KINERET prospect medicament 150mg/ml x28 soluție injectabilă în seringă preumplută SWORBIABPUBL

Kineret 100 mg/0,67 ml soluție injectabilă în seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută gradată conține anakinra* 100 mg în 0,67 ml (150 mg/ml).

*Antagonist al receptorilor de interleukină-1 uman (r-metHuIL-1ra) produs în celule de Escherichia coli prin tehnologie ADN recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție injectabilă limpede, incoloră până la alb, care poate conține particule amorfe înrudite cu produsul, translucide până la alb.

Kineret este indicat în asociere cu metotrexat pentru tratamentul semnelor și simptomelor PAR, la adulți cu răspuns inadecvat la administrarea de metotrexat în monoterapie.

Kineret este indicat pentru tratamentul bolii provocate de coronavirusul 2019 (COVID-19) la pacienți adulți cu pneumonie care necesită aport suplimentar de oxigen (oxigen cu flux scăzut sau crescut) și la care există riscul de evoluție a bolii până la insuficiență respiratorie severă determinat de o concentrație plasmatică de receptor solubil pentru activatorul de plasminogen de tip urokinază (suPAR) ≥ 6 ng/ml (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și 5.1).

Kineret este indicat pentru tratamentul următoarelor sindroame febrile periodice autoinflamatorii la adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de minimum 8 luni, cu o greutate de minimum 10 kg:

Kineret este indicat pentru tratamentul CAPS, inclusiv: - Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul cronic infantil neurologic-cutanat-articular (CINCA) - Sindromul Muckle-Wells (MWS) - Sindromul autoinflamator familial la rece (FCAS) Febra mediteraneană familială (FMF)

Kineret este indicat pentru tratamentul febrei mediteraneene familiale (FMF). Kineret trebuie administrat în asociere cu colchicină, dacă este cazul.

Kineret este indicat la adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de 8 luni și peste cu o greutate corporală de 10 kg sau peste pentru tratamentul bolii Still, inclusiv artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIS) și boala Still cu debut la vârsta adultă (BSVA), cu caracteristici sistemice active de activitate moderată până la crescută a bolii sau la pacienții cu activitate continuă a bolii după tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau glucocorticoizi.

Kineret poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu alte antiinflamatoare și medicamente antireumatice de modificatoare ale bolii (DMARD).

Tratamentul cu Kineret trebuie început și supervizat de un medic specialist cu experiență în diagnosticarea și tratamentul PAR, COVID-19, CAPS, FMF, respectiv bolii Still.

Dacă se specifică în indicație, eligibilitatea pacientului pentru tratamentul cu Kineret pe baza valorii suPAR ≥ 6 ng/ml trebuie evaluată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, pct. 4.4 și 5.1).

Doza recomandată de Kineret este de 100 mg administrată o dată pe zi prin injectare subcutanată.

Doza trebuie administrată aproximativ la aceeași oră în fiecare zi.

Doza recomandată de Kineret este de 100 mg administrată o dată pe zi prin injectare subcutanată timp de 10 zile.

CAPS: Adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de minimum 8 luni, cu o greutate de minimum 10 kg

Doza inițială recomandată pentru toate subtipurile de CAPS este de 1-2 mg/kg/zi prin injectare subcutanată. Răspunsul terapeutic se reflectă în primul rând prin reducerea simptomelor clinice, cum sunt febră, erupții cutanate, dureri ale articulațiilor și cefalee, dar și a markerilor serici de inflamație (concentrațiile PCR/SAA) sau a aparițiej acutizărilor semnelor.

De obicei, pacienții sunt foarte bine controlați prin menținerea dozei inițiale recomandate (1-2 mg/kg/zi).

Creșterea dozei poate deveni necesară în decurs de 1-2 luni în funcție de răspunsul terapeutic. Doza uzuală de întreținere pentru CAPS în formă severă este de 3-4 mg/kg/zi, doză care poate fi ajustată la maximum 8 mg/kg/zi.

Pe lângă evaluarea simptomelor clinice și a markerilor de inflamație în CAPS în formă severă, evaluările inflamației SNC inclusiv a urechii interne (RMN sau TC, puncție lombară și audiologie) și a ochilor (evaluări oftalmologice) sunt recomandate după primele 3 luni de tratament și ulterior, la fiecare 6 luni, până se identifică dozele de tratament eficiente. Atunci când pacienții sunt bine controlați din punct de vedere clinic, monitorizarea SNC și oftalmologică poate fi efectuată anual.

Doza recomandată pentru pacienți cu greutatea de minim 50 kg este de 100 mg/zi administrată prin injecție subcutanată. La pacienții cu greutatea sub 50 kg doza se stabilește în funcție de greutatea corporală, cu o doză recomandată de 1-2 mg/kg/zi.

Doza recomandată pentru pacienții cu greutatea de minim 50 kg este de 100 mg/zi administrată prin injecție subcutanată. La pacienții cu greutatea sub 50 kg doza se stabilește în funcție de greutatea corporală, cu o doză inițială de 1-2 mg/kg/zi.

Răspunsul la tratament trebuie evaluat după 1 lună. În caz de manifestări sistemice persistente, doza poate fi ajustată la copii sau medicul curant trebuie să reevalueze continuarea tratamentului cu Kineret.

PAR și COVID-19: Nu este necesară ajustarea dozei. Dozele și modul de administrare sunt aceleași ca în cazul adulților cu vârste cuprinse între 18 și 64 de ani.

CAPS: Datele privind pacienții vârstnici sunt limitate. Nu se așteaptă să fie necesare ajustări ale dozei.

Boala Still: Datele privind pacienții vârstnici sunt limitate. Nu se așteaptă să fie necesare ajustări ale dozei.

Copii și adolescenți (< 18 ani)

Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta sub 8 luni.

PAR: Eficacitatea Kineret la copii cu PAR (AJI) cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu a fost încă stabilită.

COVID-19: Eficacitatea Kineret la copii și adolescenți cu COVID-19 cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu a fost încă stabilită.

CAPS: Dozele și modul de administrare la copii și la sugarii în vârstă de minimum 8 luni, cu o greutate de minimum 10 kg sunt aceleași ca și la pacienții adulți cu CAPS, în funcție de greutatea corpului.

FMF: La copiii cu greutatea sub 50 kg doza se stabilește în funcție de greutatea corporală, cu o doză recomandată de 1-2 mg/kg/zi, la pacienții cu greutatea de 50 kg sau peste se administrează 100 mg/zi. La copiii cu răspuns inadecvat doza poate fi crescută până la 4 mg/kg/zi.

Datele privind eficacitatea Kineret la copii cu FMF cu vârsta sub 2 ani sunt limitate.

Boala Still: La copiii cu greutatea sub 50 kg doza se stabilește în funcție de greutatea corporală, cu o doză inițială de 1-2 mg/kg/zi, la pacienții cu greutatea de 50 kg sau peste se administrează 100 mg/zi. La copiii cu răspuns inadecvat doza poate fi crescută până la 4 mg/kg/zi.

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B

Child-Pugh).

Kineret trebuie administrat cu precauție la bolnavii cu insuficiență hepatică severă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CLcr 60 - 89 ml/min).

Kineret trebuie administrat cu precauție la bolnavii cu insuficiență renală moderată (CLcr 30 - 59 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, inclusiv dializă, trebuie avută în vedere administrarea dozei prescrise de Kineret o dată la două zile.

Kineret se administrează prin injectare subcutanată.

Kineret este livrat gata de utilizare într-o seringă preumplută gradată. Seringa preumplută gradată permite doze cuprinse între 20 și 100 mg. Din moment ce doza minimă este de 20 mg, seringa nu este potrivită pentru pacienți copii cu o greutate sub 10 kg. Seringa preumplută nu trebuie agitată. Instrucțiunile de utilizare și de manipulare sunt prezentate la pct. 6.6.

Se recomandă alternarea locurilor de injectare pentru a se evita disconfortul la locul de injectare.

Răcirea locului de injectare, încălzirea lichidului injectabil la temperatura camerei, utilizarea tampoanelor reci (înainte și după injectare) și utilizarea de glucocorticoizi și antihistaminice locale după injectare pot atenua semnele și simptomele reacțiilor la locul injectării.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau la proteinele derivate din E. coli.

Tratamentul cu Kineret nu trebuie început la bolnavii cu neutropenie (NAN <1,5 x 109/l) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacțiile alergice, inclusiv reacții anafilactice și angioedem, au fost raportate cu o frecvență redusă.

Majoritatea acestor reacții au fost erupții cutanate maculo-papulare sau urticariene.

Dacă apare o reacție alergică severă, trebuie oprită administrarea de Kineret și trebuie început tratamentul adecvat.

În studiile clinice s-au observat creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. Aceste creșteri nu au fost asociate cu semne sau simptome de afectare hepatocelulară, cu excepția unui pacient cu AJIS care a prezentat hepatită gravă asociată cu o infecție cu citomegalovirus.

În timpul utilizării după punerea pe piață a medicamentului au fost raportate evenimente hepatice care nu au afectat funcția hepatică. Majoritatea pacienților au fost tratați pentru boala Still sau au prezentat factori predispozanți, de exemplu antecedente de creșteri ale transaminazelor. În plus, în timpul tratamentului cu Kineret au fost raportate cazuri de hepatită non-infecțioasă, inclusiv evenimente ocazionale de insuficiență hepatică acută, la pacienții cu boala Still.

Evenimentele hepatice la pacienții cu boala Still survin predominant în prima lună de tratament cu

Kineret. Trebuie avută în vedere testarea de rutină a enzimelor hepatice în prima lună, în special dacă pacientul prezintă factori predispozanți sau manifestă simptome care indică o disfuncție hepatică.

Eficacitatea și siguranța administrării de Kineret la bolnavii cu AST/ALT ≥1,5 x limita superioară a valorilor normale nu au fost evaluate.

Utilizarea de Kineret s-a asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave (1,8%) față de placebo (0,7%) la pacienții cu PAR. La un număr redus de pacienți cu astm bronșic, incidența infecțiilor grave a fost mai mare la pacienții tratați cu Kineret (4,5%) față de cei cărora li s-a administrat placebo (0%), aceste infecții fiind legate în principal de tractul respirator.

Nu s-au evaluat siguranța și eficacitatea administrării de Kineret la pacienții cu infecții cronice și grave.

Tratamentul cu Kineret nu trebuie început la bolnavii cu infecții active. Tratamentul cu Kineret trebuie întrerupt la bolnavii cu PAR dacă se dezvoltă o infecție gravă. La bolnavii cu CAPS sau FMF cărora li s-a administrat Kineret, există riscul de acutizări ale bolii la întreruperea tratamentului cu Kineret. Cu monitorizare atentă, tratamentul cu Kineret poate fi continuat și în timpul unei infecții grave. Tratamentul cu Kineret pentru COVID-19 poate fi continuat în pofida infecțiilor (secundare).

Medicii trebuie să fie precauți în cazul administrării de Kineret la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cu afecțiuni preexistente care le pot crește predispoziția de a face aceste infecții.

Nu se cunoaște siguranța administrării de Kineret la persoanele cu tuberculoză latentă. Au existat rapoarte de tuberculoză la pacienții cărora li s-au administrat câteva regimuri cu tratament biologic anti-inflamator. Pacienții trebuie să fie examinați pentru tuberculoză latentă înainte de începerea tratamentului cu Kineret. De asemenea, trebuie luate în considerare ghidurile medicale disponibile.

Alte tratamente anti-reumatice au fost asociate cu reactivarea hepatitei B. Prin urmare, și examinarea pentru hepatită virală trebuie să fie efectuată conform recomandărilor publicate înaintea începerii tratamentului cu Kineret.

Kineret se elimină prin filtrare glomerulară și metabolizare tubulară ulterioară. În consecință, clearance-ul plasmatic al Kineret scade odată cu reducerea funcției renale.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CLcr 60 - 89 ml/min).

Kineret trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală moderată (CLcr 30 - 59 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, inclusiv dializă, trebuie avută în vedere administrarea dozei prescrise de Kineret o dată la două zile.

Kineret s-a asociat în mod frecvent cu neutropenie (NAN < 1,5 x 109/l) în studiile controlate cu placebo în PAR, iar cazuri de neutropenie au fost observate la bolnavii cu COVID-19, CAPS și boala Still. Pentru mai multe informații legate de neutropenie, vezi pct. 4.3 și 4.8.

Nu trebuie început tratamentul cu Kineret la pacienții cu neutropenie (NAN < 1,5 x 109/l). Se recomandă determinarea numărului de neutrofile înainte de începerea tratamentului cu Kineret, iar în timpul tratamentului cu Kineret lunar în primele 6 luni de tratament și trimestrial după aceea. La pacienții care devin neutropenici (NAN < 1,5 x 109/l), NAN trebuie monitorizat cu atenție, iar tratamentul cu Kineret trebuie întrerupt. Nu s-au evaluat siguranța și eficacitatea tratamentului cu Kineret la bolnavii cu neutropenie.

În timpul utilizării ulterioare punerii medicamentului pe piață au fost raportate evenimente de boală pulmonară interstițială, proteinoză alveolară pulmonară și hipertensiune arterială pulmonară, în principal la pacienții copii și adolescenți cu boala Still tratați cu inhibitori ai IL-6 și IL-1, inclusiv Kineret. Pacienții cu trisomie 21 par a fi suprareprezentați. În cadrul studiilor clinice pentru indicația de boală Still, sponsorizate de companie, nu au fost raportate astfel de evenimente. În cadrul unui studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței, efectuat la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, un pacient a prezentat un eveniment pulmonar grav, o boală pulmonară interstițială nespecificată. În studiu nu a existat niciun pacient cu proteinoză alveolară pulmonară sau cu hipertensiune arterială pulmonară. Nu a putut fi stabilită o relație de cauzalitate între Kineret și evenimentele pulmonare.

Reacția la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (sindrom DRESS) a fost rareori raportată la pacienții tratați cu Kineret, apărând în special la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică sistemică (AJIS). Pacienții cu sindrom DRESS pot necesita spitalizare, întrucât această afecțiune poate fi letală. Dacă sunt prezente semne și simptome de sindrom DRESS și nu poate fi stabilită o altă etiologie, administrarea Kineret trebuie întreruptă și trebuie luat în considerare un alt tratament.

Nu s-a studiat impactul tratamentului cu Kineret asupra unor boli maligne preexistente. Prin urmare, nu se recomandă administrarea de Kineret la pacienți cu boli maligne preexistente.

Pacienții cu PAR pot prezenta un risc mai mare (în medie, de 2-3 ori) de apariție a unui limfom. În studiile clinice, cu toate că pacienții tratați cu Kineret au avut o incidență mai mare a limfomului față de rata așteptată în populația generală, aceasta este corespunzătoare ratei raportate în general la pacienții cu PAR.

În studiile clinice, incidența necorectată a ratei bolilor maligne a fost aceeași la pacienții tratați cu

Kineret și la cei tratați cu placebo și nu a diferit de cea observată în cadrul populației generale. Mai mult, incidența globală a bolilor maligne nu a crescut în decursul a 3 ani de expunere a pacientului la Kineret.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo (n = 126), nu s-a observat vreo diferență între răspunsurile umoral evidențiate prin anticorpi anti-tetanos între grupurile tratate cu Kineret și, respectiv, cu placebo atunci când s-a administrat un vaccin cu anatoxină tetanică/difterică în același timp cu Kineret. Nu sunt disponibile date despre efectul vaccinării cu alte antigene inactivate sau vaccinuri împotriva COVID-19 la pacienții care utilizează Kineret.

Nu sunt disponibile date nici asupra efectelor vaccinurilor cu virusuri vii sau asupra transmiterii infecției secundară administrării vaccinurilor cu virusuri vii la pacienții care utilizează Kineret. De aceea, vaccinurile cu virusuri vii nu trebuie administrate în același timp cu Kineret.

S-a înrolat în studiile clinice un număr total de 752 de pacienți cu PAR, cu vârste de peste 65 de ani, inclusiv 163 de bolnavi cu vârste de peste 75 de ani și 173 de pacienți cu COVID-19 cu vârsta de peste 65 de ani. Nu s-au evidențiat diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea administrării între aceștia și pacienții mai tineri. Există o experiență limitată în tratarea pacienților vârstnici cu CAPS, FMF și boala Still. Deoarece, în general, există o incidență mai mare a infecțiilor la pacienții vârstnici, aceștia trebuie tratați cu precauție deosebită.

Administrarea simultană de Kineret și de etanercept s-a asociat cu un risc crescut al infecțiilor grave și al neutropeniei comparativ cu utilizarea etanerceptului în monoterapie la bolnavii cu PAR. Această asociere terapeutică nu a prezentat beneficii clinice crescute.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kineret și etanercept sau alți antagoniști ai TNF-α (vezi pct. 4.5).

Efectul tratamentului cu Kineret nu a fost stabilit la pacienții cu COVID-19 cu valoarea suPAR < 6 ng/ml.

Tratamentul cu Kineret nu trebuie inițiat la pacienți care necesită ventilație mecanică non-invazivă sau invazivă sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO), întrucât eficacitatea nu a fost stabilită la aceste grupe de pacienți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 100 mg, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunile dintre Kineret și alte medicamente. Nu s-au observat în cadrul studiilor clinice interacțiuni între Kineret și alte medicamente (inclusiv medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene, glucocorticoizi și DMARD).

Într-un studiu clinic în care pacienților cu PAR li s-a administrat tratament de fond cu metotrexat, pacienții tratați cu Kineret și etanercept au prezentat un procent mai mare de infecții grave (7%) și neutropenie decât pacienții tratați doar cu etanercept și mai mare decât cel observat în studiile precedente în care Kineret a fost utilizat singur. Tratamentul concomitent cu Kineret și cu etanercept nu a prezentat beneficii clinice crescute.

Nu se recomandă administrarea concomitentă de Kineret și etanercept sau alți antagoniști ai TNF-α (vezi pct. 4.4).

Formarea enzimelor CYP450 este suprimată de concentrațiile crescute de citokine (de exemplu, IL-1) în timpul inflamației cronice. Astfel, este de așteptat ca pentru un antagonist al receptorilor IL-1, cum este anakinra, formarea enzimelor CYP450 să poată fi reglată în timpul tratamentului. Acest lucru este relevant din punct de vedere clinic pentru substraturile CYP450 cu un indice terapeutic restrâns (de exemplu warfarină și fenitoină). La începerea și la terminarea tratamentului cu Kineret la pacienții cărora li se administrează aceste tipuri de medicamente, poate fi relevant să se ia în considerare monitorizarea terapeutică a efectului sau a concentrației acestor medicamente și este posibil să fie necesară ajustarea dozei individuale a medicamentului.

Pentru informații despre vaccinări, vezi pct. 4.4.

Datele provenite din utilizarea anakinrei la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea anakinra în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă anakinra/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Kineret.

Nu sunt relevante.

În toate studiile controlate cu placebo la bolnavii cu PAR, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în cazul administrării de Kineret au fost reacții la locul de injectare (RLI), care au fost de intensitate medie până la moderată la majoritatea pacienților. Motivul cel mai frecvent de retragere a pacienților cu PAR cărora li s-a administrat Kineret din cadrul studiilor a fost reacția la locul de injectare. Incidența reacțiilor adverse grave în cadrul studiilor de PAR în cazul utilizării dozei recomandate de Kineret (100 mg/zi) a fost comparabilă cu cea observată în cazul administrării de placebo (7,1% față de 6,5% în grupul placebo). Incidența infecțiilor severe a fost mai mare la pacienții tratați cu Kineret față de cei cărora li s-a administrat placebo (1,8% față de 0,7%). Scăderea numărului neutrofilelor a apărut mai frecvent la pacienții tratați cu Kineret față de placebo.

Datele despre reacțiile adverse în cazul COVID-19 se bazează pe un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 405 pacienți cu pneumonie cauzată de COVID-19 tratați cu Kineret (studiul SAVE-MORE). Incidența reacțiilor adverse grave în grupul de tratament cu anakinra a fost comparabilă cu cea din grupul cu administrare de placebo. S-au raportat neutropenie, creștere a valorilor la testele funcționale hepatice, erupție cutanată și reacții la nivelul locului de injectare mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Kineret, comparativ cu placebo. Profilul global de siguranță la pacienții cu COVID-19 tratați cu Kineret este similar celui aferent pacienților cu PAR tratați cu Kineret.

Datele despre reacțiile adverse la pacienții cu CAPS se bazează pe un studiu deschis efectuat la 43 de pacienți cu NOMID/CINCA tratați cu Kineret pe o perioadă de până la 5 ani, cu o expunere totală la Kineret de 159,8 pacienți-ani. În timpul unui studiu de 5 ani, 14 pacienți (32,6%) au raportat 24 de evenimente grave. Unsprezece evenimente grave la 4 (9,3%) pacienți au fost asociate cu Kineret. Niciunui pacient nu i s-a întrerupt tratamentul cu Kineret din cauza reacțiilor adverse.

Datele privind evenimentele adverse la pacienții cu boala Still se bazează pe un studiu în regim parțial deschis și parțial orb, controlat cu placebo, efectuat la 15 pacienți cu AJIS tratați timp de până la 1,5 ani și pe un studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 12 pacienți adulți, copii și adolescenți cu boala Still tratați (6 cu Kineret și 6 cu placebo) timp de 12 săptămâni și monitorizați timp de încă 4 săptămâni. În plus, un studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței, efectuat la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, rapoartele privind evenimentele adverse după punerea medicamentului pe piață și studiile publicate constituie date de susținere.

Datele privind evenimentele adverse la pacienții cu FMF se bazează pe rapoartele privind evenimentele adverse după punerea medicamentului pe piață și studiile publicate.

Nu există niciun indiciu nici din aceste studii, nici din rapoartele privind reacțiile adverse după punerea pe piață că profilul general de siguranță la pacienții cu CAPS; FMF sau boala Still ar diferi de cel al pacienților cu PAR, cu excepția observării după punerea medicamentului pe piață a unei frecvențe mai crescute a evenimentelor hepatice raportate la pacienții cu boala Still. Prin urmare, tabelul cu reacții adverse de mai jos se aplică tratamentului cu Kineret pentru PAR, CAPS; FMF și boala Still. În timpul tratamentului de lungă durată al PAR, CAPS și bolii Still, profilul de siguranță rămâne neschimbat în timp.

Reacțiile adverse sunt listate în conformitate cu categoriile de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite conform următoarei convenții: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Clasificare MeDRA pe Frecvență Reacție adversă aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Frecvente (≥1/100 și <1/10) Infecții grave

Tulburări hematologice și Frecvente (≥1/100 și <1/10) Neutropenie limfatice Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Reacții alergice, inclusiv reacții

(≥1/1000 și <1/100) anafilactice, angioedem, urticarie și prurit Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente (≥1/10) Cefalee

Tulburări hepatobiliare Mai puțin frecvente Valori crescute ale enzimelor

(≥1/1000 și <1/100) hepatice Cu frecvență necunoscută Hepatită non-infecțioasă (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente (≥1/10) Reacție la nivelul locului de locului de administrare injectare

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin frecvente Erupții cutanate subcutanat (≥1/1000 și <1/100)

Investigații diagnostice Foarte frecvente (≥1/10) Valori crescute ale colesterolului

în sânge Infecții grave

Incidența infecțiilor grave în studiile de PAR efectuate cu doza recomandată (100 mg/zi) a fost de 1,8% la pacienții tratați cu Kineret și de 0,7% la cei tratați cu placebo. În cazul unor perioade de observare de până la 3 ani, rata infecțiilor grave a rămas stabilă în timp. Infecțiile observate au constat mai ales din infecții bacteriene, cum sunt celulită, pneumonie, infecții osoase și articulare. Cei mai mulți pacienți au continuat tratamentul cu medicamentul studiat după vindecarea infecției.

În cadrul studiului clinic efectuat la pacienți cu COVID-19, au fost frecvente infecțiile secundare grave; cu toate acestea, au fost observate mai puțin frecvent la pacienții tratați cu Kineret, comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo.

În cadrul unui studiu efectuat la 43 de pacienți cu CAPS urmăriți pe o perioadă de până la 5 ani, frecvența infecțiilor grave a fost de 0,1/an, cele mai frecvente fiind pneumonia și gastroenterita. Tratamentul cu Kineret a fost întrerupt temporar la un pacient, iar toți ceilalți pacienți au continuat tratamentul cu Kineret în timpul infecțiilor.

În cadrul unui studiu efectuat la 15 pacienți cu AJIS monitorizaţi timp de până la 1,5 ani, un pacient a prezentat hepatită gravă în asociere cu o infecție cu citomegalovirus. În cadrul unui studiu efectuat la 11 pacienți cu boala Still (AJIS și BSVA) randomizați pentru administrare de Kineret (6 pacienți) sau placebo (5 pacienți) și monitorizați timp de 16 săptămâni, nu au fost raportate infecții grave. În cadrul unui studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței, efectuat cu Kineret la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, monitorizați timp de până la peste 9 ani (durata medie a unui ciclu de tratament cu Kineret a fost de 17,0 (abatere standard 21,1) luni, iar durata mediană a fost de 8,9 luni), au fost raportate infecții grave la 13 pacienți. Din perioada ulterioară punerii pe piață și din studiile publicate, în ceea ce privește raportările de evenimente adverse, nu există indicii că tipul și severitatea infecțiilor la pacienții cu FMF ar diferi de cele observate la pacienții cu PAR, CAPS sau boala Still.

În studiile clinice și în timpul utilizării după punerea pe piață a medicamentului, s-au observat cazuri rare de infecții cu germeni oportuniști, care au inclus infecții fungice, micobacteriene, bacteriene și virale. S-au observat infecții la nivelul tuturor organelor, aparatelor și sistemelor și s-a raportat apariția acestora la pacienți cărora li s-a administrat Kineret în monoterapie sau în asociere cu medicamente imunosupresoare.

În studiile de PAR controlate cu placebo efectuate cu Kineret, tratamentul s-a asociat cu reduceri mici ale valorilor medii ale numărului total de leucocite și ale valorii absolute a numărului de neutrofile (NAN). S-a raportat neutropenie (NAN < 1,5 x 109/l) la 2,4% dintre pacienții tratați cu Kineret comparativ cu 0,4% dintre cei tratați cu placebo. Niciunul dintre acești pacienți nu a avut infecții grave asociate cu neutropenia.

În cadrul studiului clinic efectuat la pacienți cu COVID-19 au fost raportate evenimente de neutropenie la 3,0% dintre pacienții tratați cu Kineret și la 0,5% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Toate evenimentele adverse de neutropenie au avut un grad scăzut sau moderat de severitate.

În cadrul unui studiu efectuat la 43 de pacienți cu CAPS urmăriți pe o perioadă de până la 5 ani, neutropenia a fost raportată la 2 pacienți. Ambele cazuri de neutropenie au fost rezolvate în timp cu tratamentul continuu cu Kineret.

În cadrul unui studiu efectuat la 15 pacienți cu AJIS monitorizaţi timp de până la 1,5 ani s-a raportat un eveniment de neutropenie tranzitorie. În cadrul unui studiu efectuat la 11 pacienți cu boala Still (AJIS și BSVA) randomizați la administrarea de Kineret (6 pacienți) sau placebo (5 pacienți) și monitorizați timp de 16 săptămâni, nu a fost raportată neutropenie. În cadrul unui studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței, efectuat la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, monitorizați timp de până la peste 9 ani (durata medie a unui ciclu de tratament cu Kineret a fost de 17,0 (abatere standard 21,1) luni, iar durata mediană a fost de 8,9 luni), au fost raportate 5 evenimente de neutropenie, incluzând 1 eveniment de neutropenie febrilă.

În studiile clinice efectuate la pacienții cu PAR, trombocitopenia a fost raportată la 1,9% dintre pacienții tratați, comparativ cu 0,3% în grupul tratat cu placebo. Trombocitopenia a fost de intensitate ușoară, respectiv, numărul de trombocite a fost >75 x109/l. Trombocitopenia de intensitate ușoară a fost observată și la pacienții cu CAPS.

În timpul utilizării după punerea pe piață a medicamentului Kineret, a fost raportată trombocitopenia, inclusiv rapoarte ocazionale de cazuri indicând trombocitopenie severă (respectiv, un număr de trombocite <10 x109/l).

Reacțiile alergice, inclusiv reacții anafilactice, angioedem, urticarie, erupții cutanate și prurit, au fost raportate cu o frecvență redusă cu Kineret. Cea mai mare parte din aceste reacții au fost erupții cutanate maculo-papulare sau urticariene.

În cadrul unui studiu efectuat la 43 de pacienți cu CAPS urmăriți pe o perioadă de până la 5 ani, nicio reacție alergică nu a fost gravă și niciun eveniment nu a necesitat întreruperea tratamentului cu Kineret.

În cadrul unui studiu efectuat la 15 pacienți cu AJIS monitorizaţi pe o perioadă de până la 1,5 ani, nicio reacție alergică nu a fost gravă și niciun eveniment nu a necesitat întreruperea tratamentului cu Kineret. În cadrul unui studiu efectuat la 11 pacienți cu boala Still (AJIS și BSVA) randomizați la administrarea de Kineret (6 pacienți) sau placebo (5 pacienți) și monitorizați timp de 16 săptămâni, nu au fost raportate reacții alergice.

În cadrul unui studiu efectuat la 12 pacienți cu FMF tratați timp de 4 luni cu Kineret în cadrul unui studiu randomizat controlat publicat, nicio reacție alergică nu a fost raportată ca fiind gravă și niciun eveniment nu a necesitat întreruperea tratamentului cu Kineret.

În cadrul studiului clinic efectuat la pacienți cu COVID-19, nicio reacție alergică nu a fost considerată ca fiind asociată cu Kineret.

În studii clinice de PAR, până la 3% dintre pacienții adulți au fost depistați seropozitiv cel puțin o dată în timpul studiului pentru anticorpi neutralizanți anti-anakinra. Apariția anticorpilor a fost de obicei tranzitorie și nu s-a asociat cu reacții adverse clinice sau cu scăderea eficacității. În plus, într-un studiu clinic, 6% din 86 pacienți copii și adolescenți cu AJI, niciunul dintre aceștia nefiind unul dintre cei 15 pacienți cu subtipul AJIS, au fost depistați seropozitiv cel puțin o dată în timpul studiului pentru anticorpi neutralizanți anti-anakinra. În cadrul unui studiu clinic efectuat cu 6 pacienți randomizați la administrarea de anakinra timp de 12 săptămâni pentru boala Still (AJIS și BSVA), toți pacienții au dezvoltat AAM, însă niciunul dintre pacienți nu a fost depistat seropozitiv la testul pentru anticorpi neutralizanți anti-anakinra.

Majoritatea pacienților cu CAPS care au participat la Studiul 03-AR-0298 au dezvoltat anticorpi împotriva medicamentului anakinra. Acest lucru nu a fost asociat cu niciun efect important din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

În studiile clinice au fost observate creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. Aceste creșteri nu au fost asociate cu semnele sau simptomele de afectare hepatocelulară, cu excepția unui pacient cu AJIS care a prezentat hepatită gravă asociată cu o infecție cu citomegalovirus.

În timpul utilizării după punerea pe piață a medicamentului, s-au primit rapoarte de caz izolate, care indicau hepatită non-infecțioasă. Evenimentele hepatice în timpul utilizării de după punerea pe piață au fost raportate în principal la pacienții tratați pentru boala Still și la pacienții cu factori predispozanți, de exemplu antecedente de creșteri ale transaminazelor înainte de începerea tratamentului cu Kineret.

RLI apar de obicei în decurs de 2 săptămâni de tratament și dispar în decurs de 4-6 săptămâni. Apariția

RLI la pacienții care nu au prezentat anterior RLI a fost mai puțin frecventă după prima lună de tratament.

La pacienții cu PAR, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent și în mod consecvent în asociere cu administrarea de Kineret au fost reacțiile la nivelul locului de injectare (RLI). Majoritatea (95%) din RLI au fost de intensitate ușoară până la moderată. Acestea s-au caracterizat, de obicei, printr-una sau mai multe dintre următoarele: eritem, echimoză, inflamație și durere. În cazul administrării unei doze de 100 mg/zi, 71% dintre pacienții cu PAR au prezentat o RLI comparativ cu doar 28% dintre cei cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul unui studiu efectuat la 43 de pacienți cu CAPS urmăriți pe o perioadă de până la 5 ani, niciun pacient nu a întrerupt definitiv sau temporar tratamentul cu Kineret din cauza reacțiilor la nivelul locului de injectare.

În cadrul unui studiu efectuat la 15 pacienți cu AJIS urmăriți timp de până la 1,5 ani, reacțiile adverse asociate tratamentului cu Kineret raportate cel mai frecvent și consecvent au fost RLI. Unul din cei 15 pacienți a întrerupt tratamentul din cauza RLI. În cadrul unui studiu controlat cu placebo efectuat la 11 pacienți cu boala Still (AJIS și BSVA) randomizați la administrarea de Kineret (6 pacienți) sau placebo (5 pacienți), timp de 12 săptămâni, RLI au survenit în ambele grupuri de tratament, toate fiind ușoare ca grad de severitate. Niciun pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza RLI. În cadrul unui studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței, efectuat la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, monitorizați timp de până la peste 9 ani (durata medie a unui ciclu de tratament cu Kineret a fost de 17,0 (abatere standard 21,1) luni, iar durata mediană a fost de 8,9 luni), RLI de intensitate moderată sau severă au avut o rată a incidenței de 1,6 la 100 pacient-ani.

La pacienții cu FMF, tipurile și frecvențele RLI sunt similare cu cele observate în cazul PAR și al

AJIS. La pacienții cu FMF au apărut și întreruperi ale tratamentului din cauza RLI.

La pacienții cu COVID-19 tratați cu Kineret, reacțiile la nivelul locului de injectare au fost raportate cu frecvență scăzută.

În studiile clinice la pacienții cu PAR, 775 de pacienți au fost tratați cu doze zilnice de Kineret de 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg sau 2 mg/kg și s-a observat o creștere între 2,4% și 5,3% a concentrațiilor totale ale colesterolului la 2 săptămâni după începerea tratamentului cu Kineret, fără a exista o relație doză-răspuns. Un model similar a fost observat după 24 de săptămâni de tratament cu Kineret. Tratamentul cu placebo (n=213) a avut drept rezultat o descreștere de aproximativ 2,2% a concentrațiilor totale ale colesterolului în săptămâna 2 și de 2,3% în săptămâna 24. Nu sunt disponibile date pentru colesterolul LDL sau HDL.

Kineret a fost studiat la 36 de pacienți cu CAPS, 21 pacienți cu AJIS și 71 pacienți cu alte forme de

AJI, cu vârste cuprinse între 8 luni până la 18 ani, pe o perioadă de până la 5 ani. Cu excepția infecțiilor și a simptomelor corelate care au fost raportate mai frecvent la pacienții sub 2 ani, profilul de siguranță a fost similar în toate grupurile de vârstă la copii și adolescenți. În plus, 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still au fost monitorizați timp de până la peste 9 ani în cadrul unui studiu non-intervențional, de lungă durată, de evaluare a siguranței. Profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți și nu s-a relatat nicio reacție adversă nouă relevantă din punct de vedere clinic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu s-au observat efecte toxice limitante ale dozei în timpul studiilor clinice.

În studiile referitoare la sepsis, la 1015 pacienți s-a administrat Kineret intravenos în doze de până la 2 mg/kg/oră (~35 de ori doza recomandată pentru PAR) timp de 72 ore. Profilul evenimentelor adverse apărute în aceste studii nu prezintă nicio diferență semnificativă față de cea observată în studiile referitoare la poliartrita reumatoidă.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC03

Anakinra neutralizează activitatea biologică a interleukinei-1α (IL-1α) și a interleukinei-1β (IL-1β) prin inhibarea competitivă a legării acestora de receptorul de tip I al interleukinei-1 (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) este o citokină importantă pro-inflamatoare care mediază multe răspunsuri celulare, inclusiv cele importante în inflamația sinovială.

IL-1 este decelată în plasma și lichidul sinovial al pacienților cu poliartrită reumatoidă și s-raportat existența unei corelații între concentrația plasmatică de IL-1 și activitatea bolii. Anakinra inhibă răspunsurile generate in vitro de IL-1, inclusiv inducerea oxidului nitric și a prostaglandinei E2 și/sau sinteza colagenazei de către celulele sinoviale, fibroblaste și condrocite.

La pacienții cu COVID-19, evoluția de la infecție la nivelul tractului respirator inferior (ITRI) până la insuficiență respiratorie severă (IRS) depinde de eliberarea precoce a IL-1α din celulele epiteliale pulmonare infectate viral, care, la rândul său, stimulează producerea ulterioară de citokine, inclusiv IL-1β, la nivelul macrofagelor alveolare.

Au fost identificate mutații spontane în gena CIAS1/NLRP3 la majoritatea bolnavilor cu CAPS.

CIAS1/NLRP3 codează criopirina, o componentă a proteinei numită inflammasome. Componenta inflammasome activată duce la o maturare proteolitică și o secreție de IL-1β, care are o gamă largă de efecte, inclusiv inflamația sistemică. Bolnavii cu CAPS netratați se caracterizează prin concentrații de PCR, SAA și IL-6 crescute în comparație cu concentrațiile plasmatice normale. Administrarea de Kineret are ca rezultat o reducere a numărului de reactanți de fază acută și s-a observat o reducere a gradului de expresie IL-6. Concentrațiile reduse de proteine de fază acută sunt observate în primele săptămâni de tratament.

La pacienții cu FMF, mutația codificării genei MEFV pentru pirină duce la funcționarea defectuoasă și supraproducerea de interleukină-1β (IL-1β) la nivelul inflamazomului FMF. FMF netratată este caracterizată prin creșterea PCR și SAA. Administrarea Kineret are ca rezultat o reducere a numărului de reactanți de fază acută (de exemplu PCR și SAA).

Boala Still, în plus față de diferite grade de artrită, se caracterizează prin aspecte inflamatorii sistemice, de exemplu febră bruscă, erupție cutanată tranzitorie, hepatosplenomegalie, serozită și creșterea reactivilor în faza acută, determinată de activitatea IL-1. La nivel sistemic, se cunoaște că IL-1 determină un răspuns de febră hipotalamică și promovează hiperalgezia. Rolul IL-1 în patogeneza bolii Still a fost demonstrat în studii ex vivo și de expresie genică.

S-a demonstrat siguranța și eficacitatea administrării anakinrei în asociere cu metotrexat la 1790 de pacienți cu PAR, cu vârsta de peste 18 ani, cu diferite grade de severitate a bolii.

Răspunsul clinic la anakinra a apărut în general în primele 2 săptămâni după începerea tratamentului și

a fost susținut în cazul continuării administrării anakinrei. Răspunsul clinic maxim a fost în general observat în primele 12 săptămâni după începerea tratamentului.

Tratamentul asociat cu anakinra și metotrexat a demonstrat o reducere semnificativă statistic și clinic a severității semnelor și simptomelor PAR la pacienți care au prezentat un răspuns inadecvat la administrarea de metotrexat în monoterapie (38% față de 22% dintre pacienți au prezentat răspuns terapeutic conform criteriului ACR20). Ameliorări semnificative se observă în cazul durerii, numărul articulațiilor dureroase, funcția fizică (scor HAQ), reactanții de fază acută și la evaluarea globală efectuată de către medic și pacient.

Într-unul din studiile clinice cu anakinra, s-au efectuat radiografii. Acestea nu au evidențiat vreun efect de deteriorare a cartilajului articular.

Siguranța și eficacitatea Kineret au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu pneumonie cauzată de COVID-19 cu vârsta ≥ 18 ani care prezentau un risc de apariție a insuficienței respiratorii acute. Pacienții din grupurile înrolate în studiul SAVE-MORE au fost spitalizați cu pneumonie asociată COVID-19 confirmată (ITRI confirmată radiologic prin radiografie toracică sau TC) și s-a considerat că prezintă risc de apariție a IRS determinat printr-o creștere a valorii suPAR (≥ 6 ng/ml). Pacienților li s-a determinat valoarea suPAR ≥ 6 ng/ml prin kitul de triaj rapid suPARnostic. Acești pacienți nu prezentaseră încă evoluție până la IRS (respectiv criteriile de excludere au fost: raportul pO2/FiO2 sub 150 mmHg sau necesitatea ventilației mecanice, VNI sau ECMO). La majoritatea pacienților s-a administrat aport suplimentar de oxigen cu flux scăzut sau crescut la selectare (81,6%). În studiu au fost înrolați 606 pacienți, iar analiza de eficacitate a fost efectuată la populația cu intenție de tratament (IT) care a constat din 594 pacienți, dintre care 189 pacienți au fost randomizați la grupul cu placebo+tratament standard și 405 pacienți la grupul cu anakinra+tratament standard. Majoritatea pacienților (91,4%) aveau pneumonie severă asociată COVID-19, iar 8,6% dintre pacienți aveau pneumonie moderată asociată COVID-19 la începutul tratamentului. La 85,9% dintre pacienți s-a administrat dexametazonă. Durata medie (DM) a tratamentului cu Kineret a fost 8,4 (2,1) zile. Criteriul final principal al studiului l-a constituit scala ordinală de evoluție clinică (SEC) comparativă cu 11 puncte a OMS între cele două grupuri de tratament până în ziua 28. SEC cu 11 puncte a OMS oferă o valoare a severității bolii într- un interval cuprins între 0 (neinfectat); 1-3 (formă ușoară a bolii), 4-5 (spitalizat - formă moderată a bolii), 6-9 (spitalizat - formă severă a bolii cu grade crescătoare de VNI, VM și ECMO) și 10 (decedat). Dintre pacienții randomizați în studiul SAVE-MORE, 8,6% aveau un scor SEC-OMS inițial de 4; 84,7% aveau un scor SEC-OMS inițial de 5 și 6,7% aveau un scor SEC-OMS inițial de 6.

La pacienții tratați cu Kineret timp de până la 10 zile s-a demonstrat o ameliorare semnificativă a stării clinice, conform SEC-OMS, până în ziua 28, comparativ cu placebo (RG: 0,36 [IÎ 95% 0,26-0,50] P<0,001). Ameliorarea stării clinice a pacienților a fost observată până în ziua 14. Beneficiul tratamentului cu Kineret a fost susținut de o creștere a numărului de pacienți complet recuperați și o reducere a numărului de pacienți care au prezentat evoluție a bolii până la insuficiență respiratorie severă sau deces, comparativ cu placebo. Nu au fost observate semnale noi legate de siguranță sau aspecte îngrijorătoare legate de siguranță în urma utilizării Kineret pentru tratamentul COVID-19.

Siguranța și eficacitatea medicamentului Kineret au fost demonstrate la bolnavii cu CAPS cu diverse grade de severitate a bolii. Într-un studiu clinic ce includea 43 de pacienți adulți, copii și adolescenți (36 de pacienți cu vârste cuprinse între 8 luni și sub 18 ani) cu CAPS în formă severă (NOMID/CINCA și MWS), s-a observat un răspuns clinic la anakinra după 10 zile de la începerea tratamentului la toți pacienții, fiind susținut pe o perioadă de până la 5 ani cu administrarea neîntreruptă de Kineret.

Tratamentul cu Kineret reduce semnificativ manifestările CAPS, inclusiv o reducere a simptomelor de febră, erupții cutanate, dureri articulare, cefalee, fatigabilitate și congestie oculară, care apar frecvent. Se poate vedea o reducere rapidă și susținută a tuturor concentrațiilor de biomarkeri de inflamație; amiloidul seric A (SAA), proteina C reactivă (PCR) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) și se poate observa o normalizare a modificărilor hematologice inflamatorii. În forma gravă de CAPS, tratamentul pe termen lung îmbunătățește manifestările organelor sistemice inflamatorii ale ochiului, urechii interne și SNC. Acuitatea auditivă și vizuală nu s-au deteriorat și mai mult în timpul tratamentului cu anakinra.

Analiza evenimentelor adverse rezultate în urma tratamentului clasificată de prezența mutației CIAS1

a demonstrat că nu s-au înregistrat diferențe majore între grupurile CIAS1 și non-CIAS1 în ratele de raportare ale evenimentelor adverse generale, 7,4, respectiv 9,2. Rate similare au fost obținute pentru grupurile de la nivelul ASC, cu excepția tulburărilor de vedere cu 55 evenimente adverse (rata 0,5), dintre care 35 de hiperemii oculare (care pot fi un simptom și al CAPS) în grupul CIAS1 și 4 evenimente adverse în grupul non-CIAS1 (rata 0,1).

Siguranța și eficacitatea Kineret în tratamentul pacienților cu FMF rezistentă la colchicină a fost demonstrată în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, publicat, cu o perioadă de tratament de 4 luni. Rezultatele de eficacitate primară au fost reprezentate de numărul de episoade pe lună și numărul de pacienți cu o medie < 1 episod pe lună. Au fost înrolați 25 pacienți cu FMF rezistentă la colchicină; 12 pacienți randomizați pentru a li se administra Kineret și 13 pacienți randomizați pentru a li se administra placebo. Numărul mediu de episoade per pacient, pe lună, a fost semnificativ mai redus în rândul celor cărora li se administra Kineret (1,7) în comparație cu placebo (3,5). Numărul de pacienți cu < 1 episod pe lună a fost semnificativ mai crescut în grupul cu Kineret; 6 pacienți în comparație cu niciunul în grupul cu placebo.

Datele suplimentare publicate în cazul pacienților cu FMF cu intoleranță la colchicină sau FMF rezistentă la colchicină au demonstrat că efectul clinic al Kineret este evident atât la nivelul simptomelor clinice ale episoadelor, cât și cu privire la valorile reduse ale markerilor inflamatori, cum sunt PCR și SAA. În studiile publicate, profilul de siguranță al anakinra la pacienții cu FMF a fost în general similar cu cel de la alte indicații.

Eficacitatea și siguranța Kineret în tratamentul bolii Still (AJIS și BSVA) au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 11 pacienți (cu vârste cuprinse între 1 și 51 ani) tratați timp de 12 săptămâni, dintre care la 6 pacienți s-a administrat Kineret. Kineret a fost eficace în tratamentul bolii Still, după cum s-a demonstrat prin superioritatea față de placebo în ceea ce privește răspunsul ACR30 al criteriului final principal de evaluare, cu absența febrei în Săptămâna 2 (valoarea p = 0,0022). Eficacitatea demonstrată a Kineret în ceea ce privește răspunsurile ACR30, ACR50, ACR70 și ACR90 în Săptămâna 2 a fost susținută pe tot parcursul perioadei de tratament de 12 săptămâni. În cadrul studiului nu au existat constatări relevante neașteptate privind siguranța, iar rezultatele au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al Kineret.

Siguranța și eficacitatea au fost demonstrate în cadrul unui studiu randomizat, controlat, publicat, efectuat la 24 pacienți cu AJIS tratați cu Kineret timp de până la 1 an. După o fază în regim orb cu durata de 1 lună, 8 pacienți din 12 din grupul tratat cu Kineret au fost identificați ca respondenți cu ACRpedi30 modificat, comparativ cu 1 pacient din 12 din grupul cu placebo. În același moment temporal, 7 pacienți din 12 din grupul tratat cu Kineret au fost clasificați ca respondenți cu ACRpedi50 și 5 pacienți din 12 ca ACRpedi70, comparativ cu niciun pacient din grupul cu placebo. 16 pacienți au finalizat faza ulterioară în regim deschis și din 7 respondenți în luna 12, 6 au oprit tratamentul cu glucocorticoizi și 5 au avut boală inactivă.

În cadrul unui studiu de cohortă prospectiv, necontrolat, observațional, publicat, efectuat la 20 pacienți cu AJIS cu debut recent. Kineret a fost utilizat ca tratament inițial după lipsa răspunsului la AINS, însă înainte de utilizarea DMARD, glucocorticoizilor sistemici sau a altor medicamente biologice. Tratamentul cu Kineret a determinat normalizarea temperaturii corporale la 18 pacienți din 20. La controlul de monitorizare de 1 an, 18 pacienți din 20 au prezentat cel puțin un răspuns ACRpedi70 adaptat, iar 17 pacienți din 20 au atins un răspuns ACRpedi90 adaptat, precum și boală inactivă.

Un studiu non-intervențional de evaluare a siguranței, efectuat la 306 pacienți copii și adolescenți cu boala Still, a confirmat profilul de siguranță pe termen lung al Kineret, fără constatări noi privind siguranța. Aproximativ jumătate (46,1%) dintre pacienți au fost tratați continuu cu Kineret timp de cel puțin 1 an, iar 28,1% timp de cel puțin 2 ani. Modelul și frecvența evenimentelor adverse, inclusiv ale evenimentelor adverse grave, au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al Kineret. În general, incidența evenimentelor adverse a fost cea mai mare în primele 6 luni de tratament și considerabil mai scăzută în perioadele ulterioare. Nu au existat decese în timpul tratamentului cu Kineret. Câțiva pacienți au încetat tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Principalul motiv de încetare a administrării Kineret l-a constituit lipsa eficacității; cu toate acestea, al doilea cel mai frecvent motiv de încetare a administrării l-a constituit remisia bolii. Tratamentul pe termen lung cu Kineret la pacienții cu AJIS a fost bine tolerat, fără nicio creștere globală a ratei incidenței evenimentelor adverse, inclusiv a sindromului de activare macrofagică (SAM), în timp.

Siguranța și eficacitatea Kineret comparativ cu DMARD au fost raportate în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, în regim deschis, publicat, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 22 pacienți cu BSVA refractară, dependentă de glucocorticoid. În Săptămâna 24, 6 pacienți din 12 cărora li se administra Kineret au prezentat remisie, comparativ cu 2 pacienți din 10 cărora li se administrau DMARD. Pe parcursul unei faze de extensie în regim deschis, conversia sau suplimentarea tratamentului cu comparator a fost posibilă dacă ameliorarea nu a survenit în interval de 24 săptămâni. 17 pacienți au finalizat faza de extensie în regim deschis (Săptămâna 52), iar dintre aceștia 7 din 14 pacienți tratați cu Kineret și 2 din 3 pacienți tratați cu DMARD au prezentat remisie la momentul temporal respectiv.

Datele suplimentare publicate în cazul bolii Still arată că Kineret induce o remisie rapidă a caracteristicilor sistemice, de exemplu febră, erupție cutanată tranzitorie și creșterea reactivilor în faza acută. În multe cazuri, dozele de glucocorticoid pot fi reduse după inițierea tratamentului cu Kineret.

Per total, profilul de eficacitate și siguranță al Kineret este comparabil la pacienții adulți, copii și adolescenți cu CAPS sau boala Still.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kineret la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în CAPS și PAR (AJI) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Kineret a fost studiat într-un studiu multicentric, orb, randomizat, la 86 pacienți cu AJI poliarticulară (vârsta cuprină între 2 și 17 ani) cărora li s-a administrat o doză zilnică subcutanată de 1 mg/kg, până la o doză maximă de 100 mg. Cei 50 de pacienți care au realizat un răspuns clinic după o efectuare a studiului deschis de 12 săptămâni au fost selectați aleatoriu pentru Kineret (25 de pacienți) sau pentru placebo (25 de pacienți), care s-a administrat zilnic timp de încă 16 săptămâni. O subcategorie a acestor pacienți a continuat tratamentul deschis cu Kineret pe o perioadă de până la 1 an într-un studiu extins asociat. În aceste studii s-a observat un profil de reacții adverse similar cu cel observat la pacienții adulți cu PAR. Aceste date ale studiului nu sunt suficiente pentru a demonstra eficacitatea și, în consecință, nu se recomandă administrarea de Kineret la copii și adolescenți cu AJI.

Vezi pct. 4.8.

Biodisponibilitatea absolută a anakinrei după o administrare injectabilă subcutanată in bolus a 70 mg la voluntarii sănătoși (n = 11) este de 95%. Procesul de absorbție este un factor limitant al dispariției anakinrei din plasmă după injectarea subcutanată. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, concentrațiile plasmatice maxime ale anakinrei au fost observate la 3 - 7 ore după administrarea subcutanată a dozelor relevante clinic (1 - 2 mg/kg; n = 18). Concentrația plasmatică s-a redus fără nicio etapă de distribuire vizibilă, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a variat între 4 și 6 ore. La pacienții cu PAR, nu s-a observat vreo acumulare neobișnuită a anakinrei după administrarea subcutanată a dozelor zilnice, timp de până la 24 de săptămâni. Estimările medii (DS) ale clearance- ului (CL/F) și volumul distribuirii (Vd/F) după analiza datelor pe populaționale din două studii PK la 35 de pacienți cu PAR au fost de 105(27) ml/min, respectiv de 18,5(11) l. Datele referitoare la oameni și animale au demonstrat că rinichiul este principalul organ responsabil pentru eliminarea anakinrei. Clearance-ul anakinrei la pacienții cu PAR a crescut odată cu creșterea clearance-ului creatininei.

S-a studiat influența covariabilelor demografice asupra farmacocineticii anakinrei utilizându-se o analiză farmacocinetică populațională efectuată la 341 de pacienți cărora li s-au administrat injectabil subcutanat zilnic doze de anakinra de 30, 75 și 150 mg timp de 24 de săptămâni. Clearance-ul estimat al anakinrei a crescut o dată cu creșterea clearance-ului creatininei și cu masa corporală. Analiza farmacocinetică populațională a demonstrat că valoarea medie a clearance-ului plasmatic după administrarea subcutanată in bolus a fost cu aproximativ 14% mai mare la bărbați față de femei și cu aproximativ 10% mai mare la subiecții < 65 de ani decât la cei ≥ 65 de ani. Totuși, după ajustarea în funcție de clearance-ul creatininei și de greutatea corporală, sexul și vârsta nu au reprezentat factori semnificativi pentru clearance-ul plasmatic mediu. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcție de vârstă sau sex.

În general, farmacocinetica la pacienții cu CAPS este similară cu cea la pacienții cu PAR. La pacienții cu CAPS, s-a observat o liniaritate aproximativă a dozei cu o ușoară tendință către un nivel mai ridicat decât creșterea proporțională. Datele farmacocinetice la copiii sub 4 ani lipsesc, dar experiența clinică este disponibilă de la vârsta de 8 luni. Nu s-a identificat nicio problemă privind siguranța atunci când s-a început cu o doză zilnică recomandată de 1-2 mg/kg. Datele farmacocinetice lipsesc la bolnavii vârstnici cu CAPS. A fost demonstrată distribuirea în lichidul cefalorahidian.

Concentrația medie de anakinra la starea de echilibru, cu doze normalizate, la pacienții cu AJIS (cu vârste cuprinse între 3 și 17 ani), în decurs de 28 săptămâni, a fost comparabilă cu cea observată la pacienții cu PAR.

S-a efectuat un studiu care include 12 pacienți cu disfuncție hepatică (clasa B Child-Pugh) cărora li s-a administrat intravenos o singură doză de 1 mg/kg. Parametrii farmacocinetici nu au diferit foarte mult de voluntarii sănătoși, în afară de o reducere a clearance-ului de aproximativ 30% în comparație cu datele provenite de la un studiu cu voluntari sănătoși. S-a observat o reducere corespunzătoare în clearance-ul creatininei la populația cu boli hepatice. Astfel, reducerea clearance-ului este probabil explicată de o reducere a funcției renale la această populație. Aceste date susțin ideea că nu este necesară o ajustare a dozei pentru pacienții cu disfuncții hepatice din clasa B Child-Pugh. Vezi pct. 4.2.

Clearance-ul mediu plasmatic de Kineret la subiecții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 50-80 ml/min) și moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/min) s-a redus cu 16%, respectiv 50%. La insuficiența renală severă și la bolile renale în fază terminală (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), clearance-ul mediu plasmatic a scăzut cu 70%, respectiv 75%. Mai puțin de 2,5% din doza de Kineret administrată a fost eliminată prin hemodializă sau dializă peritoneală ambulatorie continuă. Aceste date susțin ideea că nu este necesară o ajustare a dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (CLcr 50 - 80 ml/minut). Vezi pct. 4.2.

Anakinra nu a determinat efecte decelabile asupra fertilității, dezvoltării timpurii, dezvoltării embrio- fetale sau a celei peri sau postnatale la șobolani, în cazul utilizării dozelor de până la 100 ori mai mari față de doza recomandată la om (2 mg/kg și zi). Nu s-au observat efecte embrio-fetale la iepuri în cazul utilizării dozelor de 100 ori mai mari față de doza recomandată la om.

Într-o baterie standard de teste proiectate pentru a identifica riscurile de afectare a ADN, anakinra nu a determinat mutații genice bacteriene sau la mamifere. Anakinra nu a determinat creșterea incidenței anomaliilor cromozomiale sau a micronucleilor la nivelul măduvei osoase la șoareci. Nu s-au efectuat studii pe termen lung pentru a evalua potențialul carcinogen al anakinrei. Datele obținute la șoarecii cu exprimare în exces a IL-1ra și de la șoarecii mutanți IL-1ra nu au evidențiat un risc crescut de apariție a tumorilor.

Un studiu specific de interacțiune toxicologică și toxocinetică efectuat la șobolani nu a evidențiat influențarea profilului toxicologic sau farmacocinetic al metotrexatului de către Kineret.

Șobolanii tineri tratați cu doze de până la 100 ori mai mari decât doza la om începând cu ziua 7 după fătare până în adolescență nu au prezentat semne de reacții adverse la tratament.

Acid citric, anhidru

Clorură de sodiu

Edetat disodic dihidrat

Polisorbat 80

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru utilizare în ambulator, Kineret poate fi păstrat la temperatura camerei până la 25°C timp de maxim 72 ore. După ce a fost scos din frigider, Kineret trebuie utilizat în decurs de 72 ore sau aruncat. Odată păstrat la temperatura camerei, Kineret nu trebuie pus înapoi la frigider.

0,67 ml soluție injectabilă în seringă preumplută gradată (din sticlă tip I) cu un dop al pistonului (cauciuc brombutilic) și ac de calibrul 29. Seringa preumplută are o protecție exterioară pentru ac, din plastic rigid, atașată pe un capac interior al acului.

Dimensiunile ambalajelor sunt de 1, 7 sau 28 (ambalaj multiplu care conține 4 ambalaje a câte 7 seringi preumplute) de seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Kineret este o soluție sterilă. Este recomandată unei singure administrări.

A nu se agita. Lăsați seringa preumplută să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare.

Înainte de administrare, inspectați vizual soluția în legătură cu existența particulelor de substanță și a decolorării. Trebuie injectate numai soluțiile limpezi, incolore până la alb care pot conține particule amorfe înrudite cu medicamentul, translucide până la alb.

Prezența acestor particule nu afectează calitatea medicamentului.

Seringa preumplută este de unică folosință. Aruncați toate medicamentele neutilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suedia

EU/1/02/203/005 - ambalaj cu 1

EU/1/02/203/006 - ambalaj cu 7

EU/1/02/203/007 - ambalaj cu 28

Data primei autorizări: 8 martie 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 20 martie 2007

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.