LAMOTRIX 100mg comprimate MEDOCHEMIE - prospect medicament

Lamotrix 25 mg comprimate

Lamotrix 50 mg comprimate

Lamotrix 100 mg comprimate

Lamotrix 200 mg comprimate

Fiecare comprimat de Lamotrix 25 mg conţine lamotrigină 25 mg.

Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lamotrigină 50 mg.

Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lamotrigină 100 mg.

Fiecare comprimat de Lamotrix 200 mg conţine lamotrigină 200 mg.

Fiecare comprimat de Lamotrix 25 mg conţine lactoză monohidrat 24,7 mg (echivalent cu 23,47 mg lactoză)

Fiecare comprimat de Lamotrix 50 mg conţine lactoză monohidrat 50 mg (echivalent cu 49,4 mg lactoză)

Fiecare comprimat de Lamotrix 100 mg conţine lactoză monohidrat 98,8 mg (echivalent cu 93,86 mg lactoză)

Fiecare comprimat de Lamotrix 200 mg conţine lactoză monohidrat 197,6 mg (echivalent cu 187,73 mg lactoză)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate

Lamotrix 25 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, marcate cu “MC” pe una din feţe, cu diametrul de 6 mm.

Lamotrix 50 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un șanț median pe una din fețe (cu rol de divizare în două doze egale), cu diametrul de 8 mm.

Lamotrix 100 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un șanț median pe una din fețe (cu rol de divizare în două doze egale), cu diametrul de 9,5 mm.

Lamotrix 200 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare crem deschis, prevăzute cu un șanț median pe una din fețe (cu rol de divizare în două doze egale), cu diametrul de 12,7 mm.

Comprimatele se pot divide în două parţi egale, cu excepţia celor de 25 mg care nu sunt prevăzute cu şanţ median.

Adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste -Tratament adjuvant sau ca monoterapie în crizele convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice. -Crizele convulsive asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. Lamotrix este administrat ca terapie adjuvantă dar poate fi folosit ca medicament antiepileptic (MAE) de primă intenţie în sindromul Lennox-Gastaut.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani -Tratament adjuvant al crizelor convulsive parţiale şi generalizate, incluzând convulsii tonico-clonice şi convulsii asociate cu sindromul Lennox-Gastaut. -Monoterapie în crizele convulsive sub formă de absenţe tipice.

Boala bipolară

Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste

Prevenirea episoadelor depresive la pacienţii cu boală bipolară de tip I care prezintă predominant episoade depresive (vezi pct. 5.1).

Lamotrix nu este indicat pentru tratamentul acut al episoadelor maniacale sau depresive.

Pentru a se atinge doza de întreţinere, greutatea în situaţia pacienţilor pediatrici trebuie monitorizată, iar doza trebuie restabilită pe măsură ce apar modificări ale greutăţii. Dacă doza calculată de lamotrigină (de exemplu pentru tratamentul copiilor cu epilepsie sau al pacienţilor cu insuficienţă hepatică) nu este echivalentă cu un număr de comprimate întregi, doza care trebuie administrată va fi egală cu numărul cel mai mic de comprimate întregi.

Doza iniţială de lamotrigină în monoterapie este de 25 mg pe zi, într-o singură priză, timp de 2 săptămâni, urmată de 50 mg pe zi, într-o singură priză, timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 50-100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 100-200 mg pe zi, într-o singură priză sau fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 500 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit. Tabelul 1: Creşterea recomandată a dozei de lamotrigină pentru adulţi în monoterapie Săptămâna 1+2 Săptămâna 3+4 Doza de întreţinere 25 mg 50 mg 100-200 mg (o dată pe zi sau în doze

(o dată pe zi) ( o dată pe zi) divizate) pentru menţinere doza poate fi crescută cu 50-100 mg la fiecare 1-2 săptămâni.

Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Populaţie pediatrică - Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani

Lamotrigina nu se va administra în monoterapie copiilor cu vârsta sub 12 ani datorită lipsei datelor de eficacitate şi siguranţă.

Terapie adjuvantă în tratamentul cu alte medicamente antiepileptice

Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptice

Doza iniţială este de 25 mg la intervale de 2 zile timp de 2 săptămâni, urmată de 25 mg pe zi în priză unică timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 25-50 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 100-200 mg pe zi într-o singură priză sau fracţionat, în 2 prize.

Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului Doza iniţială este de 50 mg pe zi într-o singură priză, timp de 2 săptămâni, apoi 100 mg pe zi, fracţionat în 2 prize timp de 2 săptămâni. Ulterior, doza trebuie crescută cu maximum 100 mg la intervale de 1 - 2 săptămâni până la obţinerea răspunsului optim. Doza uzuală de întreţinere este de 200-400 mg pe zi, administrată fracţionat, în 2 prize. La unii pacienţi este necesară administrarea a 700 mg pe zi pentru obţinerea răspunsului dorit.

Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la adulţi

Regimul Săptămâna 1 + Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere terapeutic 2

Tratament 12,5 mg (25 mg 25 mg pe zi 100-200 mg pe zi adjuvant cu la intervale de 2 (într-o singură (într-o singură priză sau fracţionat în 2 valproat cu sau zile) priză) prize); fără alte pentru a atinge doza de întreţinere, medicamente doza zilnică trebuie crescută cu antiepileptice maximum 25-50 mg la intervale de 1-2 săptămâni Tratament 50 mg pe zi 100 mg pe zi 200-400 mg pe zi adjuvant al (într-o singură (fracţionat, în 2 (fracţionat, în 2 prize); terapiei cu priză) prize) pentru a atinge doza de întreţinere, antiepileptice doza zilnică trebuie crescută cu inductoare maximum 100 mg la intervale de 1-2 enzimatic*, cu săptămâni sau fără alte medicamente antiepileptice (fără valproat) *de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim. Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Populaţie pediatrică - Copii cu vârsta de 13 ani si peste ca la adulţi - Copii cu vârsta între 2 şi 12 ani

Pacienţii cărora li se administrează valproat, cu sau fără alte antiepileptice

La pacienţii care iau valproat cu/fara alt medicament antiepileptic doza iniţială de lamotrigină este de 0,15 mg/kg greutate corporală/zi, administrat o dată pe zi timp de două săptămâni, urmată de 0,3 mg/kg/zi, administrat o dată pe zi, timp de două săptămâni. După aceea, doza trebuie crescută cu un maxim de 0,3 mg/kg la fiecare 1-2 săptămâni, până când se obţine răspunsul optim. Doza uzuală de întreţinere pentru a obţine un răspuns optim este de 1 - 5 mg/kg/zi, administrată o dată pe zi sau în două doze divizate.Pacienţii cărora li se administrează alte antiepileptice sau alte substanţe active care induc metabolizarea lamotriginei, cu sau fără antiepileptice, cu excepţia valproatului Doza iniţială de lamotrigină este de 0,6 mg/kg greutate corporală/zi, administrat în două doze divizate timp de două săptămâni, urmată de 1,2 mg/kg/zi, timp de două săptămâni. După aceea, doza trebuie crescută cu un maxim de 1,2 mg/kg la fiecare 1-2 săptămâni, până când se obţine răspunsul optim. Doza uzuală de întreţinere pentru a obtine un raspuns optim este de 5-15 mg/kg/zi, administrat în două prize. În cazul în care pacienţii primesc medicamente antiepileptice şi interacţiunile farmacocinetice cu lamotrigina nu sunt cunoscute, escaladarea dozei ar trebui să fie cel recomandat de lamotrigină în asociere cu valproat. Apoi, doza trebuie să fie creştere până se obţine un răspuns optim.

Tabelul 2 Creşterea recomandată a dozelor de lamotrigină pentru tratamentul adjuvant al epilepsiei la copii cu vârsta între 2 şi 12 ani

Regimul terapeutic Săptămâna 1 + 2 Săptămâna 3 + 4 Doza de întreţinere

Tratament adjuvant 0,15 mg/kg 0,3 mg/kg şi zi 1 − 5 mg/kg şi zi (o dată pe zi cu valproat cu sau (o data pe zi) (o dată pe zi) sau în două prize zilnice) fără alte Pentru atingerea dozei de medicamente întreţinere, dozele pot fi crescute antiepileptice cu maxim 0,3 mg/kg la fiecare una până la două săptămâni până la obţinerea răspunsului optim, cu o doză de întreţinere maximă de 200 mg/zi Tratament adjuvant 0,6 mg/kg şi zi 1,2 mg/kg şi zi 5 − 15 mg/kg şi zi (o dată pe zi al terapiei cu (în doză prize (în doză prize sau în două prize zilnice) Pentru antiepileptice zilnice) zilnice) atingerea dozei de întreţinere, inductoare dozele pot fi crescute cu maxim enzimatic*, cu sau 1,2 mg/kg la fiecare una până la fără alte două săptămâni până la obţinerea medicamente răspunsului antiepileptice (fără optim, cu o doză de întreţinere valproat) maximă de 400 mg/zi *de exemplu: fenitoină, carbamazepină, fenobarbital şi primidonă La pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antiepileptice la care nu se cunoaşte interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina, trebuie utilizată metoda recomandată de creştere a dozelor pentru lamotrigina administrată în asociere cu valproat; ca urmare doza trebuie crescută până la obţinerea răspunsului optim.

Nu trebuie depăşită doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei datorită riscului erupţiilor cutanate ( vezi pct. 4.4.).

Este posibil ca la pacienţii în vârstă de 2-6 ani să fi nevoie de o doză de întreţinere la limita superioară

a intervalului recomandat.

Există date limitate referitoare la eficacitatea şi siguranţa lamotriginei administrată ca tratament adjuvant în crizele convulsive parţiale la copii cu vârsta sub 2 ani.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).

Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).

Femei care utilizează contraceptive hormonale

Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 - 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. și pct. 4.5).

Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.

Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale

Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.

Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.

Tulburare bipolară

Creşterea recomandată a dozelor şi dozele de întreţinere recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste sunt prezentate în tabelele de mai jos. Stabilirea treptată a dozei presupune creşterea dozei de lamotrigină pe o perioadă de şase săptămâni până la doza de întreţinere care asigură stabilizarea clinică (Tabelul 3), după care, alte medicamente psihotrope şi/sau medicamente antiepileptice pot fi întrerupte, dacă este indicat clinic (Tabelul 4). Ajustările dozei după adăugarea altor medicamente psihotrope şi/sau antiepileptice sunt de asemenea furnizate mai jos (Tabelul 5). Deoarece există riscul de apariţie a erupţiilor cutanate, doza iniţială şi creşterea ulterioară a dozei nu pot fi depăşite (vezi pct. 4.4) Tabelul 3: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste - creşterea recomandată a dozei până la doza de de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică în tratamentul bolii bipolare Schemă terapeutică Săptămâna Săptămâna Săptămâna 5 Doza ţintă de stabilizare

1 + 2 3 + 4 (Săptămâna 6)* Monoterapie cu lamotrigină SAU tratament adjuvant FĂRĂ valproat şi FĂRĂ inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 25 mg/ zi 50 mg/zi (o 100 mg/zi (o 200 mg/zi - doza ţintă uzuală terapeutică trebuie (o dată pe dată pe zi sau dată pe zi sau pentru răspunsul optim (o utilizată în asocire cu zi) în două prize în două prize dată pe zi sau în două prize alte medicamente care zilnice) zilnice) zilnice) Dozele utilizate în nu inhibă şi nu induc studiile clinice s-au situat în semnificativ intervalul 100-400 mg/zi glucuronoconjugarea lamotriginei Tratament adjuvant în asociere CU valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5): Această schemă 12,5 mg/ zi 25 mg/ zi 50 mg/zi 100 mg/zi - doza ţintă uzuală terapeutică trebuie (administra (o dată pe zi) (o dată pe zi pentru răspunsul optim (o utilizată în cazul tă sau în două dată pe zi sau în două prize asocierii cu valproat ca 25 mg o prize zilnice) zilnice). În funcţie de indiferent de medicaţia dată la răspunsul clinic poate fi concomitentă două folosită doza maximă de 200 zile) mg/zi.

Tratament adjuvant FĂRĂ valproat ŞI în asociere CU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5):

Această schemă 50 mg/ zi 100 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/zi în săptămâna 6, terapeutică (o dată pe (în 2 prize (în 2 prize cu creşterea până la doza trebuie utilizată în zi) zilnice) zilnice) ţintă uzuală de 400 mg/zi în absenţa valproatului, săptămâna 7, pentru dar în asociere cu: obţinerea răspunsului optim, fenitoină dacă este necesar (în 2 prize carbamazepină zilnice) fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigina vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema de creştere a dozelor recomandată pentru administrarea lamotriginei în asociere cu valproat.

* Doza ţintă de stabilizare se va modifica în funcţie de răspunsul clinic.

Tabelul 4: Adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste - doza de întreţinere zilnică totală care asigură stabilizarea clinică după întreruperea medicaţiei concomitente în tratamentul bolii bipolare După atingerea dozei de întreţinere zilnice totale de stabilizare, administrarea altor medicamente poate fi efectuată după cum este prezentat mai jos.

Schemă terapeutică Doza actuală de Săptămâna 1 Săptămâna Începând din

stabilizare de (începând cu 2 săptămâna 3 lamotrigină întreruperea) * (dinaintea întreruperii) Întreruperea tratamentului cu valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: Când se întrerupe 100 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze administrarea de Menţinerea (200 mg/zi) (în două prize zilnice) valproat, se acestei doze dublează doza de 200 mg/zi 300 mg/zi 400 mg/zi Menţinerea stabilizare, fără ca acestei doze creşterea să (400 mg/zi) depăşească 100 mg/săptămână Întreruperea tratamentului cu inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: Această schemă 400 mg/zi 400 mg/zi 300 mg/zi 200 mg/zi terapeutică trebuie 300 mg/zi 300 mg/zi 225 mg/zi 150 mg/zi utilizată când se 200 mg/zi 200 mg/zi 150 mg/zi 100 mg/zi întrerupe administrarea de: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir Întreruperea tratamentului cu medicamente care NU inhibă sau NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; în două terapeutică trebuie prize zilnice) (intervalul de doze 100-400 mg/zi) utilizată în cazul întreruperii altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugar ea lamotriginei La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizat schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

*Dacă este necesar, doza poate fi crescută la 400 mg/zi Tabelul 5: Adulţii cu vârsta de 18 ani şi peste - ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente pentru tratamentul bolii bipolare Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte ajustarea dozei zilnice de lamotrigină după adăugarea altor medicamente. Cu toate acestea, pe baza studiilor de interacţiune cu alte medicamente, pot fi făcute următoarele recomandări:

Schemă terapeutică Doza actuală Săptămâna 1 Săptămâna 2 Începând din

de (începând cu săptămâna 3 stabilizare de adăugarea) lamotrigină (dinaintea adăugării) Adăugarea de valproat (inhibitor al glucuronoconjugării lamotriginei - vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină:

Această schemă 200 mg/zi 100 mg/zi Menţinerea acestei doze (100 mg/ terapeutică trebuie zi) utilizată când se 300 mg/zi 150 mg/zi Menţinerea acestei doze (150 mg/ zi) adaugă valproat 400 mg/zi 200 mg/zi Menţinerea acestei doze (200 mg/ zi) indiferent de medicaţia concomitentă Adăugarea de inductori ai glucuronoconjugării la pacienţi care NU iau valproat (vezi pct. 4.5), în funcţie de doza iniţială de lamotrigină: Această schemă 200 mg/ zi 200 mg/ zi 300 mg/ zi 400 mg/ zi terapeutică trebuie 150 mg/ zi 150 mg/ zi 225 mg/ zi 300 mg/ zi utilizată la 100 mg/ zi 100 mg/ zi 150 mg/ zi 200 mg/ zi adăugarea următoarelor: fenitoină carbamazepină fenobarbital primidonă rifampicină lopinavir/ritonavir Adăugarea medicamentelor care NU inhibă şi NU induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei (vezi pct. 4.5): Această schemă Menţinerea dozei ţintă obţinute în urma creşterii dozei (200 mg/zi; terapeutică trebuie intervalul de doze 100-400 mg/zi) utilizată în cazul adăugării altor medicamente care nu inhibă şi nu induc semnificativ glucuronoconjugarea lamotriginei La pacienţii care iau medicamente la care nu este cunoscută în prezent interacţiunea farmacocinetică cu lamotrigină (vezi pct. 4.5), trebuie utilizată schema terapeutică recomandată pentru administrarea de lamotrigină în asociere cu valproat.

Întreruperea administrării de Lamotrix la pacienţii cu boala bipolară

În studii clinice, nu s-a observat creşterea incidenţei, severităţii sau tipului de reacţii adverse după întreruperea bruscă a lamotriginei comparativ cu placebo. De aceea, pacienţii pot întrerupe administrarea de Lamotrix fără o reducere treptată a dozei.

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Lamotrix nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea (vezi pct. 4.4).

Recomandări generale privind administrarea de Lamotrix la categorii speciale de pacienţi

Femei care utilizează contraceptive hormonale

Utilizarea combinaţiei etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearance-ului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor de lamotrigină. După creşterea dozelor, pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului terapeutic maxim. În timpul săptămânii în care nu se administrează contraceptivul oral activ, a fost observată o creştere de două ori a concentraţiilor de lamotrigină. Nu poate fi exclusă apariţia de evenimente adverse legate de doză. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea ca terapie de primă linie metode contraceptive fără săptămâna de tratament inactiv, (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Începerea tratamentului contraceptiv hormonal la pacientele la care se administrează deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronojugării lamotriginei În majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută de până la două ori (vezipct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă ca de la momentul iniţierii tratamentului contraceptiv hormonal, doza de lamotrigină să fie crescută cu 50 - 100 mg/zi în fiecare săptămână, în funcţie de răspunsul clinic individual. Creşterile dozei nu trebuie să depăşească această rată, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic permite creşteri mai mari. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după începerea administrării de contraceptive hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. La nevoie, doza trebuie ajustată. La femeile care iau contraceptive hormonale care includ o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilorserice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea de metode contraceptive fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie de primă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale; vezi pct. 4.4. și pct. 4.5).

Întreruperea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care NU iau inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei În majoritatea cazurilor, doza de întreţinere de lamotrigină va trebui scăzută cu până la 50% (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Se recomandă scăderea treptată a dozei zilnice de lamotrigină cu 50-100 mg în fiecare săptămână (cu o rată care să nu depăşească 25% din doza totală zilnică pe săptămână) pe o perioadă de 3 săptămâni, cu excepţia cazului în care răspunsul clinic indică altfel. Poate fi luată în considerare măsurarea concentraţiilor serice de lamotrigină înainte şi după întreruperea administrării contraceptivelor hormonale, pentru confirmarea menţinerii concentraţiilor iniţiale de lamotrigină. În cazul femeilor care doresc să înceteze administrarea de contraceptive hormonale cu o săptămână de tratament inactiv ('săptămâna fără contraceptiv oral activ”), monitorizarea concentraţiilor serice de lamotrigină trebuie efectuată în timpul săptămânii a 3-a de tratament activ, adică între zilele 15 şi 21 ale ciclului contraceptiv. Probele pentru evaluarea concentraţiilor de lamotrigină după oprirea definitivă a contraceptivului oral nu trebuie recoltate în prima săptămână după întreruperea administrării.

Începerea tratamentului cu lamotrigină la pacientele care iau deja contraceptive hormonale

Creşterea dozei trebuie să respecte schemele recomandate în mod normal descrise în tabele.

Începerea şi oprirea administrării contraceptivelor hormonale la pacientele care iau deja doze de întreţinere de lamotrigină şi care IAU inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei Poate să nu fie necesară ajustarea dozei de întreţinere recomandate de lamotrigină.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea dozei faţă de schema recomandată. Farmacocinetica lamotriginei la acest grup de vârstă nu diferă semnificativ faţă de populaţia de adulţi non-vârstnici (vezi pct. 5.2).

Este necesară precauţie în cazul administrării Lamotrix la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să ţină cont de medicaţia concomitentă a pacienţilor; la pacienţii cu insuficienţă renală semnificativă pot fi eficace doze de întreţinere scăzute (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Iniţial, dozele de creştere şi întreţinere trebuie să fie reduse cu aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh grad B) şi cu 75% la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh grad C). Dozele de creştere şi întreţinere trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Lamotrix trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate sau zdrobite.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Modificări ECG tipice pentru sindromul Brugada

La pacienţii trataţi cu lamotrigină au fost raportate modificări aritmogene de segment ST-T şi traseu

ECG tipic pentru sindromul Brugada. Utilizarea lamotriginei trebuie atent evaluată la pacienţii cu sindrom Brugada.

Limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH)

HLH a fost raportată la pacienţii trataţi cu lamotrigină (vezi pct. 4.8). HLH se caracterizează prin semne şi simptome precum febră, erupţie cutanată tranzitorie, simptome neurologice, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, citopenii, concentraţii serice mari de feritină, hipertrigliceridemie şi valori anormale ale testelor de funcţie hepatică şi coagulare. Simptomele apar în general în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului, iar HLH poate pune viaţa în pericol.

Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele asociate cu HLH şi trebuie sfătuiţi să solicite imediat asistenţă medicală dacă prezintă aceste simptome în timpul terapiei cu lamotrigină.

Pacienţii la care apar aceste semne şi simptome trebuie evaluaţi imediat, cu luarea în considerare a diagnosticului de HLH. Tratamentul cu lamotrigenă trebuie imediat întrerupt, cu excepţia cazului în care se poate stabili o etiologie alternativă.

Erupţie cutanată

Au existat raportări de reacţii adverse cutanate, care au apărut în general în primele opt săptămâni după iniţierea tratamentului cu lamotrigină. Majoritatea erupţiilor cutanate sunt uşoare şi auto- limitante, însă au fost raportate de asemenea erupţii cutanate grave care au necesitat spitalizare şi întreruperea administrării de lamotrigină. Acestea au inclus reacţii cutanate care pot pune în pericol viaţa, precum sindromul Stevens- Johnson (SSJ),necroliza epidermică toxică (NET) şi erupţia cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) (vezi pct. 4.8).

Toţi pacienţii (adulţi şi copii) la care apare o erupţie cutanată trebuie să fie evaluaţi prompt şi trebuie întreruptă imediat administrarea de Lamotrix, cu excepţia cazului în care erupţia cutanată nu prezintă legătură clară cu tratamentul cu lamotrigină. Se recomandă să nu se reînceapă administrarea de Lamotrix la pacienţii care au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate asociate cu tratamentul anterior cu lamotrigină, decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte în mod clar riscurile. Dacă pacientul a dezvoltat NET, SSJ sau DRESS cu utilizarea de lamotrigină, tratamentul cu lamotrigină nu trebuie reluat, la acest pacient în niciun moment.

Pentru adulţi şi copii de 13 ani si peste, incidenta de erupţii cutanate grave este de 1 la 1000, acest risc pare a fi mai mare la copii mai mici de 12 ani (1 în 300 la 1 din 100).

La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie cutanate şi febră în timpul primelor 2 luni de tratament.

În plus, riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu: - doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2) - utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).

Este necesară de asemenea precauţie în cazul tratării pacienţilor cu antecedente de alergie sau erupţie cutanată la alte medicamente antiepileptice, deoarece frecvenţa erupţiilor cutanate non-grave după tratamentul cu lamotrigină a fost de aproximativ trei ori mai mare la aceşti pacienţi comparativ cu cei fără astfel de antecedente. De asemenea, erupţia cutanată a fost raportată ca parte a sindromului de hipersensibilitate asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice, incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi tulburări hematologice şi hepatice. Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi, rareori, poate conduce la coagulare intravasculară diseminată (CID) şi la insuficienţă multiorganică. Este important de reţinut că manifestările precoce de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot apărea chiar dacă erupţia cutanată nu este evidentă. Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite consult medical imediat dacă apar astfel de semne şi simptome. Dacă apar astfel de semne şi simptome, pacientul trebuie consultat imediat, iar tratamentul cu lamotrigină trebuie întrerupt dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă.

Întreruperea administrării lamotriginei

Întreruperea bruscă a administrării lamotriginei poate provoca reapariţia crizelor. În afară de cazul în care raţiuni de siguranţă (de exemplu erupţie cutanată) impun o întrerupere bruscă, doza de lamotrigină se va reduce gradat, de-a lungul unei perioade de 2 săptămâni.

Trebuie luate în considerare posibilele interacţiuni farmacocinetice în cazul unei modificări a tratamentului (de exemplu introducerea sau oprirea altor antiepileptice). Lamotrigina poate creşte numărul crizelor la unii pacienţi.

Agravarea clinică şi riscul suicidar

Au fost raportate ideaţie şi comportament suicidar (tendinţă suicidară) la pacienţii trataţi cu MAE pentru diferite indicaţii. O meta - analiză a studiilor clinice controlate placebo cu MAE (incluzând lamotrigina) a arătat un risc crescut de comportament suicidar. PentruMAE pentru care nu sunt disponibile asemenea date, o asociere similară cu evenimente legate de suicid nu poate fi exclusă. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de tendinţă suicidară în timpul tratamentului cu Lamotrix. Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie sfătuiţi să solicite sfatul medicului dacă apar semne de tendinţă suicidară.

În cazurile în care, fie sunt administrate concomitent alte medicamente antiepileptice sau sunt retrase pentru a realiza monoterapie cu lamotrigină este important să se ia în considerare efectele respective ar putea avea asupra farmacocineticii lamotriginei.

La pacienţii cu tulburare bipolară, agravarea simptomelor depresive şi/sau apariţia tendinţei suicidare poate apărea, fie că iau medicamente pentru tulburarea bipolară, incluzând Lamotrix, fie că nu. Prin urmare, pacienţii la care se administrează Lamotrix pentru tulburare bipolară trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru agravarea clinică (inclusiv apariţia de simptome noi) şi tendinţa suicidară, în special la începutul tratamentului sau la momentul modificării dozei. Unii pacienţi, cum ar fi cei cu antecedente de comportament şi ideaţie suicidară, adulţii tineri şi pacienţii care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului pot să prezinte un risc mai mare de gânduri suicidare şi tentative de suicid şi trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului.

Când lamotrigina a fost folosită ca o terapie adjuvantă, au fost rareori, decese urmare a bolilor rapid progresive, ca stare de rău epileptic, rabdomioliză, disfuncţii multiorganice şi coagulare intravasculară diseminată (CID) . Contribuţia lamotriginei la aceste evenimente nu a fost stabilită.

Dihidrofolat reductaza

Lamotrigina are un efect inhibitor uşor asupra dihidrofolat reductazei, şi astfel există o posibilitate de interferenţă cu metabolizarea folatului în timpul tratamentului pe termen lung (vezi pct. 4.6). Cu toate acestea, în timpul administrării pe termen lung la om, lamotrigina nu a produs modificări semnificative ale concentraţiei de hemoglobină, ale volumului eritrocitar mediu sau ale concentraţiilor serice sau eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 1 an sau asupra concentraţiilor eritrocitare de folat la pacienţi trataţi până la 5 ani.

În studiile cu doză unică la subiecţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal, concentraţiile plasmatice de lamotrigină nu au fost modificate semnificativ. Cu toate acestea, este de aşteptat acumularea metabolitului glucuronoconjugat; de aceea este necesară precauţie în ceea ce priveşte tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală.

Principala cale de eliminare este metabolizarea hepatică. În baza datelor farmacocinetice la subiecţii cu insuficienţă hepatică, se recomandă ajustarea dozei în funcţie de severitate.

Efectele contraceptivelor hormonale asupra eficacităţiii lamotriginei

Utilizarea unei combinaţii de etinilestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) determină creşterea clearanceului lamotriginei de aproximativ două ori, ducând la scăderea concentraţiilor plasmatice de lamotrigină (vezi pct. 4.5). O scădere a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină a fost asociată cu pierderea controlului terapeutic al convulsiilor. După creşterea treptata a dozelor, în majoritatea cazurilor pot fi necesare doze de întreţinere mai mari de lamotrigină (de până la două ori mai mari) pentru atingerea răspunsului therapeutic maxim. La oprirea administrării contraceptivelor hormonale, clearance-ul lamotriginei se poate reduce la jumătate. Creşterea concentraţiilor de lamotrigină poate fi asociată cu evenimente adverse dependente de doză. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia acestui fenomen.

La femeile care nu iau deja un inductor al glucuronoconjugării lamotrignei şi care iau un contraceptive hormonal care presupune o săptămână de tratament inactiv (de exemplu “săptămână fără contraceptiv oral activ”), va apărea creşterea temporară a concentraţiilor de lamotrigină în săptămâna cu tratament inactive (vezi pct. 4.2). Variaţiile concentraţiilor de lamotrigină pot fi asociate cu reacţii adverse. De aceea, trebuie luată în considerare utilizarea metodelor de contracepţie fără săptămână de tratament inactiv, ca terapie deprimă linie (de exemplu contraceptive hormonale cu administrare continuă sau metode nehormonale).

Interacţiunile dintre alte contraceptive orale sau TSH nu au fost studiate, totuşi acestea pot influenţa similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei.

Efectele lamotriginei asupra eficacităţii contraceptivelor hormonale

Un studiu de interacţiune la 16 voluntari sănătoşi a demonstrat că atunci când lamotrigina s-a administrat împreună cu un contraceptiv hormonal (combinaţie de etinilestradiol/levonorgestrel), a existat o creştere modestă a clearance-ului levonorgestrelului şi creşteri ale concentraţiilor serice de FSH şi LH (vezi pct. 4.5).

Nu se cunoaşte impactul acestor modificări asupra activităţii ovulatorii ovariene. Cu toate acestea nu poate fi exclusă posibilitatea ca aceste modificări să reducă eficacitatea contraceptivului la unele paciente care iau preparate hormonale împreună cu lamotrigină. De aceea, pacientele trebuie instruite să raporteze prompt apariţia modificărilor legate de ciclul menstrual, cum sunt sângerările intermenstruale.

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Au fost efectuate studii de interacţiune doar la adulţi.

UDP-glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei. Nu există dovezi că lamotrigina ar provoca inducţia sau inhibarea clinic semnificativă a enzimelor oxidative hepatice care metabolizează medicamente şi este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450. Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi este improbabil să apară consecinţe clinice semnificative.

Tabelul : Efectele altor medicamente asupra glucuronoconjugăriii lamotriginei

Medicamente care inhibă Medicamente care induc Medicamente care nu

semnificativ Semnificativ inhibă şi nu induc glucuronoconjugarea glucuronoconjugare semnificativ lamotriginei lamotriginei glucuronoconjugare lamotriginei Valproat Fenitoină Oxcarbazepină

Carbamazepină Felbamat

Fenobarbital Gabapentină

Primidonă Levetiracetam

Rifampicină Pregabalin

Lopinavir/ritonavir Topiramat

Combinaţia Zonisamidă

etinilestradiol/levonorgestrel* Litiu

Bupropion

Olanzapină * Alte contraceptive orale şi tratamente de substituţie hormonală nu au fost studiate, însă ele pot influenţa în mod similar parametrii farmacocinetici ai lamotriginei (vezi pct. 4.2. și pct. 4.4).

Interacţiuni care implică medicamente antiepileptice

Valproatul, care inhibă glucuronoconjugarea lamotriginei, scade metabolizarea lamotriginei şi determină creşterea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei de aproape două ori.

La pacienţii care urmează concomitent tratament cu valproat, trebuie utilizat regimul terapeutic adecvat (vezi pct. 4.2).

Anumite MAE (cum ar fi fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi primidona) care induc enzimele hepatice care metabolizează medicamente induc glucuronoconjugarea lamotriginei şi cresc metabolizarea lamotriginei. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau primidonă, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu carbamazepină, după introducerea lamotriginei s-au raportat evenimente ce ţin de sistemul nervos central inclusiv ameţeli, ataxie, diplopie, vedere înceţoşată şi greaţă. Aceste evenimente în general dispar când se reduce doza de carbamazepină. Un efect similar a fost întâlnit într-un studiu cu lamotrigină şi oxacarbazepină la voluntari adulţi sănătoşi, dar nu a fost investigată reducerea dozei.

Există în literatură raportări de scădere a concentraţiei de lamotrigină când aceasta a fost administrată în asociere cu oxcarbamazepina. Totuşi, într-un studiu prospectiv la voluntari adulţi sănătoşi, care a utilizat doze de 200 mg de lamotrigină şi 1200 mg de oxcarbazepină, oxcarbazepina nu a modificat metabolizarea lamotriginei şi lamotrigina nu a modificat metabolizarea oxacarbazepinei. Prin urmare, la pacienţii care urmează terapie concomitentă cu oxcarbamazepină, trebuie utilizată schema de tratament pentru terapia adjuvantă a lamotriginei fără valproat şi fără inductori ai glucuronoconjugării lamotriginei (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de felbamat (1200 mg de două ori pe zi) împreună cu lamotrigină (100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile) a părut să nu aibă efecte clinic semnificative asupra farmacocineticii lamotriginei.

Pe baza unei analize retrospective a concentraţiilor plasmatice la pacienţii la care s-a administrat lamotrigină atât cu cât şi fără gabapentină, gabapentina nu a părut să modifice clearance-ul aparent al lamotriginei.

Interacţiunile potenţiale dintre levetiracetam şi lamotrigină au fost evaluate prin monitorizarea concentraţiilor serice ale ambelor medicamente în timpul studiilor clinice controlate placebo. Aceste date indică faptul că lamotrigina nu influenţează farmacocinetica levetiracetamului şi levetiracetamul nu influenţează farmacocinetica lamotriginei.

Concentraţiile plasmatice minime la starea de echilibru nu au fost influenţate de administrarea concomitentă de pregabalin (200 mg de 3 ori pe zi). Nu există interacţiuni farmacocinetice între lamotrigină şi pregabalin.

Topiramatul nu a dus la nicio modificare a concentraţiilor plasmatice de lamotrigină. Administrarea de lamotrigină a dus la o creştere cu 15% a concentraţiilor de topiramat.

Într-un studiu la pacienţi cu epilepsie, administrarea concomitentă de zonisamidă (200 - 400 mg/zi) cu lamotrigină (150 - 500 mg/zi) timp de 35 de zile nu a avut efect semnificativ asupra farmacocineticii lamotriginei.

Deşi au fost raportate modificări ale concentraţiilor plasmatice ale altor antiepileptice, studiile controlate nu au adus dovezi că lamotrigina influenţează concentraţiile plasmatice ale antiepilepticelor administrate concomitent. Dovezile din studiile in vitro indică faptul că lamotrigina nu deplasează alte antiepileptice de pe situsurile de legare de proteinele plasmatice.

Interacţiuni cu alte medicamente psihoactive

Farmacocinetica litiului după administrarea a 2 g de gluconat de litiu anhidru de două ori pe zi timp de şase zile la 20 de subiecţi sănătoşi nu a fost modificată de administrarea concomitentă a 100 mg/zi de lamotrigină.

Dozele orale repetate de bupropionă nu au avut efecte semnificative statistic asupra farmacocineticii unei doze unice de lamotrigină la 12 subiecţi şi s-a înregistrat doar o creştere uşoară a ASC a lamotriginei glucuronoconjugate.

Într-un studiu la voluntari adulţi sănătoşi, 15 mg de olanzapină au redus ASC şi Cmax ale lamotriginei în medie cu 24% şi, respectiv, 20%. Nu este de aşteptat ca un efect cu această amplitudine să aibă semnificaţie clinică. 200mg de lamotrigină nu au influenţat farmacocinetica olanzapinei.

La 14 voluntari adulţi sănătoşi, doze orale repetate de 400 mg lamotrigină pe zi nu au avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii unei doze unice de 2 mg de risperidonă.. După administrarea concomitentă de 2 mg de risperidonă cu lamotrigină, 12 din cei 14 voluntari au raportat somnolenţă comparativ cu 1 din 20 în cazul administrării doar a risperidonei şi cu niciunul când s-a administrat doar lamotrigină.

Experimentele in vitro au indicat faptul că formarea metabolitului principal, 2-N-glucuronoconjugat, a fost inhibată minim de co-incubaţia cu amitriptilină, bupropion, clonazepam, haloperidol sau lorazepam. Aceste experimente sugerează de asemenea faptul că metabolizarea lamotriginei este improbabil să fie inhibată de clozapină, fluoxetină, fenelzină, risperidonă, sertralină sau trazodonă. În plus, un studiu al metabolizării bufuralolului care a utilizat preparate cu microzomi hepatici umani a sugerat faptul că lamotrigina nu a scăzut clearance-ul medicamentelor metabolizate predominant de către CYP2D6.

Interacţiuni care implică contraceptive hormonale

Efectul contraceptivelor hormonale asupra farmacocineticii lamotriginei

Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, administrarea de 30 μg de etinilestradiol/150 μg de levonorgestrel într-un contraceptiv oral combinat a provocat o creştere de aproximativ două ori a clearanceului lamotriginei administrate oral, ducând la o reducere medie de 52% a ASC a lamotriginei şi de 39 % a Cmax. de lamotrigină. Concentraţiile serice de lamotrigină au crescut în timpul săptămânii cu tratament inactiv (săptămâna “fără contraceptiv oral activ”), cu concentraţii înainte de administrarea dozei la finalulsăptămânii de tratament inactiv, mai mari, în medie, de aproximativ 2 ori decât în timpul administrării concomitente (vezi pct. 4.4). Nu sunt necesare ajustări ale schemei de creştere a dozei recomandate doar pentru că se utilizează contraceptive hormonale, dar în majoritatea cazurilor doza de întreţinere de lamotrigină va trebui crescută sau scăzută când se începe sau se întrerupe administrarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.2).

Efectul lamotriginei asupra farmacocineticii contraceptivelor hormonale

Într-un studiu la 16 voluntari de sex feminin, o doză de 300 mg lamotrigină la starea de echilibru nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii componentei etinilestradiol dintr-un contraceptiv oral combinat. S-a observat o creştere modestă a clearance-ului componentei levonorgestrel, ducând la o reducere în medie cu 19 % a ASC şi respectiv de 12% a Cma, a levonorgestrelului. Măsurarea concentraţiilor serice de FSH, LH şi estradiol în timpul studiului a evidenţiat o oarecare reducere a supresiei activităţii hormonale ovariene la anumite femei, deşi măsurarea concentraţiei serice de progesteron a indicat faptul că nu există dovadă hormonală a ovulaţiei la niciunul dintre cei 16 subiecţi de sex feminin. Influenţa creşterii modeste a clearance-ului levonorgestrelului şi modificărilor concentraţiilor serice de FSH şi LH asupra activităţii ovulatorii ovariene este necunoscută (vezi pct. 4.4). Efectele dozelor de lamotrigină altele decât cea de 300 mg/zi nu au fost studiate şi nu au fost efectuate studii cu alte preparate conţinând hormoni feminini.

Interacţiuni implicând alte medicamente

Într-un studiu la 10 voluntari de sex masculin, rifampicina a determinat creşterea clearance-ului lamotriginei şi scăderea timpului de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei ca urmare a inducţiei enzimelor hepatice responsabile de glucuronoconjugare. La pacienţii trataţi concomitent cu rifampicină, trebuie utilizată schema terapeutică adecvată (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, lopinavir/ritonavir a redus aproximativ la jumătate concentraţiile plasmatice de lamotrigină, probabil prin inducţia glucuronoconjugării. La pacienţii care urmează tratament concomitent cu lopinavir/ritonavir, trebuie utilizată schema terapeutică adecvat (vezi pct. 4.2).

Riscul legat de medicamentele antiepileptice în general

Femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să fie sfătuite de un specialist. Necesitatea tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie analizată când o femeie intenţionează să rămână gravidă. La femeile tratate pentru epilepsie, întreruperea bruscă a tratamentului cu medicamente antiepileptice trebuie evitată deoarece acest lucru poate duce la reapariţia crizelor convulsive care ar putea avea consecinţe grave pentru femeie şi pentru făt. Riscul de apariţie a malformaţiilor congenitale este crescut de 2-3 ori la descendenţii mamelor tratate cu medicamente antiepileptice comparativ cu incidenţa estimată în populaţia generală de aproximativ 3%. Cele mai frecvente defecte congenitale raportate sunt labioschizis, malformaţii cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu mai multe antiepileptice este asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale decât monoterapia şi de aceea, de câte ori este posibil, trebuie utilizată monoterapia.

Risc legat de lamotrigină

Studii epidemiologice care au inclus în total aproximativ 2000 de femei expuse la monoterapia cu lamotrigină în timpul sarcinii nu pot exclude un risc crescut de malformaţii congenitale. Un registru a raportat o incidenţă crescută a fantelor faciale. Alte seturi de date nu au confirmat acest rezultat. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3).

Dacă este considerată necesară terapia cu Lamotrix în timpul sarcinii, este recomandată cea mai mică doză terapeutică posibilă.

Lamotrigina are un uşor efect inhibitor asupra dihidrofolat reductazei şi de aceea ar putea să ducă teoretic la un risc crescut de afectare embrio-fetală prin reducerea concentraţiilor de acid folic (vezi pct. 4.4). Poate fi luată în considerare suplimentarea cu acid folic la momentul planificării unei sarcini şi în primele luni de sarcină.

Modificările fiziologice din timpul sarcinii pot influenţa concentraţiile de lamotrigină şi/sau efectul terapeutic. Au existat raportări de scădere a concentraţiilor de lamotrigină în timpul sarcinii cu risc potenţial de scădere a controlului crizelor convulsive. După naştere concentraţiile de lamotrigină pot creşte rapid cu risc de apariţie a evenimentelor adverse dependente de doză. De aceea concentraţiile serice de lamotrigină trebuie monitorizate înainte, în timpul sarcinii şi la scurt timp după naştere. Dacă este necesar, doza trebuie adaptată pentru menţinerea concentraţiei serice de lamotrigină la acelaşi nivel de dinainte de sarcină, sau adaptată în funcţie de răspunsul clinic. În plus, reacţiile adverse dependente de doză trebuie monitorizate după naştere.

Datele indică faptul că lamotrigina trece în laptele matern. La unii sugari alăptaţi la sân concentraţiile serice de lamotrigină au atins nivele la care pot apărea efecte farmacologice.

Beneficiile potenţiale ale alăptării trebuie cântărite în raport cu riscul potenţial de apariţie a reacţiilor adverse la copil. Dacă o femeie decide să alăpteze în timpul tratamentului cu lamotrigină, copilul trebuie monitorizat pentru identificarea reacţiilor adverse, cum ar fi sedarea, erupţia cutanată tranzitorie şi deficitul de creştere ponderală.

Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină (vezi pct. 5.3).

În studiile clinice cu lamotrigină, au fost raportate reacţii adverse neurologice precum ameţelile şi diplopia. De aceea, pacienţii trebuie să observe cum îi afectează tratamentul cu Lamotrix înainte de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Pentru clasificarea reacţiilor adverse s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100, <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1000), foarte rare (<1/10.000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rezumatul profilului de siguranţă: monoterapie cu lamotrigină poate provoca dureri de cap, oboseală, erupţii cutanate, greaţă, ameţeli, somnolenţă şi insomnie.

Au fost raportate anomaliile hematologice se pot asocia sau nu cu sindromul de hipersensibilitate.

Foarte rare neutropenie, leucopenie, anemie, trombocitopenie, pancitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză, limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH).

Foarte rare: sindrom de hipersensibilitate (incluzând simptome precum febra, limfadenopatia, edemul facial, anomaliile sanguine şi hepatice, coagulare intravasculară diseminată, insuficienţă multiorganică). Cu frecvenţă necunoscută: hipogamaglobulinemie.

S-a raportat de asemenea erupţia cutanată ca parte a unui sindrom de hipersensibilitate asociat cu un tablou variabil de simptome sistemice incluzând febră, limfadenopatie, edem facial şi anomalii sanguine şi hepatice. Sindromul prezintă un spectru larg de severitate clinică şi poate, rareori, să ducă la coagulare intravasculară diseminată şi la insuficienţă multiorganică. Este important de remarcat faptul că manifestările iniţiale de hipersensibilitate (de exemplu febră, limfadenopatie) pot fi prezente chiar dacă erupţia nu este evidentă. Dacă astfel se semne şi simptome sunt prezente, pacientul trebuie evaluat imediat, iar administrarea de Lamotrix întreruptă dacă nu poate fi stabilită o altă etiologie.

Frecvente: agresivitate, iritabilitate

Foarte rare: confuzie, halucinaţii, ticuri.

Foarte frecvente: cefalee.

Frecvente: somnolenţă, ameţeli, tremor, insomnie.

Mai puţin frecvente: ataxie.

Rare: nistagmus

Foarte rare: agitaţie, dezechilibru, tulburări motorii, agravarea bolii Parkinson, efecte extrapiramidale, coreoatetoză, creşterea frecvenţei convulsiilor. Au existat raportări că lamotrigina poate agrava simptomele parkinsoniene la pacienţii cu boală Parkinson preexistentă şi raportări izolate de efecte extrapiramidale şi coreoatetoză la pacienţii fără această boală subiacentă.

Mai puţin frecvente: diplopie, vedere înceţoşată.

Rare: conjunctivită.

Frecvente: greaţă, vărsături, diaree.

Foarte rare: insuficienţă hepatică, disfuncţie hepatică, creşterea valorilor testelor funcţionale hepatice.

Disfuncţia hepatică apare de obicei în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate, dar au fost raportate şi cazuri izolate fără semne evidente de hipersensibilitate.

Foarte frecvente: erupţie cutanată.

Exantemele cutanate au apărut la cel mult 10% dintre pacienţii care utilizau lamotrigină şi la 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Exantemele cutanate au dus la întreruperea tratamentului cu lamotrigină la 2% dintre pacienţi. Exantemele, obişnuit cu aspect maculo-papular, apar, în general, în primele 2 luni de la iniţierea tratamentului şi dispar după întreruperea administrării lamotrigine Rare: sindrom Stevens-Johnson Foarte rare: reacţii cutanate grave necroliză epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.4). Cu frecvenţă necunoscută: erupţia cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) Deşi majoritatea pacienţilor se recuperează la întreruperea tratamentului cu lamotrigină, unii pacienţii prezintă cicatrici ireversibile şi au existat cazuri rare asociate cu decesul (vezi pct. 4.4).

Incidenţa aproximativă a erupţiilor cutanate grave la adulţi şi copii cu vârsta de peste 12 ani este de 1 la 1000 Riscul este mai mare la copii sub vârsta de 12 ani (între 1 şi 300 la 1 la 100). La copii, manifestarea iniţială a unei erupţii cutanate poate fi confundată cu o infecţie, medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea unei reacţii la tratamentul cu lamotrigină la copiii la care apar simptome de erupţie cutanate şi febră în timpul primelor opt săptămâni de tratament. Riscul global de erupţie cutanată pare să se asocieze strâns cu: - doze iniţiale mari de lamotrigină şi depăşirea dozelor recomandate de creştere a tratamentului cu lamotrigină (vezi pct. 4.2) - utilizarea concomitentă de valproat (vezi pct. 4.2).

Pacientii care dezvolta eruptii cutanate trebuie să întrerupă aministrarea de lamotrigină. Nu este posibil să se prevadă în mod fiabil care erupţii cutanate se va dovedi a pune viaţa în pericol, astfel administrarea de lamotrigină trebuie întreruptă la primul semn de erupţie cutanată, cu excepţia cazului în erupţia nu este în mod clar legate de medicamente. (a se vedea secţiunea 4.4) Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte rare: reacţii asemănătoare lupusului.

La pacienţii la care se administrează lamotrigină pe termen lung, au fost raportate cazuri de reducere a densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză şi fracturi. Nu a fost identificat mecanismul prin care lamotrigina afectează metabolismul la nivelul oaselor.

Frecvente: oboseală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

A fost raportată ingestia acută a unor doze de 10 - 20 de ori mai mari decât doza terapeutică maximă.

Supradozajul a dus la apariţia unor simptome ca nistagmus, ataxie, alterarea stării de conştienţă şi comă.

În cazul supradozajului, pacientul trebuie internat în spital şi trebuie să i se administreze terapie de susţinere adecvată. Dacă există indicaţie, trebuie efectuată terapia care urmăreşte scăderea absorbţiei (cărbune activat, laxative sau lavaj gastric). Nu există experienţă cu utilizarea hemodializei ca tratament în caz de supradozaj. La şase voluntari cu insuficienţă renală, 20% din cantitatea de lamotrigină a fost eliminată din organism în timpul unei sesiuni de hemodializă de 4 ore (vezi pct. 5.2).

Grupa farmacoterapeutică: alte antiepileptice, codul ATC: N03AX09.

Rezultatele studiilor farmacologice sugerează că lamotrigina este un blocant al canalelor de sodiu voltaj - dependente şi dependente de utilizare. Inhibă descărcările repetitive susţinute ale neuronilor şi inhibă eliberarea de glutamat (neurotransmiţătorul care are un rol cheie în generarea crizelor epileptice). Este posibil ca aceste efecte să contribuie la proprietăţile anticonvulsivante ale lamotriginei.

În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.

În testele concepute să evalueze efectele medicamentelor asupra sistemului nervos central, rezultatele obţinute prin utilizarea dozelor de 240 mg de lamotrigină administrate la voluntari sănătoşi nu au diferit de placebo, în vreme ce atât fenitoina 1000 mg cât şi diazepamul 10 mg au afectat semnificativ coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, au determinat creşterea balansului corporal şi au produs efecte sedative subiective.

Într-un alt studiu, doze orale unice de 600 mg de carbamazepină au alterat coordonarea vizuală motorie fină şi mişcările oculare, în acelaşi timp crescând balansul corporal şi frecvenţa cardiacă, în timp ce rezultatele cu lamotrigină în doze de 150 mg şi 300 mg nu au diferit de placebo.

Eficacitatea şi siguranţa clinică la copii cu vârsta între 1 şi 24 de luni

Eficacitatea şi siguranţa terapiei adjuvante în crizele convulsive parţiale la pacienţii cu vârsta între 1 şi 24 de luni a fost evaluată într-un mic studiu de întrerupere dublu orb, controlat placebo. Tratamentul a fost iniţiat la 177 de subiecţi, cu o schemă de creştere a dozei asemănătoare cu aceea pentru copii între 2 şi 12 ani. Cea mai mică concentraţie disponibilă este comprimatul de lamotrigină de 2 mg, prin urmare schema de dozare standard a fost adaptată în unele cazuri în timpul fazei de creştere (de exemplu, prin administrarea unui comprimat de 2 mg în zile alternative când doza calculată era mai mică de 2 mg). Concentraţiile plasmatice au fost măsurate la sfârşitul săptămânii 2 de creştere şi doza ulterioară a fost fie redusă sau nu a fost crescută dacă concentraţia a depăşit 0,41 μg/mL, concentraţia preconizată la adulţi în această perioadă. La unii pacienţi, la sfârşitul săptămânii 2 a fost necesară reducerea dozei până la 90%. Treizeci şi opt din pacienţii care au răspuns la tratament (scădere mai mare de 40% în frecvenţa crizelor convulsive) au fost repartizaţi aleatoriu fie în lotul placebo, fie la în lotul de continuarea tratamentului cu lamotrigină. Procentajul de subiecţi cu tratament eşuat a fost de 84% (16/19 subiecţi) în lotul placebo şi 58% (11/19 subiecţi) în lotul lamotrigină. Diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic: 26,3%, CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07 Un total de 256 de subiecţi cu vârsta între 1 şi 24 de luni au fost expuşi la lamotrigină cu doze în intervalul 1-15 mg/kg şi zi timp de până la 72 de săptămâni. Profilul de siguranţă al lamotriginei la copiii cu vârsta între 1 lună şi 2 ani a fost asemănător cu cel al copiilor mai mari, exceptând faptul că agravarea semnificativă clinic a crizelor convulsive (>=50%) a fost raportată mai frecvent la copii sub 2 ani (26%) în comparaţie cu copii mai mari (14%).

Eficacitatea şi siguranţa clinică în sindromul Lennox-Gastaut

Nu există date referitoare la administrarea în monoterapie în crizele asociate cu sindromul Lennox-

Gastaut.

Eficacitatea clinică în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară

Eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu boală bipolară a fost evaluată în două studii.

Studiul clinic SCAB2003 a fost un studiu multicentric, dublu orb, dublu placebo, controlat cu placebo şi litiu, randomizat, cu doză fixă, care a evaluat prevenirea pe termen lung a recăderilor şi a recurenţelor depresiei şi/sau a maniei la pacienţii cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episod depresiv major. După stabilizare utilizând monoterapie cu lamotrigină sau terapie adjuvantă, pacienţii au fost repartizaţi aleatoriu într-unul din cele cinci loturi de tratament: lamotrigină (50, 200, 400 mg/zi), litiu (concentraţii serice de 0,8 - 1,1 mmol/l) sau placebo pentru maxim 76 de săptămâni (18 luni). Criteriul final principal de evaluare a fost “Durata de timp până la intervenţia pentru un episod de afectare a dispoziţiei (Time to Intervention for a Mood Episode - TIME)”, iar intervenţiile au constat în farmacoterapie adiţională sau terapie electroconvulsivantă (TEC). Studiul clinic SCAB2006 a avut un concept similar cu studiul clinic SCAB2003, dar a diferit de acesta prin evaluarea unei doze flexibile de lamotrigină (100 până la 400 mg/zi) şi prin includerea pacienţilor cu boală bipolară de tip I care au prezentat recent sau în prezent un episode maniacal. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul rezultatelor studiilor care investighează eficacitatea lamotriginei în prevenirea episoadelor de afectare a dispoziţiei la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I ‘Proporţia’ de pacienţi fără evenimente psihotice în săptămâna 76 Studiu SCAB2003 Studiu SCAB2006

Boală bipolară de tip I Boală bipolară de tip I

Criteriu de Episod depresiv major Episod maniacal major includere

Fără 0,22 0,2,12 0,17 0,24 0,04 intervenţii*

Valoarea p a 0,004 0,006 - 0,023 0,006 - testului

Log rank

Fără depresie** 0,5,46 0,4,82 0,7,40

Valoarea p a 0,047 0,209 - 0,015 0,167 - testului

Log rank

Fără manie** 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37

Valoarea p a 0,339 0,026 - 0,280 0,006 - testului

Log rank

În analizele de confirmare a duratei de timp până la primul episod depresiv şi a duratei de timp până la primul episod maniacal/hipomaniacal sau mixt, pacienţii trataţi cu lamotrigină au prezentat durate de timp mai lungi până la apariţia primului episod depresiv comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, iar diferenţa între tratamente în ceea ce priveşte episoadele maniacale/hipomaniacale sau mixte nu a fost semnificativă statistic.

Eficacitatea lamotriginei în asociere cu medicamente stabilizatoare ale dispoziţiei nu a fost studiată corespunzător.

Studierea efectului lamotriginei asupra conducerii cardiace

Un studiu la adulţi voluntari sănătoşi a evaluat efectul dozelor repetate de lamotrigină (de până la 400 mg/zi) asupra conducerii cardiace, evaluată cu ECG în 12 derivaţii. Nu a existat un efect clinic semnificativ al lamotriginei asupra intervalului QT comparativ cu placebo.

Lamotrigina este absorbită rapid şi complet din intestin fără metabolizare semnificativă la primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2,5 ore după administrarea orală de lamotrigină. Durata până la atingerea concentraţiei maxime este uşor crescută în cazul administrării după mese, dar cantitatea absorbită nu este modificată. Există o mare variabilitate între indivizi în ceea ce priveşte concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru, dar la acelaşi individ concentraţiile înregistrează foarte rar variaţii.

Legarea lamotriginei de proteinele plasmatice este de aproximativ 55%; este foarte puţin probabil ca deplasarea de pe proteinele plasmatice să ducă la apariţia de fenomene toxice.

Volumul de distribuţie este cuprins între 0,92 şi 1,22 l/kg.

UDP-glucuronil transferazele au fost identificate ca enzimele responsabile pentru metabolizarea lamotriginei.

Lamotrigina îşi poate induce propria metabolizare, dar efectul este modest şi dependent de doză. Cu toate acestea nu există dovezi că lamotrigina ar influenţa farmacocinetica altor medicamente antiepileptice şi datele sugerează faptul că este improbabilă apariţia de interacţiuni între lamotrigină şi medicamente metabolizate prin intermediul enzimelor citocromului P450.

Clearance-ul plasmatic aparent la voluntarii sănătoşi este aproximativ de 30 ml/min. Clearance-ul lamotriginei se realizează în principal prin metabolizare, urmată de eliminarea metaboliţilor glucuronoconjugaţi în urină. Mai puţin de 10% se elimină nemodificată în urină. Doar aproximativ 2% din produşii derivaţi din lamotrigină se excretă în fecale. Clearance-ul şi timpul de înjumătăţire plasmatică sunt independente de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent la subiecţii sănătoşi este estimat la aproximativ 33 de ore (interval 14 - 103 ore). Într-un studiu cu subiecţi cu sindrom Gilbert, clearance-ul mediu aparent a fost redus cu aproximativ 32% comparativ cu subiecţii normali de control, dar valorile sunt în limitele intervalului pentru populaţia generală.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este influenţat considerabil de tratamentul concomitent.

Timpul de înjumătăţire plasmatică mediu este redus cu aproximativ14 ore când este administrată concomitent cu inductori enzimatici cum ar fi carbamazepina sau fenitoina şi este crescut cu aproximativ 70 de ore în medie, când este administrată concomitent doar cu valproat (vezi pct. 4.2) Liniaritate

Farmacocinetica lamotriginei este liniară până la 450 mg, cea mai mare doză unică testată.

Clearance-ul ajustat în funcţie de greutatea corporală este mai mare la copii faţă de adulţi, cele mai mari valori înregistrându-se la copii sub cinci ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică al lamotriginei este în general mai scurt la copii comparativ cu adulţii, cu o valoare medie de aproximativ 7 ore în cazul administrării cu inductori enzimatici, cum ar fi carbamazepina şi fenitoina, şi creşte la valori medii de 45 - 50 de ore în cazul administrării concomitente doar cu valproat (vezi pct. 4.2).

Copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni

În cazul a 143 pacienţi copii cu vârsta între 2 şi 26 de luni, cântărind între 3 şi 16 kg, clearance-ul a fost redus în comparaţie cu copiii mai mari cu aceeaşi greutate corporală, primind doze orale per kg masă corporală similare cu copiii peste 2 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost estimat la 23 de ore la copii sub 26 de luni în terapie cu inductori enzimatici, 136 de ore când se administrează împreună cu valproatul şi 38 de ore la subiecţii trataţi fără inductori/inhibitori enzimatici. Variabilitatea între indivizi pentru clearance-ul oral a fost crescută la grupul de pacienţi pediatrici cu vârsta între 2 şi 26 de luni (47%). Valorile concentraţiilor plasmatice prevăzute pentru copiii cu vârsta între 2 şi 26 de luni s-au plasat în general în acelaşi interval ca şi cele pentru copiii mai în vârstă, deşi este mai probabil să fie observate valori mai ridicate de Cmax la unii copii cu o greutate corporală sub 10 kg.

Rezultatele unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus pacienţi cu epilepsie atât tineri, cât şi vârstnici, înrolaţi în aceleaşi studii, au indicat că clearance-ul lamotriginei nu s-a modificat semnificativ clinic. După administrarea de doze unice, clearance-ul aparent a scăzut cu 12%, de la 35 ml/min la vârsta de 20 de ani la 31 ml/min la 70 de ani. După 48 de săptămâni de tratament, scăderea a fost de 10%, de la 41 la 37 ml/min între lotul cu tineri şi cel cu vârstnici. În plus, a fost studiată farmacocinetica lamotriginei la 12 subiecţi vârstnici sănătoşi, după administrarea unei doze unice de 150 mg. Clearance-ul mediu la vârstnici (0,39 ml/min şi kg) se află în intervalul valorilor medii ale clearance-ului (între 0,31 şi 0,65 ml/min şi kg) obţinut în nouă studii cu adulţi care nu sunt vârstnici şi la care s-au administrat doze unice de 30 până la 450 mg.

Doisprezece voluntari cu insuficienţă renală cronică şi alte şase persoane hemodializate au primit fiecare o doză unică de 100 mg de lamotrigină. Clearance-urile medii au fost de 0,42 ml/min şi kg (insuficienţa renală cronică), 0,33 ml/min şi kg (între hemodialize) şi 1,57 ml/min şi kg (în timpul şedinţei de hemodializă), comparativ cu 0,58 ml/min şi kg la voluntarii sănătoşi. Timpii de înjumătăţire plasmatică medii au fost 42,9 ore (insuficienţa renală cronică), 57,4 ore (între şedinţele de hemodializă) şi 13,0 ore (în timpul şedinţei de hemodializă) comparativ cu 26,2 ore la voluntarii sănătoşi. În medie, aproximativ 20% (interval = 5,6 - 35,1) din cantitatea de lamotrigină prezentă în organism a fost eliminată într-o şedinţă de hemodializă de 4 ore. Pentru această populaţie de pacienţi, dozele iniţiale de lamotrigină trebuie să fie stabilite în funcţie de medicaţia concomitentă a pacientului; dozele de întreţinere reduse pot fi eficace pentru pacienţii cu insuficienţă semnificativă a funcţiei renale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică cu doze unice la 24 de pacienţi cu diverse grade de insuficienţă hepatică şi 12 subiecţi sănătoşi, ca grup de control. Clearance-ul aparent median al lamotriginei a fost de 0,31; 0,24 şi 0,10 ml/min şi kg la pacienţii cu insuficienţă hepatică de grad A, B şi respectiv C (clasificare Child-Pugh), comparative cu 0,34 ml/min şi kg la subiecţii de control sănătoşi. În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă trebuie utilizate doze reduse în timpul creşterii dozelor şi ca doze întreţinere (vezi pct. 4.2).

Datele non-clinice non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, şi potenţialul carcinogen. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării la rozătoare şi iepuri, nu s-au observat efecte teratogene dar s-a observat scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării scheletului, la nivele de expunere mai mici sau similare cu expunerea clinică estimată. Deoarece nu s- au putut testa la animale nivele mai mari de expunere ca urmare a severităţii toxicităţii materne, potenţialul teratogen al lamotriginei nu a putut fi stabilit pentru expunere mai mare decât cea clinică.

La şobolani a fost înregistrată o creştere a mortalităţii fetale şi postnatale, în cazul administrării lamotriginei mai târziu în cursul perioadei de gestaţie şi în perioada post-natală precoce. Aceste efecte au fost observate la o expunere similară cu expunerea clinică.

La şobolani tineri, a fost observat un efect asupra învăţării în cadrul testului labirintului Biel, o uşoară întârziere a separării balano-prepuţiale şi permeabilităţii vaginale şi o scădere a greutăţii corporale postnatale la animalele F1 la expuneri de aproximativ două ori mai mari decât expunerile terapeutice la omul adult.

Experimentele la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii de către lamotrigină. Lamotrigina a determinat scăderea concentraţiilor de acid folic la făt, la şobolani. Se presupune că deficitul de acid folic este asociat cu un risc crescut de malformaţii congenitale atât la animale, cât şi la oameni.

Lactoză monohidrat,

Celuloză microcristalină,

Amidonglicolat de sodiu tip A,

Oxid galben de fier (E 172),

Povidonă,

Stearat de magneziu.

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

MEDOCHEMIE LTD. 1-10 Constantinoupoleos st., 3011 Limassol,

Cipru

11416/2019/01-04 11417/2019/01-04 11418/2019/01-04 11419/2019/01-04

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Ianuarie 2019

Ianuatie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .