ICANDRA 50mg/850mg comprimate filmate EUROPHARM - prospect medicament

A10BD08 vildagliptină + metformină

Medicamentul ICANDRA 50mg/850mg conține substanța vildagliptină+metformină , cod ATC A10BD08 - Tract digestiv și metabolism | Hipoglicemiante orale | Combinații de hipoglicemiante orale .

Date generale despre ICANDRA 50mg/850mg EUROPHARM

Substanța: vildagliptină+metformină

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W54615004

Concentrație: 50mg/850mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 120

Prezentare produs: cutie cu blist pa/al/pvdc/al x120 comp film

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: NOVARTIS PHARMA GMBH - GERMANIA

APP deținător: NOVARTIS EUROPHARM LTD. - MAREA BRITANIE

Număr APP: 484/2009/04

Valabilitate: 18 luni

Concentrațiile disponibile pentru vildagliptină + metformină

50mg/1000mg, 50mg/850mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul ICANDRA 50mg/850mg comprimate filmate EUROPHARM

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Icandra 50 mg/850 mg comprimate filmate

Icandra 50 mg/1000 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Icandra 50 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 850 mg (echivalent

cu metformină 660 mg).

Icandra 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine vildagliptin 50 mg şi clorhidrat de metformină 1000 mg (echivalent

cu metformină 780 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Icandra 50 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, de culoare galbenă, cu margini rotunjite, inscripţionat cu 'NVR” pe o faţă şi

'SEH” pe cealaltă.

Icandra 50 mg/1000 mg comprimate filmate

Comprimat filmat oval, de culoare galben închis, cu margini rotunjite, inscripţionat cu 'NVR” pe o

faţă şi 'FLO” pe cealaltă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Icandra este indicat ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și la exercițiile fizice pentru a îmbunătăți

controlul glicemic la adulți cu diabet zaharat de tip 2:

- la pacienţii care nu pot obţine un control adecvat la administrarea de clohidrat de metformină în monoterapie.

- la pacienţii care sunt trataţi deja cu o asociere de vildagliptin şi clorhidrat de metformină sub formă de comprimate separate.

în combinație cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, inclusiv insulină; atunci când acestea nu oferă un control glicemic adecvat (a se vedea pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile privind diferite asocieri).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Pentru tratamentul hiperglicemiei doza de Icandra trebuie individualizată luând în considerare schema

de tratament a pacientului, eficacitatea şi tolerabilitatea, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul cu Icandra poate fi iniţiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineaţa şi celălalt seara.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie:

Doza iniţială de Icandra trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică

totală) plus doza de metformină deja administrată.

- Pentru pacienţii care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate:

Administrarea Icandra trebuie iniţiată cu doza de vildagliptin şi metformină deja administrată.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre metformină şi o sulfoniluree:

Dozele de Icandra trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală)

şi o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când Icandra se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei hipoglicemiei.

- Pentru pacienţii controlaţi necorespunzător cu combinaţia dintre insulină şi doza maximă tolerată de metformină:

Doza de Icandra trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de

metformină similară dozei deja administrate.

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei ca tratament oral triplu în

asociere cu o tiazolidindionă.

Grupurile speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienţii în vârstă au tendinţa de a avea funcţia

renală diminuată, pacienţilor în vârstă care utilizează Icandra trebuie să li se monitorizeze periodic funcţia renală (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel

puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Înainte de a

lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Icandra, în locul combinației în doză fixă trebuie

utilizate monocomponentele individuale.

GFR ml/min Metformină Vildagliptină

60-89 Doza maximă zilnică este de 3000 mg Fără ajustarea dozei.

Poate fi avută în vedere reducerea dozei

în asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 Doza maximă zilnică este de 2000 mg Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

30-44 Doza maximă zilnică este de 1000 mg.

Doza inițială este de cel mult jumătate

din doza maximă.

<30 Metformina este contraindicată Insuficienţă hepatică

Icandra nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică, inclusiv la pacienţii cu valori pre-

tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3x limita superioară a valorii normale (LSVN) (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 şi 4.8).

Copii şi adolescenţi

Icandra nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (< 18 ani). Siguranţa şi eficacitatea

Icandra la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare
Administrare orală.

Administrarea Icandra cu sau imediat după consumul de alimente poate reduce simptomele gastro-

intestinale asociate metforminei (vezi şi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)

- Precomă diabetică

- Insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (vezi pct. 4.4)

- Condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, cum sunt:

- deshidratare,

- infecţie severă,

- şoc,

- administrare intravasculară de substanţe de contrast iodate (vezi pct. 4.4).

- Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este:

- insuficienţa cardiacă sau respiratorie,

- infarctul miocardic recent,

- şocul.

- Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

- Intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalităţi

Icandra nu este un substitut al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină şi nu trebuie utilizat la

pacienţii cu diabet zaharat de tip 1.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de

deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea

metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu

antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică,

diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza

lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie urmată de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de

substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5).

Medicamentele administrate concomitent, care pot afecta funcția renală, pot duce la modificări

hemodinamice semnificative sau pot inhiba transportul renal și pot crește expunerea sistemică la metformină, trebuie utilizate cu prudență (a se vedea pct. 4.5).

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie

întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3x LSVN nu

trebuie trataţi cu Icandra (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi 4.8).

Monitorizarea enzimelor hepatice

Au fost raportate rare cazuri de disfuncţie hepatică (inclusiv hepatită) la vildagliptin. În aceste cazuri,

pacienţii au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice şi valorile testelor funcţiei hepatice (TFH) au revenit la normal după întreruperea tratamentului. TFH trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Icandra pentru a cunoaşte valorile iniţiale ale pacienţilor. În timpul tratamentului cu Icandra funcţia hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an şi periodic după

aceea. Pacienţii la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie urmăriţi ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Icandra. Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea Icandra.

După renunţarea la tratamentul cu Icandra şi normalizarea valorilor TFH, tratamentul cu Icandra nu

trebuie reiniţiat.

Boli cutanate

În cadrul studiilor non-clinice toxicologice, la nivelul extremităţilor maimuţelor, pentru vildagliptin s-

a raportat apariţia de leziuni cutanate, incluzând pustule şi ulceraţii (vezi pct. 5.3). Deşi nu a fost

observată o incidenţă crescută a leziunilor cutanate în studiile clinice, există experienţă limitată la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia leziunilor cutanate buloase şi exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită acută

Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariţiei pancreatitei acute. Pacienţii trebuie

informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.

Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu tratamentul trebuie întrerupt; dacă se confirmă

diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienţilor cu antecedente de pancreatită acută.

Hipoglicemie

Se cunoaşte că administrarea de sulfoniluree cauzează hipoglicemie. La pacienţii cărora li se

administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariţiei hipoglicemiei.

Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariţiei

hipoglicemiei.

Intervenţii chirurgicale

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie

generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii de interacţiune pentru Icandra. Următoarele informaţii reflectă datele

disponibile referitoare la substanţele active individuale.

Vildagliptin

Vildagliptin are un potenţial mic de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece

vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP 450, nu este probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.

Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi gliburidă în

asociere cu vildagliptin nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă.

Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat

CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au indicat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct

de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.

La subiecţii sănătoşi, au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi

simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la populaţia ţintă.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA

Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent

inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.8).

Similar altor medicamente antidiabetice cu administrare orală, efectul vidagliptin de reducere a

glicemiei poate fi redus de anumite substanţe active, incluzând tiazide, corticosteroizi, produşi tiroidieni şi simpatomimetice.

Metformină
Asocieri nerecomandate
Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus

alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul

acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Asocieri care necesită precauţii la utilizare

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de

acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea

administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul

trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la începutul tratamentului. Dacă este necesar, este posibil ca doza de Icandra să trebuiască să fie modificată în timpul tratamentului concomitent şi la întreruperea acestuia.

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine.

Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului

cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor care interferă cu sistemele comune de transport tubular

renal, implicate în eliminarea renală a metforminei (de exemplu, transportorul cationic organic 2 [OCT2]/inhibitori de extrudare multidrog și toxine [MATE], cum ar fi ranolazina, vandetanib, dolutegravir și cimetidină) ar putea crește expunerea sistemică la metformină.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea Icandra la femeile gravide. În cazul vildagliptin, studiile la

animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari. În cazul metforminei, studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Studiile la animale efectuate cu vildagliptin şi metformină nu au indicat semne de teratogenitate, ci efecte fetotoxice la doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Icandra nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile la animale au evidenţiat excreţia în lapte atât a metforminei, cât şi a vildagliptinului. Nu se

cunoaşte dacă vildagliptin se excretă în laptele uman, dar metformina se excretă în laptele matern la om în cantităţi mici. Datorită atât potenţialului risc de hipoglicemie la nou-născut asociat metforminei, cât şi lipsei datelor la om referitoare la acţiunea vildagliptinului, Icandra nu trebuie utilizat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii pentru Icandra privind efectul asupra fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienţii care pot prezenta ameţeală ca reacţie adversă trebuie să evite conducerea vehiculelor sau

folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Datele de siguranță au fost obținute de la un total de 6 197 de pacienți expuși la

vildagliptin/metformină în studii randomizate controlate placebo. Dintre acești pacienți, la 3 698 pacienți s-a administrat vildagliptin/metformină și la 2 499 pacienți s-a administrat placebo/metformină.

Nu au existat studii clinice terapeutice efectuate cu Icandra. Cu toate acestea, a fost demonstrată

bioechivalenţa Icandra cu vildagliptin şi metformină administrate concomitent (vezi pct. 5.2).

Majoritatea reacţiilor adverse au fost uşoare şi trecătoare şi nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Nu s-a constatat nicio asociere între reacţiile adverse şi vârstă, etnie, durata de expunere sau doza

zilnică. Utilizarea vildagliptin este asociată cu riscul de apariție a pancreatitei. După utilizarea metforminei a fost raportată acidoză lactică, în special la pacienții cu insuficiență renală existentă (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate la pacienţi cărora li s-a administrat vildagliptin în cadrul studiilor clinice

dublu-orb în monoterapie şi ca tratamente adjuvante sunt enumerate mai jos, pe clase de aparate, sisteme şi organe şi după frecvenţa absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacții adverse raportate la pacienții care au utilizat vildagliptin și metformină (în

monoterapie sau în combinație de doze fixe) sau în asociere cu alte tratamente antidiabetice, în studii clinice și în experiența de după punerea pe piață Aparate, organe și sisteme - reacție adversă Frecvență

Infecții și infestări

Infecții ale căilor respiratorii superioare Frecvente

Rinofaringită Frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hipoglicemie Mai puțin frecvent

Pierdere a apetitului alimentar Mai puțin frecvente

Scădere a concentrațiilor plasmatice de vitamina

Foarte rare*

B12, a absorbției vitaminei B12 și acidoză lactică

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală Frecvente

Cefalee Frecvente

Tremor Frecvente

Gust metalic Mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale

Vărsături Frecvente

Diaree Frecvente

Greață Frecvente

Boală de reflux gastro-esofagian Frecvente

Flatulență Frecvente

Constipație Frecvente

Durere abdominală, inclusiv în partea superioară

Frecvente

a abdomenului

Pancreatită Mai puțin frecvente

Tulburări hepatobiliare

Hepatită Mai puțin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hiperhidroză Frecvente

Prurit Frecvente

Erupții cutanate tranzitorii Frecvente

Dermatită Frecvente

Eritem Mai puțin frecvent

Urticarie Mai puțin frecvente

Leziuni cutanate exfoliative și buloase, inclusiv

Cu frecvență necunoscută†

pemfigoid bulos Vasculită cutanată Cu frecvență necunoscută†

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie Frecvente

Mialgie Mai puțin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie Frecvente

Fatigabilitate Mai puțin frecvente

Frisoane Mai puțin frecvente

Edem periferic Mai puțin frecvente

Investigații diagnostice

Valori anormale ale testelor funcției hepatice Mai puțin frecvente

* Reacțiile adverse raportate la pacienții care au utilizat metformină în monoterapie și care nu au fost observate la pacienții care au utilizat combinația în doză fixă vildalgiptin+metformină. Pentru informații suplimentare, a se consulta Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformina. † Pe baza experienței de după punerea pe piață.

Descrierea anumitor reacții adverse

Vildagliptin

Insuficiență hepatică

Au fost raportate cazuri rare de disfuncție hepatică (inclusiv hepatită) la administrarea vildagliptin. În

aceste cazuri, pacienții au fost, în general, asimptomatici, fără sechele clinice, și funcția hepatică a revenit la normal după întreruperea tratamentului. În datele din studiile controlate privind administrarea în monoterapie și în terapie adăugată, cu durata de până la 24 săptămâni, incidența valorilor serice crescute ale ALT sau AST ≥ 3x LSN (clasificate ca prezente la cel puțin 2 măsurători consecutive de pe durata tratamentului sau la vizita finală) a fost de 0,2%, 0,3%, respectiv 0,2% pentru vildagliptin 50 mg o dată pezi, vildagliptin 50 mg de două ori pe zi, respectiv toți comparatorii. Aceste creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au fost, în general, asimptomatice, nu au progresat și nu au fost asociate cu colestază sau icter.

Angioedem

Au fost raportate cazuri rare de angioedem cu privire la vildagliptin, cu o incidență similară celei

observate la administrarea comparatorilor. Un procent mai mare de cazuri a fost raportat atunci când vildagliptin a fost administrat concomitent cu un inhibitor ECA. Cele mai multe evenimente au fost de severitate ușoară și s-au remis în cursul tratamentului cu vildagliptin.

Hipoglicemie

Hipoglicemia a fost mai puțin frecventă când vildagliptin (0,4%) a fost utilizat ca monoterapie în

studii controlate comparative de monoterapie, efectuate cu un comparator activ sau placebo (0,2%).

Nu au fost raportate evenimente severe sau grave de hipoglicemie. Hipoglicemia a apărut la 1% dintre

pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost utilizat ca terapie adăugată la metformină, și la 0,4% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 0,6% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu pioglitazonă, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a apărut la 1,2% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia cu sulfoniluree, și la 0,6% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

Hipoglicemia a apărut la 5,1% dintre pacienții tratați cu vildagliptin atunci când a fost adăugată terapia

cu sulfoniluree și metformină, și la 1,9% dintre pacienții la care s-a administrat placebo. La pacienţii care au utilizat vildagliptin în asociere cu insulină, incidenţa hipoglicemiei a fost de 14% pentru vildagliptin şi de 16% pentru placebo.

Metformină

Scăderea absorbției vitaminei B12

Foarte rar, la pacienții care au fost tratați cu metformină pe o perioadă lungă de timp a fost observată o

scădere a absorbției vitaminei B12, cu scăderea valorilor concentrațiilor plasmatice. Se recomandă să se aibă în vedere o astfel de etiologie dacă un pacient prezintă anemie megaloblastică.

Funcția hepatică

Au fost raportate cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcției ficatului sau de hepatită, care

s-au remis la întreruperea administrării metforminei.

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale apar mai frecvent în timpul inițierii terapiei și, în cele mai multe cazuri,

se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă ca metformina să fie administrată în 2 prize zilnice, în timpul meselor sau după acestea. O creștere lentă a dozei poate, de asemenea, să amelioreze tolerabilitatea gastro-intestinală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la supradozajul cu Icandra.

Vildagliptin

Informaţiile privind supradozajul cu vildagliptin sunt limitate.

Simptome

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un

studiu de tolerabilitate la doze crescute realizat la subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. La doze de 400 mg, au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi trecătoare, febră, edem şi o creştere temporară a valorilor lipazei. La doze de 600 mg, un subiect a prezentat edem la picioare şi mâini şi creşteri ale valorilor creatin-fosfokinazei (CPK), AST, proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul picioarelor, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale analizelor de laborator au dispărut fără tratament după întreruperea administrării medicamentului din cadrul studiului.

Metformină

Un supradozaj mare cu metformină (sau în cazul unui risc coexistent de acidoză lactică) poate produce

acidoză lactică, care reprezintă o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Tratament

Cea mai eficace metodă de eliminare a metforminei este hemodializa. Cu toate acestea, vildagliptin nu

poate fi eliminat prin hemodializă, deşi principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat astfel. Se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului, asocieri de

antidiabetice orale, codul ATC: A10BD08 Mecanism de acţiune

Icandra asociază două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune complementare

pentru ameliorarea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: vildagliptin, membru al clasei potenţatori insulari, şi clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanide.

Vildagliptin, un membru al clasei de potenţatori ai celulelor insulare, este un inhibitor puternic şi

selectiv al dipeptidil-peptidazei-4 (DPP-4). Metformina acţionează în principal prin scăderea producţiei hepatice endogene de glucoză.

Efecte farmacodinamice

Vildagliptin

Vildagliptin, acţionează în principal prin inhibarea DPP-4, enzima responsabilă pentru degradarea

hormonilor de tip incretin GLP-1 ('glucagon-like peptide-1”, peptidă de tipul glucagonului-1) şi GIP ('glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză).

Administrarea de vildagliptin conduce la o inhibare rapidă şi completă a activităţii DPP-4 determinând

valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip incretin GLP-1 şi GIP.

Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni de tip incretin, vildagliptin creşte sensibilitatea

celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză.

Tratamentul cu vildagliptin 50-100 mg zilnic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 a îmbunătăţit

semnificativ markerii funcţiei celulelor beta, incluzând HOMA-β ('Homeostasis Model Assessment- β”, Modelul β de evaluare a homeostaziei), raportul dintre proinsulină şi insulină şi determinările responsivităţii celulelor beta în urma efectuării testului de toleranţă orală cu determinări frecvente. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.

Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte, de asemenea, sensibilitatea celulelor

alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.

Îmbunătăţirea creşterii raportului insulină/glucagon în timpul hiperglicemiei datorită valorilor crescute

ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o valoare redusă a glicemiei.

În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii

conţinutului gastric determinat de valorile crescute de GLP-1.

Metformină

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, reducând valorile glucozei plasmatice

bazale şi postprandiale. Acesta nu stimulează secreţia de insulină şi, prin urmare, nu produce hipoglicemie sau creşterea greutăţii corporale.

Metformina poate exercita efectul său de reducere a glicemiei prin trei mecanisme:

- prin reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

- în muşchi, prin creşterea moderată a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică a glucozei;

- prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei şi

măreşte capacitatea de transport a anumitor tipuri de transportori membranari ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4).

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra

metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: metformina scade valorile serice ale colesterolului total, LDL colesterolului şi al trigliceridelor.

Studiul prospectiv UKPDS randomizat (UK Prospective Diabetes Study - Studiu prospectiv al

diabetului realizat în Marea Britanie) a stabilit beneficiile pe termen lung ale controlului intensiv al glucozei sanguine în diabetul zaharat de tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformină, după eşecul regimului alimentar ca tratament exclusiv, a indicat:

- o scădere semnificativă a riscului absolut pentru orice complicaţie asociată diabetului în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani), faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar (43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;

- o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate asociată diabetului: metformină 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;

- o scădere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, faţă de tratamentul exclusiv prin regim alimentar 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,011) şi faţă de grupurile combinate tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

- o scădere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 evenimente/1000 pacienţi-ani, regim alimentar exclusiv 18 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,01).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Vildagliptin adăugat la pacienţii al căror control glicemic nu a fost satisfăcător în pofida tratamentului

cu metformină în monoterapie a condus, după un tratament de 6 luni, la reduceri medii suplimentare statistic semnificative ale HbA1c în comparaţie cu placebo (diferenţe între grupuri de -0,7% până la -1,1% pentru vildagliptin 50 mg, respectiv, 100 mg). Proporţia pacienţilor care au obţinut o scădere a valorii HbA1c ≥ 0,7% faţă de valoarea iniţială a fost semnificativ mai mare din punct de vedere

statistic în ambele grupuri tratate cu vildagliptin plus metformină (46%, respectiv, 60%), faţă de grupul tratat cu metformină plus placebo (20%).

Într-un studiu de 24 săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu pioglitazonă

(30 mg o dată pe zi) la pacienţi insuficient controlaţi cu tratamentul cu metformină (doza zilnică medie: 2020 mg). La pacienţii cu valoarea iniţială a HbA1c de 8,4%, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,9% cu vildagliptin adăugat la metformină şi de -1,0% cu pioglitazonă adăugată la metformină. S- a observat o creştere medie a greutăţii de +1,9 kg la pacienţii care au primit pioglitazonă adăugată la

metformină comparativ cu +0,3 kg la pacienţii care au primit vildagliptin adăugat la metformină.

Într-un studiu clinic cu durată de 2 ani, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost comparat cu

glimepiridă (până la 6 mg/zi - doza medie la 2 ani: 4,6 mg) la pacienţi trataţi cu metformină (doza zilnică medie: 1894 mg). După 1 an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,4% cu vildagliptin administrat suplimentar metforminei şi de -0,5% cu glimepiridă administrată suplimentar metforminei, faţă de o valoare de bază de HbA1c 7,3%. Modificările de greutate au fost de -0,2 kg la administrarea de vildagliptin comparativ cu +1,6 kg la administrarea de glimepiridă. Incidenţa hipoglicemiei a fost semnificativ mai mică în grupul tratat cu vildagliptin (1,7%) comparativ cu grupul tratat cu glimepiridă (16,2%). La sfârşitul studiului (2 ani), valoarea HbA1c a fost similară valorilor iniţiale în ambele grupuri de tratament, dar modificările privind greutatea şi hipoglicemia au fost menţinute.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 52 de săptămâni, vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) a fost

comparat cu gliclazidă (doză medie zilnică: 229,5 mg) la pacienţi controlaţi neadecvat cu metformină (doză iniţială de metformină 1928 mg/zi). După un an, reducerile medii ale HbA1c au fost de -0,81% în cazul vildagliptin adăugat tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,4%) şi de -0,85% în cazul gliclazidei adăugată tratamentului cu metformină (valoarea HbA1c la începutul tratamentului 8,5%); s-a obţinut non-inferioritate statistică (95% ÎI -0,11 - 0,20).

Modificările de greutate au fost de +0,1 kg în cazul administrării de vildagliptin, comparativ cu

modificările de greutate de +1,4 kg în cazul administrării de gliclazidă.

În cadrul unui studiu clinic cu durata de 24 de săptămâni, a fost evaluată eficacitatea administrării în

combinaţie de doze fixe de vildagliptin şi metformină (doze crescute treptat la 50 mg/500 mg de două ori pe zi sau 50 mg/1000 mg de două ori pe zi) ca tratament iniţial la pacienţii neexpuşi la medicament. Combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/1000 mg de două ori pe zi a scăzut valoarea HbA1c cu -1,82%, combinaţia vildagliptin/metformină 50 mg/500 mg de două ori pe zi a scăzut

cu -1,61%, metformină 1000 mg de două ori pe zi cu -1,36% şi vildagliptin 50 mg de două ori pe zi a scăzut cu -1,09% faţă de valoarea medie a HbA1c de la începutul studiului de 8,6%. Scăderea HbA1c observată la pacienţi cu o valoare iniţială ≥10,0% a fost mai mare.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

318 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu metformină (≥1500 mg zilnic) şi glimepiridă (≥4 mg zilnic). Vildagliptin administrat în asociere cu metformină şi glimepiridă a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. Scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,76%.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 s-a efectuat un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb

(VERIFY), cu durata de cinci ani, pentru a evalua efectul unei terapii combinate precoce cu vildagliptin și metformină (N = 998) în raport cu terapia inițială standard cu metformină, urmată de o combinație cu vildagliptin (grup de tratament secvențial) (N = 1003) la pacienții recent diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2. Regimul combinat cu vildagliptină 50 mg de două ori pe zi, plus metformină, a dus la o reducere relativă semnificativă statistic și clinic a pericolului pentru 'timpul până la confirmarea eșecului tratamentului inițial' (valoarea HbA1c ≥7%) față de metformină în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, care nu au administrat tratament, pe durata studiului de 5 ani (RR [IÎ 95%]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidența eșecului inițial al tratamentului (valoare HbA1c ≥7%) a fost de 429 (43,6%) pacienți din grupul de tratament la care s-a administrat terapie asociată și de 614 (62,1%) pacienți din grupul de tratament secvențial.

A fost efectuat un studiu cu durata de 24 de săptămâni, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, la

449 pacienţi pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa utilizării vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) în asociere cu o doză dublă de insulină bazală sau premixată (doza zilnică medie 41 unităţi), cu administrarea concomitentă de metformină (N=276) sau fără administrarea concomitentă de metformină (N=173). Vildagliptin administrat în asociere cu insulină a redus semnificativ HbA1c comparativ cu placebo. În cadrul populaţiei generale, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c de 8,8% a fost de -0,72%. În cadrul subgrupelor tratate cu insulină, cu sau fără administrarea concomitentă de metformină, scăderea medie ajustată de placebo de la valoarea iniţială medie a HbA1c a fost de -0,63%, respectiv -0,84%. Incidenţa hipoglicemiei la populaţia generală a fost de 8,4% şi 7,2% în grupele în care s-a administrat vildagliptin, respectiv placebo.

Pacienţii cărora li s-a administrat vildagliptin nu au prezentat luare în greutate (+0,2 kg) în timp ce

pacienţii la care s-a utilizat placebo au prezentat scădere în greutate (-0,7 kg).

În cadrul unui alt studiu cu durata de 24 de săptămâni, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 mai

avansat, necontrolat în mod corespunzător cu insulină (cu acţiune de scurtă şi lungă durată, doza medie zilnică de insulină 80 UI/zi), scăderea medie a HbA1c când s-a adăugat vildagliptin (50 mg de două ori pe zi) la insulină a fost statistic semnificativ mai mare la administrarea de placebo plus insulină (0,5% comparativ cu 0,2%). Incidenţa hipoglicemiei a fost mai redusă în grupul în care s-a administrat vildagliptin decât în cea în care s-a utilizat placebo (22,9% comparativ cu 29,6%).

Risc cardiovascular

A fost efectuată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare stabilite independent şi prospectiv,

care a cuprins 37 studii clinice de fază III și IV în care medicamentul s-a administrat în monoterapie și în terapie combinată, cu durata de până la 2 ani (expunere medie 50 săptămâni pentru vildagliptin și 49 săptămâni pentru comparatori). Meta-analiza a evidenţiat faptul că tratamentul cu vildagliptin nu a fost asociat cu o creştere a riscului cardiovascular comparativ cu comparatorii. Criteriul final compozit al evenimentelor cardiovasculare adverse majore (ECAM) stabilite, inclusiv infarct miocardic acut, accident vascular cerebral sau deces din cauze cardiovasculare, a fost similar pentru vildagliptin comparativ cu comparatorii combinaţi activi şi placebo [raport de risc Mantel-Haenszel (M-H RR) 0,82 (interval de încredere 95%, 0,61-1,11)]. Un ECAM a apărut la 83 din 9599 (0,86%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 85 din 7102 (1,20%) pacienții tratați cu comparator. Evaluarea fiecărui component individual ECAM nu a evidențiat niciun risc crescut (M-H RR similar). Evenimente confirmate de insuficiență cardiacă (IC), definite ca IC care necesită spitalizare sau nou debut al IC au fost raportate la 41 (0,43%) pacienți tratați cu vildagliptin și la 32 (0,45%) pacienți tratați cu comparator, cu M-H RR 1,08 (IÎ 95%, 0,68-1,70).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu vildagliptină în combinaţie cu metformină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Icandra

Absorbţie

S-a demonstrat bioechivalenţa între Icandra în trei concentraţii (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi

50 mg/1000 mg) şi asocierea liberă de vildagliptin şi clorhidrat de metformină comprimate în doze corespunzătoare.

Alimentele nu afectează procentul şi viteza de absorbţie a vildagliptin din Icandra. Viteza şi procentul

de absorbţie a metforminei din Icandra 50 mg/1000 mg au fost scăzute la administrarea împreună cu alimente, după cum se reflectă prin scăderea Cmax cu 26%, a ASC cu 7% şi Tmax întârziat (2,0 până la 4,0 ore).

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din

Icandra.

Vildagliptin

Absorbţie

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptin se absoarbe rapid cu

concentraţii plasmatice maxime observate după 1,7 ore. Alimentele întârzie puţin timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime, până la 2,5 ore, dar nu modifică expunerea totală (ASC).

Administrarea vildagliptin împreună cu alimente a condus la o scădere a Cmax (19%), comparativ cu

administrarea à jeune. Cu toate acestea, amploarea modificării nu este semnificativă din punct de vedere clinic, astfel încât vildagliptin se poate administra cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea absolută este de 85%.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice a vildagliptin este mică (9,3%) şi vildagliptin se distribuie

în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptin (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

Metabolizare

La om, metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin, reprezentând 69% din doză.

Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii

ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie parţial la hidroliza vildagliptin, după cum rezultă dintr-un studiu in vivo în care s-au utilizat şobolani cu deficit de DPP-4. Vildagliptin nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă şi, în consecinţă, clearance-ul metabolic al vildagliptin nu se anticipează a fi afectat de administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori şi/sau inductori ai CYP 450. Studiile in vitro au demonstrat că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450. Prin urmare, este puţin probabil ca vildagliptin să afecteze clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent metabolizate de CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de [14C] vildagliptin, aproximativ 85% din doză s-a excretat în urină şi

15% din doză s-a regăsit în fecale. Excreţia renală a vildagliptin nemetabolizat a reprezentat 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptin este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire prin eliminare în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Liniaritate/Non-liniaritate

Cmax a vildagliptin şi aria de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp (ASC) au crescut

într-un mod aproximativ proporţional cu doza în intervalul de doze terapeutice.

Caracteristici la pacienţi

Sex: Nu au fost observate diferenţe relevante din punct de vedere clinic în farmacocinetica

vildagliptinului între subiecţii sănătoşi bărbaţi şi femei în cadrul unei mari varietăţi de grupe de vârstă şi de indici ai masei corporale (IMC). Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de sex.

Vârstă: La subiecţii sănătoşi vârstnici (≥ 70 ani), expunerea totală la vildagliptin (100 mg o dată pe zi)

a crescut cu 32%, cu o creştere de 18% a concentraţiei plasmatice maxime, comparativ cu subiecţii

sănătoşi tineri (18-40 ani). Însă, aceste modificări nu sunt considerente relevante din punct de vedere clinic. Inhibarea DPP-4 de către vildagliptin nu este afectată de vârstă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (Child-Pugh

A-C) nu au fost modificări clinice semnificative (maxim ~30%) în expunerea la vildagliptin.

Insuficienţă renală: La subiecţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, expunerea

sistemică la vildagliptin a fost crescută (Cmax 8-66%; ASC 32-134%) şi clearance-ul corporal total a fost redus în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală.

Etnie: Date limitate sugerează că etnia nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii

vildagliptin.

Metformină
Absorbţie

În urma administrării orale a unei doze de metformină, concentraţia plasmatică maximă (Cmax ) este

atinsă după aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat cu 500 mg metformină este de aproximativ 50-60% la subiecţii sănătoşi. În urma administrării orale a unei doze, fracţiunea neabsorbită regăsită în fecale a fost de 20-30%.

În urma administrării orale, absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune că

farmacocinetica absorbţiei metforminei este nonliniară. La dozele şi graficele de administrare obişnuite ale metforminei, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 24-48 ore şi sunt, în general, mai mici de 1 µg/ml. În studii clinice controlate, valorile plasmatice maxime ale metforminei (Cmax) nu au depăşit 4 µg/ml, chiar şi la doze maxime.

Alimentele întârzie şi scad puţin procentul de absorbţie al metforminei. În urma administrării unei

doze de 850 mg, concentraţiile plasmatice maxime au fost cu 40% mai mici, ASC a scăzut cu 25%, iar timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost prelungit cu 35 minute. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei scăderi.

Distribuţie

Proporţia de legare de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se repartizează în eritrocite.

Volumul mediu de distribuţie (Vd) s-a situat între 63-276 litri.

Metabolizare

Metformina se excretă nemetabolizată în urină. Nu s-au identificat metaboliţi la om.

Eliminare

Metformina este eliminată prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei este > 400 ml/min,

indicând faptul că metformina se elimină prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. În urma administrării orale a unei doze, timpul terminal aparent de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore. Când funcţia renală este redusă, clearance-ul renal scade proporţional cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, conducând la concentraţii crescute de metformină în plasmă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La animale, au fost realizate studii cu durată de până la 13 săptămâni cu substanţele asociate în

Icandra. Nu s-au identificat alte toxicităţi asociate acestei combinaţii. Următoarele date reprezintă

rezultate din studii efectuate separat cu vildagliptin sau metformină.

Vildagliptin

La câini, au fost observate întârzieri în conducerea impulsurilor intra-cardiace, cu o doză 'fără efect

toxic” de 15 mg/kg (de 7 ori expunerea la om, pe baza Cmax).

S-a observat acumularea de macrofagi alveolari spongioşi în plămâni la şobolani şi şoareci. La

şobolan, doza fără efect toxic a fost de 25 mg/kg (de 5 ori expunerea la om, pe baza ASC) şi la şoarece de 750 mg/kg (de 142 ori expunerea la om).

La câini, s-au observat simptome gastro-intestinale, în special fecale moi, fecale mucoide, diaree şi, la

doze mai mari, sânge în fecale. Nu a fost stabilită o doză fără efect toxic.

Vildagliptin nu s-a dovedit a fi mutagen în testele convenţionale in vitro şi in vivo privind

genotoxicitatea.

Un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan nu a indicat semne de

afectare a fertilităţii, a capacităţii reproductive sau a dezvoltării embrionare timpurii cauzată de vildagliptin. Toxicitatea embrio-fetală a fost evaluată la şobolan şi iepure. La şobolani, s-a observat o incidenţă crescută a semnelor de rahitism, în asociere cu parametri reduşi ai greutăţii corporale materne, la o doză fără efect toxic de 75 mg/kg (de 10 ori expunerea la om). La iepure, s-au observat scăderea greutăţii fetale şi modificări scheletice care indică întârzieri de dezvoltare numai în prezenţa toxicităţii materne severe, cu o doză fără efect toxic de 50 mg/kg (de 9 ori expunerea la om). Un studiu de dezvoltare pre- şi postnatală a fost realizat la şobolan. Rezultatele au fost observate numai în asociere cu toxicitatea maternă la doze ≥ 150 mg/kg şi au inclus o scădere temporară a greutăţii corporale şi o activitate motorie redusă la generaţia F1.

Un studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şobolan, cu doze orale de până la

900 mg/kg (de aproximativ 200 ori mai mari decât expunerea la om la doza maximă recomandată). Nu s-au observat creşteri ale incidenţei tumorilor care să poată fi atribuite vildagliptinului. Un alt studiu de doi ani privind carcinogenitatea a fost realizat la şoarece, cu doze orale de până la 1000 mg/kg. S-a observat o incidenţă crescută a hemangiosarcoamelor şi adenocarcinoamelor mamare, la o doză fără efect toxic de 500 mg/kg (de 59 ori expunerea la om), respectiv, de 100 mg/kg (de 16 ori expunerea la om). Incidenţa crescută a acestor tumori la şoarece nu se consideră a reprezenta un risc semnificativ pentru om pe baza absenţei genotoxicităţii vildagliptinului şi a principalului său metabolit, a apariţiei tumorilor numai la o singură specie şi a valorilor mari de expunere sistemică la care au fost observate tumorile.

În cadrul unui studiu toxicologic cu durata de 13 săptămâni la maimuţe cynomolgus, s-au înregistrat

leziuni cutanate la doze ≥ 5 mg/kg şi zi. Acestea au apărut în mod constant la extremităţi (mâini, picioare, urechi şi coadă). La doze de 5 mg/kg şi zi (aproximativ echivalente cu expunere ASC la om la doza de 100 mg), s-au observat numai pustule. Acestea au fost reversibile în pofida continuării tratamentului şi nu au fost asociate cu anormalităţi histopatologice. Exfolieri cutanate, descuamări, cruste şi ulceraţii la nivelul cozii cu modificări histopatologice asociate au fost observate la doze ≥ 20 mg/kg şi zi (de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea ASC la om la doza de 100 mg).

Leziuni necrotice la nivelul cozii au fost observate la doze ≥ 80 mg/kg şi zi. Leziunile cutanate nu au

fost reversibile la maimuţele tratate cu doze de 160 mg/kg şi zi în timpul unei perioade de recuperare de 4 săptămâni.

Metformină

Datele non-clinice referitoare la metformină nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza

studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Macrogol 4000

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

PA/al/PVC/al 2 ani

PCTFE/PVC/al 18 luni

PVC/PE/PVDC/al 18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original (blister) pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister aluminiu/aluminiu (PA/al/PVC/al)

Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective

care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate.

Blister policlorotrifluoroetilen (PCTFE/PVC/al)

Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective

care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate.

Blister clorură de polivinil/polietilenă/clorură de poliviniliden/Alminiu (PVC/PE/PVDC/al)

Disponibil în cutii conţinând 10, 30, 60, 120, 180 sau 360 comprimate filmate şi în ambalaje colective

care conţin 120 (2 ambalaje a 60), 180 (3 ambalaje a 60) sau 360 (6 ambalaje a 60) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj şi concentraţiile să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Icandra 50 mg/850 mg comprimate filmate

EU/1/08/484/001-006

EU/1/08/484/013-015

EU/1/08/484/019-024

EU/1/08/484/031-033

EU/1/08/484/037-045

Icandra 50 mg/1000 mg comprimate filmate

EU/1/08/484/007-012

EU/1/08/484/016-018

EU/1/08/484/025-030

EU/1/08/484/034-036

EU/1/08/484/046-054

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 1 decembrie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 iulie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.