de fază 2/3, randomizat, în regim dublu orb, controlat cu placebo efectuat la participanți adulți simptomatici, nespitalizați cu un diagnostic de infecție SARS-CoV-2 confirmat de laborator. Participanții eligibili au avut vârsta de 18 ani și peste cu cel puțin 1 dintre următorii factori de risc pentru progresia către boala severă: diabet, supraponderabilitate (IMC > 25 kg/m2), boală cronică de plămâni (inclusiv astm), boală cronică a rinichilor, fumător curent, boală imunosupresivă sau tratament imunosupresiv, boală cardiovasculară, hipertensiune arterială, siclemie, tulburări de neurodezvoltare, cancer activ, dependență tehnologică legată de sănătate sau aveau vârsta de 60 de ani sau peste, indiferent de comorbidități. Participanții cu debutul simptomelor de COVID-19 de ≤ 5 zile au fost incluși în studiu. Studiul a exclus indivizi cu infecție anterioară cu COVID-19 în antecedente sau vaccinarea.
Participanții au fost randomizați (1:1) pentru a primi Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) sau placebo pe cale orală la fiecare 12 ore timp de 5 zile. Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost proporția de participanți cu spitalizare legată de COVID-19 sau deces de orice cauză până în ziua 28. Analiza a fost efectuată pe setul de analiză a intenției de tratament modificate (ITm) (toți participanții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 3 zile care la momentul inițial nu primiseră și nici nu era de așteptat să primească tratament pentru COVID-19 mAb), setul de analiză ITm1 (toți participanții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 5 zile care la momentul inițial nu primiseră și nici nu era de așteptat să primească tratament pentru COVID-19 cu mAb terapeutici), și setul de analiză ITm2 (toți participanții tratați cu debutul simptomelor de ≤ 5 zile).
În total, 2113 de participanți au fost randomizați pentru a primi fie Paxlovid, fie placebo. La momentul inițial, vârsta medie a fost de 45 ani, cu 12% dintre participanți cu vârsta de 65 ani și mai vârstnici (3% cu vârsta de 75 ani și mai vârstnici); 51% au fost bărbați; 71% au fost albi, 4% au fost negri sau afro- americani, 15% au fost asiatici, 41% au fost hispanici sau latinoamericani; 67% dintre participanți au avut debutul simptomelor la ≤ 3 zile înainte deinițierea tratamentului de studiu; 80% au avut un IMC > 25 kg/m2 (36% un IMC > 30 kg/m2); 11% au avut diabet zaharat; mai puțin de 1% din populația de studiu a avut imunodeficiență, 49% dintre participanți au fost serologic negativi la momentul inițial și 49% au fost serologic pozitivi. Media (DS) încărcăturii virale la momentul inițial a fost 4,71 log10 copii/ml (2,89); 27% dintre participanți au avut o încărcătură virală la momentul inițial de > 10^7 (copii/ml); 6,0% dintre participanți fie au primit, fie era de așteptat să primească tratament cu mAb terapeutici pentru COVID-19 la momentul randomizării și au fost excluși din analizele ITm și ITm1. Varianta primară SARS-CoV-2 în ambele brațe de tratament a fost Delta (99%), în mare parte clada 21J.
Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost echilibrate între grupele cu
Paxlovid și placebo.
Determinarea eficacității primare s-a bazat pe o analiză intermediară planificată a 754 de participanți din populația mITT. Reducerea riscului estimat a fost de -6,5% cu IC 95% neajustat de (-9,3%, -3,7%) și un IC 95% de (-10,92%, -2,09%) la ajustarea pentru multiplicitate. Valoarea p pe două fețe a fost < 0,0001, cu un nivel de semnificație pe două părți de 0,002.
Tabelul 4 prezintă rezultatele criteriului final principal în analiza grupei de pacienți ITm1 pentru întregul set de date la terminarea studiului.
Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate la adulții nespitalizați cu COVID-19, dozați în interval de 5 zile de la debutul simptomelor, care nu au primit tratament pentru COVID-19 cu mAb la momentul inițial (setulb de analiză ITm1) Paxlovid Placebo (N=977) (N=989)
Spitalizare legată de Covid-19 sau deces din orice cauză până în ziua 28
n (%) 9 (0,9%) 64 (6,5%) Reducerea față de placebo a (IÎ 95%), % -5,64 (-7,31, -3,97)
Valoarea p < 0,0001
Mortalitatea de orice cauză până în ziua 28, 0 12 (1,2%) %
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; COVID-19 = boala Coronavirus 2019; mAb = anticorp monoclonal; ITm1 = intenția de tratament modificată 1 (toți participanții care a fost repartizați aleatoriu la administrarea medicamentului din studiu, care au luat cel puțin 1 doză din medicament din studiu, cu cel puțin 1 vizită după momentul inițial până în Ziua 28 și care la momentul inițial nu au utilizat și nici nu era de așteptat să utilizeze tratament cu mAb împotriva COVID-19 și care au fost tratați ≤ 5 zile după debutul simptomelor de COVID-19).
a. Proporția estimată cumulată de participanți spitalizați sau decese până în ziua 28 a fost calculată pentru
fiecare grupă de tratament utilizând metoda Kaplan-Meier, în care participanții fără spitalizare sau status de deces până în ziua 28 au fost cenzurați în momentul întreruperii studiului.
b. Setul de analiză a datelor a fost actualizat după excluderea ad-hoc a datelor pentru 133 de participanți
din cauza unor probleme de calitate GCP Reducerea riscului estimat a fost de -6,1% cu 95% ÎI de (-8,2%, -4,1%) la participanții cărora li s-a administrat doza în decurs de 3 zile de la debutul simptomatologiei și -4,6% cu 95% IC de (-7,4%, - 1,8%) în subgrupul mITT1 de participanți cărora li s-a administrat doza în > 3 zile de la debutul simptomatologiei. Au fost observate rezultate concordante în analiza finală a grupelor de pacienți ITm și ITm2. În total, 1318 participanți au fost incluși în analiza grupei de pacienți ITm. Ratele evenimentelor au fost 5/671 (0,75%) în grupa cu Paxlovid, și 44/647 (6,80%) în grupa cu placebo.
Tabelul 5: Progresia COVID-19 (spitalizare sau deces) până în ziua 28 la adulți simptomatici cu risc crescut de progresie spre boală severă; setul de analiză ITm1 Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo
Număr de pacienți N=977 N=989
Serologie negativă n=475 n=497
Pacienți cu spitalizare sau decesa (%) 8 (1,7%) 56 (11,3%) 1,72 (0,86, 3,40) 11,50 (8,97, 14,68)
Tabelul 5: Progresia COVID-19 (spitalizare sau deces) până în ziua 28 la adulți simptomatici cu risc crescut de progresie spre boală severă; setul de analiză ITm1 Paxlovid 300 mg/100 mg Placebo
Proporția estimată pe parcursul a 28 zile -9,79 (-12,86, -6,72) [IÎ 95%], %
Reducerea estimată față de placebo (IÎ 95%)
Serologie pozitivă n=490 n=479
Pacienți cu spitalizare sau decesa (%) 1 (0,2%) 8 (1,7%)
Proporția estimată pe parcursul a 28 zile 0,20 (0,03, 1,44) 1,68 (0,84, 3,33) [IÎ 95%], % -1,5 (-2,70, -0,25)
Reducerea estimată față de placebo (IÎ 95%)
Abrevieri: IÎ= interval de încredere; COVID-19=boala Coronavirus 2019; ITm1=intenția de tratament modificată 1 (toți participanții care au fost repartizați aleatoriu la administrarea medicamentului de studiu, care au luat cel puțin 1 doză din intervenția de studiu, care la momentul inițial nu au primit nici nu era de așteptat să primească tratament cu anticorpi monoclonali terapeutici împotriva COVID-19 și care au fost tratați ≤ 5 zile după debutul simptomelor de COVID-19). Seropozitivitatea a fost definită dacă rezultatele au fost pozitive la un test serologic imunologic specific pentru anticorpii gazdă fie la proteina virală S sau la proteina virală N. Este prezentată diferența dintre proporțiile din cele 2 grupe de tratament și intervalele lor de încredere 95% pe baza aproximării normale a datelor. a. Spitalizare legată de COVID-19 sau deces de orice cauză.
Rezultatele de eficacitate pentru ITm1 au fost concordante în cadrul subgrupelor de participanți inclusiv vârsta (≥ 65 ani) și IMC (IMC > 25 și IMC > 30) și diabetul.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Paxlovid la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).