IRINOTECAN STADA 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg, echivalent cu irinotecan 17,33 mg.

Fiecare flacon cu 2 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 40 mg.

Fiecare flacon cu 5 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 100 mg.

Fiecare flacon cu 15 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 300 mg.

Fiecare flacon cu 25 ml concentrat conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 500 mg.

Flacoanele cu 2 ml concentrat conţin sorbitol 90 mg.

Flacoanele cu 5 ml concentrat conţin sorbitol 225 mg.

Flacoanele cu 15 ml concentrat conţin sorbitol 675 mg.

Flacoanele cu 25 ml concentrat conţin sorbitol 1125 mg.

Hidroxid de sodiu

Flacoanele a 2 ml conţin hidroxid de sodiu 3,14-6,30 mg.

Flacoanele a 5 ml conţin sorbitol 7,85-15,75 mg.

Flacoanele a 15 ml conţin sorbitol 23,55-47,25 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede, incoloră până la galben pal. pH 3.2 - 3.8

Irinotecan STADA este recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat:

* în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii

* ca monoterapie la pacienţii la care nu s-a putut stabili o schemă de tratament care să conţină 5-fluorouracil.

Irinotecan administrat în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul terapiei citotoxice pe bază de irinotecan.

Irinotecan administrat în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.

Destinat exclusiv adulţilor. După diluarea Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, soluţia rezultată trebuie perfuzată într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m² administrată ca perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi mai jos 'Mod de administrare şi pct. 4.4 şi. 6.6).

În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior)

Siguranţa şi eficacitatea utilizării irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1):

Irinotecan asociat cu 5 FU/AF la interval de 2 săptămâni

Doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 180 mg/m², administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, o dată la interval de 2 săptămâni, urmată de perfuzie cu acid folinic şi 5-fluorouracil.

Pentru dozele şi modul de administrare ale cetuximab utilizat concomitent, se vor lua în considerare informaţiile privind medicamentul cetuximab.

În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de la oprirea perfuziei cu cetuximab.

Pentru dozele şi modul de administrare ale bevacizumab, se va lua în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Ajustările dozelor:

Irinotecan trebuie administrat după recuperarea corespunzătoare în urma evenimentelor adverse de gradul 0 şi 1 pe scara NCI-CTC (Institutul Naţional de Cancer din S.U.A - Criterii Comune de Toxicitate) şi după ce diareea legată de tratament se remite complet.

La iniţierea unui ciclu terapeutic de perfuzare ulterior, dacă este necesar, doza de Irinotecan STADA şi cea de 5-FU, trebuie reduse în funcţie de magnitudinea maximă a evenimentelor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recuperarea completă în urma evenimentelor adverse determinate de tratament.

Atunci când apar următoarele evenimente adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 până la 20% a dozei de clorhidrat de irinotecan trihidrat şi/sau a dozei de 5-FU, dacă este necesar:

- toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 şi febră gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4)

- toxicitate non-hematologică gradul (3-4).

Trebuie urmate recomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan, în conformitate cu informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.

Luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în vederea modificării dozelor de bevacizumab, atunci când acesta este administrat în asociere cu irinotecan/5-FU/AF.

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă sau manifestă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

Monoterapie: la pacienţii cu status de performanţă OMS (Organizaţia mondială a Sănătăţii - OMS) ≤ 2, doza iniţială de Irinotecan STADA trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN)). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.

- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 350 mg/m².

- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de clorhidrat de irinotecan trihidrat este de 200 mg/m².

- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu irinotecan (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu irinotecan în asociere.

Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă specială de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă specială de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a funcţiilor biologice. Această grupă specială de pacienţi necesită supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4).

Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Irinotecan este un medicament citotoxic, pentru informaţii privind diluarea şi precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare, vezi pct. 6.6.

Irinotecan STADA nu trebuie administrat în bolus intravenos sau sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata mai mică de 30 de minute sau mai mare de 90 de minute.

Tratamentul cu irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă/sau manifestă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1

* Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).

* Alăptare (vezi pct. 4.6).

* Valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mare decât LSVN (limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. 4.4).

* Insuficienţă severă a măduvei osoase.

* Status de performanţă OMS >2

* Utilizare concomitentă cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (vezi pct.

4.5)

Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab sau capecitabină, se vor lua în considerare informaţiile despre produs ale acestor medicamente.

Utilizarea irinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura şi incidenţa evenimentelor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri doar după evaluarea raportului dintre beneficiile anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:

* la pacienţii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.

* în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel de pacienţi se recomandă supraveghere strictă în spital.

De regulă, atunci când irinotecan este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la interval de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc deosebit de neutropenie severă poate fi luată în considerarea schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5.1).

Diareea tardivă

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid medicul curant despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.

Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă OMS ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul prezintă în acelaşi timp neutropenie.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care conţin electroliţi iar terapia antidiareică trebuie iniţiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către secţia în care a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat. După externarea din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare. Suplimentar, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat clorhidrat de irinotecan trihidrat când şi dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială 4 mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai mult de 48 de ore consecutiv, la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel puţin 12 ore.

În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 500 celule/ mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.

În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei în următoarele cazuri:

* Diaree asociată cu febră

* Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă)

* Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea terapiei cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei.

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.

Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile ≤ 1000 celule/mm³) trebuie tratată de urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos.

La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu diaree severă există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La aceşti pacienţi trebuie efectuată hemoleucograma.

Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2), astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la acest grup de pacienţi. Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

Greaţă şi vărsături

Înaintea fiecărei administrări de irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite simptome cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de irinotecan.

Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan. Boala pulmonară interstiţială poate fi letală. Factorii de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul tratamentului cu irinotecan.

Cu toate că irinotecanul nu este un vezicant cunoscut, se impune atenţie pentru evitarea extravazării, iar locul perfuzării trebuie monitorizat în vederea apariţiei semnelor de inflamaţie. În cazul în care apare extravazare, se recomandă spălarea locului respectiv şi aplicarea de gheaţă.

La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, în special a funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Boală intestinală inflamatorie cronică şi/sau obstrucţie intestinală

Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până ce nu se remite obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).

Nu au fost desfăşurate studii la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

În urma administrării tratamentului cu irinotecan s-au observat reacţii ischemice miocardice, în special la pacienţii cu afecţiune cardiacă subiacentă, cu alţi factori de risc cunoscuţi pentru cardiopatii, sau la cei cărora li s-a administrat anterior chimioterapie citotoxică (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi trebuie monitorizaţi strict şi trebuie întreprinse măsuri pentru a încerca reducerea la minim a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea arterială şi hiperlipidemia).

Efecte imunosupresoare/Creşterea sensibilităţii la infecţii

Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau virusuri vii-atenuate la pacienţii imunocompromişi prin tratamentul cu medicamente chimioterapice, incluzând irinotecan, poate provoca infecţii grave sau letale.

Vaccinarea cu un vaccin cu virus viu trebuie evitată la pacienţii cărora li se administrează irinotecan. Se pot administra vaccinuri cu virusuri 'moarte” sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la aceste vaccinuri poate fi diminuat.

Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.

În timpul şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri contraceptive (vezi pct.4.6).

Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Irinotecan STADA conţine sorbitol

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul are o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.

Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra izoenzimelor CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice.

Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu minim 50% sau mai mult a ASC a SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra izoenzimei CYP 3A a citocromului P450, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută pot contribui la reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.

Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a ASC a

APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.

Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului

P450. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrată o doză de irinotecan de 350 mg/m2 concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg, a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ, SN-38.

Sunătoarea reduce concentraţiile plasmatice ale SN-38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu 5-fluorouracil şi acid folinic (5-FU/AF) în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.

Sulfat de atazanavir - administrarea concomitentă a sulfatului de atazanavir, un inhibitor al CYP3A4 şi al

UGT1A1, poate creşte expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al irinotecanului. Medicii trebuie să ţină cont de acest lucru atunci când administrează concomitent aceste medicamente.

Interacţiuni comune tuturor medicamentelor citotoxice:

Administrarea concomitentă de medicamente anticoagulante este frecventă din cauza riscului crescut de reacţii trombotice în bolile tumorale. Dacă sunt indicate anticoagulante antagoniste ale vitaminei K, se recomandă o frecvenţă crescută a monitorizării INR-ului (raportul normalizat internaţional), din cauza indicelui terapeutic îngust al acestora, variabilităţii individuale crescute a trombogenicităţii şi posibilităţii interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi medicamentele chimioterapice antineoplazice.

- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacţie generalizată letală la vaccinuri.

- Vaccinuri cu virusuri vii atenuate (cu excepţia febrei galbene): risc de afecţiune sistemică, posibil letală (de exemplu infecţii). Acest risc este crescut la subiecţii care prezintă deja imunosupresie datorată afecţiunii subiacente.

A se utiliza vaccinuri cu virusuri inactivate când acestea există (poliomielită).

- Fenitoină: riscul de exacerbare a convulsiilor, din cauza scăderii absorbţiei digestive a fenitoinei induse de medicamentele citotoxice sau risc de creştere a toxicităţii din cauza metabolismului hepatic crescut indus de fenitoină.

Administrări concomitente care trebuie avute în vedere

- Ciclosporină, tacrolimus: imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.

Nu există dovezi potrivit cărora profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de către cetuximab sau invers.

În cadrul unui studiu (AVF2107g), concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fost similare la pacienţii cărora li s-a administrat doar irinotecan/5-FU/AF comparativ cu cei la care a fost adăugat şi bevacizumab.

Concentraţiile plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Din cauza variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareii şi leucopeniei, ca evenimente adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab.

La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul administrării de bevacizumab în asociere cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de la pct. 4.2 .

Nu există nicio informaţie cu privire la utilizarea irinotecanului la gravide.

Irinotecanul a avut efecte embriotoxice, fetotoxice şi teratogene la iepure şi şobolan (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Avantajele tratamentului trebuie evaluate comparativ cu riscurile posibile pentru făt, în fiecare caz în parte.

Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului, pentru a evita să rămână gravide, şi să informeze medicul imdiat dacă acest lucru se întâmplă(vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu se cunoaşte dacă irinotecanul este excretat în laptele matern, la om. La femelele de şobolan care alăptează, irinotecanul marcat cu 14C este excretat în lapte. În consecinţă, din cauza potenţialului de reacţii adverse la sugari, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu irinotecan (vezi pct. 4.3).

Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii la om. La animale, reacţiile adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii urmaşilor au fost documentate (vezi pct. 5.3).

Femeile aflate la vârstă fertilă şi bărbaţii trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la oprirea tratamentului.

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii sau a tulburărilor de vedere în primele 24 de ore de la administrarea de irinotecan şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.

Reacţiile adverse prezentate la acest punct se referă la cele determinate doar de irinotecan.

Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de administrarea în asociere cu cetuximab sau invers. În cazul tratamentului asociat cu cetuximab, reacţiile adverse raportate suplimentar au fost cele anticipate pentru cetuximab (cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii acneiforme la 88% dintre pacienţi). Ca urmare, pentru informaţii suplimentare, se vor lua în considerare informaţiile despre medicamentul cetuximab.

Reacţiile adverse la medicament raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina în monoterapie includ: foarte frecvente, reacţii adverse de toate gradele: tromboză/embolie; frecvente, reacţii adverse de toate gradele : reacţii de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct miocardic; frecvente, reacţii adverse de Grad 3 şi 4: neutropenie febrilă. Pentru informaţii complete despre reacţiile adverse la capecitabină, se vor lua în considerare informaţiile din

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Au fost raportate reacţii adverse de Grad 3 şi 4 la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, în plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina în monoterapie includ: frecvente, reacţii adverse de gradul 3 şi de 4: neutropenie, tromboză/embolie, hipertensiune arterială, ischemie cardiacă şi/infarct miocardic. Pentru informaţii complete despre reacţiile adverse la capecitabină şi bevacizumab, se vor lua în considerare informaţiile din Rezumatele caracteristicilor produsului pentru capecitabină şi bevacizumab.

A fost folosită următoarea clasificare a frecvenţelor:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)

Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat, au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m² în monoterapie şi la 145 de pacienţi trataţi cu irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m² în asociere cu 5-

FU/AF la interval de 2 săptămâni.

Diaree tardivă

Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă o reacţie toxică care limitează doza de irinotecan..

În monoterapie:

Foarte frecvente: la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diaree severă. Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu clorhidrat de irinotecan trihidrat.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareii a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut diaree severă.

Mai puţin frecvente: au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).

Greaţă şi vărsături

În monoterapie:

Foarte frecvente: greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.

În terapie asociată:

Frecvente: a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilor severe (la 2,1%, respectiv 2,8% dintre pacienţi).

Frecvente: episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.

Mai puţin frecvente: au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio-circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.

Alte tulburări gastro-intestinale

Frecvente: a fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, după cum urmează:

* în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţi

* în terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.

Mai puţin frecvente: ocluzie intestinală, ileus sau hemoragie gastro-intestinală.

Rare: colită, incluzând tiflită, colită ischemică şi ulceroasă şi perforaţie intestinală. Au fost asociate cu tratamentul cu irinotecan cazuri de pancreatită simptomatică şi asimptomatică.

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă şi nu este cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori a neutrofilelor a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.

În monoterapie:

Foarte frecvente: la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie, iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.

La 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinei < 80 g/dl şi 0,9% cu valori ale hemoglobinei < 65 g/dl).

Frecvente: la 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de neutropenie severă.Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.

Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre ciclurile terapeutice, iar dintre aceştia la 0,9% s-a înregistrat un număr trombocite de 50000 celule/mm3 în 0,2% dintre ciclurile terapeutice. Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până la ziua 22.

În terapie asociată:

Foarte frecvente: la 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3.

Dintre ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 2,7% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7 - 8 zile.

Frecvente: la 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de neutropenie severă.

Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces într-un singur caz.

La 97,2% dintre pacienţi a fost raportată anemie (2,1% cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 32,6% dintre pacienţi, în 21,8% dintre ciclurile terapeutice. Nu a fost observată apariţia trombocitopeniei severe (< 50000 celule/mm³).

A fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari în experienţa după punerea pe piaţa.

Mai puţin frecvente: la pacienţii care au prezentat septicemie au fost observate cazuri de insuficienţă renală, hipotensiune arterială sau insuficienţă cardio-circulatorie.

Sindrom colinergic acut

Frecvente: la 9% dintre pacienţii la care s-a administrat tratament sub formă de monoterapie şi la 1,4% dintre cei la care s-a administrat terapie asociată a fost observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce şi diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct. 4.4).

Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.

Mai puţin frecvente: au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.

Rare: hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.

Mai puţin frecvente: boală pulmonară interstiţială, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare.

Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea (vezi pct. 4.4).

Foarte frecvente: alopecie reversibilă.

Mai puţin frecvente: reacţii cutanate uşoare.

Mai puţin frecvente: reacţii alergice uşoare.

Rare: reacţii anafilactice/anafilactoide.

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: au fost raportate reacţii cu debut precoce, cum sunt contracţii musculare sau crampe şi parestezie.

Foarte frecvente: în terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale ALAT (alanin aminotransferaza),

ASAT (aspartat aminotransferaza), fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienţi. Creşteri tranzitorii de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% şi respectiv 1% dintre pacienţi. Nu au fost observate creşteri de gradul 4.

Frecvente: în monoterapie, au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv 1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive. La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale creatininemiei.

Rare: hipokaliemie şi hiponatremie, cel mai adesea având legătură cu diareea şi vărsăturile.

Foarte rare: creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale amilazei şi/sau lipazei.

Foarte rare: tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diareea severă.

Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree şi pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament optim simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XX19

Date experimentale

Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu acţiune de inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I. În majoritatea ţesuturilor, este metabolizat prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate şi mult mai citotoxic, comparativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi este responsabilă pentru acţiunea citotoxică. S-a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt în mod semnificativ recunoscuţi de către mecanismul de rezistenţă polimedicamentoasă (MDR) mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale la rozătoare (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar

Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).

În afară acţiunii antitumorale, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea acetilcolinesterazei.

În monoterapie

Au fost efectuate studii clinice de fază II/III care au înrolat în cadrul schemei de administrare la interval de 3 săptămâni peste 980 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, la care tratamentul anterior cu 5-FU a înregistrat eşec terapeutic. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 de pacienţi care au prezentat la intrarea în studiu progresie a bolii în cursul tratamentului cu 5-FU.

Tabelul 1:

Studii de fază III

Irinotecan comparativ cu Irinotecan comparativ cu tratamentul de susţinere 5-FU Clorhidrat de Tratament Clorhidrat de 5-FU irinotecan suportiv irinotecan (n=129) trihidrat (n=90) trihidrat (n=183) (n=127)

Supravieţuirea fără progresie NA NA 33,5 26,7 a bolii la 6 luni (%) (p=0,03)

Supravieţuirea la 12 luni (%) 36,2* 13,8 44,8* 32,4 (p=0,0001) (p=0,0351)

Valoarea mediană a timpului 9,2* 6,5 10,8* 8,5 de supravieţuire (luni) (p=0,0001) (p=0,0351)

NA = nu se aplică

*: diferenţă semnificativă statistic

În studiile de fază II, efectuate la 455 de pacienţi trataţi cu schema terapeutică de administrare la interval de 3 săptămâni, supravieţuirea fără progresia bolii la 6 luni a fost de 30 %, iar valoarea mediană a timpului de supravieţuire a fost de 9 luni. Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.

În plus, au fost efectuate studii de fază II non-comparative la 304 pacienţi trataţi cu o schemă de administrare săptămânală, cu doza de 125 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 de minute timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de o perioadă de pauză de 2 săptămâni. În aceste studii, valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni, iar durata mediană de supravieţuire a fost de 10 luni. În cazul unei scheme de administrare săptămânală, la 193 de pacienţi la care s-a administrat doza iniţială de 125 mg/m², a fost observat un profil de siguranţă similar cu cel al schemei de administrare la interval de 3 săptămâni. Valoarea mediană a timpului până la apariţia primului scaun cu consistenţă lichidă a fost de 11 zile.

În tratament asociat

A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, netrataţi anterior, folosind fie schema de administrare la interval de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la interval de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la interval de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi a 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, ulterior administrându-se o doză de 600 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de clorhidrat de irinotecan trihidrat la doza de 80 mg/m² este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6 săptămâni.

În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două scheme terapeutice descrise mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.

Tabelul 2:

Scheme terapeutice cu Schema terapeutică de Schema terapeutică de administrare în asociere administrare administrare la interval (n = 198) săptămânală de 2 săptămâni (n = 50) (n = 148) Clorhidrat 5-FU/AF Clorhidrat 5-FU/AF Clorhidrat 5-FU/AF de de de irinotecan irinotecan irinotecan trihidrat + trihidrat + trihidrat + 5-5-FU/AF 5-FU/AF FU/AF

Frecvenţa de răspuns 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* (%) valoarea p < 0,00,045 0,005

Valoarea mediană a 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 timpului până la progresia bolii (luni) valoarea p < 0,001 NS 0,001

Valoarea mediană a 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 duratei răspunsului (luni) valoarea p NS 0,043 NS

Valoarea mediană a 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 duratei răspunsului şi stabilizării (luni) valoarea p < 0,001 NS 0,003 Scheme terapeutice cu Schema terapeutică de Schema terapeutică de administrare în asociere administrare administrare la interval (n = 198) săptămânală de 2 săptămâni (n = 50) (n = 148) Clorhidrat 5-FU/AF Clorhidrat 5-FU/AF Clorhidrat 5-FU/AF de de de irinotecan irinotecan irinotecan trihidrat + trihidrat + trihidrat + 5-5-FU/AF 5-FU/AF FU/AF

Valoarea mediană a 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 timpului până la eşecul tratamentului (luni) valoarea p 0,0014 NS < 0,001

Valoarea mediană a 16,8 14,0 19,2 14,5,6 13,0 timpului de supravieţuire (luni) valoarea p 0,028 NS 0,041 5-FU = 5-fluorouracil, AF = acid folinic, NS = nesemnificativ

*: Din populaţia protocolului de studiu

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareii severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AFşi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/AF. Incidenţa neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/AF.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al pacientului a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5-FU/AF, comparativ cu grupul tratat numai cu 5-FU/AF (p = 0,046).

Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC.

Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan. Evoluţia stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul tratat cu irinotecan în tratament asociat, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.

În asociere cu cetuximab:

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în două studii clinice. La un număr total de 356 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR), la care tratamentul citotoxic incluzând irinotecan a eşuat de curând şi care aveau un status de performanţă Karnofsky de cel puţin 60%, majoritatea având însă un status de performanţă

Karnofsky de cel puţin 80%, s-a administrat tratament asociat.

EMR 62 202-007: acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab cu irinotecan (218 pacienţi) cu monoterapia cu cetuximab (111 pacienţi).

IMCL CP02-9923: acest studiu deschis, cu un singur braţ de tratament, a investigat tratamentul asociat la 138 de pacienţi.

Datele referitoare la eficacitate provenite din aceste studii sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Tabelul 3

Studiu n RRO RCB SFP (luni) SG (luni) n (%) IÎ 95% n (%) IÎ 95% Valoare IÎ 95% Valoare IÎ 95% mediană mediană

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 218 50 17,5 - 29,21 48,6 - 62,2 4,,8 - 4,3 8,6 7,6 - 9,6 202-007 (22,9) (55,5)

IMCL 138 21 9,7 - 22,3 84 52,2 - 69,,9 2,6 - 4,1 8,4 7,2 - 10,3

CP02-9923 (15,2) (60,9)

Cetuximab

EMR 62 112 5,7 - 18,1 36 23,9 - 42,0 1,5 1,4 - 2,0 6,9 5,6 - 9,1 202-007 (10,8) (32,4)

IÎ = interval de încredere, RCB = rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, răspuns parţial sau evoluţie stabilă a bolii timp de cel puţin 6 săptămâni), RRO = rata răspunsului obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau răspuns parţial), SG = supravieţuire globală, SFP = supravieţuire fără progresia bolii

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost mai mare comparativ cu monoterapia cu cetuximab, din punctul de vedere al ratei răspunsului obiectiv (RRO), ratei de control a bolii (RCB) şi supravieţuirii fără progresia bolii (SFP). În cadrul studiului randomizat, nu au fost găsite efecte asupra supravieţuirii globale (risc relativ 0,91, p = 0,48).

În asociere cu bevacizumab

Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în asociere cu irinotecan/5-FU/AF ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat (Studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5-FU/AF a dus la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din studiul

AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Tabelul 4

AVF2107g Braţul 1 Braţul 2

Irinotecan/5-FU/AF + Placebo Irinotecan/5-FU/AF + Avastin

Număr de pacienţi 411 402

Supravieţuire globală

Valoarea mediană a 15,6 20,3 timpului (luni)

Interval de încredere 95% 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18

Risc relativ b 0,660 valoarea p 0,00004

Supravieţuire fără progresia bolii

Valoarea mediană a 6,2 10,6 timpului (luni)

Risc relativ b 0,54 valoarea p < 0,0001

Rata globală de răspuns

Rata (%) 34,8 44,8

Interval de încredere 95% 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8

AVF2107g Braţul 1 Braţul 2

Irinotecan/5-FU/AF + Placebo Irinotecan/5-FU/AF + Avastin valoarea p 0,0036

Durata răspunsului

Valoarea mediană a 7,0,4 timpului (luni)

Procent 25 - 75 (luni) 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni b Relativ la braţul de control.

Date farmacocinetice/farmacodinamice

Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu leuco-neutropenie şi diaree) depinde de expunerea (ASC) la substanţa nemodificată şi la metabolitul SN-38. În cazul administrării în monoterapie au fost observate corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii hematologice (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la valoarea cea mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului

SN-38, pe de altă parte.

Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:

Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la SN-38 glucuronoconjugat (SN-38G) inactiv. Gena UGT1A1 prezintă polimorfism marcat, determinând variabilitate inter-individuală mare a capacităţii de metabolizare. O anumită variantă a genei UGT1A1, cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28, cuprinde un polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale în expresia

UGT1A1 (cum sunt sindromul Crigler-Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activitate scăzută a acestei enzime. Date de meta-analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler-Najjar (tipurile 1 şi 2) sau pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc mărit de toxicitate hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate sau mari (>150 mg/m2 ). Nu s-a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată de irinotecan.

În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele iniţiale recomandate de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru efectele toxice hematologice. În cazul pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente anterioare, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s-a stabilit exact cu cât trebuie să se reducă doza iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare și pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a analizei genotipului UGT1A1.

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la interval de trei săptămâni, irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic a fost de 15 l/oră/m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vse) a fost de 157 l/m².

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru faza terminală a fost de 14,2 ore. SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 µg/ml, respectiv 56 ng/ml, iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 34 µg·oră/ml, respectiv de 451 ng·oră/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-individuală mare a parametrilor farmacocinetici.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu neoplasm colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluaţi cu ajutorul unui model tri-compartimental au fost similari cu cei din studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 creşte proporţional cu doza de CPT-11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare şi de schema de administrare.

In vitro, legarea de proteinele plasmatice pentru irinotecan şi SN-38 a fost de aproximativ 65 %, respectiv 95 %.

Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proporţie de 33 % prin materiile fecale, în special pe cale biliară, iar 22 % pe cale urinară.

Două căi metabolice transformă, fiecare, cel puţin 12 % din doza administrată: ● Hidroliza mediată de carboxilesterază la metabolitul activ SN-38. SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5 % din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat ulterior la nivelul intestinului.

● Oxidările dependente de izoenzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat aminic primar) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi

SN-38. Numai SN-38 are o acţiune citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN. La aceşti pacienţi, administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie hepatică în parametrii normali.

Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece.

Cu toate acestea, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.

La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m² administrată săptămânal, (care reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze mici şi repetate, la şoarece, şobolan şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie.

Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.

Reproducere

Irinotecanul a prezentat potenţial teratogen la şobolani şi iepuri la doze mai reduse decât cele terapeutice pentru om. La şobolani, puii cu anomalii externe născuţi din animale tratate au prezentat o scădere a fertilităţii. Acest efect nu a fost observat la puii normali din punct de vedere morfologic. La femelele de şobolan gestante a fost observată o scădere a greutăţii placentei iar la pui o scădere a viabilităţii fetale şi o creştere a anomaliilor de comportament.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE.

Acid lactic

Acid clorhidric

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Irinotecan STADA 20 mg/ml nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Perioada de valabilitate a flacoanelor sigilate este de 2 ani.

Pentru medicamentul diluat

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată pentru 24 de ore, la temperaturi între 2°C şi 8°C şi la temperatura de 25°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului, sunt responsabilitatea utilizatorului.

Flacoanele de Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie păstrate în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

A nu se congela.

Flacoane de Irinotecan STADA 20 mg/ml

Flacon cu capacitatea de 2 ml, 5 ml, 15 ml şi 25 ml, din sticlă brună de tip I, cu dop de culoare gri din cauciuc butilic, laminat cu fluororezina şi închis cu capsă sigilantă din aluminiu cu disc din polipropilenă.

Un flacon conţinând 2 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru.

Un flacon conţinând 5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc roșu.

Un flacon conţinând 15 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc albastru.

Un flacon conţinând 25 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă marcat cu un disc alb.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Manipulare

Similar altor medicamente antineoplazice, Irinotecan STADA trebuie manipulat şi preparat cu precauţie.

Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice de către personal calificat şi într-o zonă special amenajată.

Trebuie luate măsuri de precauţie pentru evitarea contactului cu pielea şi mucoasele.

Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat perfuzării intravenoase doar după după diluare cu solvenţii recomandaţi, fie soluţie de clorură de sodiu 0,9%, fie soluţie de glucoză 5%. Printr-o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de

Irinotecan STADA 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon şi se injectează într-o pungă sau într-un recipient pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml, care conţine fie soluţie de clorură de sodiu 0,9% fie soluţie de glucoză 5%. Soluţia perfuzabilă trebuie bine amestecată, prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.

Dacă în flacon sau după reconstituire se observă orice precipitat, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.

După diluare medicamentul se prezintă sub formă de soluţie pentru perfuzare limpede, incoloră până la galben pal.

Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de Irinotecan STADA 1. Prepararea trebuie să aibă loc într-o cameră protejată, purtând mănuşi de protecţie şi halat de protecţie.

În cazul în care nu este disponibilă o cameră protejată, trebuie utilizate măşti şi ochelari de protecţie. 2. Recipientele deschise, cum sunti flacoanele pentru injectare şi recipientele pentru perfuzie şi canulele, seringile, cateterele sau tuburile folosite şi orice reziduu de substanţă citotoxică trebuie considerate reziduuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea

REZIDUURILOR PERICULOASE. 3. Se vor respecta următoarele instrucţiuni în caz de vărsare:

- trebuie purtată îmbrăcăminte de protecţie

- sticla spartă trebuie colectată şi pusă în containerele destinate REZIDUURILOR PERICULOASE

- suprafeţele contaminate trebuie spălate corespunzător cu cantităţi mari de apă rece

- suprafeţele spălate trebuie apoi şterse bine iar materialele utilizate la ştergere trebuie eliminate ca orice

REZIDUU PERICULOS. 4. În cazul în care Irinotecan STADA întră în contact cu pielea, zona afectată trebuie clătită cu cantităţi mari de apă şi apoi spălată cu apă şi săpun. În cazul contactului cu mucoasele, se spală bine cu apă zona de contact.

Dacă apare orice senzaţie de disconfort, trebuie solicitat consult medical. 5. În cazul în care Irinotecan STADA intră în contact cu ochii, aceştia se vor spăla imediat cu apă din abundenţă. Se recomandă solicitarea de urgenţă a unui consult oftalmologic.

Toate obiectele utilizate la preparare, administrare sau care au venit în alt mod în contact cu Irinotecan

STADA trebuie eliminate în conformitate cu procedurile standard intraspitaliceşti aplicate pentru eliminarea medicamentelor citotoxice şi cu reglementările locale.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Germania

7777/2015/01-04

Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2015

Iunie 2015