LUVERIS 75UI pulbere+solvent pentru soluție injectabilă MERCK SHARP DOHME - prospect medicament

Luveris 75 UI pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Un flacon conține lutropină alfa 75 UI*.

*hormon luteinizant uman recombinant (r-hLH) produs pe culturi de celule ovariene de hamster chinezesc (COH) modificate genetic, prin tehnologia ADN-ului recombinant Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă (pulbere pentru injecție).

Aspectul pulberii: liofilizat (pelete) de culoare albă

Aspectul solventului: soluție limpede, incoloră

pH-ul soluției reconstituite este 7,5-8,5.

Pacienții trebuie să aibă în vedere pentru autoadministrare altă formă de prezentare disponibilă în afara fiolelor.

Luveris, administrat în asociere cu un medicament care conține hormon foliculostimulant (FSH), este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei adulte cu deficit sever de hormon luteinizant (LH) și FSH.

Tratamentul cu Luveris trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul tulburărilor de fertilitate.

La femeile cu deficit de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu Luveris în asociere cu FSH este reprezentat de promovarea dezvoltării foliculare urmată de maturizare finală după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Luveris trebuie administrat în cadrul unui ciclu de injecții zilnice, concomitent cu FSH. Dacă pacienta este amenoreică și are o secreție endogenă scăzută de estrogen, tratamentul poate începe oricând.

Luveris trebuie administrat concomitent cu folitropină alfa.

Regimul terapeutic recomandat începe cu administrarea a 75 UI lutropină alfa (un flacon Luveris) zilnic, în asociere cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei așa cum a fost evaluat prin determinarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic.

Studiile clinice au demonstrat că Luveris crește sensibilitatea ovariană la folitropină alfa. Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, este de preferat ca ajustarea dozei să se facă la intervale de 7-14 zile, prin creșteri cu 37,5-75 UI. Se poate considera ca acceptabilă extinderea duratei stimulării în cadrul oricărui ciclu de tratament până la 5 săptămâni.

După obținerea unui răspuns optim, trebuie administrată o singură injecție cu 250 micrograme de r-hCG sau cu 5 000-10 000 UI hCG, la 24-48 ore după ultima injecție cu Luveris și FSH. Se recomandă ca pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării hCG. Ca modalitate alternativă, se poate efectua inseminarea intrauterină sau altă procedură medicală de reproducere asistată, pe baza opiniei medicului în raport cu cazul clinic respectiv.

Se poate avea în vedere susținerea fazei luteale deoarece deficitul substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate determina insuficiența prematură a corpului galben.

Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt și nu se administrează hCG. Ciclul următor de tratament trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior (vezi pct. 4.4).

Luveris nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea utilizării

Luveris la vârstnici.

Nu s-au stabilit siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocinetice ale Luveris la pacientele cu insuficiență renală sau hepatică.

Luveris nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Luveris este destinat administrării subcutanate. Prima injecție cu Luveris trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Pulberea trebuie reconstituită cu solventul furnizat imediat înainte de utilizare. Autoadministrarea acestui medicament se va face numai de către pacientele suficient de motivate, instruite adecvat și cu acces la servicii medicale de specialitate.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Luveris este contraindicat la paciente cu: * hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. * tumori ale hipotalamusului și hipofizei * creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor ovariene neasociată bolii ovariene polichistice și de origine necunoscută * hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută * carcinom ovarian, uterin sau mamar Luveris nu trebuie utilizat în cazul existenței unei afecțiuni care ar face imposibilă o sarcină normală, cum sunt: * insuficiența ovariană primară * malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina * tumori fibroide uterine incompatibile cu sarcina

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Înaintea începerii tratamentului, trebuie evaluată corespunzător infertilitatea cuplului, precum și posibilele contraindicații ale unei sarcini. În plus, pacientele trebuie investigate pentru diagnosticarea eventualei hipotiroidii, a deficienței corticosuprarenaliene și hiperprolactinemiei și trebuie administrat un tratament specific adecvat.

La pacientele cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie, Luveris poate crește riscul episoadelor acute. Agravarea sau apariția pentru prima dată a acestei afecțiuni poate să impună întreruperea tratamentului.

Un anumit grad de mărire de volum a ovarelor este un efect anticipat al stimulării ovariene controlate.

Acest efect este mai frecvent la femeile care suferă de sindromul ovarelor polichistice și se remite, de regulă, fără tratament.

Spre deosebire de creșterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecțiune care se poate manifesta prin diferite grade de severitate. Aceasta se manifestă prin mărirea de volum a ovarelor, concentrație plasmatică crescută a hormonilor sexuali și o creștere a permeabilității vasculare, care poate determina acumularea de fluide în cavitatea peritoneală, pleurală și, rar, pericardică.

Manifestările ușoare ale SHSO pot include dureri abdominale, disconfort abdominal și distensie abdominală sau mărirea de volum a ovarelor. Un SHSO moderat poate include în plus greață, vărsături, ascită sau mărirea semnificativă a ovarelor, vizibile ecografic.

SHSO sever include în plus creșterea pronunțată a ovarelor, creștere ponderală, dispnee sau oligurie.

Examenul clinic poate evidenția semne precum hipovolemie, hemoconcentrație, tulburări electrolitice, ascită, revărsat pleural sau insuficiență pulmonară acută. În cazuri foarte rare, SHSO sever se poate complica cu torsiune ovariană sau evenimente tromboembolice precum embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Printre factorii de risc independenți care favorizează apariția SHSO se numără vârsta tânără, greutatea scăzută, sindromul ovarelor polichistice, dozele ridicate de gonadotropine exogene, concentrații plasmatice absolute crescute de estradiol sau concentrații plasmatice de estradiol caracterizate printr-o creștere rapidă și antecedente de SHSO, număr mare de foliculi ovarieni în curs de dezvoltare și număr mare de ovocite în urma ciclurilor de tehnici de reproducere asistată (TRA).

Complianța pacientei la tratamentul cu dozele și regimul de administrare recomandate pentru Luveris și FSH poate reduce la minim riscul de hiperstimulare ovariană. Pentru identificarea precoce a factorilor de risc, se recomandă monitorizarea ciclurilor stimulatoare cu ajutorul ecografului, precum și măsurarea periodică a concentrației de estradiol.

Există dovezi care sugerează că hCG are un rol important în declanșarea SHSO și că acest sindrom se poate agrava și prelungi în cazul apariției unei sarcini. Prin urmare, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, se recomandă întreruperea administrării hCG, iar pacienta trebuie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să folosească metode contraceptive de tip barieră timp de cel puțin 4 zile. Deoarece SHSO poate evolua rapid (în decurs de 24 ore sau în decurs de mai multe zile) devenind un eveniment medical grav, pacientele vor fi ținute sub supraveghere timp de cel puțin două săptămâni după administrarea hCG.

SHSO ușor sau moderat se remite, în general, spontan. Dacă apare un SHSO sever, se recomandă oprirea tratamentului cu gonadotropină dacă acesta este încă în curs și spitalizarea pacientei pentru inițierea unui tratament adecvat.

Au fost raportate cazuri de torsiune ovariană după tratamentul cu gonadotropine. Această afecțiune poate fi asociată și cu alți factori de risc cum sunt SHSO, sarcina, intervențiile chirurgicale abdominale în antecedente, antecedente de torsiune ovariană, chisturi ovariene în prezent sau în antecedente și sindromul ovarelor polichistice. Afectarea ovarelor ca urmare a aportului insuficient de sânge poate fi limitată prin diagnosticarea precoce și detorsionarea imediată.

La pacientele care urmează un tratament de inducere a ovulației, incidența sarcinii și a nașterii multiple este crescută comparativ cu cea observată în cazul concepției naturale. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcina multiplă, în special cea de ordin înalt, prezintă un risc sporit de evenimente adverse materne și perinatale.

Pentru a reduce la minim riscul de apariție a sarcinilor multiple de ordin înalt, se recomandă monitorizarea atentă a răspunsului ovarian. La pacientele care au urmat TRA, riscul de sarcină multiplă depinde, în principal, de numărul de embrioni înlocuiți, de calitatea acestora și de vârsta pacientei.

Incidența pierderii sarcinii prin avort spontan sau avort terapeutic este mai mare la pacientele care sunt supuse stimulării creșterii foliculare pentru inducerea ovulației sau TRA comparativ cu concepția naturală.

Femeile cu antecedente de afecțiuni ale trompelor uterine prezintă risc de sarcină ectopică, indiferent dacă sarcina este obținută prin concepție naturală sau în urma tratamentelor de fertilitate. Prevalența sarcinii ectopice după TRA a fost raportată ca fiind mai ridicată comparativ cu populația generală.

Prevalența malformațiilor congenitale după TRA poate fi ușor mai mare decât după concepția naturală.

Acest lucru poate să apară din cauza factorilor parentali (de exemplu vârsta mamei, caracteristicile genetice), tehnicilor TRA și sarcinilor multiple.

La femeile care suferă sau au suferit recent de afecțiuni tromboembolice sau la femeile care prezintă factori de risc general recunoscuți pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedente personale sau familiale, trombofilia sau obezitatea severă (indice de masă corporală > 30 kg/m2), tratamentul cu gonadotropine poate crește riscul de agravare sau apariție a unor astfel de evenimente. La aceste femei, trebuie evaluate beneficiile administrării gonadotropinei comparativ cu riscurile administrării acesteia. Cu toate acestea, trebuie reținut că sarcina însăși, precum și SHSO, cresc riscul de evenimente tromboembolice.

S-au raportat cazuri de tumori ovariene sau alte tumori ale sistemului reproducător, atât benigne, cât și maligne, la femeile supuse la regimuri repetate de tratament pentru infertilitate. Nu s-a stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine crește riscul de apariție a acestor tumori la femeile cu infertilitate.

Luveris conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Luveris nu trebuie administrat în amestec cu alte medicamente, în aceeași seringă, cu excepția folitropinei alfa, pentru care studiile au demonstrat că administrarea în asociere nu modifică semnificativ activitatea, stabilitatea, proprietățile farmacocinetice sau farmacodinamice ale substanțelor active.

Nu există indicații pentru administrarea Luveris în timpul sarcinii.

Datele obținute prin urmărirea unui număr limitat de sarcini expuse nu indică niciun fel de reacții adverse ale gonadotropinelor asupra sarcinii, a dezvoltării embrionare sau fetale, a nașterii sau a dezvoltării postnatale după stimularea ovariană controlată. Nu s-a constatat niciun efect teratogen al Luveris în cadrul studiilor efectuate la animale. În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există date clinice suficiente pentru a exclude efectul teratogen al Luveris.

Luveris nu este indicat în timpul alăptării.

Luveris este indicat pentru stimularea dezvoltării foliculare, în asociere cu FSH (vezi pct. 4.1).

Luveris nu are nici o influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Luveris este utilizat pentru stimularea dezvoltării foliculare în asociere cu folitropină alfa. În acest context, este dificil de atribuit reacțiile adverse uneia dintre substanțele active utilizate.

Într-un studiu clinic s-au raportat reacții ușoare și moderate la nivelul locului injectării (echimoză, durere, eritem, prurit sau tumefiere) în 7,4% și, respectiv, 0,9% din cazuri. Nu s-au raportat reacții grave la locul injectării.

Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) a fost observat la mai puțin de 6% dintre pacientele tratate cu Luveris. Nu s-a raportat niciun caz sever de SHSO (vezi pct. 4.4.).

În cazuri rare, tratamentul cu gonadotropină umană de menopauză a fost asociat cu torsiune de ovar (o complicație a creșterii în dimensiuni a ovarului) și hemoperitoneu. Deși nu s-au observat aceste reacții adverse, ele pot să apară și în cazul tratamentului cu Luveris.

De asemenea, poate să apară sarcina extrauterină, în special la femei cu antecedente de boli ale trompelor uterine.

Următoarele definiții se aplică pentru exprimarea frecvenței reacțiilor adverse enumerate în continuare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Următoarele reacții adverse pot fi observate după administrarea Luveris:

Foarte rare: Reacții de hipersensibilitate ușoare până la severe, incluzând reacții anafilactice și

șoc anafilactic.

Frecvente: Cefalee

Foarte rare: Trombembolism, de regulă asociat cu SHSO sever

Frecvente: Dureri abdominale, disconfort abdominal, greață, vărsături, diaree.

Frecvente: SHSO ușor sau moderat (cu simptomatologia aferentă), chist ovarian, mastodinie,

dureri pelvine Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Frecvente: Reacție la locul injectării (de exemplu, durere, eritem, hematom, tumefiere și/sau iritație

la locul injectării) Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu se cunosc efectele unui supradozaj cu Luveris. Cu toate acestea poate să apară SHSO (vezi pct. 4.4).

Dozele unice de până la 40 000 UI de lutropină alfa administrate la voluntare sănătoase au fost bine tolerate, fără reacții adverse grave.

Tratamentul este simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali sau modulatorii aparatului genital, gonadotropine, codul

ATC: G03GA07

Hormonul luteinizant (LH) și hormonul de stimulare foliculară (FSH) sunt secretați de glanda hipofiză anterioară ca răspuns la hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) și joacă un rol complementar în dezvoltarea foliculilor și în ovulație. În celulele tecale, LH stimulează secreția de hormoni androgeni care sunt transferați în celule granuloase care urmează să fie convertite în estradiol (E2) prin aromatază. La nivelul celulelor granuloase, FSH stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, în timp ce acțiunea LH este implicată în dezvoltarea foliculilor, steroidogeneză și maturizare.

Efectul principal rezultat din administrarea r-hLH este o creștere a secreției de E2 asociată dozei, ceea ce îmbunătățește efectul administrării de FSH asupra creșterii foliculare.

În studiile clinice, pacientele au fost diagnosticate ca având o concentrație plasmatică a LH endogen < 1,2 UI/l, conform determinării unui laborator central. În aceste studii, rata ovulației pe ciclu a fost de 70-75%. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere faptul că există variații între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

Într-un studiu clinic efectuat la femeile cu hipogonadism hipogonadotrop și o concentrație plasmatică de LH endogen sub 1,2 UI/l, a fost investigată doza potrivită de r-hLH. La o doză zilnică de 75 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară corespunzătoare și sinteză de estrogen. La o doză zilnică de 25 UI r-hLH ( în asociere cu 150 UI r-hFSH) a rezultat o dezvoltare foliculară insuficientă.

Farmacocinetica lutropinei alfa a fost studiată la voluntare de sex feminin cu desensibilizare hipofizară cu doze de la 75 UI până la 40 000 UI. Profilul farmacocinetic al lutropinei alfa este similar cu cel al LH endogen.

Nu există interacțiuni de ordin farmacocinetic cu folitropina alfa, dacă sunt administrate concomitent.

După administrare intravenoasă, lutropina alfa este distribuită rapid cu un timp de înjumătățire plasmatică inițial de aproximativ o oră și eliminată din organism cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 9-11 ore. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru se situează în intervalul 5-14 l. Lutropina alfa are un profil farmacocinetic liniar, conform evaluării ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC), care este direct proporțională cu doza administrată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de 56%, iar timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare se situează în intervalul 8-21 ore. Proporționalitatea cu doza după administrarea subcutanată a fost demonstrată până la 450 UI. Parametrii farmacocinetici ai lutropinei alfa sunt comparabili după administrări unice sau repetate de Luveris, iar rata de acumulare a lutropinei alfa este minimă.

Clearance-ul total se situează în intervalul 1,7-1,8 l/oră și mai puțin de 5% din doză este excretată în urină.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Așa cum era de așteptat, din cauza naturii proteice heterologe a hormonului, lutropina alfa a determinat, după o perioadă, apariția unui răspuns de tip anticorp la animalele de laborator, ceea ce a redus concentrațiile plasmatice decelabile ale LH, dar nu a oprit total acțiunea sa biologică. Nu s-au observat semne de toxicitate datorită apariției de anticorpi față de lutropina alfa.

La doze ≥ 10 UI/kg/zi, administrarea repetată de lutropină alfa la femele de șobolan și iepure gestante

a determinat afectarea funcției de reproducere, inclusiv resorbție fetală și reducerea creșterii ponderale

a mamelor. Cu toate acestea, nu s-au observat la nicio specie efecte teratogene determinate de acest medicament.

Alte studii au arătat că lutropina alfa nu are potențial mutagen.

Fosfat disodic dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Polisorbat 20

Acid fosforic, concentrat (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

L-metionină

Nitrogen

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pulberea este ambalată în flacoane de sticlă neutră incoloră (tip I) de 3 ml. Flacoanele sunt închise cu dopuri din cauciuc brombutilic protejate cu capse de siguranță din aluminiu și capace protectoare fără filet. Solventul este ambalat fie în flacoane din sticlă neutră incoloră (tip I) de 2 sau 3 ml închise cu dop de cauciuc acoperit cu teflon, fie în fiole din sticlă neutră incoloră (tip I) de 2 ml.

Ambalaje de 1, 3 sau 10 flacoane cu un număr corespunzător de flacoane sau fiole cu solvent. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Medicamentul este destinat administrării unice, imediat după prima deschidere a ambalajelor și reconstituire.

Înainte de utilizare, pulberea trebuie reconstituită cu solventul prin agitare ușoară.

Soluția reconstituită nu trebuie administrată în cazul în care conține particule sau nu este limpede.

Luveris poate fi amestecat cu folitropină alfa și administrat concomitent cu aceasta, într-o singură injecție.

În acest caz, Luveris trebuie reconstituit primul și, apoi, soluția obținută este utilizată pentru a reconstitui pulberea de folitropină alfa.

Pentru a evita injectarea unor volume mari, conținutul unui flacon de Luveris poate fi reconstituit împreună cu conținutul uneia sau două flacoane de folitropină alfa 75 UI în 1 ml solvent.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Europe B.V.

Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam

Olanda

EU/1/00/155/001

EU/1/00/155/002

EU/1/00/155/003

EU/1/00/155/004

EU/1/00/155/005

EU/1/00/155/006

Data primei autorizări: 29 noiembrie 2000.

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 ianuarie 2006

LL/AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.