OLUMIANT prospect medicament 4mg x35 COMPRIMATE FILMATE ELI LILLY

Olumiant 2 mg comprimate filmate.

Olumiant 4 mg comprimate filmate.

Olumiant 2 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 2 mg.

Olumiant 4 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține baricitinib 4 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Olumiant 2 mg comprimate filmate

Comprimate ovale de culoare roz deschis, cu dimensiunea 9 x 7,5 mm, marcate cu 'Lilly” pe o parte si

cu '2” pe cealaltă parte.

Olumiant 4 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde de culoare roz mediu, dimensiune de 8,5 mm, marcate cu 'Lilly” pe o parte si cu

'4” pe cealaltă parte.

Comprimatele au o zonă adâncită pe fiecare parte.

Poliartrită reumatoidă
Baricitinib este indicat în tratamentul poliartritei reumatoide active moderată până la severă la pacienți

adulți care nu au răspuns adecvat sau care au intoleranță la unul sau mai multe medicamente anti-

reumatice modificatoare de boală. Baricitinib poate fi administrat ca monoterapie sau în asociere cu

metotrexat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele combinații).

Dermatită atopică

Baricitinib este indicat în tratamentul dermatitei atopice moderate până la severe la pacienţi adulţi care

sunt candidaţi pentru terapie sistemică.

Tratamentul trebuie prescris de medici cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecţiunilor pentru

care acest medicament este indicat.

Doze
Poliartrita reumatoidă
Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este adecvată

pentru pacienții cu vârste de ≥ 75 ani și poate fi adecvată și pentru pacienții cu un istoric de infecții

cronice sau recurente. O doză de 2 mg o dată pe zi poate de asemenea să fie luată în calcul pentru

pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg

odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Dermatită atopică

Doza recomandată de baricitinib este de 4 mg o dată pe zi. O doză de 2 mg o dată pe zi este adecvată

pentru pacienții cu vârste de ≥ 75 ani și poate fi adecvată și pentru pacienții cu un istoric de infecții

cronice sau recurente. O doză de 2 mg o dată pe zi poate, de asemenea, să fie luată în calcul pentru

pacienții care au obținut un control susținut al activității bolii prin administrarea unei doze de 4 mg

odată pe zi și care sunt eligibili pentru reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Baricitinib poate fi utilizat cu sau fără corticosteroizi topici. Eficacitatea baricitinib poate fi

amplificată prin administrarea în asociere cu corticosteroizi topici (vezi pct. 5.1). Inhibitorii de

calcineurină topici pot fi utilizaţi, dar se recomandă aplicarea acestora doar în zonele sensibile cum

sunt faţa, gâtul, zonele intertriginoase şi genitale.

În cazul pacienţilor la care nu se observă niciun beneficiu terapeutic după 8 săptămâni de tratament

trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Iniţierea tratamentului

Tratamentul nu ar trebui prescris pacienților cu un număr absolut de limfocite (ALC) mai mic de 0,5 x

109 celule/l, număr absolut de neutrofile (ANC) mai mic de 1 x 109 celule/l, sau care au o valoare a

hemoglobinei mai mică de 8 g/dl. Tratamentul poate fi inițiat odată ce aceste valori se îmbunătățesc,

depășind valorile-limită specificate anterior (vezi. pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu inhibitori OAT3

Doza recomandată este de 2 mg odată pe zi pentru pacienții care se află sub tratament cu inhibitori ai

transportorilor anionici organici 3 (OAT3) cu puternic potențial de inhibare, cum ar fi probenecid

(vezi pct. 4.5).

Populații speciale
Insuficiența renală
Doza recomandată este de 2 mg odată pe zi pentru pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 60

ml/minut. Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut

(vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Baricitinib nu este recomandat în cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici
Experiența clinică în cazul pacienților cu vârsta ≥ 75 ani este foarte limitată și pentru acești pacienți, o

doză inițială de 2 mg este adecvată.

Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea baricitinib administrat copiilor și adolescenților cu vârste între 0 și 18 ani nu

au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Modul de administrare
Administrare orală.
Baricitinib se administrează o dată pe zi, înainte sau după masă, oricând în timpul zilei.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct 4.6).

Infecții
În comparație cu tratamentul placebo, baricitinibul este asociat unei rate crescute de infecții, cum ar fi

infecțiile ale tractului respirator superior (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei

reumatoide, asocierea cu metotrexat a rezultat într-o creștere a frecvenței infecțiilor în comparație cu

monoterapia cu baricitinib.

Riscurile și beneficiile tratamentului cu baricitinib ar trebui luate in considerare atent înainte de

inițierea terapiei la pacienții cu infecții active, cronice sau recurente (vezi pct. 4.2). Dacă apare o

infecție, pacientul trebuie monitorizat atent, iar terapia trebuie întreruptă temporar în cazul în care

pacientul nu răspunde la tratamentul standard. Tratamentul poate fi reluat doar după ce infecția este

vindecată.

Tuberculoza

Pacienții trebuie testați pentru tuberculoză (TB) înainte de începerea tratamentului. Baricitinib este

contraindicat pacienților cu TB activă. Trebuie luată în considerare terapia anti-TB înainte de inițierea

tratamentului în cazul pacienților cu TB latentă netratată anterior.

Anomalii hematologice

Numărul absolut al neutrofilelor (ANC) < 1 x 109 celule/l şi numărul absolut al limfocitelor (ALC) <

0,5 x 109 celule/l au fost raportate în studiile clinice. Au fost raportate valori ale hemoglobinei < 8 g/dl

în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă.

Tratamentul nu trebuie inițiat sau ar trebui întrerupt temporar în cazul pacienților cu ANC < 1 x 109

celule/l, ALC < 0,5 x 109 celule/l sau hemoglobina < 8 g/dl observate în timpul managementului de

rutină al pacienților (vezi pct. 4.2).

Riscul de limfocitoză este sporit în cazul pacienților vârstnici care suferă de poliartrită reumatoidă. Au

fost raportate cazuri rare de tulburări limfoproliferative.

Reactivarea virală

Reactivarea virală, inclusiv cazurile de reactivare a virusului herpes (de exemplu, herpes zoster, herpes

simplex), a fost raportată în studiile clinice (vezi pct. 4.8). În studiile clinice asupra poliartritei

reumatoide, virusul herpes zoster a fost raportat mai frecvent în rândul pacienților ≥ 65 ani care au fost

tratați anterior cu medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD) biologice și

convenționale. Dacă pacientul dezvoltă o infecție cu virusul herpes zoster, tratamentul trebuie întrerupt

temporar până la rezolvarea episodului.

Testarea pentru hepatita virală trebuie realizată în conformitate cu ghidurile clinice, înainte de inițierea

terapiei cu baricitinib. Pacienții cu semne de infecție activă cu virusul hepatitei B sau C au fost excluși

din studiile clinice. Pacienții ale căror analize au ieșit pozitive pentru anticorpii hepatitei C și negativ

pentru ARN viral hepatită C au putut participa la studiile clinice. Pacienții cu anticorpi la antigenul de

suprafață al virusului hepatitic B și cu anticorpi la antigenul de bază al virusului hepatitic B, fără

antigen de suprafață al virusului hepatitic B, au fost de asemenea incluși în studiile clinice; acești

pacienți trebuie monitorizați pentru exprimarea ADN-ului viral hepatitic B (VHB). Dacă este detectat

ADN-ul VHB, trebuie consultat un specialist hepatolog pentru a stabili dacă se justifică întreruperea

tratamentului.

Vaccinarea

Nu există date disponibile cu privire la răspunsul față de imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii a

pacienților aflați sub tratament cu baricitinib. Imunizarea cu vaccinuri cu germeni vii atenuati în

timpul sau imediat înaintea tratamentului cu baricitinib nu este recomandată. Înaintea începerii

tratamentului, este important ca toți pacienții să fi fost integral imunizați conform ghidurilor de

imunizare curente.

Lipide
Creșteri ale nivelurilor de lipide din sânge, dependente de doză, au fost raportate în cazul pacienților

aflați sub tratament cu baricitinib (vezi pct. 4.8). Creșterile nivelurilor de colesterol - lipoproteine cu

densitate mică (LDL) au scăzut până la nivelurile anterioare tratamentului, ca răspuns la terapia cu

statine. Nivelul lipidelor ar trebui evaluat la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului, iar

apoi managementul pacienților ar trebui realizat în conformitate cu ghidurile clinice internaționale

aplicabile hiperlipidemiei.

Creșteri ale transaminazelor hepatice

Au fost raportate creșteri dependente de doză ale nivelelor de alaninaminotransferază (ALT) și aspartat

aminotransferază (AST) din sânge, la pacienți tratați cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Creșteri ale nivelului ALT și AST la ≥ 5 și ≥ 10 x limita superioară a normalului (LSN) au fost

raportate în studiile clinice. În studiile clinice asupra poliartritei reumatoide, administrarea

concomitentă cu metotrexat a rezultat într-o frecvență sporită a creșterilor transaminazelor hepatice

prin comparație cu monoterapia cu baricitinib (vezi pct. 4.8).

Dacă se observă creșteri ale ALT sau AST în timpul tratamentului de rutină al pacienților și dacă sunt

suspicionate deteriorări hepatice induse de medicament, tratamentul trebuie întrerupt temporar până la

excluderea acestui diagnostic.

Caracterul malign

Riscul apariției unor tumori cu caracter malign, inclusiv limfom, este crescut la pacienții cu poliartrită

reumatoidă. Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de tumori cu caracter malign, inclusiv

limfom. Datele clinice sunt insuficiente pentru a evalua potențiala incidență a tumorilor cu caracter

malign în urma expunerii la baricitinib. Evaluări ale siguranței pe termen lung sunt în desfășurare.

Trombolembolism venos

Cazuri de tromboză venoasă profundă (TVP) și embolism pulmonar (EP) au fost observate la pacienți

cărora li s-a administrat baricitinib (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie administrat cu precauție la

pacienții cu factori de risc pentru TVP/EP, precum vârsta înaintată, obezitatea, istoric medical de

TVP/EP, sau pacienți care au suferit intervenții chirurgicale și imobilizări. Dacă apar simptome ale

TVP/EP, tratamentul trebuie întrerupt iar pacienții trebuie imediat evaluați, urmând administrarea unui

tratament adecvat.

Analize de laborator

Tabelul 1. Ghid privind analizele de laborator și rezultatele acestora

Analiza de
Acțiunea Instrucțiuni de monitorizare

laborator

12 săptămâni de la inițierea
Pacienții trebuie tratați în

tratamentului și apoi în
Parametrii conformitate cu ghidurile clinice

conformitate cu ghidurile clinice lipidelor internaționale aplicabile

internaționale aplicabile hiperlipidemiei

hiperlipidemiei

Numărul Tratamentul trebuie întrerupt dacă

absolut de ANC < 1 x 109 celule/l și poate fi

neutrofile reluat după ce ANC crește peste

(ANC) această valoare

Numărul Tratamentul trebuie întrerupt dacă

absolut de ALC < 0,5 x 109 celule/l și poate fi

limfocite reluat după ce ALC crește peste Înainte de inițierea tratamentului și

(ALC) această valoare după în conformitate cu tratamentul

Tratamentul trebuie întrerupt dacă de rutină al pacienților
Hemoglobina

Hb < 8 g/dl și poate fi reluat după ce (Hb)

Hb crește peste această valoare

Tratamentul trebuie întrerupt

Transaminazele temporar dacă sunt suspicionate

hepatice deteriorări hepatice induse de

medicament

Medicamentele imunosupresoare

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice

imunomodulatoare sau alți inhibitori ai kinazei Janus (JAK), dat fiind că nu poate fi exclus riscul de

imunosupresie aditivă.

Datele privind utilizarea baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice (de

exemplu, azatioprina, tacrolimusul, ciclosporina) la pacienţi cu poliartrită reumatoidă sunt limitate și

trebuie acordată atenție în cazul utilizării acestor asocieri (vezi pct. 4.5).

Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente imunosupresoare puternice nu a fost

studiată la pacienţi cu dermatită atopică şi prin urmare nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate
În experienţa de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de hipersensibilitate asociate cu

administrarea de baricitinib. Dacă apare orice reacţie alergică severă sau anafilactică, administrarea

trebuie întreruptă imediat.

Diverticulită

În studiile clinice și în surse ulterioare punerii pe piață au fost raportate cazuri de diverticulită și

perforație gastrointestinală (vezi pct. 4.8). Baricitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală

diverticulară și în special la pacienții care utilizează concomitent, în mod cronic, medicamente asociate

cu creșterea riscului de diverticulită: medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi și

opioide. Pacienții care se prezintă cu debut nou de semne și simptome abdominale trebuie evaluați

prompt pentru identificarea precoce a diverticulitei sau a perforației gastrointestinale.

Excipienţi
Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu

conţine sodiu”.

Interacțiuni farmacodinamice
Medicamente imunosupresoare

Administrarea concomitentă cu DMARD biologice, medicamente biologice imunomodulatoare sau

alți inhibitori ai kinazei Janus JAK nu a fost studiată. În poliartrita reumatoidă, utilizarea

baricitinibului împreună cu medicamente imunosupresoare puternice cum ar fi azatioprina,

tacrolimusul sau ciclosporina a fost limitată în studiile clinice și nu poate fi exclus riscul de

imunosupresie aditivă. Administrarea în asociere cu ciclosporina sau alte medicamente

imunosupresoare puternice nu a fost studiată la pacienţi cu dermatită atopică şi prin urmare nu este

recomandată (vezi pct. 4.4).

Potențialul altor medicamente de a afecta farmacocinetica baricitinibului

Transportatori

In vitro, baricitinibul reprezintă substratul transportatorilor anionici organici (OAT)3, glicoproteina P

(Pgp), proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP) și proteina de extrudare multidrog și toxine

(MATE)2-K. Într-un studiu de farmacologie clinică, dozajul de probenecid (inhibitor al OAT3 cu

potențial puternic de inhibare) a rezultat într-o creștere aproximativ dublă a ASC(0-∞) fără modificări în

valorile tmax sau Cmax ale baricitinib. În consecință, doza recomandată pentru pacienții aflați sub

tratament cu inhibitori de OAT3 cu potențial puternic de inhibare, cum este probenecidul, este de 2 mg

o dată pe zi (vezi pct. 4.2). Nu a fost efectuat niciun studiu de farmacologie clinică pentru inhibitorii

de OAT3 cu potențial de inhibare mai slab. Promedicamentul leflunomidă se transformă rapid în

teriflunomidă care este un inhibitor slab de OAT3 și astfel poate conduce la o creștere a expunerii la

baricitinib. Dat fiind că nu au fost efectuate studii dedicate interacțiunii dintre acestea, trebuie acordată

atenție când se utilizează leflunomida sau teriflunomida concomitent cu baricitinib. Administrarea

concomitentă a inhibitorilor de OAT3 ibuprofenului și diclofenacului va determina creșterea expunerii

la baricitinib, totuși potențialul lor de inhibare a OAT3 este mai mic decât al probenecidului și deci nu

este de așteptat să apară o interacțiune relevană clinic. Administrarea concomitentă a baricitinibului cu

ciclosporină (inhibitor Pgp/BCRP) sau metotrexat (substrat al mai multor transportatori, inclusiv

OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 și MRP4) nu a rezultat în efecte clinice semnificative

asupra expunerii la baricitinib.

Enzimele citocromului P450

In vitro, baricitinib este substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP)3A4 deși mai puțin de 10 % din

doză este metabolizată prin oxidare. În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a

baricitinib cu ketoconazol (inhibitor puternic de CYP3A) nu a avut nici un efect clinic semnificative

asupra farmaocineticii baricitinibi. Administrarea concomitentă a baricitinib cu fluconazol (inhibitor

moderat de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) sau rifampicină (inductor puternic al CYP3A) nu a rezultat

în modificări clinice semnificative pentru expunerea la baricitinib.

Agenți de modificare ai pH-ului gastric

Creșterea valorii pH-ului gastric cu omeprazol nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii

la baricitinib.

Potențialul baricitinib de a afecta farmacocinetica altor medicamente

Transportatori

In vitro, baricitinibul nu a inhibat OAT1, OAT2, OAT3, transportatorul cationic organic (OCT) 2,

OATP1B1,, OATP1B3, BCRP și MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic. Baricitinibul

poate fi un inhibitor relevant clinic al OCT1, cu toate acestea în prezent nu există substrate selective

cunoscute de OCT1 pentru care ar putea fi prognozate interacțiuni clinice semnificative. Studiile

clinice de farmacologie nu au relevat efecte clinice semnificative privind expunerea când baricitinib a

fost administrat concomitent cu digoxina (substrat Pgp) sau metotrexat (substrat al mai multor

transportatori).

Enzimele citocromului P450

În studiile clinice de farmacologie, administrarea concomitentă a baricitinib cu substrate ale CYP3A,

și anume simvastatin, etinilestradiol sau levonorgestrel nu a rezultat în modificări semnificative clinic

pentru farmacocinetica acestor medicamente.

Sarcina
Calea de semnalizate JAK/STAT s-a demonstrat că este implicată în adeziunea celulară și polaritatea

celulară care pot afecta dezvoltarea timpurie a embrionului. Nu există date adecvate privind

administrarea baricitinibului la femeile gravide. Studiile la animale au relevat toxicitate pentru funcția

de reproducere (vezi pct. 5.3). Baricitinibul a avut efect teratogen la șobolan și iepure. Studiile la

animale au indicat faptul că baricitinibul poate avea un efect advers asupra dezvoltării osoase in utero,

în cazul administrării în doze mari.

Baricitinib este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să

utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul și cel puțin 1 săptămână după terminarea

tratamentului. Dacă o pacientă rămâne gravidă în timp ce se află sub tratament cu baricitinib, viitorii

părinți trebuie informați imediat cu privire la potențialul risc pentru făt.

Alăptarea
Nu se cunoaște dacă baricitinibul/metaboliții sunt excretați în laptele matern. Datele

farmacodinamice/toxicologice disponibile cu privire la animale au relevat excreția baricitinibîn lapte

(vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/bebeluși, medicamentul baricitinib fiind contraindicat în

timpul alăptării. Trebuie luată o decizie dacă să se întrerupă alăptarea sau tratamentul, luând în

considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea
Studiile la animale au sugerat faptul că tratamentul cu baricitinib are potențialul de a scade fertilitatea

femelelor aflate sub tratament, dar nu are efect asupra spermatogenezei masculilor (vezi pct. 5.3).

Baricitinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje.

Rezumat al profilului siguranței

Reacțiile adverse induse de medicament raportate cel mai frecvent au fost reprezentate de creșterea

nivelului colesterolului LDL (25,1%), infecții ale tractului respirator superior (16,7%), cefalee (4,9%),

herpes simplex (3,7%) și infecții ale tractului urinar (2,7%). La pacienții cu poliartrita reumatoidă au

fost raportate, mai puțin frecvent, cazuri grave de pneumonie și herpes zoster.

Tabelul reacțiilor adverse

Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puţin frecvente

(≥1/1000 până la <1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), foarte rare (<1/10000). Frecvenţele

prezentate în tabelul 2 sunt bazate pe datele integrate din studiile clinice și/sau din raportările de după

punerea pe piață pentru ambele indicaţii, poliartrita reumatoidă şi dermatita atopică, cu excepţia

cazurilor în care se specifică altfel; acolo unde există diferenţe notabile de frecvenţă pentru o anumită

indicaţie, acestea sunt prezentate în notele de subsol ale tabelului.

Tabelul 2. Reacții adverse

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente

sisteme și

organe

Infecții și Infecții ale tractului Herpes zosterb

infestări respirator superior Herpes simplex

Gastroenterită

Infecții ale tractului urinar

Pneumonied

Tulburări Trombocitoză >600 x 109 Neutropenie <1 x 109

hematologice și celule/la, d celule/la

limfatice

Tulburări ale Edem facial, sistemului Urticarie imunitar

Tulburări Hipercolesterolemiea Hipertrigliceridemiea

metabolice

și de nutriție

Tulburări ale Cefalee

sistemului

nervos

Tulburări Tromboză venoasă

vasculare profundă

Tulburări Embolism pulmonar

respiratorii,

toracice și

mediastinale

Tulburări Greațăd Diverticulită

gastrointestinale Durere abdominală

Tulburări ALT crescut ≥3 x LSNa, d AST crescut ≥3 x LSNa

hepatobiliare

Afecțiuni Erupție cutanată

cutanate și ale tranzitorie

țesutului Acneec

subcutanat

Analize de Creatinfosfokinază Creștere în greutate

laborator crescută >5 x LSNa, c a Include modificări detectate în timpul monitorizării determinărilor de laborator (vezi textul de mai

jos). b Frecvenţa cazurilor de herpes zoster se bazează pe studiile clinice pentru poliartrita reumatoidă. c În cadrul studiilor privind poliartrita reumatoidă, apariția cazurilor de acnee și creștere a

creatinfosfokinazei > 5 x LSN a fost mai puţin frecventă. d În cadrul studiilor privind dermatita atopică, apariția cazurilor de pneumonie și trombocitoză > 600 x

109 celule/l a fost mai puţin frecventă.

Descrierea reacțiilor adverse selectate
Tulburări gastro-intestinale
În cadrul studiilor clinice privind poliartrita reumatoidă, la pacienţii netrataţi anterior, pe o perioadă de

52 săptămâni, frecvența grețurilor a fost mai mare pentru administrarea concomitentă a metotrexat și

baricitinib (9,3 %) în comparație cu monoterapia cu metotrexat (6,2 %) sau monoterapia cu baricitinib

(4,4 %). Din datele integrate din studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă şi dermatita

atopică, greaţa a apărut cel mai frecvent în primele 2 săptămâni de tratament.

Cazurile de durere abdominală au fost în general de severitate uşoară, au avut un caracter temporar, nu

s-au asociat cu tulburări gastro-intestinale infecţioase sau inflamatorii și nu au condus la întreruperea

tratamentului.

Infecții
Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și dermatita atopică, din

punctul de vedere al severității, majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate. Frecvența

herpes zoster a fost comună în poliartrita reumatoidă și foarte rară în dermatita atopică. În cadrul

studiilor privind dermatita atopică, au existat mai puţine cazuri de infecţie care a necesitat tratament cu

antibiotice în grupul tratat cu baricitinib decât în cel cu administrare de placebo.

Rata infecțiilor grave în cazul baricitinib a fost similară cu placebo. Rata infecțiilor grave a rămas

stabilă pe durata expunerii pe termen lung. Rata generală de incidență a infecțiilor grave în cadrul

studiilor clinice a fost de 3,2 per 100 pacient-ani în poliartrita reumatoidă și de 2,1 în dermatita

atopică. Cazurile grave de pneumonie și herpes zoster au fost mai puțin frecvente la pacienții cu

poliartrita reumatoidă.

Creșteri ale nivelului transaminazelor hepatice

În cadrul studiilor de extensie, au fost raportate creșteri dependente de doză ale

alaninaminotransferazei (ALT) și aspartataminotransaminazei (AST) și după săptămâna 16. Creșterea

nivelului ALT/AST a rămas stabilă în timp. Cazurile de creşteri ale transaminazelor hepatice de ≥ 3 x

limita superioară a normalului (LSN) au fost în majoritate asimptomatice şi temporare.

În cazul pacienților cu poliartrita reumatoidă, administrarea concomitentă a baricitinib cu

medicamente potențial hepatotoxice, cum este metotrexatul, a rezultat în creșterea frecvenței acestor

măriri de niveluri.

Creșteri ale nivelului lipidelor

Conform datelor integrate din studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și dermatita atopică,

tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale nivelului lipidelor, inclusiv

colesterol total, trigliceride, colesterol LDL și colesterol lipoproteină de densitate mare

(HDL). Nu au existat modificări în raportul LDL/HDL. Creșterile au fost observate la 12 săptămâni si

au rămas stabile de atunci la o valoare mai mare decât valoarea de referință, inclusiv în cadrul

extensiei pe termen lung ale studiului privind poliartrita reumatoidă. Valorile totale medii ale

colesterolului şi cele ale colesterolului LDL au crescut până în săptămâna 52 la pacienții cu dermatită

atopică. În studiile clinice privind poliartrita reumatoidă, tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu o

creștere a trigliceridelor dependentă de doză. Nu s-au înregistrat creșteri ale nivelurilor trigliceridelor

în studiile clinice privind dermatita atopică.

Nivelurile crescute de colesterol LDL au scăzut la nivelurile existente anterior tratamentului ca

răspuns la terapia cu statină.

Creatin fosfokinaza (CPK)

Tratamentul cu baricitinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale CPK. Valori crescute ale

CPK au fost observate la 4 săptămâni și au rămas stabile de atunci la o valoare mai mare decât

valoarea de referință. În toate indicațiile, cele mai multe cazuri de creșteri ≥ 5 x limita superioară a

normalului (LSN) ale CPK au fost tranzitorii și nu au necesitat întreruperea tratamentului.

În studiile clinice nu s-au confirmat cazuri de rabdomioliză.

Neutropenia

Tiparul și incidența scăderilor numărului de neutrofile au rămas stabile la o valoare mai mică decât

valoarea de referință, la 4 săptămâni. Nu s-a evidențiat o relație clară între neutropenie și apariția

infecțiilor grave. Cu toate acestea, în studiile clinice, tratamentul a fost întrerupt ca răspuns la ANC <

1 x 109 celule/l.

Trombocitoza

Au fost observate creșteri în numărul de trombocite și acestea au rămas stabile de atunci la o valoare

mai mare decât valoarea de referință.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Dozele unice de maxim 40 mg și dozele multiple de maxim 20 mg zilnic timp de 10 zile au fost

administrate în studiile clinice fără toxicitate care să afecteze doza. Nu au fost identificate toxicități

specifice. Datele farmacocinetice pentru doza unică de 40 mg la voluntarii sănătoși au indicat faptul că

peste 90 % din dozele administrate se așteaptă să fie eliminate în termen de 24 ore. În cazul unei

supradoze, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat din punctul de vedere al semnelor și

simptomelor de reacții adverse. Pacienții are au dezvoltat reacții adverse ar trebuie să beneficieze de

tratament adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori, imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA37

Mecanism de acțiune
Baricitinibul este un inhibitor selectiv și reversibil al kinazei Janus (JAK)1 și JAK2. În probele de

enzime izolate, baricitinib a inhibat activitățile JAK1, JAK2, tirozin-kinazei 2 și JAK3 cu valori IC50

de 5,9, 5,7, 53 și > 400 nM, respectiv.

Kinazele Janus (JAK) sunt enzime care transformă semnalele intracelulare din receptori celulari de

suprafață pentru mai multe citokine și factori de creștere implicați în hematopoieză, inflamație și

funcția imună. În calea semnalelor intracelulare, protein kinazele Janus fosforilează și activează

transductorii de semnal și activatorii transcrierii (STAT), care activează expresia genelor din celulă.

Baricitinibul modulează aceste căi de semnalizare prin inhibarea parțială a activității enzimatice JAK1

și JAK2, reducând astfel fosforilarea și activarea proteinelor STAT.

Efecte farmacodinamice
Inhibarea fosforilării STAT3 indusă de citokina IL-6

Administrarea baricitinibului a rezultat în inhibarea dependentă de doză a fosforilării STAT3 indusă

de citokina IL-6 în sângele integral al subiecților sănătoși, cu inhibarea maximă observată la 2 ore

după luarea dozei și revenirea aproape de valoarea de referință la 24 de ore.

Imunoglobulinele

Valorile serice medii IgG, IgM și IgA au scăzut la 12 săptămâni după începerea tratamentului și au

rămas stabile la o valoare mai mică decât valoarea de referință timp de cel puțin 104 săptămâni. În

cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale imunoglobulinelor s-au observat în intervalul normal de

referință.

Limfocitele

Numărul mediu absolut al limfocitelor a crescut la 1 săptămână după începerea tratamentului, a revenit

la valoarea de referință până în săptămâna 24 și apoi a rămas stabil timp de cel puțin 104 săptămâni. În

cazul celor mai mulți pacienți, modificări ale numărului de limfocite s-au observat în intervalul normal

de referință.

Proteina C-reactivă

În cazul pacienților cu poliartrită reumatoidă, scăderi ale proteinei serice C-reactive (CRP) s-au

observat chiar și la 1 săptămână după începerea tratamentului și s-au menținut pe întreaga perioadă de

administrare a dozei.

Creatinina

În studiile clinice, baricitinib a indus o creștere medie a nivelurilor de creatinină serică la 3,8 µmol/l

după două săptămâni de tratament, aceste niveluri rămânând apoi stabile. Acest fapt se poate datora

inhibării secreției creatininei determinate de baricitinib în tubii renali. În consecință, estimările ratei de

filtrare glomerulare bazate pe creatinina serică pot fi ușor reduse, fără pierderea reală a funcției renale

sau apariția unor evenimente adverse renale. La pacienţii cu dermatită atopică, baricitinib a fost asociat

cu o scădere a valorilor cistatinei C (utilizată, de asemenea, pentru estimarea ratei de filtrare

glomerulară) de 0,1 mg/l în săptămâna 4, fără a se mai observa alte scăderi până în săptămâna 16.

Studii in vitro pe modele de piele

Într-un studiu in vitro pe model de piele umană tratat cu citokine proinflamatorii (mai exact, IL-4,

IL-13, IL-31), baricitinib a redus nivelul de expresie al keratinocitelor pSTAT3 la nivel epidermic şi a

crescut nivelul de expresie al filagrinei, o proteină constitutivă a barierei epidermului cu rol în

patogeneza dermatitei atopice.

Studii cu vaccinuri
Influența baricitinib asupra răspunsului umoral la vaccinuri inactivate a fost evaluată la 106 pacienți cu

poliartrită reumatoidă aflați în tratament cronic cu baricitinib 2 sau 4 mg, care au primit vaccin

inactivat pneumococic sau antitetanus. Majoritatea pacienților (n = 94) au fost tratați concomitent cu

metotrexat. La nivelul populației totale, vaccinarea pneumococică a condus la răspuns imun IgG

satisfăcător la 68% (IÎ 95%: 58,4%, 76,2%) dintre pacienți. La vaccinarea antitetanus, s-a obținut un

răspuns imun IgG satisfăcător la 43,1 % (IÎ 95 %: 34,%, 52,8 %) dintre pacienți.

Eficacitatea clinică
Poliartrita reumatoidă
Eficacitatea și siguranța administrării o dată pe zi a baricitinib a fost evaluată în 4 studii multicentrice,

randomizate, dublu-orb, de fază III, realizate pe pacienți adulți diagnosticați cu poliartrită reumatoidă

activă de nivel moderat până la sever, în conformitate cu criteriile ACR/EULAR 2010 (Tabelul 3).

Prezența a minim 6 articulații sensibile și a 6 articulații inflamate a fost necesară ca referință. Toți

pacienții care au încheiat aceste studii au fost eligibili să se înscrie într-o extensie a studiului cu

continuarea tratamentului până la 4 ani.

Tabelul 3. Rezumatul studiilor clinice

Denumirea Populație Brațe de tratament Rezumatul rezultatelor cheie

studiului (Număr)

(Durata)

RA-BEGIN Netratați * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (52 anterior cu * Baricitinib 4 mg QD + MTX 24 săptămâni) MTX1

* MTX * Funcția fizică (HAQ-DI) (584) * Progresie radiografică (mTSS) * Activitate scăzută a bolii și remisie (SDAI)

RA-BEAM MTX-IR2 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (52 (1305) * Adalimumab 40 mg SC Q2W 12 săptămâni) * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI)

* Progresie radiografică (mTSS)

Toți pacienții cu administrare MTX * Activitate scăzută a bolii și remisiune

(SDAI)

* Articulații rigide dimineața

RA-BUILD cDMARD-IR3 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna (24 (684) * Baricitinib 2 mg QD 12 săptămâni) * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI)

* Activitate scăzută a bolii și remisiune

Cu administrare cDMARD5 dacă (SDAI)

starea era stabilă cu cDMARD la * Progresie radiografică (mTSS) înscrierea în studiu * Articulații rigide dimineața

RA- TNF-IR4 * Baricitinib 4 mg QD * Parametrul principal: ACR20 în săptămâna
BEACON (527) * Baricitinib 2 mg QD 12 (24 * Placebo * Funcția fizică (HAQ-DI) săptămâni) * Activitate scăzută a bolii și remisiune

Cu administrare cDMARD5 (SDAI)

Abrevieri: QD = o dată pe zi; Q2W = O dată la 2 săptămâni; SC = Subcutanat; ACR = American

College of Rheumatology (Colegiul American de Reumatologie); SDAI = Indice Simplificat de

Activitate a Bolii; HAQ-DI = Chestionar de evaluare a stării de sănătate - Indice de dizabilitate; mTSS

= Scor Sharp Total modificat 1 Pacienții cărora li s-a administrat mai puțin de 3 doze de Metotrexat (MTX); netratați anterior cu alte

DMARD convenționale sau biologice 2 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat la MTX (+/- alte cDMARD); naivi biologic

3 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 cDMARD; naivi biologic

4 Pacienții care au prezentat răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 bDMARD; inclusiv cel puțin un

inhibitor TNF

5 Cele mai des întâlnite administrări concomitente de cDMARD au inclus MTX, hidroxiclorochina,

leflunomida și sulfasalazina.

Răspuns clinic
În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib 4 mg odată pe zi au avut un răspuns ACR20, ACR50 și

ACR70 statistic semnificativ mai ridicat la 12 săptămâni în comparație cu placebo, MTX sau

adalimumab (Tabelul 4).Timpul până la instalarea eficacității a fost scurt în toate rezultatele cu

răspunsuri semnificativ mai mari observate chiar și la 1 săptămână. Rate de răspuns continuu și

durabil au fost observate, cu răspunsurile ACR20/50/70 menținându-se timp de minim 2 ani, inclusiv

în studiul extins pe termen lung.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățiri

semnificative pentru toate componentele individuale ACR, inclusiv pentru numărul articulațiilor

sensibile și inflamate, evaluările globale ale pacientului și medicului, HAQ-DI, evaluarea durerii și

CRP, în comparație cu placebo sau monoterapia cu MTX sau adalimumab.

Nu au fost observate diferențe relevante privind eficacitatea și siguranța în subgrupurile definite de

tipurile de DMARD coadministrate în combinație cu baricitinib.

Remisiunea și activitatea scăzută a bolii

O proporție semnificativ mai mare din punct de vedere statistic de pacienți tratați cu baricitinib 4 mg

în comparație cu placebo sau MTX a ajuns la remisiune (SDAI  3,3 și CDAI  2,8) sau o activitate

scăzută a bolii sau remisiune (DAS28-ESR sau DAS28-hsCRP  3,2 și DAS28-ESR sau

DAS28-hsCRP < 2,6) în săptămânile 12 și 24 (Tabelul 4).

Rate mai mari ale remisiunii în comparație cu placebo au fost observate chiar din săptămâna 4. Ratele

de remisiune și activitate scăzută a bolii s-au menținut timp de minim 2 ani.

Tabelul 4: Răspuns, Remisiune și Funcție fizică

Studiul RA-BEGIN
RA-BEAM RA-BUILD RA-BEACON

Pacienți netratați
Pacienți MTX-IR Pacienți cDMARD-IR Pacienți TNF-IR

anterior cu MTX

Grupul de MTX BARI BARI PBO BARI ADA PBO BARI BARI 4 PBO BARI 2 BARI

tratament 4 mg 4 mg 4 mg 40 mg 2 mg mg mg 4 mg

+ MTX Q2W

N 210 159 215 488 487 330 228 229 227 176 174 177

ACR20:

Săptămâna 59 % 79 %*** 77 %*** 40 % 70 %***† 61 %*** 39 % 66 %*** 62 %*** 27 % 49 %*** 55 %***

Săptămâna 62 % 77 %** 78 %*** 37 % 74 %***† 66 %*** 42 % 61 %*** 65 %*** 27 % 45 %*** 46 %***

Săptămâna 56 % 73 %*** 73 %*** 71 %†† 62 %

ACR50:

Săptămâna 33 % 55 %*** 60 %*** 17 % 45 %***†† 35 %*** 13 % 33 %*** 34 %*** 8 % 20 %** 28 %***

Săptămâna 43 % 60 %** 63 %*** 19 % 51 %*** 45 %*** 21 % 41 %*** 44 %*** 13 % 23 %* 29 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 62 %*** 56 %† 47 %

ACR70:

Săptămâna 16 % 31 %*** 34 %*** 5 % 19 %***† 13 %*** 3 % 18 %*** 18 %*** 2 % 13 %*** 11 %**

Săptămâna 21 % 42 %*** 40 %*** 8 % 30 %***† 22 %*** 8 % 25 %*** 24 %*** 3 % 13 %*** 17 %***

Săptămâna 25 % 42 %*** 46 %*** 37 % 31 %

DAS28-hsCRP  3,2:

Săptămâna 30 % 47 %*** 56 %*** 14 % 44 %***†† 35 %*** 17 % 36 %*** 39 %*** 9 % 24 %*** 32 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 60 %*** 19 % 52 %*** 48 %*** 24 % 46 %*** 52 %*** 11 % 20 %* 33 %***

Săptămâna 38 % 57 %*** 63 %*** 56 %† 48 %

SDAI  3,3:

Săptămâna 6 % 14 %* 20 %*** 2 % 8 %*** 7 %*** 1 % 9 %*** 9 %*** 2 % 2 % 5 %

Săptămâna 10 % 22 %** 23 %*** 3 % 16 %*** 14 %*** 4 % 17 %*** 15 %*** 2 % 5 % 9 %**

Săptămâna 13 % 25 %** 30 %*** 23 % 18 %

CDAI  2.8:

Săptămâna 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 %

Săptămâna 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %*

Săptămâna 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 %

HAQ-DI Diferența minimă importantă clinic (scădere a scorului HAQ-DI la ≥ 0,30):

Săptămâna 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %***

Săptămâna 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %***

Săptămâna 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 %

Notă: Procentele respondenților în fiecare punct din timp în baza celor randomizați inițial pentru

tratament (N). Pacienții care au întrerupt tratamentul sau au beneficiat de terapie de salvare au fost

considerați drept non-respondenți în continuare.

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = metotrexat; PBO = Placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX pentru studiul RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de adalimumab

Răspunsul radiologic

Efectul medicamentului baricitinib asupra progresiei afectării structurale a articulației a fost evaluat

radiologic în studiile RA-BEGIN, RA-BEAM și RA-BUILD, evaluarea bazându-se pe Scorul Sharp

Total modificat (mTSS) și componentele sale, scorul de eroziune și scorul de îngustare a spațiului

articular.

Tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat în inhibarea statistic semnificativă a progresiei afectării

structurale a articulației (Tabelul 5). Analizele scorurilor de eroziune și îngustare a spațiului articular

au fost concordante cu scorurile generale. Procentul pacienților fără progresie radiologica (schimbare

mTSS ≤ 0) a fost semnificativ mai mare în cazul baricitinib 4 mg față de placebo în săptămânile 24 și

52.

Tabelul 5. Modificări radiologice

Studiul RA-BEGIN

RA-BEAM RA-BUILD
Pacienți netratați anterior cu

Pacienți MTX-IR Pacienți cDMARD-IR
MTX

Grupul de MTX BARI 4 BARI 4 PBOa BARI 4 ADA PBO BARI 2 BARI 4

tratament mg mg mg 40 mg mg mg

+ MTX Q2W

Scorul Sharp Total Modificat, modificare medie față de valoarea de referință:

Săptămâna 0,15** 0,6,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33*

Săptămâna 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60***

Procentul pacienților fără progresie radiograficăb:

Săptămâna 80 % 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 %

Săptămâna 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %**

Abrevieri: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; MTX = methotrexate; PBO = Placebo a Datele placebo în sãptãmâna 52 au fost derivate utilizând extrapolarea liniarã b Fãrã progresie definitã ca schimbare mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față MTX pentru studiul RA-BEGIN)

Rãspunsul funcției fizice și rezultatele privind sãnãtatea

Tratamentul cu baricitinib 4 mg, singur sau în combinație cu cDMARD, a rezultat în îmbunătățirea

semnificativă a funcției fizice (HAQ-DI) și durerii (0-100 scala analog vizuală) prin comparație cu

toate celelalte medicamente (placebo, MTX, adalimumab). Îmbunătățiri au fost observate chiar din

săptămâna 1 și, în studiile RA-BEGIN și RA-BEAM, acestea s-au menținut până la 52 săptămâni.

În studiile RA-BEAM și RA-BUILD, tratamentul cu baricitinib 4 mg a rezultat într-o îmbunătățire

semnificativă a duratei medii și severității rigidității articulațiilor dimineața în comparație cu placebo

sau adalimumab, în conformitate cu evaluarea realizată utilizând jurnalele electronice zilnice ale

pacienților.

În toate studiile, pacienții tratați cu baricitinib au raportat îmbunătățiri în calitatea vieții lor,

determinate prin scorul componentei fizice din chestionarul scurt privind sănătatea - Short Form (36)

Health Survey (SF-36) - și oboseală măsurată prin scorul Functional Assessment of Chronic Illness

Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg față de 2 mg

Diferențele de eficacitate dintre dozele de 4 mg și 2 mg au fost notabile în cazul populației

bDMARD-IR (RA-BEACON), care a relevat îmbunătățiri statistic semnificative ale componentelor

ACR pentru numărul articulațiilor inflamate, numărul inflamațiilor sensibile și ESR în cazul dozei de

baricitinib 4 mg comparată cu placebo în săptămâna 24 dar nu și în cazul dozei de baricitinib 2 mg

comparată cu placebo. În plus, în ambele studii RA-BEACON și RA-BUILD, instalarea eficacității s-a

petrecut mai rapid și amplitudinea efectului a fost în general mai mare în cazul dozei de 4 mg față de

doza de 2 mg.

În extinderea studiului pe termen lung, pacienții din studiile RA-BEAM, RA-BUILD și RA-BEACON

pacienții care au ajuns la o activitate scăzută a bolii și remisiune susținută (CDAI ≤ 10) după cel puțin

15 luni de tratament cu baricitinib 4 mg odată pe zi, au fost randomizați 1:1 în mod dubu-orb pentru a

continua cu doza de 4 mg odată pe zi sau pentru a li se reduce doza la 2 mg odată pe zi. Cei mai mulți

pacienți au menținut o activitate scăzută a bolii sau remisiune în baza scorului CDAI:

* În săptămâna 12: 234/251 (93 %) continuând cu 4 mg față de 207/251 (82 %) reducere la 2 mg

(p ≤ 0,001)

* În săptămâna 24: 163/191 (85 %) continuând cu 4 mg față de 144/189 (76 %) reducere la 2 mg

(p ≤ 0,05)

* În săptămâna 48: 57/73 (78 %) continuând cu 4 mg față de 51/86 (59 %) reducere la 2 mg (p ≤

0,05)

Cei mai mulți pacienți care nu au mai prezentat activitate scăzută a bolii sau remisiune după reducerea

dozei au putut recăpăta controlul asupra bolii când au revenit la doza de 4 mg.

Dermatita atopică

Eficacitatea şi siguranţa baricitinib în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi topici (CST) au

fost evaluate în 3 studii de fază III, randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, cu durata de 16

săptămâni (BREEZE-AD1, -AD2 şi -AD7). Studiile au inclus 1568 de pacienţi cu forme moderate

până la severe de dermatită atopică, definită prin scorul de evaluare globală a investigatorului

(Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, Indicele de severitate şi extindere a eczemei (Eczema

Area and Severity Index, EASI) ≥ 16 şi afectare a ≥10 % din suprafaţa corporală (body surface area,

BSA). Pacienţii eligibili au avut vârsta peste 18 ani şi răspuns inadecvat la tratamentul anterior sau

intoleranţă la terapia topică. Pacienţilor li s-a permis să primească tratament de salvare (care a inclus

medicamente topice sau terapie sistemică), moment din care au fost consideraţi non-respondenţi. La

momentul inițial al studiului BREEZE-AD7, toți pacienții primeau concomitent și corticosteroizi

topici și puteau utiliza și inhibitori de calcineurină topici. Toţi pacienţii care au finalizat aceste studii

au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu de extensie pe termen lung (BREEZE AD-3) pentru a

continua tratamentul timp de până la 2 ani.

Studiul de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo BREEZE-AD4, a evaluat eficacitatea

baricitinib în asociere cu corticosteroizi topici pentru o perioadă de peste 52 de săptămâni la 463 de

pacienţi cu forme moderate până la severe de dermatită atopică care au prezentat eşec sau intoleranţă

la tratamentul cu ciclosporină pe cale orală sau pentru care acest tratament era contraindicat.

Caracteristicile iniţiale

În studiile de faza III, placebo controlate (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 și -AD4), 37 % dintre pacienţi

au fost de sex feminin, 64 % au fost de rasă caucaziană, 31 % de rasă asiatică şi 0,6 % de rasă neagră.

În aceste studii, 42 % până la 51% dintre pacienţi au avut scor IGA 4 (dermatită atopică severă) şi 54

% până la 79% dintre pacienţi primiseră tratament sistemic anterior pentru dermatita atopică. Scorul

EASI mediu iniţial a fost cuprins între 29,6 și 33,5, scorul mediu săptămânal iniţial pe scala NRS

pentru prurit a fost între 6,5 și 7,1, indicele mediu iniţial DLQI a fost între 13,6 și 14,9 , scorul HADS

mediu iniţial pentru depresie a fost 5,0 şi scorul HADS mediu iniţial pentru anxietate a variat între

10,9 și 12,1.

Răspunsul clinic
Studiile cu administrare în monoterapie timp de 16 săptămâni (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) și cu

administrare în combinație cu CST (BREEZE-AD7)

O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la baricitinib 4 mg a obţinut răspuns IGA 0

sau 1 (obiectiv primar), răspuns EASI75 sau o ameliorare cu ≥4 puncte pe scala NRS pentru prurit

comparativ cu cei randomizaţi la placebo, în săptămâna 16 (tabelul 6). Figura 1 arată modificarea

medie procentuală față de momentul inițial a scorului EASI până la săptămâna 16.

O proporţie semnificativ mai mare de pacienţi randomizaţi la bariticinib 4 mg a obţinut o ameliorare

cu ≥ 4 puncte pe scala NRS pentru prurit, în comparaţie cu pacienţii randomizaţi la placebo (în prima

săptămână de tratament în studiile BREEZE AD1 și -AD2 și încă din a 2-a săptămână în studiul

BREEZE AD7; p < 0,002).

Efectele tratamentului la nivelul subgrupurilor (greutate corporală, vârstă, sex, rasă, severitate a bolii

şi tratament anterior, inclusiv cu medicamente imunosupresoare) au fost similare celor de la nivelul

populaţiei generale a studiului.

Tabelul 6. Eficacitatea baricitinib în monoterapie în săptămâna 16 (FASa)

Monoterapie Asociere cu CST

Studiu BREEZE- AD1 BREEZE-AD2 BREEZE- AD7

Grupul de PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI

tratament 2 mg 4 mg 2 mg 4 mg TCS 2 mg + 4 mg +

TCS TCS

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

IGA 0 sau 1, % 4,8 11,4** 16,8** 4,5 10,6** 13,8** 14,7 23,9 30,6**

respondenţib, c

EASI-75, 8,8 18,7** 24,8** 6,7,9** 21,1** 22,9 43,1* 47,7**

% respondențic

NRS pentru prurit 7,2 12,0 21,5** 4,7 15,1** 18,7** 20,2 38,1* 44,0**

(ameliorare cu ≥ 4

puncte), %

respondenţic, d

BARI = Baricitinib; PBO=placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față

de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (full analysis set, FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi. b Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 ('curat” sau 'aproape curat”) şi o scădere cu

≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4. c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. d Rezultate prezentate din subsetul de pacienţi eligibili pentru evaluare (pacienţi cu scor NRS pentru

prurit ≥ 4 la momentul iniţial).

Figura 1: Modificarea procentuală medie a scorului EASI faţă de momentul iniţial (FAS)a

LS=metoda celor mai mici pătrate (least squares); * semnificativ statistic față de placebo fără ajustare

pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (FAS) care a inclus toţi pacienţii randomizaţi. Datele colectate după

administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a tratamentului de studiu au fost

interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate

(mixed model with repeated measures, MMRM).

Menţinerea răspunsului

În scopul evaluării menţinerii răspunsului, 1373 de subiecţi trataţi cu baricitinib timp de 16 săptămâni

în studiile BREEZE-AD1 (N=541), BREEZE-AD2 (N=540) şi BREEZE-AD7 (N=292) au fost

eligibili pentru înrolarea în studiul de extensie pe termen lung BREEZE-AD3. Sunt disponibile date

pentru o perioadă de până la 68 de săptămâni de tratament cumulat pentru pacienţii din studiile

BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2, şi pentru o perioadă de până la 32 de săptămâni de tratament

cumulat pentru pacienţii din studiul BREEZE-AD7. A fost observat un răspuns continuu şi durabil la

pacienții cu cel puțin un răspuns (IGA 0, 1 sau 2) după inițierea tratamentului cu baricitinib.

Calitatea vieţii/Rezultatele raportate de pacienţi în dermatita atopică

În ambele studii privind utilizarea în monoterapie (BREEZE-AD1 şi BREEZE-AD2) şi în studiul

privind administrarea concomitent cu CST (BREEZE-AD7), tratamentul cu baricitinib în doză de

4 mg a îmbunătăţit semnificativ rezultatele raportate de pacienţi, inclusiv scorul de prurit NRS,

impactul asupra somnului (ADSS), durerea cutanată (NRS pentru durere cutanată), calitatea vieţii

(DLQI) şi simptomele de anxietate și depresie (HADS) la 16 săptămâni, comparativ cu placebo (vezi

tabelul 7).

Tabelul 7. Calitatea vieţii/rezultatele raportate de pacienţi pentru baricitinib în monoterapie şi

baricitinib în asociere cu CST în săptămâna 16 (FAS)a

Monoterapie Asociere cu CST

Studiu BREEZE-AD1 BREEZE-AD2 BREEZE-AD7

Grup de PBO BARI BARI PBO BARI BARI PBO + BARI BARI

tratament 2mg 4mg 2mg 4mg CST 2 mg + 4 mg +

CST CST

N 249 123 125 244 123 123 109 109 111

Îmbunătățirea 12,8 11,4

cu ≥ 2 puncte 32.7* 8,0 19,6 24.4* 30,6 61.5* 66.7*

a itemului 2 a

scorului

ADSS, %

respondențic,d

Modificarea -0,84 -1,58 -1,93** -0,86 -2,61** -2,49** -2,06 -3,22 * -3,73*

scorului NRS (0,24) (0,29) (0,26) (0,26) (0,30) (0,28) (0,23) (0,22) (0,23)

pentru durere

cutanată,

valoare

medie(ES)b

Modificarea -2,46 -4,30* -6,76* -3,35 -7,44* -7,56* -5,58 -7,50* -8,89*

scorului (0,57) (0,68) (0,60) (0,62) (0,71) (0,66) (0,61) (0,58) (0,58)

DLQI, valoare

medie(ES)b

Modificarea -1,22 -3,22* -3,56* -1,25 -2,82 -3,71* -3,18 -4,75* -5,12*

scorului (0,48) (0,58) (0,52) (0,57 (0,66) (0,62) (0,56) (0,54) (0,54)

HADS, )

valoare medie

(ES)b

BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față

de placebo cu ajustare pentru multiplicitate. a Setul complet pentru analiză (FAS) a inclus toţi pacienţii randomizaţi. b Rezultatele prezentate reprezintă modificări LS medii faţă de valorile iniţiale (ES). Datele colectate

după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a medicamentului au fost

considerate indisponibile. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt şi măsurători repetate

(MMRM). c Itemul 2 al scalei ADSS: numărul mediu de treziri în timpul nopţii din cauza pruritului.

d Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare

(pacienți cu ADSS item 2 ≥ 2 la momentul inițial).

Răspunsul clinic la pacienţii care au prezentat eşec sau intoleranţă la tratamentul cu ciclosporină sau

pentru care acest tratament este contraindicat (studiul BREEZE-AD4)

Au fost înrolaţi, în total, 463 de pacienţi care prezentaseră eşec la tratamentul cu ciclosporină orală

(n=173), aveau o intoleranţă (n=75) sau o contraindicaţie (n=126) pentru acest tratament. Criteriul de

evaluare principal a fost proporţia pacienţilor care au obţinut răspuns EASI-75 în săptămâna 16.

Rezultatele pentru obiectivul principal şi câteva dintre cele mai importante obiective secundare de

evaluare la săptămâna 16 sunt sumarizate în tabelul 8.

Tabelul 8: Eficacitatea baricitinib în asociere cu CSTa la săptămâna 16 în studiul BREEZE-AD4

(FAS) b

Studiu BREEZE- AD4

Grupul de tratament PBOa BARI 2 mga BARI 4 mga

N 93 185 92

EASI-75, 17,2 27,6 31,5**

% respondenţilorc

IGA 0 or 1, 9,7 15,1 21,7*

% respondenţilorc, e

Îmbunătățirea scorului de prurit 8,2 22,9* 38,2**

NRS (≥ 4 puncte), % respondențic,

f

Modificarea scorului DLQI -4,95 -6,57 -7,95*

mediu (ES)d (0,752) (0,494) (0,705)

BARI = Baricitinib; PBO= placebo

*semnificativ statistic față de placebo fără ajustare pentru multiplicitate; **semnificativ statistic față

de placebo cu ajustare pentru multiplicitate.

a Toţi pacienţii au primit tratament de fond constând în corticosteroizi topici şi li s-a permis să

utilizeze inhibitori de calcineurină topici. b Setul complet pentru analiză (FAS) include toţi pacienţii randomizaţi. c Imputarea non-respondenţilor: pacienţii cărora li s-a administrat tratament de salvare sau cei cu date

lipsă au fost consideraţi non-respondenţi. d Datele colectate după administrarea terapiei de salvare sau după întreruperea permanentă a

medicamentului au fost interpretate ca date lipsă. Mediile LS sunt preluate din analizele cu model mixt

şi măsurători repetate (mixed model with repeated measures, MMRM). e Respondenţii au fost definiţi ca pacienţi cu IGA 0 sau 1 ('piele curată” sau 'piele aproape curată”) şi

o scădere cu ≥ 2 puncte pe scala IGA de la 0 la 4. f Rezultate din subsetul pacienţilor eligibili pentru evaluare (pacienți cu NRS pentru prurit ≥ 4 la

momentul inițial).

Populația pediatrică
Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu baricitinib la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi cu artrită

idiopatică cronică şi dermatită atopică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii şi

adolescenţi).

După administrarea orală a baricitinibului, s-a observat o creștere proporțională cu doza a expunerii

sistemice pentru intervalul terapeutic de dozare. Farmacocinetica baricitinibului este liniară din punct

de vedere al timpului.

Absorbția

După administrarea orală, baricitinibul este absorbit rapid cu tmax mediu de aproximativ 1 oră (între 0,5

- 3,0 h) și cu o biodisponibilitate absolută de aproximativ 79 % (CV = 3,94 %). Aportul de alimente a

condus la o scădere de până la 14 %, o scădere a Cmax de până la 18 % și o întârziere a tmax cu 0,5 ore.

Administrarea împreună cu alimente nu a fost asociată cu un efect relevant clinic asupra expunerii.

Distribuția

Volumul mediu al distribuției în urma administrării prin infuzie intravenoasă a fost de 76 l, indicând

distribuția baricitinib în țesuturi. Baricitinib este legat în proporție de aproximativ 50 % de proteinele

plasmatice.

Metabolizare
Metabolizarea baricitinibi este mediată de CYP3A4, mai puțin de 10 % din doză fiind supusă

biotransformării. Nu au existat metaboliți cuantificabili în plasmă. Într-un studiu de farmacologie

clinică, baricitinib a fost excretat predominant ca și substanță activă nemodificată prin urină (69 %) și

fecale (15 %) și doar 4 metaboliți oxidativi minori au fost identificați (3 în urină; 1 în fecale)

constituind circa 5 % și respectiv 1 % din doză. In vitro, baricitinib este un substrat pentru CYP3A4,

OAT3, Pgp, BCRP și MATE2-K, și poate fi inhibitor relevant clinic al transportatorilor OAT1 (vezi

pct. 4.5). Baricitinib nu este un inhibitor al transportatorilor OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1,

OATP1B3, BCRP, MATE1 și MATE2-K la concentrații relevante clinic.

Eliminarea
Eliminarea renală este mecanismul principal pentru clearance-ul baricitinibului prin filtrare

glomerulară și secreția activă prin OAT3, Pgp, BCRP și MATE2-K. Într-un studiu de farmacologie

clinică, aproximativ 75 % din doza administrată a fost eliminată în urină, în timp ce aproximativ 20 %

din doză a fost eliminată în fecale.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire la pacienții cu poliartrită reumatoidă a

fost de 9,42 l/oră (CV = 34,3 %) și respectiv 12,5 ore (CV = 27,4 %). Cmax și ASC în stare stabilă sunt

de 1,4- și 2,0- ori mai mari la subiecții cu poliartrită reumatoidă față de subiecții sănătoși.

Clearance-ul aparent mediu (CL/F) și timpul de înjumătățire plasmatică la pacienții cu dermatită

atopică a fost de 11,2 l/oră (CV = 33,0 %) și, respectiv, de 12,9 ore (CV = 36,0 %). Valorile Cmax și ale

ASC la starea de echilibru la subiecții cu dermatită atopică sunt de 0,8 ori mai mari decât cele

observate la subiecții cu poliartrită reumatoidă.

Insuficiența renală
S-a constatat că funcția renală afectează semnificativ expunerea la baricitinib. Mărimile medii ale ASC

la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt

de 1,41 (90 % IÎ: 1,15-1,74) și respectiv de 2,22 (90 % IÎ: 1,81-2,73). Nivelurile medii ale Cmax la

pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienții cu funcție renală normală sunt

de 1,16 (90 %IÎ: 0,92-1,45) și de respectiv 1,46 (90 %IÎ: 1,17-1,83). Vezi pct. 4.2 pentru recomandări

privind dozele.

Insuficiența hepatică

Nu a existat un efect relevant clinic asupra farmacocineticii baricitinibului la pacienții cu insuficiență

hepatică ușoară până la moderată. Utilizarea baricitinib nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență

hepatică severă.

Vârstinici

Vârsta de ≥ 65 ani sau ≥ 75 ani nu are efect asupra disponibilității baricitinib (Cmax și ASC).

Populația pediatrică
Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica baricitinibului nu au fost stabilite încă pentru populația

pediatrică (vezi pct. 4.2).

Alți factori intrinseci
Greutatea corporală, sexul, rasa și etnia nu au avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii

baricitinibului. Efectele medii ale factorilor intrinseci asupra parametrilor farmacocineticii (ASC și

Cmax) s-au încadrat în general în variabilitatea interindividuală a farmacocineticii baricitinibului.

Astfel, nu este necesară ajustarea dozei în baza acestor factori legați de pacient.

Datele non-clinice nu au relevat vreun pericol special pentru om, în conformitate cu studiile

convenționale asupra farmacologiei privind siguranța, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Scăderi ale limfocitelor, eozinofilelor și bazofilelor, precum și epuizare limfoidă în organele/țesuturile

sistemului imunitar au fost observate la șoarece, șobolan și câine. Infecțiile oportunistice legate de

demodioză (mange) au fost observate în cazul câinilor la expuneri de circa 7 ori expunerea la om.

Scăderi ale parametrilor celulelor snaguine roșii s-au observat la șoarece, șobolan și câine în cazul

expunerilor de aproximativ 6 până la 36 ori expunerea la om. Degenerarea plăcii de creștere sternală s-

a observat la unii câini, cu o incidență scăzută, dar și la animalele de control, însă existând o relație

doză-efect în ceea ce privește severitatea. În prezent, nu se cunoaște dacă aceste aspecte sunt relevante

clinic.

În studiile privind toxicologia aparatului de reproducere la șobolan și iepure, s-a observat că baricitinib

a redus dezvoltarea/greutatea fetusului și a determinat apariția malformațiilor scheletale (la expuneri

de aproximativ 10 și 39 ori expunerea la om). Nu s-au observat efecte adverse asupra fătului la

expuneri de 2 ori expunerea la om, în baza ASC.

În studiile de fertilitate combinate la masculi/femele de șobolan, baricitinib a scăzut performanța

generală de împerehere (indici de fertilitate și concepere scăzuți). La femelele de șobolan s-au observat

numere scăzute de corpora lutea și de zone de implantare, creșteri ale pierderilor pre-implantare și sau

efete adverse asupra supraviețuirii intrauterine a embrionilor. Dat fiind că nu au existat efecte asupra

spermatogenezei (în conformitate cu histopatologia) sau puncte terminale la ejaculare/spermă în cazul

masculilor de șobolan, performanța generală de împerechere scăzută a fost cel mai probabil rezultatul

efectelor înregistrate asupra femelelor.

Baricitinib a fost detectat în laptele șobolanilor care alăptau. În studiul de dezvoltare post și pre-natală,

greutatea scăzută la pui și scăderea ratei de supraviețuire post-natală s-au observat în cazul expunerilor

de 4 și 21 ori expunerea la om.

Miezul comprimatelor

celuloză microcristalină

croscarmeloza de sodiu

stearat de magneziu

manitol

Pelicula filmată

oxid roșu de fier (E172)

lecitină (soia) (E322)

macrogol

polivinil alcool

talc

dioxid de titan (E171)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu 14, 28, 35, 56, 84 sau 98 comprimate filmate ambalate în blistere din clorură de

polivinil/polietilenă/policlorotrifluroetilenă - aluminiu.

Cutie cu 28 x 1 sau 84 x 1 comprimate filmate ambalate în blistere cu doze unitare, perforate, din

clorură de polivinil/aluminiu/ poliamidă - aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de eliminare a reziduurilor.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Olanda.

Olumiant 2 mg comprimate filmate

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg comprimate filmate

EU/1/16/1170/009

EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

Data primei autorizări: 13 Februarie 2017

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

Informații detaliate cu privire la acest produs sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.