ORGALUTRAN 0.25mg / 0.5ml soluție injectabilă prospect medicament

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml soluţie injectabilă

Fiecare seringă preumplută conţine ganirelix 0,25 mg în 0,5 ml soluţie apoasă. Substanţa activă ganirelix (INN) este o decapeptidă de sinteză cu activitate antagonistă marcată faţă de hormonul natural de eliberare a gonadotropinei (GnRH). Aminoacizii din poziţiile 1, 2, 3, 6, 8 şi 10 a decapeptidei naturale GnRH au fost substituiţi, rezultând [N-Ac-D-Nal(2)1, D-pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6,

L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH cu o greutate moleculară de 1570,4.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, și se consideră că, practic 'nu conţine sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie apoasă limpede şi incoloră.

Orgalutran este indicat pentru prevenirea vârfurilor secretorii premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează hiperstimulare ovariană controlată (HOC), în cadrul tehnicilor de reproducere asistată (TRA).

În studiile clinice, Orgalutran a fost utilizat împreună cu hormonul foliculostimulant (FSH) uman recombinat sau corifollitropină alfa, un stimulant folicular cu acţiune susţinută.

Orgalutran trebuie prescris numai de către un specialist cu experienţă în tratamentul infertilităţii.

Orgalutran este utilizat pentru a preveni vîrful secretor prematur de LH la femeile la care se efectuează

HOC. Hiperstimularea ovariană controlată cu FSH (hormon foliculinostimulant) sau corifollitropină alfa poate începe în ziua a 2-a sau a 3-a a ciclului. Orgalutran (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua 5-a sau ziua a 6-a a administrării de FSH sau în ziua 5-a sau a 6-a după administrarea de corifollitropină alfa. Ziua de iniţiere a tratamentului cu Orgalutran este stabilită în funcţie de răspunsul ovarian, de exemplu numărul şi mărimea foliculilor în creştere şi/sau cantitatea de estradiol circulant. Începerea administrării de Orgalutran poate fi amânată în absenţa maturării foliculare, totuşi experienţa clinică se bazează pe începerea tratamentului cu Orgalutran în ziua a 5-a sau ziua a 6-a a stimulării.

Orgalutran şi FSH trebuie administrate aproximativ în acelaşi timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate şi trebuie folosite locuri diferite de injectare.

Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului şi mărimii foliculilor în curs de maturare, şi nu bazat pe valorile de estradiol circulant (vezi pct. 5.1). Tratamentul zilnic cu Orgalutran trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenţi suficienţi foliculi de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrarea gonadotropinei corionice umane (hCG).

Din cauza timpului de înjumătăţire a ganirelix, intervalul între două injecţii de Orgalutran, precum şi intervalul între ultima injecţie de Orgalutran şi injecţia de hCG nu trebuie să depăşească 30 ore, altfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează Orgalutran dimineaţa, tratamentul cu Orgalutran trebuie continuat de-a lungul perioadei de tratament cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanşării ovulaţiei. Când se injectează Orgalutran după-amiaza, ultima injecţie de Orgalutran trebuie administrată în după-amiaza anterioară zilei declanşării ovulaţiei.

S-a dovedit că Orgalutran este sigur şi eficace la femeile la care se efectuează cicluri multiple de tratament.

Nu a fost studiată nevoia de susţinere a fazei luteale în ciclurile în care se foloseşte Orgalutran. În studiile clinice, susţinerea fazei luteale s-a făcut în funcţie de practica centrelor de studiu sau în conformitate cu protocolul clinic

Nu există experienţă în administrarea Orgalutran la pacientele cu insuficienţă renală, de aceea au fost excluse din studiile clinice. Prin urmare, administrarea Orgalutran este contraindicată la pacientele cu insuficienţă renală moderată sau severă(vezi pct. 4.3).

Nu există experienţă privind administrarea Orgalutran la pacientele cu insuficienţă hepatică, deoarece acestea au fost excluse din studiile clinice. Prin urmare, administrarea Orgalutran este contraindicată la pacientele cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.3).

Orgalutran nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Orgalutran trebuie administrat subcutanat, de preferinţă în partea superioară a coapsei. Locul injectării trebuie alternat pentru a preveni lipoatrofia. Pacienta sau partenerul acesteia pot face singuri injecţia cu

Orgalutran, cu condiţia să fie adecvat instruiţi şi să aibă acces la sfatul unui specialist. Pot fi observate bule de aer în seringa preumplută. Acest lucru este de așteptat și nu este necesară îndepărtarea bulelor de aer.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Hipersensibilitate la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) sau la oricare alt analog

GnRH.

- Insuficienţă moderată sau severă a funcţiei hepatice sau renale.

- Sarcină sau alăptare.

O atenţie specială trebuie acordată femeilor cu semne şi simptome de alergie activă. În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate cu

Orgalutran (atât generalizate cât și locale) încă de la administrarea primei doze. Aceste evenimente au inclus anafilaxie (incluzând șoc anafilactic), angioedem și urticarie (vezi pct. 4.8). Dacă este suspectată o reacție de hipersensibilitate, utilizarea de Orgalutran trebuie întreruptă și trebuie administrat un tratament adecvat. În absenţa experienţei clinice, tratamentul cu Orgalutran nu este recomandat femeilor cu afecţiuni alergice grave.

Învelișul acului seringii preumplute conţine cauciuc natural uscat/latex care intră în contact cu acul și poate provoca reacţii alergice (vezi pct. 6.5).

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO) poate apărea în timpul sau după stimularea ovariană. SHSO trebuie considerat un risc intrinsec al stimulării gonadotropinice. SHSO trebuie tratat simptomatic, respectiv prin odihnă, perfuzii intravenoase cu soluţii electrolite sau coloidale şi heparină.

Pentru că femeile infertile care beneficiază de reproducere asistată şi, în special, fertilizare in vitro (FIV) au adesea anomalii tubare, incidenţa sarcinilor ectopice poate fi crescută. De aceea, este foarte importantă confirmarea ecografică precoce a faptului că sarcina este intrauterină.

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA (tehnică de reproducere asistată) poate fi crescută faţă de concepţia spontană (neasistată). Aceasta poate proveni din diferenţele caracteristicilor părinţilor (ex.

vîrsta mamei, caracteristicile spermei), şi din cauza unei incidenţe crescute a sarcinilor multiple. În studii clinice care au investigat mai mult de 1000 de nou-născuţi s-a demonstrat că incidenţa malformaţiilor congenitale la copii născuţi după HOC folosind Orgalutran este comparabilă cu cea raportată după HOC (hiperstimulare ovariană controlată) folosind un agonist GnRH.

Siguranţa şi eficacitatea Orgalutran nu au fost stabilite pentru femei cu greutate mai mică de 50 kg sau mai mare de 90 kg (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per injecție, și se consideră că, practic, 'nu conține sodiu”.

Nu au fost investigate interacţiunile Orgalutran cu alte medicamente.

Posibilitatea interacţiunilor cu produse medicamentoase folosite în mod uzual, inclusiv medicamente care eliberează histamină, nu poate fi exclusă.

Nu sunt disponibile date despre folosirea ganirelix la femeile gravide.

La animale, expunerea la ganirelix a produs resorbţie reziduală pe durata implantării ( vezi pct. 5.3).

Relevanţa acestor date la om este necunoscută.

Nu este cunoscut dacă ganirelix este excretat în laptele matern.

Folosirea Orgalutran este contraindicată în perioada de sarcină şi de alăptare ( vezi pct. 4.3).

Ganirelix este folosit în tratatamentul femeilor aflate în programele de reproducere asistată prin hiperstimulare ovariană controlată. Ganirelix este folosit pentru prevenirea descărcării premature de LH care pot apare la femei în timpul stimulării ovariene.

Pentru doze şi mod de administrate, vezi pct. 4.2

Nu s-au efectuat studii privind efectele Orgalutran asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tabelul de mai jos prezintă toate reacţiile adverse apărute la femeile tratate cu Orgalutran, în timpul studiilor clinice în cadrul cărora s-a utilizat FSH recombinat pentru stimularea ovariană. Reacţiile adverse la Orgalutran în cazul în care se utilizează corifollitropină alfa pentru stimularea ovariană sunt de aşteptat să fie similare.

Reacţiile adverse sunt clasificate conform cu frecvența sistem, clasă organ, MedDRA; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). Frecvenţa reacţiilor de hipersensibilitate (foarte rare, < 1/10000) a fost stabilită ca urmare a supravegherii după punerea pe piaţă.

Aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări ale sistemului Foarte rare Reacții de hipersensibilitate (incluzând erupţii imunitar cutanate tranzitorii, edem facial, dispnee, anafilaxie (incluzând șoc anafilactic), angioedem și urticarie)1

Agravarea unei eczeme preexistente2

Tulburări ale sistemului Mai puțin Cefalee nervos frecvente

Tulburări gastro-intestinale Mai puțin Greață frecvente

Tulburări generale și la Foarte frecvente Reacţie cutanată locală la locul injectării (în nivelul locului de principal eritem, cu sau fără edem)3 administrare Mai puțin Stare generală de rău frecvente 1La pacientele carora li s-a administrat Orgalutran au fost raportate cazuri încă de la prima doză. 2Raportată la o singură pacientă, după prima doză de Orgalutran. 3În studiile clinice, la o oră după injectare, incidenţa a cel puţin o reacţie locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu Orgalutran şi 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacţiile locale dispar în general în 4 ore după administrare.

Alte reacţii adverse raportate sunt legate de hiperstimularea ovariană controlată pentru TRA, de exemplu dureri pelvine, distensie abdominală, SHSO (vezi pct. 4.4), sarcină ectopică sau pierderea sarcinii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul la om poate avea drept rezultat o durată prelungită a acţiunii.

Nu sunt disponibile date privind toxicitatea acută la om. Studiile clinice cu Orgalutran injectat subcutanat în doze unice de până la 12 mg nu au demonstrat reacţii adverse sistemice. În studiile de toxicitate acută efectuate la şobolan şi la maimuţă, simptome toxice nespecifice cum ar fi hipotensiunea arterială şi bradicardia au fost observate numai după administrarea intravenoasă de ganirelix mai mult 1 mg/kg, respectiv 3 mg/kg.

În cazul unui supradozaj, tratamentul cu Orgalutran trebuie întrerupt (temporar).

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni şi analogi pituitari şi hipotalamici, antagonist de hormon eliberator de gonadotropine, codul ATC: H01CC01

Orgalutran este un antagonist al GnRH, care modulează axa hipotalamo-hipofizo-gonadală prin legare competitivă de receptorii GnRH din hipofiză. Ca rezultat, apare o suprimare rapidă, profundă, reversibilă a gonadotropinelor endogene, fără stimularea iniţială aşa cum o induc agoniştii GnRH. În urma administrării de doze multiple de 0,25 mg Orgalutran unor voluntari de sex feminin, concentraţiile plasmatice ale LH, FSH, şi E2 au fost scăzute maximal cu 74 %, 32 % şi 25 % la 4, 16, respectiv 16 ore după injectare. Concentraţia plasmatică a hormonilor a revenit la valorile anterioare tratamentului în două zile după ultima injecţie.

La pacientele la care se efectuează stimulare ovariană controlată, durata medie a tratamentului cu

Orgalutran a fost de 5 zile. În timpul tratamentului cu Orgalutran, frecvenţa medie a creşterilor de LH (>10 IU/l) cu creşterea concomitentă de progesteron (>1 ng/ml) a fost de 0,3-1,2 %, în comparaţie cu 0,8 % în timpul tratamentului cu agonist GnRH. A existat o tendinţă de mărire a frecvenţei creşterilor de

LH şi progesteron la femeile cu o greutate corporală mare (>80 kg), dar nu a fost observată influenţarea rezultatului clinic final. Totuşi, ţinând seama de numărul mic de paciente tratate până în prezent, nu se poate exclude posibilitatea unei influenţe.

În cazul stimulării ovariene puternice, atât ca rezultat al expunerii la valori mari ale gonadotropinelor în faza foliculară timpurie sau ca rezultat al responsivităţii ovariene ridicate, pot să apară creşteri premature ale LH mai devreme de ziua 6 de la stimulare. Iniţierea tratamentului cu Orgalutran în ziua 5 poate preveni aceste creşteri premature ale LH fără compromiterea rezultatului clinic..

În studii controlate efectuate cu Orgalutran asociat cu FSH, folosind pentru comparaţie un agonist

GnRH, în grupul tratat cu Orgalutran s-a produs o creştere foliculară mai rapidă în timpul primelor zile de stimulare, iar cohorta finală de foliculi în creştere a fost ceva mai mică şi a produs în medie mai puţin estradiol. Acest model diferit de creştere foliculară face necesar ca ajustările dozei de FSH să se bazeze pe numărul şi mărimea foliculilor în creştere, şi nu pe cantitatea de estradiol circulant. Nu au fost efectuate studii comparative similare cu corifollitropină alfa utilizând fie un antagonist GnRH sau un protocol cu agonist pe termen lung.

Parametrii farmacocinetici după doze multiple de Orgalutran administrate subcutanat (o injecţie pe zi), au fost similari cu cei după o singură doză subcutanată. După doze repetate de 0,25 mg/zi, nivele constante de aproximativ 0,6 ng/ml au fost atinse în 2-3 zile.

Analiza farmacocinetică indică o relaţie inversă între greutatea corporală şi concentraţiile plasmatice de

Orgalutran.

După o singură administrare subcutanată de 0,25 mg, concentraţia plasmatică de ganirelix creşte rapid şi atinge nivele maxime (Cmax) de aproximativ 15 ng/ml în 1-2 ore (tmax). Biodisponibilitatea Orgalutran în urma administrării subcutanate este de aproximativ 91 %.

Componenta circulantă majoră în plasmă este ganirelix. Ganirelix este, de asemenea, principalul compus găsit în urină. Fecalele conţin numai metaboliţi. Metaboliţii sunt mici fragmente peptidice formate prin hidroliza enzimatică a ganirelix în zone limitate. Profilul metabolic al Orgalutran la om este similar cu cel găsit la animale.

Timpul de înjumătăţire (t1/2) prin eliminare este de aproximativ 13 ore, iar clearance-ul este de aproximativ 2,4 l/h. Excreţia se produce prin materiile fecale (aproximativ 75 %) şi urină (aproximativ 22 %).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea.

Studii de reproducere efectuate cu ganirelix în doze de 0,1-10 μg/kg şi zi injectate subcutanat la şobolan şi 0,1-50 μg/kg şi zi injectate subcutanat la iepure, au arătat o resorbţie crescută a sarcinii pentru grupele tratate cu doze mari. Nu s-au observat efecte teratogene.

Acid acetic;

Manitol;

Apă pentru preparate injectabile.

Este posibil ca pH-ul să fi fost corectat prin utilizarea de hidroxid de sodiu si acid acetic.

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Seringi preumplute (sticlă siliconată de tip I), de unică folosinţă, conţinând 0,5 ml soluţie apoasă, sterilă, gata pentru utilizare, închise cu un piston din cauciuc care nu conţine latex. Fiecare seringă preumplută are ataşat un ac protejat printr-un înveliş din cauciuc natural uscat/latex care intră în contact cu acul. (Vezi pct. 4.4.)

Disponibil în cutii care conţin 1 sau 5 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Seringa trebuie inspectată înainte de folosire. Se utilizează doar seringile cu conţinut limpede, fără precipitat, cu ambalajul intact.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

N.V. Organon

Kloosterstraat 6 5349 AB Oss

Olanda

EU/1/00/130/001, 1 seringă preumplută

EU/1/00/130/002, 5 seringi preumplute

Data primei autorizări: 17 Mai 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10 Mai 2010

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.