INVEGA 6mg comprimate eliberare prelungită CILAG - prospect medicament

INVEGA 3 mg comprimate cu eliberare prelungită

INVEGA 6 mg comprimate cu eliberare prelungită

INVEGA 9 mg comprimate cu eliberare prelungită

INVEGA 12 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 3 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 6 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 9 mg.

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine paliperidonă 12 mg.

Fiecare comprimat de 3 mg conține 13,2 mg lactoză.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimate tristratificate de formă cilindrică, cu lungimea de 11 mm şi diametrul de 5 mm, de culoare albă, inscripţionate cu 'PAL 3”.

Comprimate tristratificate de formă cilindrică, cu lungimea de 11 mm şi diametrul de 5 mm, de culoare bej, inscripţionate cu 'PAL 6”.

Comprimate tristratificate de formă cilindrică, cu lungimea de 11 mm şi diametrul de 5 mm, de culoare roz, inscripţionate cu 'PAL 9”.

Comprimate tristratificate de formă cilindrică, cu lungimea de 11 mm şi diametrul de 5 mm, de culoare galbenă, inscripţionate cu 'PAL 12”.

INVEGA este indicat în tratamentul schizofreniei la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste.

INVEGA este indicat pentru tratamentul tulburărilor schizoafective la adulţi.

Schizofrenie (adulţi)

Doza recomandată de INVEGA pentru tratamentul schizofreniei la adulţi este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mici sau mai mari în limitele recomandate, de 3 mg până la 12 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi şi, în general, la intervale mai mari de 5 zile.

Doza recomandată de INVEGA pentru tratamentul tulburării schizoafective la adulţi este de 6 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa. Nu este necesară titrarea iniţială a dozei. Unii pacienţi pot beneficia de doze mai mari în limitele recomandate de 6 mg până la 12 mg, o dată pe zi. Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică. Când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg pe zi şi, în general, la intervale mai mari de 4 zile.

Nu există date colectate în mod sistematic care să se refere în mod specific la trecerea pacienţilor de la

INVEGA la alte medicamente antipsihotice. Din cauza profilelor farmacodinamice şi farmacocinetice diferite ale medicamentelor antipsihotice, este necesară supravegherea medicală atunci când trecerea la un alt medicament antipsihotic este considerată adecvată din punct de vedere medical.

Recomandările de dozaj pentru pacienţii vârstnici cu funcţie renală normală (≥ 80 ml/min) sunt aceleaşi ca pentru adulţii cu funcţie renală normală. Totuşi, deoarece pacienţii vârstnici pot prezenta o diminuare a funcţiei renale, pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de starea funcţiei renale a acestora (vezi mai jos Insuficienţă renală). INVEGA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă şi cu factori de risc pentru accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4). Nu au fost studiate siguranţa şi eficacitatea utilizării INVEGA la pacienţii cu vârsta > 65 de ani cu tulburări schizoafective.

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată.

Deoarece INVEGA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 şi < 80 ml/min), doza iniţială recomandată de INVEGA este de 3 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută la 6 mg o dată pe zi pe baza răspunsului clinic şi tolerabilităţii.

Pentru pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei ≥ 10 şi < 50 ml/min), doza iniţială recomandată de INVEGA este de 3 mg la interval de 2 zile care poate fi crescută la 3 mg o dată pe zi, după reevaluare clinică. Deoarece INVEGA nu a fost studiat la pacienţii cu clearance-ul creatininei sub 10 ml/min, utilizarea sa nu se recomandă la aceşti pacienţi.

Schizofrenie: Doza iniţială recomandată de INVEGA în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste este de 3 mg, o dată pe zi, administrată dimineaţa.

Adolescenţi cu o greutate corporală < 51 kg: doza zilnică maximă recomandată de INVEGA este de 6 mg.

Adolescenţi cu o greutate corporală ≥ 51 kg: doza zilnică maximă recomandată de INVEGA este de 12 mg.

Ajustarea dozelor, dacă este indicată, trebuie să se facă numai după reevaluarea clinică, în funcţie de necesităţile individuale ale fiecărui pacient. Atunci când sunt indicate creşteri ale dozei, se recomandă creşteri de 3 mg/zi şi, în general, la intervale 5 zile sau mai mari. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării INVEGA în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani. Datele disponibile actualmente sunt prezentate la punctele 4.8 și pct. 5.1 dar nu se pot face recomandări privind doza. Nu există o utilizare relevantă a INVEGA la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani.

Tulburare schizoafectivă: Nu au fost studiate sau stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării INVEGA în tratamentul tulburării schizoafective la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani. Nu există o utilizare relevantă a INVEGA la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 12 ani.

Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pe baza sexului, apartenenţei etnice sau statutului de fumător.

INVEGA se administrează pe cale orală. Comprimatele INVEGA trebuie înghiţite întregi, cu lichide, şi nu trebuie mestecate, împărţite sau zdrobite. Substanţa activă este conţinută într-un înveliş neabsorbabil conceput să elibereze substanţa activă într-un ritm controlat. Învelişul comprimatului, împreună cu componentele insolubile ale nucleului, sunt eliminate din organism; pacienţii nu trebuie să se îngrijoreze dacă observă ocazional în scaunul lor ceva ce seamănă cu un comprimat.

Administrarea INVEGA trebuie standardizată în relaţie cu ingestia de alimente (vezi pct. 5.2). Pacientul trebuie instruit să utilizeze INVEGA fie întotdeauna în condiţii de repaus alimentar, fie întotdeauna cu micul dejun şi să nu alterneze între administrarea în condiţii de repaus alimentar şi administrarea în timpul mesei.

Hipersensibilitate la substanţa activă, risperidonă, sau la oricare dintre excipienţi, prezentaţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu tulburare schizoafectivă trataţi cu paliperidonă trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie pentru a identifica posibila transformare a simptomelor maniacale în simptome depresive.

Este necesară prudenţă când INVEGA este prescris la pacienţi cunoscuţi cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit, precum şi la utilizarea concomitentă cu alte medicamente despre care se crede că prelungesc intervalul QT.

La utilizarea paliperidonei, a fost raportată apariţia sindromului neuroleptic malign (SNM), caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, labilitate vegetativă, alterarea stării de conştienţă şi concentraţii plasmatice crescute de creatinfosfokinază. Semnele clinice suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliză) şi insuficienţa renală acută. Dacă un pacient prezintă semne sau simptome care indică SNM trebuie întrerupte toate antipsihoticele, inclusiv INVEGA.

Medicamentele cu proprietăţi de antagonist al receptorilor dopaminergici au fost asociate cu inducerea diskineziei tardive caracterizată prin mişcări involuntare, ritmice, predominant ale limbii şi/sau ale feţei. Dacă apar semne şi simptome ale diskineziei tardive, trebuie luată în considerare întreruperea administrării tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv INVEGA.

Precauția este justificată la pacienţii la care se administrează concomitent atât psihostimulante (de ex. metilfenidat), cât şi paliperidonă, deoarece pot apărea simptome extrapiramidale atunci când se ajustează unul sau ambele medicamente. Se recomandă retragerea treptată a tratamentului stimulant (vezi pct. 4.5).

Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză

În cazul utilizării medicamentelor antipsihotice, inclusiv INVEGA, s-au raportat cazuri de leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză. În perioada de supraveghere de după punerea pe piaţă, agranulocitoza s-a raportat foarte rar (< 1/10000 pacienţi). Pacienţii cu antecedente de scădere clinic semnificativă a numărului de leucocite sau cu leucopenie/neutropenie indusă de medicamente trebuie monitorizaţi pe perioada primelor luni de tratament şi trebuie avută în vedere întrereuperea tratamentului cu INVEGA la primul semn de scădere clinic semnificativă a numărului de leucocite, în absenţa altor factori cauzatori. Pacienţii cu neutropenie clinic semnificativă trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru prezenţa febrei sau a altor semne şi simptome de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine dacă apar astfel de semne sau simptome. La pacienţii cu neutropenie severă (numărul absolut de neutrofile < 1 × 109/l) trebuie să se întrerupă tratamentul cu INVEGA şi trebuie urmărit numărul de leucocite până la recuperare.

În timpul tratamentului cu paliperidonă s-au raportat hiperglicemie, diabet zaharat şi exacerbarea diabetului zaharat preexistent. În unele cazuri, s-a raportat o creştere anterioară a greutăţii corporale care poate fi un factor predispozant. A fost raportată foarte rar asocierea cu cetoacidoză şi rar asocierea cu comă diabetică. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare în concordanţă cu ghidurile privind medicamentele antipsihotice utilizate. Pacienţii trataţi cu oricare medicament antipsihotic atipic, inclusiv cu INVEGA, trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru a observa agravarea controlului glicemic.

În cazul utilizării INVEGA a fost raportată creştere ponderală semnificativă. Greutatea trebuie măsurată în mod regulat.

Studiile pe culturi de ţesut sugerează că prolactina poate stimula creşterea celulară în cazul tumorilor mamare umane. Deşi până în prezent în studiile clinice şi epidemiologice nu s-a demonstrat o asociere clară cu administrarea de antipsihotice, la pacienţii cu istoric medical relevant se recomandă precauţie. Paliperidona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu posibile tumori dependente de prolactină.

Paliperidona poate induce hipotensiune arterială ortostatică la unii pacienţi pe baza activităţii sale alfa- blocante. Pe baza datelor colectate din trei studii clinice placebo-controlate, cu durata de 6 săptămâni, cu doză fixă, efectuate cu INVEGA (3, 6, 9 şi 12 mg), hipotensiunea arterială ortostatică a fost raportată de 2,5% dintre subiecţii trataţi cu INVEGA, comparativ cu 0,8% dintre subiecţii la care s-a administrat placebo. INVEGA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cunoscuţi cu boli cardiovasculare (de exemplu insuficienţă cardiacă, infarct miocardic sau ischemie miocardică, tulburări de conducere), boli cerebrovasculare sau stări clinice care predispun pacientul la hipotensiune arterială (de exemplu deshidratare şi hipovolemie).

INVEGA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize convulsive sau alte stări clinice cu potenţial de scădere a pragului de declanşare a crizelor.

Deoarece comprimatul de INVEGA este nedeformabil şi nu-şi modifică în mod apreciabil forma în tractul gastro-intestinal, INVEGA nu trebuie administrat în mod obişnuit la pacienţi cu stenoze gastro- intestinale severe preexistente (patologice sau iatrogene) sau la pacienţii cu disfagie ori cu dificultăţi semnificative în înghiţirea comprimatelor. Au fost raportări rare de simptome obstructive, la pacienţii cu stricturi cunoscute, în asociere cu ingestia de medicamente în forme farmaceutice cu eliberare controlată, nedeformabile. Datorită formei farmaceutice, cu eliberare controlată, INVEGA trebuie utilizat numai la pacienţii care sunt capabili să înghită comprimatul întreg.

Situaţiile clinice cu scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal

Situaţiile clinice care duc la scurtarea timpului de tranzit gastro-intestinal, de exemplu boli asociate cu diaree cronică severă, pot avea ca rezultat o absorbţie redusă a paliperidonei.

Concentraţiile plasmatice de paliperidonă sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală şi, de aceea, poate fi necesară ajustarea dozei la unii pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2). Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min. Paliperidona nu trebuie utilizată la pacienţii cu un clearance al creatininei sub 10 ml/min.

Nu sunt disponibile date referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea

Child-Pugh). Se recomandă prudenţă dacă paliperidona este utilizată la aceşti pacienţi.

INVEGA nu a fost studiat la pacienţii vârstnici cu demenţă. Experienţa câştigată cu risperidonă este considerată valabilă şi pentru paliperidonă.

Într-o meta-analiză a 17 studii clinice controlate, pacienţii vârstnici cu demenţă trataţi cu altemedicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, aripiprazol, olanzapină şi quetiapină au avut un risc crescut de mortalitate în comparaţie cu placebo. În cazul celor trataţi cu risperidonă, mortalitatea a fost de 4% în comparaţie cu 3,1% pentru placebo.

Un risc crescut de aproximativ 3 ori de apariţie a reacţiilor adverse cerebrovasculare a fost observat în studiile clinice randomizate, controlate placebo, la bolnavi cu demenţă cărora li s-au administrat unele medicamente antipsihotice atipice, inclusiv risperidonă, aripiprazol şi olanzapină. Mecanismul responsabil de acest risc crescut este necunoscut. INVEGA trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii vârstnici cu demenţă care prezintă factori de risc pentru accidente vasculare cerebrale.

Medicii trebuie să evalueze riscurile posibile faţă de beneficiile aşteptate când prescriu INVEGA pacienţilor cu boală Parkinson sau demenţă cu corpi Lewy (DCL) pentru că ambele grupuri pot avea un risc crescut de apariţie a sindromului neuroleptic malign, precum şi o sensibilitate crescută la medicamente antipsihotice. Manifestările acestei sensibilităţi crescute pot cuprinde confuzia, sedarea, instabilitatea posturală cu căderi frecvente, adăugate simptomelor extrapiramidale.

S-a raportat că medicamentele antipsihotice (inclusiv risperidona) cu efecte blocante alfa-adrenergice induc priapism. În cursul supravegherii după punerea pe piaţă, priapismul a fost, de asemenea, raportat în cazul utilizării paliperidonei, care este metabolitul activ al risperidonei. Pacienţii trebuie informaţi să solicite de urgenţă asistenţă medicală, dacă priapismul nu s-a remis în decurs de 3-4 ore.

O alterare a capacităţii organismului de a reduce temperatura corporală centrală a fost atribuită medicamentelor antipsihotice. Se recomandă o atenţie corespunzătoare când INVEGA se prescrie pacienţilor care vor fi expuşi situaţiilor care pot contribui la o temperatură corporală centrală crescută, de exemplu exerciţiul fizic intens, expunerea la căldură excesivă, administrarea concomitentă de medicamente cu activitate anticolinergică sau deshidratarea.

În utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos (TEV).

Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au adesea factori de risc dobândiţi pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în cursul tratamentului cu INVEGA şi trebuie luate măsuri de profilaxie.

Un efect antiemetic a fost observat în studiile preclinice cu paliperidonă. Dacă apare la om, acest efect poate masca semne şi simptome de supradozaj cu unele medicamente sau ale unor situaţii clinice precum obstrucţia intestinală, sindromul Reye şi tumorile cerebrale.

Efectul sedativ al INVEGA trebuie monitorizat cu atenție la această categorie de pacienţi. Modificarea orei de administrare a INVEGA poate îmbunătăţi impactul sedării asupra pacientului.

Din cauza efectelor potențiale ale hiperprolactinemiei prelungite asupra creșterii și maturizării sexuale la adolescenţi, trebuie luată în considerare evaluarea clinică periodică a statusului endocrin, inclusiv, măsurarea înălțimii, greutăţii, maturizării sexuale, monitorizarea menstruației și alte efecte posibile asociate prolactinei.

În timpul tratamentului cu INVEGA trebuie de asemenea efectuat un examen regulat pentru depistarea simptomelor extrapiramidale și a altor tulburări de mișcare.

Pentru recomandări specifice legate de dozaj la copii şi adolescenţi vezi pct. 4.2.

Sindromul de iris flasc intraoperator (SIFI) a fost observat în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi aflaţi sub tratament cu blocante alfa 1a-adrenergice, precum INVEGA (vezi pct. 4.8).

SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor oculare în timpul intervenţiei chirurgicale şi post-operator.

Medicul oftalmolog chirurg trebuie anunţat înaintea intervenţiei chirurgicale despre utilizarea actuală sau în antecedente a medicamentelor cu efecte blocante alfa 1a-adrenergice. Nu a fost stabilit potenţialul beneficiu al întreruperii tratamentului cu blocante alfa 1a-adrenergice, înaintea intervenţiei chirurgicale pentru cataractă şi este necesară punerea în balanţă a riscului întreruperii medicaţiei antipsihotice.

Conţinutul în lactoză (se referă numai la comprimatele de 3 mg)

Pacienţii care suferă de probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, de deficit de lactază Lapp sau absorbţie defectuoasă a glucozei şi galactozei nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Se recomandă prudenţă la prescrierea INVEGA cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT, de exemplu antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidina, disopiramida) şi antiaritmice din clasa III (de exemplu amiodarona, sotalolul) unele antihistaminice, alte medicamente antipsihotice şi unele antimalarice (de exemplu mefloquina).

Potenţialul INVEGA de a influenţa modul de acţiune al altor medicamente

Nu se anticipează ca paliperidona să determine interacţiuni farmacocinetice importante cu medicamente care sunt metabolizate de izoenzimele citocromului P-450. Studiile in vitro arată că paliperidona nu este un inductor al activităţii CYP1A2.

Datorită efectelor principale ale paliperidonei asupra activităţii SNC (vezi pct. 4.8), INVEGA trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central, de exemplu anxiolitice, cele mai multe antipsihotice, hipnotice, opiacee etc. ori cu alcoolul etilic.

Paliperidona poate antagoniza efectul produs de levodopa şi alţi agonişti dopaminergici. Dacă această asociere este considerată necesară, în mod deosebit în stadiul final al bolii Parkinson, atunci trebuie prescrisă cea mai mică doză eficace din fiecare tratament.

Datorită potenţialului de a induce hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4), un efect aditiv poate fi observat când INVEGA este administrat cu alte medicamente care au acest potenţial, de exemplu alte antipsihotice, antidepresive triciclice.

Se recomandă prudenţă dacă paliperidona este asociată cu alte medicamente recunoscute că scad pragul de declanşare al crizelor convulsive (de exemplu fenotiazine sau butirofenone, clozapină, antidepresive triciclice sau ISRS, tramadol, mefloquină etc).

Chiar dacă nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii dintre INVEGA şi litiu, este puţin probabilă apariţia unei interacţiuni farmacocinetice între acestea.

Administrarea concomitentă a 12 mg INVEGA, o dată pe zi, cu valproatul de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (500 mg până la 2000 mg, o dată pe zi) nu a afectat farmacocinetica stării de echilibru a valproatului de sodiu. Administrarea concomitentă a INVEGA cu valproatul de sodiu comprimate cu eliberare prelungită a crescut expunerea la paliperidonă (vezi mai jos).

Potenţialul altor medicamente de a influenţa modul de acţiune al INVEGA

Studiile in vitro indică faptul că CYP2D6 şi CYP3A4 pot fi implicate într-un grad minim în metabolizarea paliperidonei, dar nu există niciun indiciu, nici in vitro, nici in vivo, că aceste izoenzime joacă un rol semnificativ în metabolizarea paliperidonei. Administrarea concomitentă de INVEGA cu paroxetină, un puternic inhibitor al CYP2D6, nu a arătat niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii paliperidonei. Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat pentru glicoproteina P (P-gp).

Administrarea concomitentă de INVEGA o dată pe zi cu carbamazepină 200 mg de două ori pe zi a produs o scădere de aproximativ 37% a Cmax şi ASC medii ale paliperidonei la starea de echilibru. Această scădere este determinată, într-o măsură substanţială, de o creştere de 35% a clearance-ului renal, probabil ca rezultat al unei inducţii a P-gp renale de către carbamazepină. O scădere minoră a cantităţii de substanţă activă excretată nemodificată în urină sugerează existenţa unui efect redus asupra metabolizării prin intermediul CYP sau biodisponibilităţii paliperidonei în cursul administrării concomitente cu carbamazepină. Reduceri mai mari ale concentraţiilor plasmatice de paliperidonă ar putea apare la doze mai mari de carbamazepină. La iniţierea tratamentului cu carbamazepină, doza de INVEGA trebuie re-evaluată şi, dacă este necesar, mărită. Invers, la întreruperea tratamentului, doza de INVEGA trebuie re-evaluată şi, dacă este necesar, redusă. Sunt necesare 2-3 săptămâni pentru a obţine inducţia completă şi la întreruperea administrării inductorului efectul se stinge într-o perioadă similară. Alte medicamente sau preparate fitoterapeutice care sunt inductori, de exemplu rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum) pot avea efecte similare asupra paliperidonei.

Medicamentele care modifică durata tranzitului gastro-intestinal pot afecta absorbţia paliperidonei, de exemplu metoclopramida.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de INVEGA 12 mg cu valproat de sodiu comprimate cu eliberare prelungită (două comprimate de 500 mg, o dată pe zi) a dus la o creştere de aproximativ 50% a Cmax şi ASC a paliperidonei. Trebuie luată în considerare, după o evaluare clinică, diminuarea dozei de INVEGA când acesta este administrat concomitent cu valproatul de sodiu.

Utilizarea concomitentă de INVEGA cu risperidonă nu este recomandată, deoarece paliperidona este metabolitul activ al risperidonei şi asocierea celor două poate duce la o expunere suplimentară la paliperidonă.

Utilizarea concomitentă a INVEGA cu psihostimulante

Utilizarea concomitentă a psihostimulantelor (de ex. metilfenidat) împreună cu paliperidona poate duce la simptome extrapiramidale atunci când este schimbat oricare dintre tratamente sau ambele (vezi pct. 4.4).

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea paliperidonei în cursul sarcinii.

Paliperidona nu a fost teratogenă în studiile la animale, dar au fost observate alte tipuri de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv paliperidonă) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină au risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare. Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. INVEGA nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, decât când este absolut necesar. Dacă întreruperea tratamentului în cursul sarcinii este necesară, aceasta nu trebuie făcută brusc.

Paliperidona este excretată în lapte în cantitate suficientă pentru a produce efecte la sugar, atunci când este administrată în doze terapeutice la mamă. INVEGA nu trebuie utilizat în cursul alăptării.

Nu au fost observate efecte relevante în studiile non-clinice.

Paliperidona poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje determinată de posibilele reacţii adverse oculare şi la nivelul sistemului nervos (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii trebuie atenţionaţi să nu conducă sau să folosească utilaje până când sensibilitatea individuală la INVEGA nu este cunoscută.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) cel mai frecvent raportate în studiile clinice la adulţi au fost cefalee, insomnie, sedare/somnolenţă, parkinsonism, acatizie, tahicardie, tremor, distonie, infecţii ale căilor respiratorii superioare, anxietate, ameţeli, creştere ponderală, greaţă, agitaţie, constipaţie, vărsături, fatigabilitate, depresie, dispepsie, diaree, xerostomie, dureri dentare, dureri musculoscheletice, hipertensiune arterială, astenie, lombalgii, interval QT prelungit pe electrocardiogramă şi tuse.

RAM care par a fi dependente de doză includ cefalee, sedare/somnolenţă, parkinsonism, akatizie, tahicardie, distonie, ameţeli, tremor, infecţii ale căilor respiratorii superioare, dispepsie şi dureri musculoscheletice.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) care se pare că au fost dependente de doză au inclus: cefalee, sedare/somnolenţă, parkinsonism, acatizie, tahicardie, distonie, ameţeli, tremor, infecţii ale căilor respiratorii superioare, dispepsie şi dureri musculoscheletice.

În studiile tulburării schizoafective, o proporţie mai mare de subiecţi din totalul grupului de tratament cu

INVEGA aflat sub tratament concomitent cu un antidepresiv sau un stabilizator de dispoziţie au suferit reacţii adverse comparativ cu subiecţii trataţi cu INVEGA în monoterapie.

Următoarele sunt în totalitate RAM care au fost raportate în studiile clinice la adulţi şi în experienţa după punerea pe piaţă cu paliperidonă în funcţie de categoria de frecvenţă estimată din studiile clinice cu INVEGA. Sunt utilizaţi următorii termeni şi definiţii pentru frecvenţă: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/00 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/00), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare pe Reacţii adverse la medicament aparate, Frecvenţa sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

organe frecvente frecvente necunoscută Clasificare pe Reacţii adverse la medicament aparate, Frecvenţa sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

organe frecvente frecvente necunoscută Infecţii şi bronşită, infecţie a pneumonie, infecţie infecţie oculară, infestări căilor respiratorii a căilor respiratorii, onicomicoză,

superioare, sinuzită, cistită, infecţie a celulită, infecţii de tract urechii, tonsilită acarodermatită urinar, gripă Tulburări scădere a celulelor agranulocitozăc, hematologice sangvine albe, neutropenie, creştere şi ale trombocitopenie, a numărului de sistemului anemie, scădere a eozinofile limfatic hematocritului Tulburări ale reacţie anafilactică sistemului hipersensibilitate imunitar Tulburări hiperprolactinemiea secreţie inadecvată a endocrine hormonului antidiureticc, glucozurie, Tulburări creştere ponderală, diabet zaharatd, intoxicaţie cu apă, hiperinsulinemie metabolice şi creştere a apetitului hiperglicemie, cetoacidoză de nutriţie alimentar, scădere creştere a diabeticăc, ponderală, scădere a circumferinţei hipoglicemie, apetitului alimentar taliei, anorexie, polidipsie, creştere a creştere a concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale plasmatice ale colesterolului trigliceridelor Tulburări insomniee manie, agitaţie, tulburări de somn, catatonie, psihice depresie, anxietate stare confuzională, somnambulism,

scădere a libidoului, aplatizatizare anorgasmie, afectivăc nervozitate, coşmaruri Tulburări ale parkinsonis distonieb, diskinezie tardivă, sindrom neuroleptic sistemului mb, ameţeli, convulsiie, sincopă, malign, ischemie nervos acatizieb, diskinezieb, tremorb hiperactivitate cerebrală, absenţă a sedare/ psihomotorie, răspunsului la somnolenţă ameţeli posturale, stimulic, pierdere a , cefalee perturbări ale conştienţei, scădere atenţiei, dizartrie, a nivelului de disgeuzie, conştienţăc, comă hipoestezie, diabeticăc tulburări parestezii de echilibru, coordonare anormală, titubaţii ale capuluic Tulburări vedere înceţoşată fotofobie, glaucom, tulburări oculare conjunctivită, de mişcare a globilor

xeroftalmie ocularic, oculogiraţiec, creştere a secreţiei lacrimale, hiperemie oculară Tulburări vertij, tinitus, acustice şi otodinie vestibulare

Clasificare pe Reacţii adverse la medicament aparate, Frecvenţa sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

organe frecvente frecvente necunoscută Tulburări bloc atrioventricular, aritmie sinusală, fibrilaţie atrială, cardiace tulburări de traseu anormal pe sindrom al

conducere, interval electrocardiogramă, tahicardiei posturale QT prelungit pe palpitaţii ortostaticec

electrocardiogramă, bradicardie, tahicardie Tulburări hipotensiune arterială hipotensiune embolism pulmonar, vasculare ortostatică, arterială tromboză venoasă,

hipertensiune ischemie, hiperemie arterială facială Tulburări durere dispnee, wheezing, sindrom de apnee în congestie respiratorii, faringolaringiană, epistaxis somn, pulmonară toracice şi tuse, congestie nazală hiperventilaţie, mediastinale pneumonie de aspiraţie, congestie a tractului respirator, disfonie Tulburări durere abdominală, umflare a limbii, pancreatităc, gastro- disconfort abdominal, gastroenterită, obstrucţie a intestinale vărsături, greaţă, disfagie, meteorism intestinului, ileus, constipaţie, diaree, incontinenţă fecală, dispepsie, fecalomc, cheilită xerostomie, durere dentară Tulburări Creştere a Creştere a icter hepatobiliare concentraţiei concentraţiei

plasmatice a plasmatice a gama- transaminazelor glutamil transferazei, creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice Afecţiuni erupţie cutanată urticarie, alopecie, angioedem, erupţie cutanate şi ale tranzitorie, prurit eczemă, acnee cutanată indusă de ţesutului medicamentc, subcutanat hiperkeratoză, piele uscată, eritem cutanat, decolorare a pielii, dermatită seboreică, mătreaţă Tulburări durere creştere a rabdomiolizăc, musculo- musculoscheletală, concentraţiei postură anormalăc

scheletice şi durere lombară, plasmatice a ale ţesutului artralgii creatin- conjunctiv fosfokinazei, spasme musculare, rigiditate articulară, inflamaţie a articulaţiilor, slăbiciune musculară, dureri ale gâtului Tulburări incontinenţă renale şi ale urinară, polakiurie, căilor urinare retenţie urinară,

disurie Clasificare pe Reacţii adverse la medicament aparate, Frecvenţa sisteme şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

organe frecvente frecvente necunoscută Condiţii în sindrom de legătură cu întrerupere la nou- sarcina, născut (vezi perioada pct. 4.6)c

puerperală şi perinatală Tulburări ale amenoree disfuncţie erectilă, priapismc, întârziere aparatului tulburări de a menstruaţieic, genital şi ejaculare, tulburări ginecomastie, sânului menstrualee, tumefiere mamară, galactoree, mărire de volum a disfuncţii sexuale, glandei mamarec, mastodinie, secreţie mamară, disconfort mamar secreţie vaginală Tulburări pirexie, astenie, edem facial, edeme, hipotermiec, generale şi la fatigabilitate frisoane, creştere a scăderea nivelul locului temperaturii temperaturii de corpului, mers corpuluic, sindrom administrare anormal, sete, de întrerupere a durere toracică, medicamentuluic, disconfort toracic, induraţiec stare de rău Leziuni, cădere intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate aSe referă mai jos la hiperprolactinemie.

b Se referă mai jos la simptome extrapiramidale. cNu a fost observat în studiile clinice experimentale efectuate cu INVEGA, dar a fost observat în cadrul experienţei după punerea pe piaţă a paliperidonei d În studiile pivot controlate placebo, diabetul zaharat a fost raportat la 0,05% dintre subiecţii trataţi cu INVEGA, comparativ cu o rată de 0% în grupul placebo. Incidenţa generală din toate studiile clinice a fost de 0,14%, la toţi subiecţii trataţi cu INVEGA e Insomnia include: insomnie iniţială, insomnie de mijloc; Convulsiile includ: convulsii grand mal; Edemele includ: edem generalizat, edem periferic, edem cu godeu: Tulburările menstruale includ: menstruaţie neregulată, oligomenoree Efectele adverse observate la formele pe bază de risperidonă

Paliperidona este un metabolit activ al risperidonei şi, de aceea, profilele reacţiilor adverse ale acestui component (atât formele orale cât şi cele injectabile) sunt relevante una pentru cealaltă. Suplimentar reacţiilor adverse de mai sus, următoarele reacţii adverse au fost observate la utilizarea medicamentelor care conţin risperidonă şi se aşteaptă ca ele să apară şi la utilizarea INVEGA. Tulburări psihice: tulburări de alimentaţie asociate somnului Tulburări ale sistemului nervos: afecţiuni cerebrovasculare Tulburări oculare: sindrom de iris flasc (intraoperator) Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: raluri Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat: sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică Descrierea reacţiilor adverse selectate

În studiile clinice pentru schizofrenie, nu s-a observat nicio diferenţă între placebo şi dozele de

INVEGA de 3 şi 6 mg. Dependenţa SEP de doză a fost observată pentru cele două doze mai mari de

INVEGA (9 şi 12 mg). În studiile tulburării schizoafective, incidenţa SEP a fost observată mai frecvent în toate grupele de doză decât în cazul placebo, fără o corelaţie clară cu doza.

SEP includ o analiză coroborată a următorilor termeni: parkinsonism (include hipersecreţie salivară, rigiditate musculo-scheletică, parkinsonism, hipersalivaţie, rigiditate în roată dinţată, bradikinezie, hipokinezie, facies de mască, încordare musculară, akinezie, rigiditate nucală, rigiditate musculară, mers parkinsonian şi reflex glabelar anormal, tremor parkinsonian de repaus), acatizie (include acatizie, agitaţie, hiperkinezie şi sindromul picioarelor neliniştite), diskinezie (diskinezie, spasme musculare, coreoatetoză, atetoză şi mioclonus), distonie (include distonie, hipertonie, torticolis, contracţii musculare involuntare, contractură musculară, blefarospasm, mişcări oculogire, paralizie linguală, spasm facial, laringospasm, miotonie, opistotonus, spasm orofaringian, pleurototonus, spasm lingual şi trismus) şi tremor. Trebuie remarcat faptul că a fost inclus un număr mai mare de simptome care nu sunt neapărat de origine extrapiramidală.

În studiile clinice pentru schizofrenie, a fost comparată proporţia subiecţilor ce îndeplinesc criteriul de creştere ponderală de ≥ 7% din greutatea corporală, relevând o incidenţă similară a creşterii ponderale pentru INVEGA de 3 mg şi 6 mg în comparaţie cu placebo, şi o incidenţă mai mare a creşterii ponderale pentru INVEGA de 9 mg şi 12 mg, în comparaţie cu placebo.

În studiile clinice pentru tulburarea schizoafectivă, un procent mai mare de subiecţi trataţi cu INVEGA (5%) au suferit creşteri ponderale de ≥ 7% comparativ cu subiecţii din grupul placebo (1%). În studiul care a comparat două grupuri de doză (vezi pct. 5.1), creşterea ponderală de ≥ 7% a fost de 3% în grupul cu doza mai mică (3-6 mg), 7% în grupul cu doză mai mare (9-12 mg) şi 1% în grupul placebo.

În studiile clinice pentru schizofrenie, a fost observată creşterea valorii prolactinei serice la 67% dintre subiecţii trataţi cu INVEGA. Reacţii adverse care ar putea sugera creşterea nivelurilor de prolactină (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburări menstruale, ginecomastie) au fost raportate în total la 2% din subiecţi. Maximul creşterilor medii ale concentraţiilor prolactinei serice a fost observat în general în ziua 15-a a tratamentului, dar a rămas deasupra valorilor de bază la finalizarea studiului.

Efecte ale clasei

La utilizarea antipsihoticelor pot apărea prelungirea QT, aritmii ventriculare (fibrilaţie ventriculară, tahicardie ventriculară), moarte subită neexplicată, stop cardiac şi torsadă a vârfurilor. În utilizarea medicamentelor antipsihotice s-au raportat cazuri de tromboembolism venos, inclusiv cazuri de embolism pulmonar şi cazuri de tromboză venoasă profundă (cu frecvenţă necunoscută).

Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Profilul de siguranţă al risperidonei poate fi pertinent.

Într-un studiu efectuat la subiecţi vârstnici diagnosticaţi cu schizofrenie, profilul de siguranţă a fost similar celui observat la subiecţii non-vârstnici. INVEGA nu a fost studiat la pacienţii vârstnici diagnosticaţi cu demenţă. În studiile clinice efectuate cu unele din celelalte antipsihotice atipice a fost raportat risc crescut de deces şi de accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4).

În cadrul unui studiu pe termen scurt şi în două studii cu durată mai lungă efectuate cu paliperidonă comprimate cu eliberare prelungită la adolescenţi cu schizofrenie cu vârsta de 12 ani şi peste, profilul general de siguranţă a fost similar celui observat la adulţi. La populaţia cumulată de adolescenţi cu schizofrenie (12 ani și peste, N = 545) care au fost trataţi cu INVEGA, frecvența și tipul reacțiilor adverse au fost similare celor observate la adulți, cu excepția următoarelor reacții adverse care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu INVEGA comparativ cu adulții trataţi cu INVEGA (și mai frecvent decât cu placebo): sedare/somnolență, parkinsonism, creştere a greutăţii corporale, infecţii ale căilor respiratorii superioare, acatisie şi tremor care au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) la adolescenți; dureri abdominale, galactoree, ginecomastie, acnee, dizartrie, gastroenterită, epistaxis, infecții otice, creştere a trigliceridelor plasmatice și vertij care au fost raportate frecvent ( ≥ 1/100, < 1/10) la adolescenți.

În studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doză fixă, desfăşurat la adolescenţi, incidența SEP a fost mai mare decât în cazul placebo pentru toate dozele de INVEGA, cu o frecvență crescută a SEP la doze mai mari. În toate studiile la adolescenţi, SEP au apărut mai frecvent la adolescenți comparativ cu adulții, pentru fiecare doză de INVEGA.

În studiul pe termen scurt, controlat placebo, cu doză fixă, desfăşurat la adolescenţi, un procent mai mare de subiecți trataţi cu INVEGA (6-19% în funcție de doză) au înregistrat o creştere a greutăţii corporale de ≥ 7% comparativ cu pacienții tratați cu placebo (2%). Nu s-a observat nicio corelaţie clară cu doza. În studiul pe termen lung, cu durata de doi ani, subiecții care au fost expuşi la INVEGA în timpul ambelor studii, în regim dublu - orb și deschis, au raportat o creştere modestă în greutate (4,9 kg).

La adolescenți, creșterea în greutate trebuie evaluată în funcție de creșterea normală preconizată.

În cadrul studiului de fază deschisă cu durata de până la 2 ani pentru evaluarea tratamentului cu

INVEGA la adolescenţi cu schizofrenie, creşterea valorilor plasmatice ale prolactinei s-a produs la 48% dintre pacienţii de sex feminin și la 60 % dintre pacienţii de sex masculin. Reacții adverse care pot sugera creşterea valorilor de prolactină (de exemplu, amenoree, galactoree, tulburări menstruale, ginecomastie) au fost raportate în total la 9,3 % dintre subiecți.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În general, semnele şi simptomele anticipate sunt acelea rezultate dintr-o exagerare a efectelor farmacologice cunoscute ale paliperidonei, de exemplu somnolenţă şi sedare, tahicardie şi hipotensiune, prelungirea QT şi simptome extrapiramidale. Torsada vârfurilor şi fibrilaţia ventriculară au fost raportate în asociere cu supradozajul. În caz de supradozaj acut, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente.

În evaluarea necesităţilor de tratament şi recuperare trebuie luată în considerare caracteristica medicamentului de eliberare prelungită. Nu există un antidot specific pentru paliperidonă. Trebuie instituite măsurile generale de susţinere. Trebuie stabilită şi menţinută libertatea căilor aeriene şi asigurată oxigenarea şi ventilaţia adecvată. Monitorizarea cardiovasculară trebuie să înceapă imediat şi trebuie să includă monitorizarea electrocardiografică continuă pentru depistarea posibilelor aritmii. Hipotensiunea arterială şi colapsul circulator trebuie tratate prin măsuri adecvate precum administrare de fluide intravenos şi/sau simpatomimetice. Trebuie luată în considerare administrarea de cărbune activat împreună cu un laxativ. În caz de simptome extrapiramidale severe, trebuie administrate medicamente anticolinergice. Supravegherea atentă şi monitorizarea trebuie să continue până când pacientul îşi revine.

Grup farmacologic: Psiholeptice, alte antipsihotice Cod ATC: N05AX13

INVEGA conţine un amestec racemic de (+)- şi (-)-paliperidonă.

Paliperidona este un blocant selectiv al efectelor monoaminelor, ale căror proprietăţi farmacologice sunt diferite de cele ale neurolepticelor tradiţionale. Paliperidona se leagă puternic de receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2. Paliperidona blochează de asemenea receptorii adrenergici alfa1 şi, într-o măsură mai mică, receptorii histaminergici H1 şi adrenergici alfa2. Activitatea farmacologică a enantiomerilor (+)- şi (-) de paliperidonă este calitativ şi cantitativ similară.

Paliperidona nu se leagă de receptorii colinergici. Chiar dacă paliperidona este un antagonist D2 puternic, despre care se crede că îmbunătăţeşte simptomele pozitive ale schizofreniei, aceasta provoacă mai puţin catalepsie şi scade într-o măsură mai mică funcţiile motorii decât neurolepticele tradiţionale. Antagonismul serotoninergic central dominant poate reduce tendinţa paliperidonei de a determina reacţii adverse extrapiramidale.

Eficacitatea INVEGA în tratamentul schizofreniei a fost stabilită în trei studii clinice multicentrice, controlate placebo, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni la subiecţi care îndeplineau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Dozele de INVEGA, care au variat în cele trei studii, au fost cuprinse între 3 până la 15 mg o dată pe zi. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost definit ca scăderea scorului total obţinut pe Scala sindroamelor pozitive şi negative (PANSS) după cum este arătat în tabelul următor. PANSS este un inventar validat cu articole multiple, compus din cinci factori pentru evaluarea simptomelor pozitive, simptomelor negative, gândurilor dezorganizate, ostilităţii necontrolate/emoţiilor şi anxietăţii/depresiei. Toate dozele testate de INVEGA s-au diferenţiat de placebo în ziua 4 (p<0,05). Criteriile secundare predefinite au cuprins rezultatele pe scala Performanţa personală şi socială (PSP) şi scala Impresia clinică globală-Severitate (CGI-S). În toate cele trei studii, INVEGA a fost superior placebo pe PSP şi CGI-S. De asemenea, eficacitatea a fost evaluată prin calcularea răspunsului la tratament (definit ca o scădere a scorului total PANSS ≥ 30%), ca un criteriu final de evaluare secundar.

Studii pentru schizofrenie: Scala sindroamelor pozitive şi negative pentru schizofrenie (PANSS) scor total -

Modificări la momentul final al studiului (LOCF) faţă de valorile iniţiale - pentru studiile R076477-SCH-303,

R076477-SCH-304 şi R076477-SCH-305: set de analiză intenţie de tratament

Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129)

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98)

Valoarea medie a modificării (DS) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12)

Valoarea p (vs. placebo) <0,001 <0,001 <0,001

Dif. mediilor celor mai mici pătrate minime (ES) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60)

R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111)

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42)

Valoarea medie a modificării (DS) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83)

Valoarea p (vs. placebo) 0,006 <0,001

Dif. mediilor celor mai mici pătrate (ES) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35)

R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123)

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 93,9 (12,66) 91,6 93,9 (13,20)

Valoarea medie a (12,19) modificării (DS) -2,8 (20,89) -16,3 (21,81)

Valoarea p (vs. placebo) -15,0 <0,001

Dif. mediilor celor mai mici (19,61) pătrate(ES) <0,001 -12,9 (2,34)

- 11,6 (2,35) Notă: modificarea negativă a scorului indică ameliorare. Pentru toate cele 3 studii, a fost inclus un comparator activ (olanzapină în doză de 10 mg). LOCF = ultima observaţie raportată. A fost utilizată versiunea 1-7 a PANSS. O doză de 15 mg a fost de asemenea inclusă în studiul R076477-SCH-305, dar rezultatele nu sunt prezentate, deoarece aceasta depăşeşte doza zilnică maximă recomandată de 12 mg.

Studii pentru schizofrenie: Procentul subiecţilor cu statut responsiv la criteriul final de evaluare LOCF

Studiile R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, si R076477-SCH-305: Setul de analiză Intenţie-de-Tratament

Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg

R076477-SCH-303

N 126 123 122 129

Responsiv, n (%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2)

Non-responsiv, n (%) 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8)

Valoarea p (vs placebo) -- <0,00,001 <0,001

R076477-SCH-304

N 105 110 111

Responsiv, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4)

Non-responsiv, n (%) 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6)

Valoarea p (vs placebo) -- 0,025 0,012

R076477-SCH-305

N 120 123 123

Responsiv, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5)

Non-responsiv, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5)

Valoarea p (vs placebo) -- 0,001 <0,001

Într-un studiu clinic pe termen lung conceput să evalueze menţinerea efectului, INVEGA a fost semnificativ mai eficace decât placebo în menţinerea controlului simptomelor şi amânarea recăderilor de schizofrenie. După ce au fost trataţi pentru un episod acut timp de 6 săptămâni şi stabilizaţi suplimentar pentru alte 8 săptămâni cu INVEGA (în doze variind de la 3 la 15 mg o dată pe zi) pacienţii au fost apoi randomizaţi în modalitate dublu-orb pentru a continua fie cu INVEGA sau cu placebo până la apariţia unei recăderi în simptomele schizofreniei. Studiul clinic a fost oprit precoce din motive de eficacitate prin demonstrarea unui timp semnificativ mai lung până la recădere la pacienţii trataţi cu INVEGA comparativ cu placebo (p=0,0053).

Tulburare schizoafectivă

Eficacitatea INVEGA în tratamentul acut al simptomelor psihotice sau maniacale din tulburarea schizoafectivă a fost determinată prin două studii controlate placebo efectuate asupra unor subiecţi adulţi, dar nu vârstnici, pe perioada a 6 săptămâni. Subiecţii înscrişi 1) au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburare schizoafectivă, confirmată prin Interviul clinic structurat pentru Tulburări DSM-IV, 2) au înregistrat un scor total de cel puţin 60 pe Scala de sindroame pozitive şi negative (PANSS) şi 3) au prezentat simptome pronunţate legate de dispoziţie, confirmate de un scor de cel puţin 16 pe Scala Young de clasificare a maniei (YMRS) şi/sau pe Scala Hamilton 21 pentru depresie (HAM-D 21). Populaţia a inclus subiecţi cu tipuri de tulburare schizoafectivă bipolară şi depresivă. Într-unul dintre aceste studii, eficacitatea a fost evaluată la 211 subiecţi cărora li s-au administrat doze flexibile de INVEGA (3-12 mg, o dată pe zi). În celălalt studiu, eficacitatea a fost evaluată la 203 subiecţi cărora li s-a administrat una dintre cele două doze de INVEGA: 6 mg cu posibilitatea de reducere la 3 mg (n = 105) sau 12 mg cu posibilitatea de reducere la 9 mg (n = 98), o dată pe zi. Ambele studii au inclus subiecţi cărora li s-a administrat INVEGA fie ca monoterapie, fie în asociere cu stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Dozarea a avut loc dimineaţa fără a se ţine cont de mese. Eficacitatea a fost evaluată utilizând PANSS.

Grupul căruia i s-a administrat INVEGA în cadrul studiului cu doze flexibile (doze între 3 şi 12 mg pe zi, cu doza medie modală de 8,6 mg pe zi) şi grupul căruia i s-a administrat o doză mai mare de INVEGA în cadrul studiului cu două valori de doze (12 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 9 mg pe zi) au înregistrat la 6 săptămâni rezultate PANSS superioare faţă de placebo. În grupul dozei mai mici în cadrul studiului cu două valori de doze (6 mg pe zi cu posibilitatea de reducere la 3 mg pe zi), INVEGA nu a fost semnificativ diferită de placebo conform măsurătorilor PANSS. Doza de 3 mg a fost administrată unui număr redus de subiecţi în cadrul ambelor studii şi nu a putut fi stabilită eficacitatea acestei doze. Au fost înregistrate îmbunătăţiri semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor maniacale măsurate de YMRS (scala secundară de eficacitate) în rândul pacienţilor incluşi în studiul cu doze flexibile şi al celor cărora li s-a administrat doza mai mare de INVEGA în cadrul celui de-al doilea studiu.

Considerând rezultatele cumulate ale ambelor studii (date centralizate de studiu), la momentul final

INVEGA a îmbunătăţit simptomele psihotice şi maniacale din tulburarea schizoafectivă faţă de placebo când a fost administrată fie ca monoterapie, fie în asociere cu stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Cu toate acestea, per global intensitatea efectului observat ca urmare a măsurătorilor PANSS şi YMRS în cadrul monoterapiei a fost mai mare decât în cazul administrării concomitente de antidepresive şi/sau de stabilizatori de dispoziţie. Mai mult, în rândul populaţiei globale, INVEGA nu a fost eficace la subgrupul de pacienţi cărora li s-a administrat concomitent un stabilizator de dispoziţie şi un antidepresiv în ceea ce priveşte simptomele psihotice, dar numărul lor a fost mic (30 respondenţi în grupul paliperidonă şi 20 de respondenţi în grupul placebo). În plus, în studiul SCA-3001 în rândul populaţiei în Intenţie-de-Tratament (ITT), efectul asupra simptomelor psihotice măsurat de PANSS a fost evident mai puţin pronunţat şi nu a atins semnificaţia statistică la pacienţii cărora li s-a administrat concomitent stabilizatori de dispoziţie şi/sau antidepresive. Nu a fost demonstrat un efect al INVEGA asupra simptomelor depresive în aceste studii, dar a fost demonstrat într-un studiu pe termen lung cu paliperidonă injectabilă cu eliberare prelungită (descris mai jos în această secţiune).

O examinare a subgrupurilor de populaţie nu a evidenţiat nicio dovadă privind diferenţierea responsivităţii bazată pe sex, vârstă sau regiune geografică. Datele au fost insuficiente pentru a cerceta efectele diferenţiate pe criteriul rasei. De asemenea, eficacitatea a fost evaluată prin calcularea răspunsului la tratament (definit ca o scădere a scorului total PANSS ≥ 30% şi a scorului CGI-C ≤ 2) ca şi criteriu final de evaluare secundar.

Studii pentru tulburarea schizoafectivă: Parametrul primar de eficacitate, Modificarea scorului total PANSS faţă de valoarea iniţială în studiile R076477-SCA-3001 şi R076477-SCA-3002: Setul de analiză Intenţie-de- Tratament Placebo INVEGA Doză INVEGA Doză mai INVEGA Doză mai mică mare flexibilă (3-12 mg) (3-6 mg) (9-12 mg)

R076477-SCA-3001 (N=107) (N=105) (N=98)

Valoarea medie la 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) 0,187 0,003

Dif. metoda celor mai -3,6 (2,7) -8,3 (2,8) mici pătrate (ES)

R076477-SCA-3002 (N=93) (N=211)

Valoarea medie la 91,7 (12,1) 92,3 (13,5) momentul iniţial (DS)

Valoarea medie a -10,8 (18,7) -20.0 (20,23) modificării (DS)

Valoarea p (vs. placebo) <0,001

Dif. metoda celor mai -13,5 (2,63) mici pătrate (ES)

Notă: Modificarea negativă a scorului indică ameliorare. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată.

Studii pentru tulburarea schizoafectivă: Parametrul secundar de eficacitate, Procentul de subiecţi cu statut responsiv la criteriul LOCF: Studiile R076477-SCA-3001 şi R076477-SCA-3002: Setul de analiză Intenţie- de-Tratament Placebo INVEGA Doza INVEGA INVEGA mai mică Doza mai mare Doza flexibilă (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg)

R076477-SCA-3001

N 107 104 98

Responsiv, n (%) 43 (40,2) 59 (56,7) 61 (62,2)

Non-responsiv, n (%) 64 (59,8) 45 (43,3) 37 (37,8)

Valoarea p (vs placebo) -- 0,008 0,001

R076477-SCA-3002

N 93 210

Responsiv, n (%) 26 (28,0) 85 (40,5)

Non-responsiv, n (%) 67 (72,0) 125 (59,5)

Valoarea p (vs placebo) -- 0,046

Răspunsul definit ca scădere a scorului total PANSS ≥ 30% şi a scorului CGI-C ≤ 2 faţă de valoarea iniţială

Într-un studiu pe termen lung conceput să evalueze menținerea efectului, paliperidona injectabilă cu acțiune prelungită a fost semnificativ mai eficace decât placebo în menținerea controlului simptomelor și amânarea recăderilor simptomelor psihotice, maniacale, depresive din tulburarea schizoafectivă. După ce au fost tratați cu succes pentru un episod psihotic acut sau pentru modificarea dispoziţiei timp de 13 săptămâni și stabilizați pentru încă 12 săptămâni, cu paliperidonă injectabilă cu acțiune prelungită (doze variind de la 50 mg până la 150 mg), în faza de prevenţie a recăderilor a studiului, pacienții au fost randomizați dublu-orb timp de 15 luni, pentru a continua fie cu paliperidonă injectabilă cu eliberare prelungită, fie cu placebo până la apariția unei recăderi a simptomelor schizoafective. Studiul a arătat un timp semnificativ mai lung până la recădere la pacienții cărora li s-a administrat paliperidonă injectabilă cu acțiune prelungităcomparativ cu placebo (p <0,001).

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu INVEGA la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul tulburărilor schizoafective. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

Eficacitatea INVEGA în tratamentul schizofreniei la adolescenţi cu vârste între 12 şi 14 ani nu a fost stabilită.

Eficacitatea INVEGA la adolescenţi cu schizofrenie (INVEGA N = 149, placebo N = 51) a fost studiată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, cu durata de 6 săptămâni în care s-a utilizat un design cu grup de tratament în doză fixă în funcţie de greutatea corporală, în intervalul de dozare de la 1,5 mg pe zi la 12 mg pe zi. Subiecţii aveau vârste cuprinse între 12 şi 17 ani şi întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie. Eficacitatea a fost evaluată folosind scorul PANSS. Acest studiu a demonstrat eficacitatea INVEGA la adolescenţi cu schizofrenie la grupul la care s-a utilizat doza medie. Secundar analizei dozei s-a demonstrat eficacitatea dozelor de 3 mg, 6 mg, şi 12 mg administrate o dată pe zi.

Studiul la adolescenţi cu schizofrenie: R076477-PSZ-3001: cu durata de 6 săptămâni, în doză fixă, controlat placebo, Setul de analiză Intenţie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF faţă de momentul iniţial Placebo INVEGA INVEGA INVEGA

Doză mică Doză medie Doză mare

1,5 mg 3 sau 6 mg* 6 sau 12 mg** N=51 N=54 N=48 N=47

Modificarea scorului PANSS

Valoarea medie la momentul 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86) iniţial (DS)

Valoarea medie a modificării -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74) (DS)

Valoarea p (vs. placebo) 0,508 0,006 0,086

Dif. metoda celor mai mici -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29) pătrate (ES)

Analiza răspunsului

Responsiv, n (%) 17 (33,3) 21 (38,9) 31 (64,6) 24 (51,1)

Non-responsiv, n (%) 34 (66,7) 33 (61,1) 17 (35,4) 23 (48,9)

Valoarea p (vs placebo) 0,479 0,00,043

Răspunsul definit ca scădere a scorului total PANSS ≥ 20% faţă de valoarea iniţială

Obs.: modificarea în negativ a scorului indică îmbunătăţire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată. *Grupul cu doză medie: 3 mg pentru subiecţi < 51 kg, 6 mg pentru subiecţi ≥ 51 kg **Grupul cu doză mare: 6 mg pentru subiecţi < 51 kg, 12 mg pentru subiecţi ≥ 51 kg Eficacitatea INVEGA în cadrul unui interval flexibil de dozare de la 3 mg pe zi până la 9 mg pe zi la adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste) cu schizofrenie (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) a fost de asemenea evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ care a inclus o fază de tratament activ, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni, şi o fază de întreţinere în regim dublu-orb, cu durata de 18 săptămâni. Modificarea scorurilor totale PANSS de la momentul iniţial până în săptămâna 8 şi săptămâna 26 a fost similară numeric între grupurile de tratament cu INVEGA şi aripiprazol. În plus, diferenţa între cele două grupuri de tratament în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care prezentau o îmbunătăţire ≥ 20% a scorului total PANSS în săptămâna 26 a fost similară numeric.

Studiul la adolescenţi cu schizofrenie: R076477-PSZ-3003: cu durata de 26 săptămâni, cu doză flexibilă, controlat activ, Setul de analiză Intenţie de Tratament. Modificarea criteriului final de evaluare LOCF faţă de momentul iniţial INVEGA Aripiprazol 3-9 mg 5-15 mg

N=112 N=114

Modificarea scorului PANSS

Criteriul final de evaluare după 8 săptămâni de tratament activ

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Valoarea medie a modificării (DS) -19,3 (13,80) -19,8 (14,56)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,935

Dif. metoda celor mai mici pătrate (ES) 0,1 (1,83)

Modificarea scorului PANSS

Criteriul final de evaluare la 26 săptămâni

Valoarea medie la momentul iniţial (DS) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09)

Valoarea medie a modificării (DS) -25,6 (16,88) -26,8 (18,82)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,877

Dif. metoda celor mai mici pătrate (ES) -0,3 (2,20)

Analiza răspunsului

Criteriul final de evaluare la 26 săptămâni

Responsiv, n (%) 86 (76,8) 93 (81,6)

Non-responsiv, n (%) 26 (23,2) 21 (18,4)

Valoarea p (vs. aripiprazol) 0,444

Răspunsul definit ca scădere a scorului total PANSS ≥ 20% faţă de valoarea iniţială

Obs.: modificarea în negativ a scorului indică îmbunătăţire. LOCF (last observation carried forward) = ultima observaţie raportată.

Farmacocinetica paliperidonei după administrarea de INVEGA este proporţională cu doza în limitele intervalului de dozaj recomandat (3 până la 12 mg).

După o doză unică, INVEGA demonstrează o rată de eliberare gradual ascendentă, permiţând concentraţiilor plasmatice de paliperidonă să crească constant pentru a atinge concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) la aproximativ 24 de ore după administrare. În cazul administrării INVEGA o dată pe zi, concentraţiile paliperidonei la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 4-5 zile la cei mai mulţi dintre pacienţi.

Paliperidona este metabolitul activ al risperidonei. Caracteristicile de eliberare ale INVEGA au ca rezultat fluctuaţii minime între concentraţia serică minimă şi maximă în comparaţie cu cele observate cu risperidona cu eliberare imediată (indexul de fluctuaţie de 38% faţă de 125%).

Biodisponibilitatea orală absolută a paliperidonei după administrarea de INVEGA este de 28% ( IÎ 90% de 23-33%).

Administrarea de comprimate cu eliberare prelungită de paliperidonă cu o masă standard hiperlipidică/hipercalorică creşte Cmax şi ASC ale paliperidonei cu până la 50-60%, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Paliperidona se distribuie rapid. Volumul aparent de distribuţie este de 487 l. Legarea paliperidonei de proteinele plasmatice este de 74%. Aceasta se leagă în principal de α1-glicoproteina acidă şi albumină.

La o săptămână după administrarea unei doze orale unice de 1 mg de 14C-paliperidonă cu eliberare imediată, 59% din doză a fost excretată nemodificată în urină, indicând că paliperidona nu este metabolizată în mare parte în ficat. Aproximativ 80% din radioactivitatea administrată este regăsită în urină şi 11% în fecale. Patru căi metabolice au fost identificate in vivo, niciuna dintre acestea creditată cu mai mult decât 6,5% din doză: dealchilare, hidroxilare, dehidrogenare şi scindare benzisoxazolică. Cu toate că studiile in vitro sugerează un rol pentru CYP2D6 şi CYP3A4 în metabolizarea paliperidonei, nu există nicio dovadă in vivo că aceste izoenzime joacă un rol important în metabolizarea paliperidonei.

Analizele de farmacocinetică populaţională nu indică nicio diferenţă decelabilă în clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea de INVEGA între metabolizatorii puternici şi metabolizatorii slabi ai substraturilor CYP2D6. Studiile in vitro pe microzomii hepatici umani au arătat că paliperidona nu inhibă substanţial metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, inclusiv CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 şi CYP3A5. Timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de circa 23 de ore.

Studiile in vitro au demonstrat că paliperidona este un substrat P-gp şi un inhibitor slab al P-gp la concentraţii ridicate. Nu sunt disponibile niciun fel de date in vivo şi importanţa clinică este necunoscută.

Paliperidona nu este metabolizată în mare parte în ficat. Într-un studiu care a inclus subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B în clasificarea Child-Pugh) concentraţiile plasmatice ale paliperidonei libere au fost similare celor ale subiecţilor sănătoşi. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Eliminarea paliperidonei a scăzut cu scăderea funcţiei renale. Clearance-ul total al paliperidonei a fost redus la subiecţii cu scădere a funcţiei renale cu 32% în insuficienţa renală uşoară (Clearance creatinină [ClCr] = 50 la < 80 ml/min), cu 64% în cea moderată (ClCr = 30 la < 50 ml/min) şi 71% în cea severă (Cl Cr = < 30 ml/min). Media timpului terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a paliperidonei a fost de 24, 40 şi 51 de ore la subiecţii cu, respectiv, insuficienţă renală uşoară, moderată şi severă în comparaţie cu 23 de ore la subiecţii cu funcţie renală normală (ClCr ≥ 80 ml/min).

Datele rezultate dintr-un studiu de farmacocinetică la subiecţi vârstnici (≥ 65 de ani, n = 26) au indicat faptul că clearance-ul aparent al paliperidonei la starea de echilibru după administrarea de INVEGA a fost cu 20% mai scăzut în comparaţie cu cel al subiecţilor sănătoşi. Totuşi, nu a existat un efect decelabil al vârstei în analiza farmacocineticii populaţionale implicând subiecţii cu schizofrenie după corectarea scăderii legată de vârstă a ClCr.

Expunerea sistemică la paliperidonă la adolescenţi (cu vârsta de 15 ani şi peste) a fost comparabilă cu cea observată la adulţi. La adolescenţii cu o greutate corporală < 51 kg, s-a observat o expunere mai mare cu 23% comparativ cu adolescenţii cu greutatea ≥ 51 kg. Vârsta nu a influenţat expunerea la paliperidonă.

După administrarea de INVEGA, analiza farmacocinetică populaţională nu a adus dovezi despre diferenţe legate de originea etnică în farmacocinetica paliperidonei.

Clearance-ul aparent al paliperidonei după administrarea de INVEGA este cu aproximativ 19% mai scăzut la femei decât la bărbaţi. Această diferenţă este explicată în cea mai mare parte prin diferenţele în ceea ce priveşte masa corporală non-adipoasă şi clearance-ul creatininei între bărbaţi şi femei.

Pe baza studiilor in vitro utilizând enzime hepatice umane, paliperidona nu este un substrat pentru

CYP1A2; de aceea, fumatul nu ar trebui să aibă un efect asupra farmacocineticii paliperidonei. O evaluare farmacocinetică populaţională a arătat o expunere uşor mai scăzută la paliperidonă la fumători în comparaţie cu nefumătorii. Totuşi, este puţin probabil ca diferenţa să fie de importanţă clinică.

Studii de toxicitate cu doze repetate de paliperidonă la şobolan şi câine au arătat în principal efecte farmacologice, precum sedare şi efecte mediate de prolactină la nivelul glandelor mamare şi organelor genitale. Paliperidona nu a fost teratogenă la şobolan şi iepure. În studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolan, efectuate cu risperidonă, care este convertită în proporţie mare la paliperidonă la şobolan şi om, s-a observat o reducere a greutăţii la naştere şi a supravieţuirii descendenţilor. Alţi antagonişti ai dopaminei, când sunt administraţi animalelor gestante, au determinat efecte nocive asupra învăţării şi dezvoltării motorii a descendenţilor. Paliperidona nu a fost genotoxică într-o baterie de teste. În studiile de carcinogenitate orală cu risperidonă la şobolani şi şoareci au fost observate creşterea numărului de adenoame ale glandei pituitare (şoareci), adenoame ale pancreasului endocrin (şobolan) şi adenoame ale glandelor mamare (ambele specii). Aceste tumori pot fi corelate cu un antagonism prelungit al receptorilor D2 dopaminergici şi cu hiperprolactinemia. Nu este cunoscută importanţa acestor informaţii despre aceste tumori ale rozătoarelor în termenii riscului pentru om.

În cadrul unui studiu cu durata de 7 săptămâni pentru evaluarea toxicităţii la pui de șobolani la care s-au administrat doze orale de paliperidonă de până la 2,5 mg/ kg/zi, ceea ce corespunde unei expuneri aproximativ egale cu expunerea clinică pe baza ASC, nu au fost observate efecte asupra creșterii, maturizării sexuale și funcției de reproducere. Paliperidona nu a afectat la masculi dezvoltarea neuro- comportamentală la doze de până la 2,5 mg /kg/zi. La 2,5 mg /kg/zi la femele, a fost observat un efect asupra învățării și memoriei. Acest efect nu a fost observat după întreruperea tratamentului. Într-un studiu cu durata de 40 săptămâni pentru evaluarea toxicităţii la puii de câine la care s-au administrat doze orale de risperidonă (care este convertită în proporţie mare la paliperidonă) de până la 5 mg/kg/zi, au fost observate efecte asupra maturizării sexuale, a creșterii oaselor lungi și a densităţii minerale la nivelul femurului la de trei ori expunerea clinică pe baza ASC.

3 mg Nucleu:

Oxid de polietilenă 200K

Clorură de sodiu

Povidonă (K29-32)

Acid stearic

Butilhidroxitoluen (E321)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid de polietilenă 7000K

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxietilceluloză

Polietilenglicol 3350

Acetat de celuloză

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Triacetină

Ceară de carnauba

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză

6 mg Nucleu:

Oxid de polietilenă 200K

Clorură de sodiu

Povidonă (K29-32)

Acid stearic

Butilhidroxitoluen (E321)

Oxid de polietilenă 7000K

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxietilceluloză

Polietilenglicol 3350

Acetat de celuloză

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Polietilenglicol 400

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Ceară de carnauba

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză

9 mg Nucleu:

Oxid de polietilenă 200K

Clorură de sodiu

Povidonă (K29-32)

Acid stearic

Butilhidroxitoluen (E321)

Oxid de polietilenă 7000K

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxietilceluloză

Polietilenglicol 3350

Acetat de celuloză

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Polietilenglicol 400

Oxid roşu de fer (E172)

Ceară de carnauba

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză

12 mg Nucleu:

Oxid de polietilenă 200K

Clorură de sodiu

Povidonă (K29-32)

Acid stearic

Butilhidroxitoluen (E321)

Oxid de polietilenă 7000K

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Hidroxietilceluloză

Polietilenglicol 3350

Acetat de celuloză

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Polietilenglicol 400

Oxid galben de fer (E172)

Ceară de carnauba

Oxid negru de fer (E172)

Hipromeloză

Nu este cazul.

2 ani

Flacoane: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere: A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) de culoare albă cu sigiliu şi sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conţine două plicuri (din polietilenă de uz alimentar) cu desicant care conţin silicagel (dioxid de siliciu) 1 g.

Ambalaje cu 30 şi 350 comprimate cu eliberare prelungită.

Policlorură de vinil (PVC) laminată cu policloro-trifluoretilenă (PCTFE)/aluminiu în strat perforabil.

Ambalaje cu 14, 28, 30, 49, 56 şi 98 de comprimate cu eliberare prelungită.

sau Policlorură de vinil de culoare albă (PVC) laminată cu policloro-trifluoroetilen (PCTFE)/strat perforabil de aluminiu.

Ambalaje cu 14, 28, 49, 56 şi 98 comprimate cu eliberare prelungită.

sau Blister cu protecție pentru copii din poliamidă orientată (OPA)- Aluminiu-Policlorură de vinil (PVC)/ aluminiu perforabil.

Ambalaje cu 14, 28, 49, 56 şi 98 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

3 mg EU/1/07/395/001 - 005

EU/1/07/395/021 - 025

EU/1/07/395/041 - 044

EU/1/07/395/057 - 058

EU/1/07/395/065 - 067

6 mg EU/1/07/395/006 - 010

EU/1/07/395/026 - 030

EU/1/07/395/045 - 048

EU/1/07/395/059 - 060

EU/1/07/395/068 - 070

9 mg EU/1/07/395/011 - 015

EU/1/07/395/031 - 035

EU/1/07/395/049 - 052

EU/1/07/395/061 - 062

EU/1/07/395/071 - 073

12 mg EU/1/07/395/016 - 020

EU/1/07/395/036 - 040

EU/1/07/395/053 - 056

EU/1/07/395/063 - 064

EU/1/07/395/074 - 076

Data primei autorizări: 25 iunie 2007

Data ultimei reautorizări: 14 mai 2012

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.