PALONOSETRON KALCEKS 250mcg 250mcg/5ml soluție injectabilă AKCIJU SABIEDRIBA KA - prospect medicament

Palonosetron Kalceks 250 micrograme soluție injectabilă

Fiecare ml de soluție conține palonosetron 50 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 5 ml soluție conține palonosetron 250 micrograme (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă.

Soluție injectabilă limpede, incoloră, fără particule vizibile.

pH-ul soluției 4,5-5,5.

Osmolalitate 280-310 mOsmol/kg.

Palonosetron Kalceks este indicat la adulţi pentru:

‒ prevenirea simptomelor acute de greaţă şi vărsături, asociate chimioterapiei anticanceroase înalt emetogene; ‒ prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase moderat emetogene.

Palonosetron Kalceks este indicat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de o lună, pentru:

‒ prevenirea simptomelor acute de greaţă şi vărsături, asociate chimioterapiei anticanceroase înalt emetogene şi prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase moderat emetogene.

Palonosetron Kalceks trebuie utilizat numai înaintea administrării chimioterapiei. Acest medicament

trebuie administrat de către personal medical sub supraveghere medicală adecvată.

Se administrează 250 micrograme de palonosetron în bolus unic intravenos cu aproximativ 30 de

minute înainte de începerea chimioterapiei. Palonosetron Kalceks trebuie injectat în decurs de 30 secunde.

Eficacitatea Palonosetron Kalceks în prevenirea simptomelor de greaţă şi vărsături induse de

chimioterapia anticanceroasă înalt emetogenă poate fi amplificată prin asocierea unui corticosteroid, administrat înainte de chimioterapie.

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi 17 ani):

Palonosetron 20 micrograme/kg (doza totală maximă nu trebuie să depăşească 1500 micrograme)

administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, timp de 15 minute, cu aproximativ 30 minute înainte de începerea chimioterapiei.

Siguranţa şi eficacitatea administrării palonosetronului la copii cu vârsta sub 1 lună nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date. Datele provenite din utilizarea palonosetronului în prevenirea greţei şi

vărsăturilor la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani sunt limitate.

Insuficienţă hepatica

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu sunt disponibile date despre pacienţi hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal.

Pentru administrare intravenoasă.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Deoarece palonosetronul poate prelungi durata tranzitului intestinal la nivelul intestinului gros,

pacienţii cu antecedente de constipaţie sau cu semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrarea medicamentului. În asociere cu administrarea dozei de 750 micrograme de palonosetron s-au raportat două cazuri de constipaţie cu formare de fecalom, care au necesitat spitalizare.

Pentru toate dozele testate, palonosetronul nu a indus prelungirea semnificativă din punct de vedere

clinic a intervalului QTc. S-a efectuat un studiu specific, complet, privind QT/QTc, la voluntary sănătoşi, pentru obţinerea unor date finale care să demonstreze efectul palonosetronului asupra QT/QTc (vezi pct. 5.1).

Cu toate acestea, ca şi în cazul altor antagonişti ai 5-HT3, se recomandă utilizarea cu precauţie a

palonosetronului la pacienţi care prezintă sau care sunt predispuşi să prezinte prelungirea intervalului QT. Acest grup include pacienţi cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului

QT, anomalii electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii, tulburări de conducere,

precum și pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care provoacă prelungirea intervalului QT sau anomalii electrolitice. Hipopotasemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării antagonistului de receptor 5-HT3.

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în cazul administrării antagoniştilor 5-

HT3 în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente serotoninergice (incluzând inhibitori selectivi

ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor în vederea detectării simptomelor asemănătoare sindromului serotoninergic.

Palonosetronul nu trebuie utilizat pentru prevenirea sau tratamentul greţei sau vărsăturilor în zilele

successive chimioterapiei, dacă nu se asociază cu administrarea altei chimioterapii.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per flacon, deci este practic 'nu conţine

sodiu”.

Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6 şi, în mai mică măsură, de izoenzimele

CYP3A4 şi CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul, în concentraţii semnificative din punct

de vedere clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

Medicamente chimioterapice

În studiile preclinice, palonosetronul nu a inhibat activitatea antitumorală a celor cinci medicamente

chimioterapice testate (cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, doxorubicina şi mitomicina C).

Metoclopramida

Într-un studiu clinic, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice semnificative între palonosetronul

administrat intravenos în doză unică şi concentraţia la starea de echilibru a metoclopramidei administrată pe cale orală, care este un inhibitor al CYP2D6.

Inductori şi inhibitori ai CYP2D6

Într-o analiză farmacocinetică populaţională s-a demonstrat că nu a existat niciun efect semnificativ

asupra clearance-ului palonosetronului atunci când a fost administrat în asociere cu inductor (dexametazonă şi rifampicină) şi inhibitori (inclusiv amiodaronă, celecoxib, clorpromazină, cimetidină, doxorubicină, fluoxetină, haloperidol, paroxetină, chinidină, ranitidină, ritonavir, sertraline sau terbinafină) ai CYP2D6.

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu corticosteroizi.

Medicamente serotoninergice (de exemplu ISRS şi IRSN)

Au existat raportări privind apariţia sindromului serotoninergic în urma administrării concomitente a

antagoniştilor 5-HT3 şi a altor medicamente serotoninergice (incluzând ISRS şi IRSN).

Palonosetronul s-a administrat în condiţii de siguranţă cu medicamente analgezice,

antiemetice/medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă, antispastice şi anticolinergice.

Pentru palonosetron nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la

animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 5.3).

Nu există experienţă privind administrarea palonosetronului la om în timpul sarcinii. Prin urmare,

palonosetronul nu trebuie utilizat la femei gravide decât dacă medicul consideră că administrarea medicamentului este esenţială.

Deoarece nu există date referitoare la excreţia palonosetronului în laptele matern, alăptarea trebuie

întreruptă în timpul terapiei.

Nu există date privind afectarea fertilităţii de către palonosetron.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Deoarece palonosetronul poate produce ameţeli, somnolenţă sau fatigabilitate, pacienţii trebuie

atenţionaţi despre aceste efecte, în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

În studiile clinice la adulţi, în care s-a utilizat doza de 250 micrograme (la un număr total de 633 de

pacienţi), reacţiile adverse observate cel mai frecvent, cel puţin posibil asociate administrării de palonosetron, au fost cefaleea (9 %) şi constipaţia (5 %).

În studii clinice s-au observat următoarele reacţii adverse (RA) ca fiind posibil sau probabil associate

administrării de palonosetron.

Acestea au fost clasificate ca frecvente (≥1/100 şi <1/10), sau mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Reacţii adverse foarte rare (<1/10000) au fost raportate după introducerea medicamentului pe piaţă.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a

gravităţii.

Aparate, sisteme şi Frecvente Mai puțin frecvente Foarte rare°

organe (≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și <1/100) (<1/10000) Tulburări ale sistemului Hipersensibilitate,

imunitar anafilaxie, reacţii anafilactice/ anafilactoide şi şoc Tulburări metabolice Hiperpotasemie,

şi de nutriţie tulburări metabolice, hipocalcemie, hipokaliemie, anorexie, hiperglicemie, diminuarea apetitului Tulburări psihice Anxietate, stare

euforică Tulburări ale sistemului Cefalee Somnolenţă, insomnie,

nervos Ameţeli parestezii, hipersomnie, neuropatie senzorială periferică Tulburări oculare Iritaţie oculară,

ambliopie Tulburări acustice şi Rău de mişcare,

vestibulare tinnitus Tulburări cardiace Tahicardie,

bradicardie, extrasistole, ischemie miocardică, tahicardie sinusală, aritmie sinusală, extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Hipotensiune arterială,

hipertensiune arterială, modificare de culoare a venelor, distensia venelor Tulburări respiratorii, Sughiţ

toracice şi mediastinale Tulburări gastro- Constipaţie Dispepsie, durere

intestinale Diaree abdominală, durere în abdomenul superior, xerostomie, flatulenţă Tulburări hepatobiliare Hiperbilirubinemia

Afecţiuni cutanate Dermatită alergică,

şi ale ţesutului erupţie cutanată subcutanat pruriginoasă Tulburări musculo- Artralgie

scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale Retenţie urinară,

căilor urinare glicozurie Tulburări generale Astenie, pirexie, Reacţii la nivelul locului

şi la nivelul fatigabilitate, senzaţie de injectare* locului de de căldură, sindrom administrare pseudogripal Investigaţii diagnostice Valori crescute ale

transaminazelor serice, prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă ° din experienţa dobândită după punerea pe piaţă a medicamentului

* include următoarele: senzaţie de arsură, induraţie, disconfort şi durere Copii şi adolescenţi

În studiile clinice la copii şi adolescenţi privind prevenirea greţurilor şi vărsăturilor induse de

chimioterapia moderat sau înalt emetogenă, s-a administrat o doză unică de palonosetron (3, 10 sau 20 mcg/kg) unui număr de 402 pacienţi. Următoarele reacţii adverse frecvente sau mai puţin frecvente au fost raportate pentru palonosetron, dar niciuna nu a fost raportată la o frecvenţă > 1 %.

Aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puțin frecvente

(≥1/100 și <1/10) (≥1/1000 și <1/100) Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Ameţeli, diskinezie

Tulburări cardiace Prelungirea intervalului QT pe

electrocardiogramă, tulburări de conducere, tahicardie sinusală Tulburări respiratorii, toracice Tuse, dispnee, epistaxis

şi mediastinale Afecţiuni cutanate şi ale Dermatită alergică, prurit,

ţesutului subcutanat afecţiuni cutanate, urticarie Tulburări generale şi la nivelul Febră, durere la locul de

locului de administrare injectare, reacţie la locul de injectare, durere Reacţiile adverse au fost evaluate la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat palonosetron

timp de până la 4 cicluri de chimioterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj.

În studiile clinice la adulţi s-au utilizat doze de până la 6 mg. Grupul la care s-a administrat cea mai

mare doză a prezentat o incidenţă a reacţiilor adverse similară celei observate la alte grupuri şi nu s-au observat efecte dependente de doza administrată. În cazul puţin probabil al producerii unui supradozaj cu Palonostron Kalceks, acesta trebuie abordat prin măsuri terapeutice de susţinere. Cu toate că nu s- au efectuat studii în condiţii de dializă, datorită volumului mare de distribuţie este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de tratament a supradozajului cu palonosetron.

În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice şi medicamente pentru combaterea senzaţiei de greaţă,

antagonişti ai serotoninei (5HT3), codul ATC: A04AA05 Palonosetronul este un antagonist selectiv, cu afinitate crescută, al receptorilor 5HT3.

În două studii randomizate, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 1132 de pacienţi cărora li s-

a administrat chimioterapie moderat emetogenă care a inclus cisplatină ≤50 mg/m2, carboplatină,

ciclofosfamidă ≤1500 mg/m2 şi doxorubicină >25 mg/m2, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg (timp de înjumătăţire: 4 ore) sau ale dolasetronului în doză de 100 mg (timp de înjumătăţire: 7,3 ore) administrate intravenos în Ziua 1 fără administrare de dexametazonă.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu participarea unui număr total de 667 de pacienţi cărora li s-a

administrat chimioterapie înalt emetogenă care a inclus cisplatină ≥ 60 mg/m2, ciclofosfamidă >1500 mg/m2 şi dacarbazină, s-au comparat efectele administrării palonosetronului în doze de 250 micrograme şi 750 micrograme cu cele ale administrării ondansetronului în doză de 32 mg, administrat intravenos în Ziua 1. S-a administrat profilactic dexametazonă înainte de chimioterapie la 67 % dintre pacienţi.

Studiile pivot nu au fost proiectate pentru a evalua eficacitatea palonosetronului în tratamentul

senzaţiei de greaţă şi al vărsăturilor cu debut tardiv. Activitatea antiemetică s-a observat în intervalele 0-24 ore, 24-120 ore şi 0-120 ore. Rezultatele studiilor efectuate în cazul chimioterapiei moderat emetogene şi cele ale studiilor efectuate în cazul chimioterapiei înalt emetogene sunt rezumate în tabelele următoare.

Palonosetronul nu a fost inferior faţă de comparatori în tratamentul fazei acute a emezei, atât în cazul

tratamentului moderat emetogen cât şi în cazul tratamentului înalt emetogen.

Deşi nu s-a demonstrat eficacitatea relativă a palonosetronului în cicluri multiple de administrare, în

cadrul studiilor clinice controlate, 875 de pacienți incluși în trei studii de fază 3 au continuat în cadrul unui studiu deschis de siguranță și au fost tratați cu 750 micrograme de palonosetron, timp de până la 9 cicluri suplimentare de chimioterapie. Siguranța generală s-a menținut pe parcursul tuturor ciclurilor de tratament.

Tabelul 1: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază

în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de ondansetron Palonosetron Ondansetron

250 micrograme 32 milligrame (n= 189) (n= 185) Delta % % % Răspuns complet (Fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ b 97,5 %

0 - 24 ore 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %] 24 - 120 ore 74,1 55,9,0 [7,5 %, 30,3 %] 0 - 120 ore 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %] Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoare pc

0 - 24 ore 76,2 65,4 10,8 NS 24 - 120 ore 66,7 50,3 16,4 0,001 0 - 120 ore 63,0 44,9 18,,001 Fără greaţă (Scala Likert) Valoare pc

0 - 24 ore 60,3 56,8 3,5 NS 24 - 120 ore 51,9 39,5 12,4 NS 0 - 120 ore 45,0 36,2 8,8 NS a Cohortă în intenţie de tratament.

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -

15 % demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 2: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază

în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei moderat emetogene, faţă de dolasetron Palonosetron Dolasetron

250 micrograme 100 milligrame (n= 185) (n= 191) Delta % % % Răspuns complet (Fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ b 97,5 %

0 - 24 ore 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %] 24 - 120 ore 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %] 0 - 120 ore 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %] Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoarea pc

0 - 24 ore 57,1 47,6 9,5 NS 24 - 120 ore 48,1 36,2,0 0,018 0 - 120 ore 41,8 30,9 10,9 0,027 Fără greaţă (Scala Likert) Valoarea pc

0 - 24 ore 48,7 41,4 7,3 NS 24 - 120 ore 41,8 26,2 15,6 0,001 0 - 120 ore 33,9 22,5 11,4 0,014 a Cohortă în intenţie de tratament

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare

de -15 % demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

Tabelul 3: Procentul pacienţilora care au răspuns în funcţie de grupul de tratament şi fază

în cadrul studiului de administrare a chimioterapiei înalt emetogene, faţă de ondansetron Palonosetron Ondansetron

250 micrograme 32 milligrame (n= 223) (n= 221) Delta % % % Răspuns complet (fără emeză şi fără medicaţie cu acţiune rapidă) IÎ b 97,5 %

0 - 24 ore 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %] 24 - 120 ore 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %] 0 - 120 ore 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %] Control complet (răspuns complet şi nu mai mult decât greaţă uşoară) Valoarea pc

0 - 24 ore 56,5 51,6 4,9 NS 24 - 120 ore 40,8 35,3 5,5 NS 0 - 120 ore 37,7 29,0 8,7 NS Fără greaţă (Scala Likert) Valoarea pc

0 - 24 ore 53,8 49,3 4,5 NS 24 - 120 ore 35,4 32,1 3,3 NS 0 - 120 ore 33,6 32,,5 NS a Cohortă în intenţie de tratament.

b Studiul a fost proiectat pentru a demonstra non-inferioritatea. O limită inferioară mai mare de -

15 % demonstrează non-inferioritatea între palonosetron şi comparator.

c Testul chi-pătrat. Nivel de semnificaţie la α=0,05.

În studiile clinice CINV, efectele palonosetronului asupra presiunii sanguine, frecvenţei cardiace şi

parametrilor ECG, incluzând QTc, au fost comparabile cu cele ale ondansetronului şi dolasetronului.

În studiile non-clinice, palonosetronul prezintă capacitatea de a bloca canalele ionice implicate în

depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi de a prelungi durata potenţialului de acţiune.

Efectul palonosetronului asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu clinic dublu orb,

randomizat, paralel, controlat cu placebo şi pozitiv (moxifloxacină), la pacienţi adulţi, bărbaţi şi femei.

Obiectivul a constat în evaluarea efectelor ECG în cazul administrării i.v. a palonosetronului, în doze

unice de 0,25, 0,75 sau 2,25 mg, la 221 subiecţi sănătoşi. La doze de până la 2,25 mg, studiul nu a demonstrat niciun efect asupra duratei intervalului QT/QTc şi nici asupra oricărui alt interval ECG. Nu s-au evidenţiat modificări semnificative clinic ale frecvenţei cardiace, conducerii atrioventriculare (AV) şi repolarizării cardiace.

Prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV):

Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat i.v. în doze unice de 3 µg/kg şi 10 µg/kg au fost

investigate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 72 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă:

>28 de zile până la 23 de luni (12 pacienţi), 2 până la 11 ani (31 pacienţi) şi 12 până la 17 ani (29 pacienţi), cărora li se administra chimioterapie puternic sau moderat emetogenă. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă la nicio valoare a dozei. Principala variabilă a eficacităţii a constituit-o proporţia de pacienţi cu răspuns complet (RC, definit ca absenţa episoadelor emetice şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 de ore după începerea administrării chimioterapiei. Eficacitatea după administrarea dozei de palonosetron 10 µg/kg, comparativ cu doza de palonosetron de 3 µg/kg a fost de 54,1 %, respectiv 37,1 %.

Eficacitatea palonosetronului pentru prevenirea greţei şi vărsăturilor induse de chimioterapie la copiii

şi adolescenţii cu cancer a fost demonstrată în cadrul unui al doilea studiu pivot de non-inferioritate, în care efectele administrării unei perfuzii intravenoase unice cu palonosetron au fost comparate cu cele ale unei scheme terapeutice cu ondansetron i.v. La un număr total de 493 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 64 zile şi 16,9 ani, cărora li se administra chimioterapie moderat (69,2 %) sau înalt emetogenă (30,8 %), li s-a administrat tratament cu palonosetron 10 µg/kg (maxim 0,75 mg), palonosetron 20 µg/kg (maxim 1,5 mg) sau ondansetron (3 x 0,15 mg/kg, doză totală maximă de 32 mg) cu 30 minute înainte de începerea chimioterapiei emetogene, în cadrul Ciclului 1. Majoritatea pacienţilor din toate grupurile de tratament (78,5 %) nu fusese tratată anterior prin chimioterapie.

Chimioterapia emetogenă administrată a inclus doxorubicină, ciclofosfamidă (<1500 mg/m2),

ifosfamidă, cisplatină, dactinomicină, carboplatină şi daunorubicină. La 55 % dintre pacienţi, s-au administrat corticosteroizi adjuvanţi, inclusiv dexametazonă, în asociere cu chimioterapia. Criteriul final principal privind eficacitatea a fost răspunsul complet în faza acută a primului ciclu de chimioterapie, definit prin absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă în primele 24 ore de la începerea chimioterapiei. Eficacitatea a fost bazată pe demonstrarea non-inferiorităţii palonosetronului administrat intravenos, comparativ cu ondansetronul administrat intravenos. Criteriile de non-inferioritate au fost întrunite dacă limita inferioară a intervalului de încredere de 97,5 % pentru diferenţa în ratele de răspuns complet între doza de palonosetron administrat intravenos şi doza de ondansetron administrat intravenos a fost mai mare de -15 %. În grupele de pacienţi la care s-a administrat palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg şi ondansetron, proporţia de pacienţi cu RC0-24 ore a fost de 54,2 %, 59,4 % şi 58,6 %. Având în vedere faptul că intervalul de încredere de 97,5 % (testul Mantel-Haenszel de ajustare stratificată) privind diferența în RC0-24h între palonosetron 20 µg/kg şi ondansetron a fost de [-11,7 %, 12,4 %], doza de palonosetron 20 µg/kg a demonstrat non-inferioritatea faţă de ondansetron.

Deşi acest studiu a demonstrat că la copii şi adolescenţi este necesară o doză de palonosetron mai mare

decât cea de la adulţi pentru a preveni greţurile şi vărsăturile induse de chimioterapie, profilul de siguranţă este compatibil cu profilul stabilit la adulţi (vezi pct. 4.8). Informaţiile farmacocinetice sunt oferite la pct. 5.2.

Prevenirea greţei şi vărsăturilor postoperatorii (PONV):

S-au efectuat două studii la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea palonosetronului administrat

i.v. în doze unice de 1 µg/kg şi 3 µg/kg au fost comparate în cadrul primului studiu clinic efectuat la 150 de pacienţi din următoarele grupe de vârstă: >28 de zile până la 23 de luni (7 pacienţi), 2 până la 11 ani (96 pacienţi) şi 12 până la 16 ani (47 pacienţi), cărora li s-au efectuat intervenţii chirurgicale elective. Nu s-au evidenţiat probleme de siguranţă în niciun grup de tratament. Proporţia pacienţilor care nu au prezentat emeză în termen de 0-72 de ore postoperator a fost similară după administrarea palonosetron în doză de 1 µg/kg sau 3 µg/kg (88 % comparativ cu 84 %).

Al doilea studiu efectuat la copii şi adolescenţi a fost un studiu de non-inferioritate multicentric, în

regim dublu-orb, cu mascarea formei farmaceutice, randomizat, cu grupuri paralele, cu control activ, cu doză unică, care a comparat palonosetronul administrat i.v. (1 µg/kg, max. 0,075 mg) faţă de ondansetronul administrat i.v. La acest studiu a participat un număr total de 670 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 30 zile şi 16,9 ani, cărora li s-a efectuat o intervenţie chirurgicală.

Criteriul final principal privind eficacitatea, răspunsul complet (RC: absenţa vărsăturilor, a senzaţiei de

greaţă şi neadministrarea medicaţiei de urgenţă) în primele 24 ore după intervenţia chirurgicală a fost întrunit la 78,2 % dintre pacienţii din grupul cu palonosetron şi la 82,7 % dintre pacienţii din grupul cu ondansetron. Având în vedere limita de non-inferioritate de -10 % specificată în prealabil, intervalul de încredere privind non-inferioritatea statistică pe baza testului Mantel-Haenszel de ajustare stratificată pentru diferenţa în ceea ce priveşte criteriul final principal, răspunsul complet (RC), a fost de [-10,5, 1,7 %]; prin urmare, non-inferioritatea nu a fost demonstrată. Nu s-au evidenţiat preocupări noi privind siguranţa în niciunul dintre grupurile de tratament.

Vă rugăm să citiţi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea intravenoasă, reducerea iniţială a concentraţiilor plasmatice este urmată de o

eliminare lentă din organism, cu o valoare medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal de aproximativ 40 de ore. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) sunt proporţionale, în general, cu dozele din intervalul cuprins între 0,3-90 μg/kg, administrate la voluntari sănătoşi şi pacienţi cu cancer.

În urma administrării intravenoase a palonosetronului în doză de 0,25 mg la fiecare două zile, pentru 3

doze, la 11 pacienţi cu cancer testicular, creşterea medie (± DS) a concentraţiei plasmatice din ziua 1 în ziua 5 a fost de 42 ± 34 %. După administrarea intravenoasă a palonosetronului în doză de 0,25 mg o dată pe zi, timp de 3 zile, la 12 subiecţi sănătoşi, creşterea medie (± DS) a concentraţiei plasmatice a palonosetronului din ziua 1 în ziua 3 a fost de 110 ± 45 %.

Simulările farmacocinetice indică faptul că expunerea totală (ASC0-∞) în cazul unei doze de 0,25 mg

palonosetron administrat pe cale intravenoasă, o dată pe zi, timp de 3 zile consecutive, a fost similar celei obţinute în cazul unei doze intravenoase unice de 0,75 mg; cu toate acestea, Cmax a fost mai mare în cazul dozei unice de 0,75 mg.

Palonosetronul, administrat în doza recomandată, este larg distribuit în organism, având un volum de

distribuţie de aproximativ 6,9 - 7,9 l/kg. Palonosetronul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 62 %.

Palonosetronul este eliminat pe două căi, aproximativ 40 % este eliminat pe cale renală iar

aproximativ 50 % este metabolizat, rezultând doi metaboliţi principali, care posedă mai puţin de 1 % din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorilor 5HT3. Studiile in vitro ale metabolizării au evidenţiat că izoenzimele CYP2D6 şi, în mai mică măsură, CYP3A4 şi CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii clinici farmacocinetici nu diferă în mod semnificativ între cei care metabolizează slab sau intens substraturile CYP2D6. Palonosetronul, în concentraţii semnificative clinic, nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450.

După administrarea unei doze unice intravenoase de 10 micrograme/kg [14C]-palonosetron,

aproximativ 80 % din doza administrată s-a regăsit în decurs de 144 de ore în urină, palonosetronul, ca substanţă activă nemodificată, reprezentând aproximativ 40 % din doza administrată. După administrarea intravenoasă a unui bolus unic la voluntari sănătoşi, clearance-ul total al palonosetronului a fost de 173 ± 73 ml/minut, iar clearance-ul renal a fost de 53 ± 29 ml/minut.

Clearanceul total scăzut şi volumul mare de distribuţie determină un timp de înjumătăţire plasmatică

prin eliminare, terminal, de aproximativ 40 de ore. La zece la sută dintre pacienţi, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal, este mai mare de 100 de ore.

Farmacocinetica în cadrul grupurilor speciale de pacienţi

Vârsta nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Sexul nu afectează farmacocinetica palonosetronului. Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de

sex.

Datele farmacocinetice după administrarea i.v. a unei doze unice de palonosetron au fost obţinute de la

un subgrup de pacienţi copii şi adolescenţi cu cancer (n=280), cărora li s-au administrat 10 µg/kg sau 20 µg/kg. Atunci când doza a fost crescută de la 10 µg/kg la 20 µg/kg, s-a observat o creştere a ASC medie, proporţională cu doza. După o perfuzie intravenoasă cu doză unică de palonosetron 20 µg/kg, concentraţiile plasmatice maxime (CT) raportate la sfârşitul perfuziei cu durata de 15 minute au prezentat o variabilitate crescută la toate grupele de vârstă şi au avut tendinţa de a fi mai scăzute la pacienţii cu vârsta < 6 ani, comparativ cu pacienţii copii şi adolescenţi cu vârstă mai mare. Timpul de înjumătăţire median a fost de 29,5 ore la toate grupele de vârstă şi a fost cuprins între 20 şi 30 ore la toate grupele de vârstă, după administrarea dozei de 20 µg/kg.

Clearance-ul total al organismului (l/h/kg) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani a fost

similar celui de la adulţii sănătoşi. Nu există diferenţe aparente în ceea priveşte volumul de distribuţie exprimat în l/kg.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici la pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer, după

administrarea prin perfuzie intravenoasă de palonosetron în doză de 20 µg/kg în decurs de 15 minute şi la pacienţii adulţi cu cancer cărora li s-au administrat doze de palonosetron de 3 şi 10 µg/kg, prin injecţie intravenoasă în bolus.

Pacienţi copii şi adolescenţi cu cancera Pacienţi adulţi cu

cancerb <2 ani 2 și <6 6 și <12 12 și <17 3,0 µg/kg 10 µg/kg ani ani ani N=3 N=5 N=7 N=10 N=6 N=5

ASC0-∞, ore·µg/l 69,0 103,5 98,7 124,5 35,8 81,8

(49,5) (40,4) (47,7) (19,1) (20,9) (23,9) t½, ore 24,0 28 23,3 30,5 56,4 49,8 (5,81) (14,4) N=6 N=14 N=13 N=19 N=6 N=5

Clearance c, l/h/kg 0,3,23 0,19 0,16 0,10 0,13

(34,7) (51,3) (46,8) (27,8) (0,04) (0,05) Volum de distribuție c, d, l/kg 6,08 5,29 6,26 6,20 7,91 9,56

(36,5) (57,8) (40,0) (29,0) (2,53) (4,21) a Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie geometrică (CV) cu excepţia t1/2 , care este exprimat

prin valori mediane.

b Parametrii farmacocinetici, exprimaţi ca medie aritmetică (DS)

c Clearance-ul şi Volumul de distribuţie la pacienţii copii şi adolescenţi au fost calculate pentru

grupurile cu doze de 10 µg/kg şi 20 µg/kg combinat şi sunt ajustate în funcţie de greutate. La adulţi, valorile diferite ale dozelor sunt indicate în titlul coloanei.

d Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu cancer este raportat Vss, în timp ce pentru pacienţii adulţi cu

cancer este raportat Vz.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu afectează în mod semnificativ parametrii

farmacocinetici ai palonosetronului. Insuficienţa renală severă determină diminuarea clearance-ului renal, dar, cu toate acestea, clearance-ul total al acestor pacienţi este similar cu cel al voluntarilor sănătoşi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu sunt disponibile date farmacocinetice despre pacienţi hemodializaţi.

Insuficienţa hepatică nu afectează în mod semnificativ clearance-ul total al palonosetronului,

comparativ cu voluntarii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, terminal şi expunerea sistemică medie ale palonosetronului au valori crescute la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, acestea nu fac necesară reducerea dozei.

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de

expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile non-clinice au evidenţiat că palonosetronul, doar în concentraţii foarte mari, poate determina

blocarea canalelor ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi prelungeşte durata potenţialului de acţiune.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării

embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale. Referitor la traversarea placentei, sunt disponibile doar date limitate obţinute în studiile la animale (vezi pct. 4.6).

Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere

de cel puţin 30 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om) administrate zilnic, timp de doi ani, au determinat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice, neoplaziilor endocrine (tiroidiene, hipofizare, pancreatice, medulosuprarenaliene) şi a tumorilor cutanate la şobolan dar nu la şoarece. Mecanismele care stau la baza acestor efecte nu sunt pe deplin înţelese, dar datorită dozelor mari utilizate şi deoarece plonosetronul este destinat administrării în doze unice la om, aceste descoperiri nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Manitol

Edetat disodic

Citrat de sodiu

Acid citric monohidrat

Acid clorhidric concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani După deschiderea flaconului

Utilizați imediat după deschiderea flaconului.

Perioada de valabilitate după diluare

Stabilitatea chimică și fizică în utilizare a fost demonstrată timp de 48 de ore la 25 °C și 2-8 °C.

Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată

imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu pot depăși în mod normal 24 de ore la temperatură de 2-8 °C, decât dacă diluarea a fost făcută în condiții aseptice controlate și validate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Flacoane tubulare din sticlă borosilicată limpede de tip I, cu gât sertizat, conținând 5 ml de soluție.

Flacoanele sunt închise cu dopuri din cauciuc bromobutilic și capsă detaşabilă din aluminiu.

Flacoanele sunt ambalate în cutii.

Dimensiuni de ambalaj:

1 flacon de 5 ml.

Pentru unică utilizare. Orice cantitate de soluție neutilizată trebuie eliminată.

Soluția trebuie inspectata vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluții clare și incolore,

fără particule vizibile.

Poate fi diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 %.

S-a dovedit compatibil cu: seringile din polipropilenă (PP) și policarbonat (PC), pungi de perfuzie din

polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) și acetat de vinil (EVA), și tubulatură din PVC și PE, atunci când este diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9 %.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Akciju sabiedrība Kalceks

Krustpils Iela 71E, Riga, LV-1057

Letonia

Tel.: +371 67083320

Email: kalceks@kalceks.lv

14213/2021/01

Data primei autorizări: Decembrie 2021

Iunie 2023