KENGREXAL prospect medicament 50mg x10 pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă CHIESI

Kengrexal 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Fiecare flacon conține cangrelor tetrasodic echivalent cu 50 mg cangrelor. După reconstituire, 1 ml de concentrat conține 10 mg de cangrelor. După diluare, 1 ml de soluție conține 200 micrograme de cangrelor.

Fiecare flacon conține 52,2 mg de sorbitol.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Pulbere pentru concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Kengrexal, administrat în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru reducerea evenimentelor trombotice cardiovasculare la pacienți adulți cu boală arterială coronariană cărora urmează să li se efectueze o intervenție coronariană percutanată (ICP) care nu au primit un inhibitor de P2Y12 oral anterior ICP, și la care terapia orală cu inhibitori de P2Y12 nu este posibilă sau de dorit.

Kengrexal trebuie administrat de un medic cu experiență fie în tratamentul sindroamelor coronariene acute, fie în intervenții coronariene, fiind destinat utilizării specializate pentru tratament acut sau în mediu spitalicesc.

Doza recomandată de Kengrexal pentru pacienții cărora urmează să li se efectueze ICP este de 30 micrograme/kg în bolus intravenos, urmată imediat de 4 micrograme/kg/min în perfuzie intravenoasă. Bolusul și perfuzia trebuie inițiate anterior intervenției și continuate timp de cel puțin două ore, sau pe toată durata intervenției, în funcție de care este mai lungă. La discreția medicului, administrarea perfuziei poate continua pentru o perioadă totală de patru ore, vezi pct. 5.1.

Pacienții trebuie trecuți la terapia orală cu P2Y12 pentru tratament cronic. Pentru tranziție, imediat după terminarea administrării perfuziei cu cangrelor, se va administra o doză de încărcare de terapie orală cu P2Y12 (clopidogrel, ticagrelor sau prasugrel). Alternativ, se poate administra o doză de încărcare de ticagrelor sau prasugrel, însă nu de clopidogrel, cu până la 30 de minute înainte de terminarea perfuziei, vezi secțiunea 4.5.

Utilizarea cu alți agenți anticoagulanți

La pacienții cărora urmează să li se efectueze ICP, trebuie implementată terapia adjunctivă procedurală standard (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥75 ani).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea cangrelorului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Kengrexal este destinat utilizării intravenoase, însă numai după reconstituire și diluare.

Kengrexal se administrează printr-o linie de perfuzare. Volumul bolusului se va administra rapid (<1 minut), din punga în care a fost diluat, prin injectare manuală intravenoasă rapidă sau cu pompă de perfuzie. Verificați ca bolusul să fie administrat în totalitate înainte de începerea ICP. Începeți perfuzia imediat după administrarea bolusului.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

- Sângerare activă sau risc mărit de sângerare din cauza unor tulburări de hemostază și/sau a tulburărilor ireversibile de coagulare, sau din cauza unui traumatism/intervenții chirurgicale majore recente sau hipertensiunii severe necontrolate.

- Orice istoric de accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT). - Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Risc de sângerare

Tratamentul cu Kengrexal poate mări riscul de sângerare.

În studii pivotale realizate la pacienți cărora urmează să li se efectueze ICP, evenimentele hemoragice moderate și ușoare, conform criteriilor GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries), au fost mai frecvente la pacienți tratați cu cangrelor decât la pacienți tratați cu clopidogrel (vezi pct. 4.8).

Cu toate că majoritatea sângerărilor asociate cu utilizarea cangrelorului au apărut la locul puncției arteriale, hemoragia poate apărea oriunde. La orice scădere neexplicată a tensiunii arteriale sau a hematocritului se va avea în vedere posibilitatea apariției unui eveniment hemoragic și încetarea administrării de cangrelor. Cangrelor se va folosi cu precauție la pacienții cu boli asociate cu un risc mărit de sângerare. Cangrelor se va folosi cu precauție la pacienții care iau medicamente care pot mări riscul de sângerare.

Cangrelor are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de trei până la șase minute. Funcția plachetară este restabilită după 60 de minute de la oprirea administrării perfuziei.

Tratamentul cu Kengrexal poate mări riscul de hemoragie intracraniană. În studii pivotale realizate la pacienți cărora urmează să li se efectueze ICP, s-au înregistrat mai multe hemoragii intracraniene după 30 de zile cu cangrelor (0,07%) decât cu clopidogrel (0,02%), dintre care 4 hemoragii cu cangrelor și 1 hemoragie cu clopidogrel au fost fatale. Cangrelor este contraindicat la pacienți cu istoric de accident vascular cerebral/AIT (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Tamponadă cardiacă

Tratamentul cu Kengrexal poate mări riscul de tamponadă cardiacă. În studii pivotale realizate la pacienți cărora urmază să li se efectueze ICP, s-au înregistrat mai multe tamponade cardiace după 30 de zile cu cangrelor (0,12%) decât cu clopidogrel (0,02%). (vezi pct. 4.8).

Efectele asupra funcției renale

În studii pivotale realizate la pacienți cărora urmează să li se efectueze ICP, evenimente de insuficiență renală acută (0,1%), insuficiență renală (0,1%), și creștere a nivelului creatininei serice (0,2%) au fost raportate ca apărând după administrarea cangrelorului în studii clinice (vezi pct. 4.8). La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 15-30 ml/min) a fost raportată o rată mai ridicată de înrăutățire a funcției renale (3,2%) în grupul cu cangrelor, comparativ cu grupul cu clopidogrel (1,4%). În plus, o rată mai ridicată a sângerărilor moderate GUSTO a fost raportată în grupul cu cangrelor (6,7%), comparativ cu grupul cu clopidogrel (1,4%). Cangrelor trebuie folosit cu precauție la acești pacienți.

Reacții de hipersensibilitate pot apărea în urma tratamentului cu Kengrexal. O rată mai ridicată a cazurilor grave de hipersensibilitate a fost înregistrată în grupul cu cangrelor (0,05%), decât în grupul de control (0,007%). Acestea au inclus cazuri de reacții/șoc anafilactic(e) și angioedem, (vezi pct. 4.8).

Risc de dispnee

Tratamentul cu Kengrexal poate mări riscul de dispnee. În studii pivotale realizate la pacienți cărora urmează să li se efectueze ICP, dispneea (inclusiv dispneea de efort fizic), a apărut mai frecvent la pacienți tratați cu cangrelor (1,3%), decât la pacienți tratați cu clopidogrel (0,4%). Majoritatea evenimentelor de dispnee au fost ușoare sau moderate ca severitate, durata medie a dispneei fiind de două ore la pacienții care au primit cangrelor, (vezi pct. 4.8).

Intoleranța la fructoză

Acest medicament conține 52,2 mg sorbitol per fiecare flacon. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament decât dacă este imperios necesar.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Agenți P2Y12 orali (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

Când se administrează clopidogrel în timpul perfuziei cu cangrelor, nu se obține efectul inhibitor anticipat al clopidogrelului asupra plachetelor. Administrarea a 600 mg de clopidogrel imediat după încetarea administrării perfuziei cu cangrelor, produce întregul efect farmacodinamic anticipat. În cadrul studiilor de faza III nu a fost observată nicio întrerupere semnificativă clinic a inhibării P2Y12 la administrarea a 600 mg de clopidogrel imediat după încetarea administrării perfuziei cu cangrelor.

A fost realizat un studiu privind interacțiunile farmacodinamice cu cangrelor și prasugrel, care a demonstrat că cangrelorul și prasugrelul se pot administra concomitent. Pacienții pot fi trecuți de la cangrelor la prasugrel atunci când prasugrelul este administrat imediat după încetarea administrării perfuziei cu cangrelor sau cu până la o oră în prealabil, în mod optim cu 30 de minute înainte de încetarea administrării perfuziei cu cangrelor pentru a limita restabilirea reactivității plachetare. Un studiu privind interacțiunile farmacodinamice a fost efectuat și cu cangrelor și ticagrelor. Nu s-a observat niciun fel de interacțiune cu cangrelorul. Pacienții pot fi trecuți de la cangrelor la ticagrelor fără întreruperea efectului antiplachetar.

Cangrelor a demonstrat inhibarea activării și agregării plachetelor, așa cum o dovedesc agregometria (transmiterea luminii și impedanță), analizele rapide de diagnostic, cum ar fi testul VerifyNow P2Y12 VASP-P și citometria în flux.

După administrarea a 30 micrograme/kg în bolus, urmate de 4 micrograme/kg/min în perfuzie (doza pentru ICP), inhibarea plachetară a fost observată după două minute. Efectul farmacocinetic/farmacodinamic (FC/FD) al cangrelorului se menține constant pe durata administrării perfuziei.

Indiferent de doză, după încetarea administrării perfuziei, nivelurile de cangrelor din sânge scad rapid, funcția plachetară revenind la normal după o oră.

Acid acetilsalicilic, heparină, nitroglicerină

În cadrul unui studiu privind interacțiunile cu aspirina, heparina și nitroglicerina nu au fost observate niciun fel de interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu cangrelorul.

Bivalirudină, heparină cu greutate moleculară mică, fondaparinux, și inhibitori ai GP IIb/IIIa

În studii clinice, cangrelorul a fost administrat în asociere cu bivalirudină, heparină cu greutate moleculară mică, fondaparinux, și inhibitori ai GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatidă, tirofiban), fără niciun efect aparent asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii cangrelorului.

Citocromul P450 (CYP)

Metabolismul cangrelorului nu este dependent de CYP, izoenzimele CYP nefiind inhibate de concentrații terapeutice de cangrelor sau de principalii săi metaboliți.

Proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP)

In vitro a fost observată inhibarea BCRP de metabolitul ARC-69712XX la concentrații relevante clinic. Nu au fost investigate posibilele implicații pentru situația in vivo, însă se recomandă precauție atunci când cangrelorul urmează să fie combinat cu un substrat BCRP.

Datele provenite din utilizarea Kengrexal la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Kengrexal nu este recomandat în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă Kengrexal se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Studiile la animale cu Kengrexal nu au evidențiat efecte asupra parametrilor de fertilitate feminină. La șobolanii masculi tratați cu Kengrexal s-a observat un efect reversibil asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

Kengrexal nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cangrelorului au inclus sângerare ușoară și moderată și dispnee. Reacțiile adverse grave asociate cangrelorului la pacienți cu boală arterială coronariană au inclus sângerare severă/potențial letală și hipersensibilitate.

Tabelul 1 descrie reacțiile adverse identificate în urma grupării datelor combinate provenite de la toate studiile CHAMPION. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență și aparate,sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite pe baza următoarelor convenții: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000).

Tabelul 1: Reacții adverse la cangrelor după 48 de ore în studiile CHAMPION grupate

Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare și organe frecvente

Infecții și infestări Infectarea

hematomului Tumori benigne, Sângerarea maligne și tumorilor nespecificate cutanate (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări Anemie, hematologice și trombocitopenie limfatice

Tulburări ale Reacție sistemului imunitar anafilactică (șoc

anafilactic), hipersensibilitate Aparate, sisteme Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare și organe frecvente

Tulburări ale Hemoragie sistemului nervos intracraniană d *

Tulburări oculare Hemoragie oculară

Tulburări acustice Hemoragie și vestibulare auriculară

Tulburări cardiace Tamponadă

cardiacă (hemoragie pericardică) Tulburări vasculare Hematom Instabilitate Hemoragia plăgii, <5 cm hemodinamică pseudoanevrism

Hemoragie vascular

Tulburări Dispnee Epistaxis, Hemoragie pulmonară respiratorii, (dispnee de hemoptizie toracice și efort fizic) mediastinale

Tulburări gastro- Hemoragie intestinale retroperitoneală

*, hematom peritoneal, hemoragie gastro-intestinală a Afecțiuni cutanate Echimoze Erupție cutanată Angioedem și ale țesutului (peteșii, tranzitorie, prurit, subcutanat purpura) urticarie f

Tulburări renale și Hemoragia ale căilor urinare tractului urinar e,

insuficiență renală acută (insuficiență renală) Tulburări ale Hemoragie pelvină Menoragie, aparatului genital și hemoragie sânului peniană

Tulburări generale Scurgere la Hematom la locul și la nivelul locului locul de puncție de puncție a de administrare a vasului vasului b

Investigații Hematocrit Creatinină Număr de plachete diagnostice scăzut, sanguină scăzut, număr de

hemoglobină crescută globule roșii scăzut, scăzută ** raport normalizat internațional crescut c Leziuni, intoxicații Hematom ≥5 Contuzie Hematom și complicații cm periorbital, legate de hematom procedurile subcutanat utilizate

Diverși termeni referitori la reacții adverse înrudite au fost grupați împreună în tabel și includ termenii medicali de mai jos:

a. Hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie orală, hemoragie gingivală, hemoragie

esofagiană, hemoragia ulcerului duodenal, hematemeză, hemoragie gastro-intestinală inferioară, hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, hematochezie.

b. Sângerare la locul aplicării, hemoragie sau hematom la locul de inserție a cateterului, hemoragie sau hematom la locul perfuziei.

c. Timp de coagulare anormal, timp de protrombină prelungit.

d. Hemoragie cerebrală, accident cerebrovascular.

e. Hematurie, prezența sângelui în urină, hemoragie uretrală.

f. Eritem, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată pruriginoasă. * Include evenimente cu rezultat letal. ** Transfuzia a fost mai puțin frecventă, 101/12565 (0,8%).

În cadrul studiilor clinice CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM și ICP) evaluarea sângerării s-a făcut folosind criteriile GUSTO. Analiza sângerării non-bypass de arteră coronariană (CABG) este prezentată în Tabelul 2.

Când a fost administrat în cadrul unei ICP, cangrelor a fost asociat cu o incidență mai mare a sângerărilor ușoare GUSTO comparativ cu clopidogrel. Analiza mai detaliată a sângerării ușoare GUSTO a arătat că o proporție ridicată a evenimentelor de sângerare ușoară au fost echimoze, drenaj și hematoame <5 cm. Ratele de transfuzie și de sângerare severă/potențial letală GUSTO au fost similare. În populația de siguranță grupată din studiile CHAMPION, incidența sângerării letale după 30 de zile de dozare a fost coborâtă, și similară la pacienții care au primit cangrelor, comparativ cu cei care au primit clopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

Niciun factor demografic de referință nu a modificat riscul relativ de sângerare cu cangrelor.

Tabelul 2: Sângerare non-CABG

Sângerare GUSTO, n (%)

CHAMPION grupate Cangrelor Clopidogrel (N=12565) (N=12542)

Orice sângerare GUSTO 2196 (17,5) 1696 (13,5)

Severă/Potențial letală 28 (0,2) 23 (0,2)

Moderată 76 (0,6) 56 (0,4)

Ușoară a 2109 (16,8) 1627 (13,0)

Ușoară, fără echimoză, drenaj și hematom <5 cm 707 (5,6) 515 (4,1)

Pacienți cu orice fel de transfuzie 90 (0,7) 70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX Cangrelor Clopidogrel (N=5529) (N=5527)

Orice sângerare GUSTO 178 (3,2) 107 (1,9)

Severă/Potențial letală 9 (0,2) 6 (0,1)

Moderată 22 (0,4) 13 (0,2)

Ușoară b 150 (2,7) 88 (1,6)

Ușoară, fără echimoză, drenaj și hematom <5 cm 98 (1,8) 51 (0,9)

Pacienți cu orice fel de transfuzie 25 (0,5) 16 (0,3)

CABG: Intervenție chirurgicală de grefare bypass de arteră coronariană; GUSTO: Global Use of

Strategies to Open Coronary Arteries.

a În analiza studiilor CHAMPION grupate, sângerarea ușoară GUSTO a fost definită ca fiind o sângerare care nu necesită o transfuzie de sânge și nu cauzează compromiterea hemodinamică. a În CHAMPION PHOENIX, sângerarea ușoară GUSTO a fost definită ca fiind o sângerare care necesită o intervenție, însă nu necesită transfuzia de sânge și nu cauzează compromiterea hemodinamică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

În studii clinice, voluntarii sănătoși au primit până la de două ori doza zilnică propusă. În studii clinice, supradoza accidentală maximă a fost de 10 ori (bolus) sau de 3,5 ori (perfuzie) mai mare decât doza administrată în mod normal, sângerarea fiind evenimentul advers cel mai frecvent observat.

Sângerarea este cel mai probabil efect farmacologic al supradozajului. În caz de sângerare, se vor lua măsurile suportive corespunzătoare, care pot include oprirea medicamentului în așa fel încât funcția plachetară să poată reveni la normal.

Nu există niciun antidot pentru Kengrexal, însă timpul de înjumătățire farmacocinetic al acestuia este de trei până la șase minute. Funcția plachetară este restabilită după 60 de minute de la oprirea administrării perfuziei.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai agregării plachetare excluzând heparina, codul ATC:

B01AC25.

Kengrexal conține cangrelor, un antagonist direct al receptorului plachetar P2Y12 care blochează agregarea și activarea plachetară mediată de adenozin difosfat (ADP) in vitro și ex vivo. Cangrelor se leagă selectiv și reversibil de receptorul P2Y12 pentru a împiedica transmiterea de semnale și activarea plachetară.

Cangrelor a demonstrat inhibarea activării și agregării plachetelor, așa cum o dovedesc agregometria (transmiterea luminii și impedanță), analizele rapide de diagnostic, cum ar fi testul VerifyNow P2Y12 VASP-P și citometria în flux. Inhibiția P2Y12 apare rapid după administrarea de cangrelor.

După administrarea a 30 micrograme/kg în bolus, urmate de 4 micrograme/kg/min în perfuzie, inhibarea plachetară a fost observată după două minute. Efectul farmacocinetic/farmacodinamic (FC/FD) al cangrelorului se menține constant pe durata administrării perfuziei.

Indiferent de doză, după încetarea administrării perfuziei, nivelurile din sânge scad rapid, funcția plachetară revenind la normal după o oră.

Principalele dovezi clinice pentru eficacitatea cangrelorului provin din studiul CHAMPION

PHOENIX, un studiu randomizat, dublu-orb, de comparare a cangrelorului (n=5472) cu clopidogrel (n=5470), ambele administrate în combinație cu aspirină și altă terapie standard, inclusiv heparină nefracționată (78%), bivalirudină (23%), LMWH (14%) și fondaparinux (2,7%). Durata medie a perfuziei cu cangrelor a fost de 129 de minute. Inhibitorii GP IIb/IIIa au fost permiși numai pentru salvare, fiind utilizați la 2,9% dintre pacienți. Au fost incluși pacienți cu ateroscleroză coronariană care au necesitat o ICP pentru angină stabilă (58%), sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (NSTE-ACS) (26%), sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) (16%).

Datele obținute de la populația grupată din studiul CHAMPION de peste 25000 de pacienți cărora urmează să li se efectueze ICP asigură dovezi clinice adiționale în ceea ce privește siguranța.

În studiul CHAMPION PHOENIX, cangrelorul a redus în mod semnificativ (o reducere a riscului relativ de 22%; o reducere a riscului absolut de 1,2%) punctul final primar compus pentru mortalitatea din toate cauzele, IM, IDR, și TS, comparativ cu clopidogrel, după 48 de ore (Tabelul 3).

Tabelul 3: Evenimente trombotice după 48 de ore în studiul CHAMPION PHOENIX (populaţie mITT)

Cangrelor vs. Clopidogrel

Cangrelor Clopidogrel n (%) N=5470 N=5469 OR (95% ÎI) Valoare p

Punct final primar

Deces/IM/IDR/TSa 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,005

Punct final secundar de bază

Tromboză de stent 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43, 0,90) 0,010

Deces 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52, 1,92) >0,999

IM 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67, 0,97) 0,022

IDR 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45, 1,20) 0,217

a Punctul final primar are la bază regresia logistică ajustată pentru doza de încărcare și statusul pacientului. Valorile p pentru punctele finale secundare au la bază testul chi pătrat. OR = raportul cotelor; IÎ = interval de încredere; IDR = revascularizare determinată de ischemie; IM = infarct miocardic; mITT = populaţie în intenție de tratament modificată; TS = tromboză de stent.

Reducerile semnificative ale deceselor/IM/IDR/TS observate în grupul cu cangrelor după 48 de ore s-au menținut după 30 de zile (Tabelul 4).

Tabelul 4: Evenimente trombotice după 30 de zile în studiul CHAMPION PHOENIX (populaţie mITT)

Cangrelor vs. Clopidogrel

Cangrelor Clopidogrel n (%) N=5462 N=5457 OR (95% ÎI) valoare pa

Punct final primar

Deces/IM/IDR/TS 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035

Punct final secundar de bază

Tromboză de stent 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50, 0,92) 0,012

Deces 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76, 1,58) 0,643

IM 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68, 0,98) 0,030

IDR 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59, 1,21) 0,360

a valorile p au la bază testul chi pătrat.

OR = raportul cotelor; IÎ = interval de încredere; IDR = revascularizare determinată de ischemie; IM = infarct miocardic; mITT = populaţie în intenție de tratament modificată; TS = tromboză de stent.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kengrexal la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în prevenirea embolismului și trombozei cu localizare nespecifică, pentru tratamentul trombozei la pacienți copii și adolescenți cărora urmează să li se efectueze proceduri vasculare percutanate de diagnosticare și/sau terapeutice. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

În cadrul unui studiu de fază I multicentric, prospectiv, în regim deschis, cu un singur grup de tratament, cangrelor a fost evaluat la 2 valori ale dozei de 0,5 și 0,25 micrograme/kg și minut la 15 nou-născuți cu vârsta ≤ 28 zile cu boală cardiacă congenitală care necesitau tratament paliativ cu un șunt arterial pulmonaro-sistemic, un șunt arterial ventricul drept-pulmonar sau un stent de duct arterial (vezi pct. 4.2). Inhibarea agregării plachetare a fost evaluată prin agregometria prin transmitere de lumină (LTA) ca răspuns la stimulare cu 20 și 5 µM ADP. Inhibarea procentuală a agregării maxime la 45 minute în timpul perfuziei cu cangrelor și numărul de subiecți care au atins un procent > 90% de inhibare maximă a agregării plachetare sunt prezentate în rezumat în tabelul de mai jos.

Cangrelor 0,5 µg/kg și minut Cangrelor 0,25 µg/kg și minut

N=8 N=7

Metoda LTA utilizând ADP utilizând ADP utilizând ADP utilizând ADP 20 µM 5 µM 20 µM 5 µM

N 6 5 7 5

Inhibare procentuală a agregării maxime la 45 minute în timpul perfuziei, medie (AS) 89,0 (11,42) 93,7 (6,45) 76,3 (16,89) 88,2 (13,49) mediană (min; max) 91,2 (69,0; 92,9 (84,8; 69,6 (53,2; 96,0 (68,1; 100,0) 100,0) 98,3) 100,0) Subiecți care au atins > 90% din inhibarea maximă a agregării plachetare, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)

Biodisponibilitatea cangrelorului este completă și imediată. Cangrelorul este distribuit rapid atingând

Cmax la două minute după administrarea unui bolus intravenos urmat de perfuzie. Concentrația medie la stadiu de echilibru a cangrelorului în timpul unei perfuzii intravenoase constante de 4 micrograme/kg/min este de 488 mg/ml.

Cangrelorul are un volum de distribuție de 3,9 l. Cangrelorul este legat de proteinele plasmatice în proporție de 97-98%.

Cangrelorul este dezactivat rapid în plasmă prin defosforilare, formând principalul său metabolit, un nucleozid. Metabolismul cangrelorului este independent de funcția organelor și nu interacționează cu alte medicamente metabolizate de enzimele hepatice.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al Kengrexal este de trei până la șase minute, indiferent de doză. În urma administrării intravenoase a 2 micrograme/kg/min de cangrelor [3H] în perfuzie unor voluntari sănătoși de sex masculin, 93% din radioactivitatea totală a fost recuperată. Din materialul recuperat, 58% a fost găsit în urină și restul de 35% a fost găsit în materiile fecale, posibil în urma excreției biliare. Excreția inițială a fost rapidă, astfel încât aproximativ 50% din radioactivitatea administrată a fost recuperată în primele 24 de ore, și 75% a fost recuperată după 48 de ore. Clearance-ul mediu a fost de aproximativ 43,2 l/kg.

Proprietățile farmacocinetice ale cangrelorului au fost evaluate și descoperite a fi liniare la pacienți și voluntari sănătoși.

Farmacocinetica cangrelorului nu este afectată de sex, vârstă sau status renal sau hepatic. Nu este necesară ajustarea dozelor pentru aceste grupe de pacienți.

Perfuzia cu cangrelor a fost evaluată la pacienți nou-născuți (cu vârsta de la naștere la 28 zile) la valori ale dozei de 0,25 și 0,5 micrograme/kg și minut. Concentrațiile plasmatice maxime au fost de 19 ng/ml, respectiv de 60 ng/ml și au fost observate la aproximativ 45 minute după începerea perfuziei. La nou-născuți, cangrelor este metabolizat rapid în metabolitul său principal AR- C69712XX. La 5-10 minute după perfuzie au fost observate concentrații plasmatice foarte scăzute sau nedetectabile de cangrelor și concentrații plasmatice relativ crescute ale metabolitului principal.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, mutagenitatea și potențialul clastogenic.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea.

Principalele efecte adverse ale cangrelorului la șobolani și câini au apărut pe tractul urinar superior și au constat din leziuni ale canaliculelor renale, pelvisului renal și ureterului. Modificările anatomice s- au corelat cu niveluri crescute ale creatininei și ureei plasmatice, și cu niveluri crescute ale albuminei și celulelor sanguine din urină. În cadrul unui studiu investigaţional la șobolani leziunea tractului urinar a fost reversibilă după încetarea dozării.

Cangrelorul a produs o întârziere a creșterii fetale dependentă de doză, caracterizată printr-o incidență crescută de osificare incompletă și oase metatarsiene neosificate ale membrelor posterioare la șobolani. La iepuri, cangrelorul a fost asociat cu o incidență crescută a avortului și morților intrauterine, precum și cu întârzierea creșterii fetale la doze mai mari, susceptibilă a fi secundară toxicității materne. Cangrelorul nu a determinat malformații nici în studiile asupra funcției de reproducere la șobolani, nici în cele la șoareci.

Efecte asupra fertilității

Efectele asupra fertilității, abilității de a obține o sarcină cu partenera(partenerele), morfologiei și motilității spermei au fost observate într-un studiu asupra fertilității la șobolani masculi, în cadrul căruia cangrelorul a fost administrat la doze echivalente celor de la om de 1,8 ori mai mari decât doza recomandată pentru ICP. Aceste efecte nu s-au observat la doze mai mici, fiind reversibile la încetarea dozării. În acest studiu, analiza spermei s-a efectuat după 8 săptămâni de tratament continuu. Fertilitatea feminină nu a fost afectată la această doză.

Manitol.

Sorbitol.

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului).

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

Pulberea trebuie reconstituită chiar înainte de diluare și utilizare. A nu se păstra la frigider.

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de reconstituire/diluare exclude riscul contaminării microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare anterior utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare vezi pct. 6.3.

Pulbere în flacoane din sticlă (tip I) de 10 ml, închise cu dop din butil cauciuc acoperit cu flurotec și sigilat cu un capac din aluminiu sertizat.

Kengrexal este disponibil în pachete a câte 10 flacoane.

Pentru prepararea Kengrexal trebuie utilizate proceduri aseptice.

Flaconul trebuie reconstituit chiar înainte de diluare și utilizare. Reconstituiți fiecare flacon de 50 mg, adăugând 5 ml de apă sterilă pentru injecții. Rotiți ușor, până la dizolvarea completă a materialului. Evitați agitarea viguroasă. Lăsați orice eventuală spumă să se așeze. Verificați conținutul flaconului să fie complet dizolvat, și ca materialul reconstituit să fie limpede, incolor până la galben pal.

A nu se utiliza nediluat. Înainte de administrare, 5 ml de soluție reconstituită trebuie extrași din fiecare flacon și trebuie diluați suplimentar cu 250 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), sau cu soluție injectabilă de glucoză (5%). Amestecați bine conținutul pungii.

După reconstituire, acest medicament trebuie inspectat vizual pentru a se asigura absența particulelor.

Kengrexal se administrează în funcție de greutate, în bolus intravenos inițial, urmat de perfuzie intravenoasă. Bolusul și perfuzia trebuie administrate din soluția perfuzabilă.

Această diluare va asigura o concentrație de 200 micrograme/ml, fiind suficientă pentru cel puțin două ore de dozare, după caz. Pacienții cu greutatea de 100 kg sau mai mare vor necesita minimum două pungi.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A 43122 Parma

Italia

EU/1/15/994/001

Data primei autorizări: 23 martie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 decembrie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.