FINTEPLA prospect medicament 2.2mg/ml soluție orală ZOGENIX ROI LIMITED

Fintepla 2,2 mg/ml soluție orală

Un mililitru conține 2,2 mg de fenfluramină (sub formă de clorhidrat de fenfluramină).

Glucoză (porumb dulce): 0,627 mg/ml

Parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215): 0,23 mg/ml

Parahidroxibenzoat de metil sodic (E 219): 2,3 mg/ml

Dioxid de sulf (E 220): 0,000009 mg/ml

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție orală.

Lichid ușor vâscos, limpede, incolor, cu un nivel al pH-ului de 5.

Fintepla este indicat în tratamentul crizelor convulsive din sindromul Dravet și sindromul Lennox-

Gastaut ca terapie asociată la alte medicamente antiepileptice la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.

Tratamentul cu Fintepla trebuie inițiat și monitorizat de medici cu experiență în tratamentul epilepsiei.

Fintepla se prescrie și se eliberează în conformitate cu programul de acces controlat pentru Fintepla (vezi pct. 4.4).

Copii (copii cu vârsta de 2 ani și peste) și pacienți adulți

Tabelul 1. Recomandări de dozaj pentru sindromul Dravet

fără stiripentol cu stiripentol Doza inițială - prima săptămână 0,1 mg/kg administrată de două ori pe zi (0,2 mg/kg/zi)

Ziua 7 - a doua săptămână 0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi) 0,2 mg/kg de două ori pe zi

(0,4 mg/kg/zi) Ziua 14 - titrare suplimentară, după caz* 0,35 mg/kg de două ori pe zi

(0,7 mg/kg/zi) Nu este cazul 26 mg 17 mg Doza maximă recomandată (13 mg de două ori pe zi, (8,6 mg de două ori pe zi, adică 6,0 ml de două ori pe adică 4,0 ml de două ori pe

zi) zi)

* La pacienții care tolerează fenfluramina și necesită o reducere suplimentară a crizelor convulsive. La pacienții care necesită o titrare mai rapidă, doza poate fi crescută la fiecare 4 zile.

În cazul în care doza calculată este mai mică de sau egală cu 3,0 ml, se va utiliza seringa gradată de 3 ml, de culoare verde.

În cazul în care doza calculată este mai mare de 3,0 ml, se va utiliza seringa gradată de 6 ml, de culoare mov.

Doza calculată trebuie rotunjită până la cea mai apropiată doză mai mare de pe seringa gradată.

Tabelul 2. Recomandări de dozaj pentru sindromul Lennox-Gastaut

Doza inițială - prima săptămână 0,1 mg/kg de două ori pe zi (0,2 mg/kg/zi)

Ziua 7 - a doua săptămână** 0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi)

Ziua 14 - doza de întreținere** 0,35 mg/kg de două ori pe zi (0,7 mg/kg/zi)

Doza maximă recomandată 26 mg (13 mg de două ori pe zi, adică 6,0 ml de două ori pe zi)

**Dozajul trebuie crescut, în funcție de tolerabilitate, la doza de întreținere recomandată (adică, Ziua 14).

În cazul în care doza calculată este mai mică de sau egală cu 3,0 ml, se va utiliza seringa gradată de 3 ml, de culoare verde.

În cazul în care doza calculată este mai mare de 3,0 ml, se va utiliza seringa gradată de 6 ml, de culoare mov.

Doza calculată trebuie rotunjită până la cea mai apropiată doză mai mare de pe seringa gradată.

Când se întrerupe tratamentul, doza trebuie redusă treptat. Ca în cazul tuturor medicamentelor antiepileptice, se va evita întreruperea bruscă în cazurile în care acest lucru este posibil, pentru a reduce la minimum riscul de creștere a frecvenței crizelor convulsive și de apariție a statusului epileptic.

În general, nu se recomandă ajustarea dozei atunci când se administrează Fintepla pacienților cu insuficiență renală ușoară până la severă; totuși, poate fi luată în considerare o titrare mai lentă. Dacă se raportează reacții adverse, poate fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2). Nu s-a studiat Fintepla în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaște dacă fenfluramina sau metabolitul său activ, norfenfluramina, este dializabilă.

Nu există date clinice referitoare la subiecții cu insuficiență hepatică.

Nu se recomandă utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Nu există date privind utilizarea Fintepla la pacienții vârstnici.

Siguranța și eficacitatea Fintepla la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Fintepla se administrează pe cale orală.

Fintepla se poate administra cu sau fără alimente.

Fintepla este compatibil cu sondele gastrice și nazogastrice disponibile în comerț (vezi pct. 6.6).

Fintepla conține o cantitate foarte mică de carbohidrați digerabili și este compatibil cu dieta ketogenă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Cardiopatie valvulară aortică sau mitrală.

Hipertensiune arterială pulmonară.

În interval de 14 zile de la administrarea de inhibitori de monoaminoxidază din cauza riscului crescut de sindrom serotoninergic.

Cardiopatie valvulară aortică sau mitrală și hipertensiune arterială pulmonară

Din cauza cazurilor raportate de cardiopatie valvulară posibil provocată de fenfluramina utilizată în doze mai mari în tratamentul obezității la adulți, se va efectua monitorizare cardiacă prin ecocardiografie. Pacienții cu cardiopatie valvulară sau hipertensiune arterială pulmonară au fost excluși din studiile clinice controlate cu fenfluramină pentru tratamentul sindromului Dravet și a sindromului Lennox-Gastaut. Nu s-au observat cazuri de cardiopatie valvulară în timpul acestor studii.

Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze o ecocardiogramă pentru determinarea stării inițiale anterioare tratamentului (vezi pct. 4.3) și pentru a se exclude cardiopatia valvulară sau hipertensiunea pulmonară subiacentă.

Ecocardiograma se va efectua la fiecare 6 luni pe durata primilor 2 ani de tratament, iar ulterior anual.

În cazul în care ecocardiograma indică modificări patologice ale cardiopatiei valvulare, se va avea în vedere o ecocardiogramă de control efectuată mai devreme pentru a vedea dacă anomalia are un caracter persistent. În cazul în care se observă anomalii patologice pe ecocardiogramă, se recomandă evaluarea profilului beneficiu/risc al continuării tratamentului cu fenfluramină împreună cu medicul prescriptor, îngrijitorul și cardiologul.

În cazul în care tratamentul este oprit din cauza cardiopatiei valvulare aortice sau mitrale, se vor efectua monitorizarea și controlul adecvate în conformitate cu ghidurile locale pentru tratamentul cardiopatiei valvulare aortice sau mitrale.

Din experiența anterioară cu utilizarea unor doze mai mari pentru tratamentul obezității la adulți, s-au raportat cazuri de hipertensiune arterială pulmonară asociată fenfluraminei. Hipertensiunea arterială pulmonară nu a fost observată în cadrul programului clinic, însă având în vedere incidența redusă a acestei boli, experiența provenită din studiile clinice efectuate cu fenfluramină nu este adecvată pentru a determina dacă fenfluramina crește riscul de hipertensiune arterială pulmonară la pacienții cu sindrom Dravet și sindrom Lennox-Gastaut.

În cazul în care ecocardiograma indică semne de hipertensiune arterială pulmonară, o ecocardiogramă de control se va efectua cât mai repede sau în interval de 3 luni pentru a confirma acest rezultat. În cazul în care se confirmă că rezultatul ecocardiogramei indică o probabilitate crescută de hipertensiune arterială pulmonară definită drept 'probabilitate intermediară” de către ghidurile din 2015 ale Societății Europene de Cardiologie (ESC) și Societății Europene pentru Boli Respiratorii (ERS), profilul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu Fintepla va fi evaluat de către medicul prescriptor, îngrijitor și cardiolog. În cazul în care rezultatul ecocardiogramei, după confirmare, indică o probabilitate mare de hipertensiune arterială pulmonară, așa cum este definită de ghidurile din 2015 ale ESC și ERS din 2015, se recomandă oprirea tratamentului cu fenfluramină.

Scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate

Fenfluramina poate provoca scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate (vezi pct. 4.8). Un efect aditiv asupra scăderii apetitului alimentar poate surveni în cazul în care fenfluramina este administrată în asociere cu alte medicamente anti-epileptice, cum ar fi stiripentol. Scăderea în greutate pare corelată cu doza. Creșterea în greutate s-a reluat la majoritatea subiecților în timp în condițiile continuării tratamentului. Se va supraveghea greutatea pacientului. O evaluare a profilului beneficiu/risc se va efectua înainte de inițierea tratamentului cu fenfluramină la pacienții cu antecedente de anorexie nervoasă sau bulimie nervoasă.

Programul de acces controlat pentru Fintepla

Un program de acces controlat a fost creat pentru 1) a preveni utilizarea în afara indicațiilor din prospect pentru controlul greutății la pacienții obezi și 2) a confirma că medicii prescriptori au fost informați cu privire la necesitatea efectuării monitorizării cardiace periodice a pacienților tratați cu Fintepla.

Somnolență

Fenfluramina poate provoca somnolență.

Alți depresori ai sistemului nervos central, inclusiv alcoolul, ar putea potența somnolența indusă de fenfluramină (vezi pct. 4.5 și 4.7).

Comportament și ideație suicidare

Au fost raportate comportament și ideație suicidare la pacienții tratați cu medicamente antiepileptice în mai multe indicații. O meta-analiză a studiilor randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice printre care nu se număra fenfluramina a demonstrat un risc ușor crescut de comportament și ideație suicidare. Nu se cunoaște mecanismul care stă la baza acestui risc, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea creșterii riscului pentru fenfluramină. Pacienții și îngrijitorii pacienților trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului dacă apar semne de ideație suicidară sau comportament suicidar.

Ca în cazul altor agenți serotoninergici, în asociere cu tratamentul cu fenfluramină poate surveni sindromul serotoninergic, o afecțiune care poate pune viața în pericol, mai ales în condițiile utilizării concomitente a altor agenți serotoninergici (inclusiv ISRS, ISRN, antidepresive triciclice sau triptani), a unor agenți care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau a unor antipsihotice care pot afecta sistemele de neurotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale stării mentale (cum ar fi agitație, halucinații, comă), tulburări ale sistemului nervos autonom (cum ar fi, tahicardie, tensiune arterială oscilantă, hipertermie), aberații neuromusculare (cum ar fi, hiperreflexie, lipsa de coordonare) și/sau simptome gastrointestinale (cum ar fi greață, vărsături, diaree).

Dacă tratamentul concomitent cu fenfluramină și alți agenți serotoninergici care pot afecta sistemele serotoninergice se justifică din punct de vedere clinic, se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special la momentul inițierii tratamentului și al creșterii dozei.

Creșterea frecvenței crizelor convulsive

Ca și în cazul altor medicamente antiepileptice, în timpul tratamentului cu fenfluramină poate surveni o creștere semnificativă din punct de vedere clinic a frecvenței crizelor convulsive, care poate necesita ajustarea dozei de fenfluramină și/sau a medicamentelor antiepileptice utilizate concomitent sau întreruperea utilizării fenfluraminei, în cazul în care profilul beneficiu/risc este negativ.

Ciproheptadina

Ciproheptadina este un antagonist puternic al receptorilor de serotonină și, astfel, poate reduce eficacitatea fenfluraminei. În cazul în care se asociază ciproheptadina la tratamentul cu fenfluramină, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista agravarea crizelor convulsive. Dacă se inițiază tratamentul cu fenfluramină la un pacient tratat cu ciproheptadină, eficacitatea fenfluraminei poate fi redusă.

Glaucom

Fenfluramina poate provoca midriază și poate accelera instalarea glaucomului cu unghi închis. Se întrerupe tratamentul la pacienții cu o reducere acută a acuității vizuale. Se are în vedere întreruperea tratamentului în cazul apariției durerii oculare care nu poate fi atribuită altei etiologii.

Efectul inductorilor puternici ai CYP1A2 și ai CYP2B6

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP1A2 sau ai CYP2B6 va determina scăderea concentrațiilor plasmatice de fenfluramină, ceea ce poate scădea eficacitatea fenfluraminei (vezi pct. 4.5). Dacă este considerată necesară administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6 împreună cu fenfluramina, pacientul trebuie monitorizat cu privire la scăderea eficacității și poate fi luată în considerare creșterea dozei de fenfluramină cu condiția să nu depășească doza zilnică maximă dublă (52 mg/zi) (vezi pct. 4.2). Dacă se întrerupe administrarea unui inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6 în timpul tratamentului de menținere cu fenfluramină, luați în considerare reducerea progresivă a dozei de fenfluramină până la doza administrată anterior inițierii inductorului (vezi pct. 4.2).

Efectul inhibitorilor CYP1A2 sau ai CYP2D6

Inițierea tratamentului concomitent cu un inhibitor puternic al CYP1A2 sau CYP2D6 poate duce la o expunere mai crescută și, prin urmare, trebuie monitorizate evenimentele adverse și poate fi necesară o reducere a dozei la unii pacienți.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu fluvoxamină (un inhibitor puternic al CYP1A2) la o stare de echilibru (50 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 2,1 ori și a Cmax de 1,2 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,3 ori și a Cmax de 1,4 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie.

Administrarea concomintentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu paroxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) la o stare de echilibru (30 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 1,8 ori și a Cmax de 1,1 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,2 ori și a Cmax de 1,3 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie.

Acest medicament conține parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215) și parahidroxibenzoat de metil sodic (E 219) care pot provoca reacții alergice (posibil întârziate).

De asemenea, conține dioxid de sulf (E 220) care poate provoca în cazuri rare reacții de hipersensibilitate și bronhospasm.

Pacienții cu sindrom de malabsorbție a glucozei și galactozei nu trebuie să ia acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per doza zilnică maximă de 12 ml, ceea ce înseamnă că, practic, nu conține sodiu.

Acest medicament conține glucoză, care poate fi dăunătoare pentru dinți.

Interacțiunile farmacodinamice cu alți depresori ai sistemului nervos central determină creșterea riscului de potențare a deprimării sistemului nervos central. Printre acești depresori se numără alți agenți serotoninergici (inclusiv ISRS, ISRN, antidepresive triciclice sau triptani), agenți care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau antipsihotice care pot afecta sistemele de neutrotransmisie serotoninergică (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Efectul administrării de stiripentol plus clobazam și/sau valproat la starea de echilibru asupra fenfluraminei

În studiile de fază 3, la starea de echilibru, administrarea concomitentă de fenfluramină în doză de 0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi), până la doza maximă de 17 mg/zi, asociată la schema terapeutică antiepileptică standard cu stiripentol plus clobazam și/sau valproat, a dus la creșterea cu 130 % a ASC0-24 pentru fenfluramină și la o reducere cu 60 % a ASC0-24 pentru norfenfluramină, comparativ cu doza de 0,35 mg/kg de două ori pe zi fenfluramină (0,7 mg/kg/zi), până la doza maximă 26 mg/zi, în absența stiripentol (vezi pct. 4.2).

Efectul administrării de canabidiol la starea de echilibru asupra fenfluraminei

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu doze repetate de canabidiol a dus la creșterea ASC0-INF pentru fenfluramină cu 59 % și a valorii Cmax cu 10 % și a determinat reducerea ASC0-INF pentru norfenfluramină cu 22 % și a Cmax cu 33 %, comparativ cu fenfluramina utilizată în monoterapie. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină, cu doze repetate de canabidiol, nu a influențat profilul farmacocinetic al canabidiol, comparativ cu canabidiolul utilizat în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei în condițiile administrării concomitente de fenfluramină și canabidiol.

Efectul rifampicinei (un inductor puternic al CYP3A și al 2C19 și un inductor moderat al CYP1A2, 2B6, 2C8 și 2C9) sau al inductorilor puternici ai CYP1A2 sau ai CYP2B6: Rifampicina induce multiple enzime ale CYP care metabolizează fenfluramina și norfenfluramina. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu rifampicină la o stare de echilibru (600 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat reducerea ASC0-t pentru fenfluramină cu 58% și a Cmax cu 40%, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină cu 50% și creșterea Cmax pentru norfenfluramină cu 13%, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie. Creșterea dozei de fenfluramină poate fi necesară atunci când este administrată concomitent cu rifampicină sau un inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6 (vezi pct. 4.4).

Efectul inhibitorilor CYP1A2 sau ai CYP2D6:

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu fluvoxamină (un inhibitor puternic al CYP1A2) la o stare de echilibru (50 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 2,1 ori și a Cmax de 1,2 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,3 ori și a Cmax de 1,4 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie.

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină cu paroxetină (un inhibitor puternic al CYP2D6) la o stare de echilibru (30 mg o dată pe zi) la voluntari sănătoși a determinat creșterea ASC0-t pentru fenfluramină de 1,8 ori și a Cmax de 1,1 ori, și reducerea ASC0-t pentru norfenfluramină de 1,2 ori și a Cmax de 1,3 ori, în comparație cu fenfluramina administrată în monoterapie.

Efectul fenfluraminei asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 0,7 mg/kg de fenfluramină, cu o doză unică din combinația de stiripentol, clobazam și acid valproic nu a influențat profilul farmacocinetic al stiripentol, nici cel al clobazamului sau al metabolitului său N-desmetil-norclobazam, și nici cel al acidului valproic, comparativ cu combinația de stiripentol, clobazam și acid valproic utilizată în monoterapie.

Efectul fenfluraminei asupra substraturilor CYP2D6

Studiile in vitro indică faptul că fenfluramina poate avea efect inhibitor asupra CYP2D6. S-a raportat creșterea de aproximativ 2 ori a concentrațiilor de desipramină la starea de echilibru în condițiile administrării concomitente de fenfluramină. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale CYP2D6 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora.

Efectul fenfluraminei asupra substraturilor CYP2B6 și CYP3A4

Studiile in vitro indică faptul că fenfluramina poate avea efect inductor asupra CYP2B6 și efect inductor asupra CYP3A4 la nivel intestinal. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale CYP2B6 sau ale CYP3A4 poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale acestora.

Efectul fenfluraminei asupra substraturilor MATE1

Studiile in vitro indică faptul că norfenfluramina (metabolit major și activ farmacologic) poate avea efect inhibitor asupra MATE1 la concentrații semnificative din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă de fenfluramină și de substraturi ale MATE1 poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestora.

Datele provenite din utilizarea fenfluraminei la femeile gravide sunt limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice directe sau indirecte asupra funcției de reproducere în absența toxicității materne sau paterne (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea Fintepla în timpul sarcinii.

Nu se cunoaște dacă fenfluramina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman.

Datele farmacodinamice disponibile la animale au evidențiat excreția fenfluraminei/metaboliților în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Fintepla având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu s-au observat efecte ale fenfluraminei asupra fertilității la om pentru doze clinice de până la 104 mg/zi. Cu toate acestea, studiile la animale sugerează că Fintepla poate reduce fertilitatea la femele (vezi pct. 5.3).

Fintepla are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje deoarece poate provoca somnolență și oboseală. Se recomandă pacienților să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje decât după ce au acumulat suficientă experiență cu Fintepla pentru a estima dacă le influențează negativ capacitățile (vezi pct. 4.8).

Rezumatul profilului de siguranță pentru sindromul Dravet

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt scăderea apetitului alimentar (44,2 %), diaree (30,8 %), pirexie (25,6 %), fatigabilitate (25,6 %), infecție de tract respirator superior (20,5 %), letargie (17,5 %), somnolență (15,4 %) și bronșită (11,6 %).

Rezumatul profilului de siguranță pentru sindromul Lennox-Gastaut

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt scăderea apetitului alimentar (35,6%), fatigabilitate (18,4%), somnolență (17.2%), vărsături (13,5%) și diaree (12,6%).

Reacțiile adverse raportate în asociere cu fenfluramina în studiile clinice controlate cu placebo sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de categoria de frecvență în tabelul următor. Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10) sau frecvente (≥ 1/100 și < 1/10).

Tabelul 3: Reacții adverse pentru sindromul Dravet

Clasificare MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente aparate, sisteme și organe

Infecții și infestări Bronșită Infecție a urechii

Infecție a căilor respiratorii superioare

Tulburări metabolice și de Scăderea apetitului alimentar nutriție

Tulburări psihice Comportament anormal

Iritabilitate

Tulburări ale sistemului nervos Letargie

Somnolență

Tremor

Tulburări gastro-intestinale Constipație

Tulburări generale și la nivelul Pirexie locului de administrare Fatigabilitate

Investigații diagnostice Scăderea glicemiei

Anomalii ale ecocardiogramei (regurgitare minimă)

Scăderea în greutate

Leziuni, intoxicații și Căderi complicații legate de procedurile utilizate

Tabelul 4: Reacții adverse pentru sindromul Lennox-Gastaut

Clasificare MedDRA pe Foarte frecvente Frecvente

aparate, sisteme și organe Infecții și infestări Infecții ale căilor respiratorii Bronșită superioare Gripă

Otită medie

Pneumonie

Tulburări metabolice și de Apetit alimentar scăzut nutriție

Tulburări ale sistemului nervos Somnolență Crize convulsive

Status epileptic

Letargie

Tremor

Tulburări gastro-intestinale Diaree Constipație

Vărsături Hipersecreție salivară

Tulburări generale și la nivelul Fatigabilitate locului de administrare

Investigații diagnostice Nivel crescut de prolactină în sânge

Leziuni, intoxicații și Căderi complicații legate de procedurile utilizate

Scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate

Fenfluramina poate provoca scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate. În studiile controlate efectuate la copii și adulți tineri cu sindrom Dravet, 34,4 % din pacienții tratați cu fenfluramină au prezentat o reacție adversă de scădere a apetitului alimentar, comparativ cu 8,3 % din pacienții care au primit placebo, în timp ce aproximativ 18,9 % din pacienții care au primit fenfluramină au prezentat o scădere a greutății ≥ 7 % comparativ cu greutatea inițială, față de 2,4 % din pacienții care au primit placebo. În studiile clinice controlate la copii și adulți cu sindrom Lennox-Gastaut, 35,6% dintre pacienții tratați cu fenfluramină au prezentat o reacție adversă de apetit alimentar scăzut, comparativ cu 10,3% dintre pacienții care au primit placebo și aproximativ 8,0% dintre pacienții tratați cu fenfluramină au prezentat o pierdere în greutate ≥7% față de greutatea lor de la intrarea în studiu, comparativ cu 0% dintre pacienții cu placebo. Se pare că scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate au fost corelate cu doza. Creșterea în greutate s-a reluat la majoritatea subiecților în timp, în condițiile continuării tratamentului cu fenfluramină.

Status epilepticus și crizele convulsive

În studiile clinice de fază 3 ale sindromului Dravet, frecvența observată a statusului epileptic a fost de 2,4% în grupul cu placebo și 6,6% în grupul cu fenfluramină. În studiile clinice de fază 3 pentru SLG, frecvența statusului epileptic observată a fost de 1,1% în grupul cu placebo și 3,4% în grupul cu fenfluramină. Nu au existat întreruperi din cauza statusului epileptic în studiile clinice de fază 3 pentru sindromul Dravet și SLG.

În studiile clinice controlate la pacienții cu sindrom Dravet, reacțiile adverse de crize convulsive au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu fenfluramină în comparație cu pacienții care au primit placebo, 4,1% la pacienții tratați cu fenfluramină față de 2,3% la pacienții care au primit placebo. În studiul SLG, crizele convulsive au fost raportate cu o frecvență similară la pacienții tratați cu fenfluramină (6,8%) și pacienții care au primit placebo (6,9%). Cu toate acestea, crizele convulsive evaluate ca fiind aferente medicamentului au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu fenfluramină față de cei care au primit placebo, 6,3% dintre pacienții tratați cu fenfluramină comparativ cu 1,1% din pacienții care au primit placebo.

Numărul mediu de zile până la debutul evenimentelor convulsive în studiul clinic de fază 3 LSG după începerea tratamentului a fost de 26,3 zile în grupul cu fenfluramină 0,2 mg/kg/zi, 31,3 zile în grupul cu fenfluramină 0,8 mg/kg/zi și 31,3 zile în grupul cu placebo.

Evaluarea siguranței prin ecocardiografii pentru regurgitarea valvulară

Cardopatia valvulară și hipertensiunea arterială pulmonară au fost evaluate în cadrul studiilor de extensie în regim deschis și controlate cu placebo prin ecocardiografie pentru 341 de pacienți cu sindrom Dravet și 263 de pacienți cu sindrom Lennox-Gastaut. Niciun pacient nu a dezvoltat cardiopatie valvulară sau hipertensiune arterială pulmonară în studiile controlate cu placebo sau în timpul studiilor în regim deschis cu expunere de până la 3 ani. În cadrul studiilor în regim dublu-orb pentru sindromul Dravet, s-a raportat regurgitarea minimă a valvei mitrale la 17,9% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,2 mg/kg/zi (n=7/39), 23,3% în grupul cu fenfluramină 0,4 mg/kg/zi (n=10/43), 22,5% în grupul cu fenfluramină 0,7 mg/kg/zi (n=9/40) și la 9,5% în grupul cu placebo (n=8/84). Regurgitarea ușoară a valvei mitrale a fost raportată la 2,3% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,4 mg/kg/zi (n=1/43). Regurgitare minimă a valvei mitrale a fost raportată la 7,9% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,7 mg/kg/zi (n=3/40). În studiul în regim dublu-orb pentru sindromul Lennox-Gastaut, regurgitarea minimă a valvei mitrale a fost raportată la 14,8% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,2 mg/kg/zi (n=13/89), 17,6% în grupul cu fenfluramină 0,7 mg/kg/zi (n=15/87) (și 22,1% în grupul cu placebo (n=19/87). Regurgitarea ușoară a valvei mitrale a fost raportată la 1,1% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,7 mg/kg/zi (n=1/87). Regurgitarea minimă a valvei aortice a fost raportată la 5,6% dintre pacienții din grupul cu fenfluramină 0,2 mg/kg/zi (n=5/89) și 2,3% în grupul cu placebo (n=2/87). Un pacient în vârstă de 11 ani din grupul cu fenfluramină 0,2 mg/kg/zi a prezentat o ușoară regurgitare a valvei aortice. Nu s-au observat anomalii în morfologia valvei și la evaluarea de diagnosticare prin ecocardiografie transesofagiană, rezultatul a fost scăzut până la absent. Regurgitarea mitrală minimă și ușoară și regurgitarea aortică minimă sunt toate manifestări non-patologice, astfel cum sunt definite de ghidurile din 2015 ale ESC și ERS. În cazurile în care au fost observate regurgitarea minimă mitrală sau aortică, rezultatele au fost deseori tranzitorii.

Letargie, somnolență și fatigabilitate

În studiile clinice controlate la subiecții cu sindrom Dravet, au fost raportate foarte frecvent letargia, somnolența și fatigabilitatea/astenia la 13,9%, 10,7% și 15,6% în grupurile de tratament combinat cu fenfluramină. În cadrul studiului controlat cu sindromul Lennox-Gastaut, letargia a fost raportată frecvent la 4% dintre subiecți. Fatigabilitatea/astenia și somnolența au fost raportate foarte frecvent la 18,8% și 13,6% subiecți. Majoritatea reacțiilor adverse de letargie, somnolență și fatigabilitate/astenie au fost raportate în primele 2 săptămâni de tratament cu fenfluramină și au fost ușoare sau moderate ca severitate. Întreruperea din cauza letargiei, somnolenței și fatigabilității/asteniei a fost rară și, în majoritatea cazurilor, aceste evenimente adverse s-au remis sau s-au ameliorat cu tratamentul continuu. În cadrul studiilor clinice controlate cu sindromul Dravet, 0,8% și 1,6% dintre subiecții din grupul tratat cu fenfluramină combinată au întrerupt din cauza letargiei și, respectiv, a somnolenței. În studiul LSG, 1,7% dintre subiecții din grupul tratat cu fenfluramină au întrerupt din cauza somnolenței.

În studiul clinic de fază 3 LGS la copii și tineri adulți, diareea (11,9%) și vărsăturile (10,8%) au fost observate mai frecvent în grupurile cu fenfluramină combinată față de grupul cu placebo (4,6% și 5,7%) în timpul perioadei de titrare de 14 săptămâni și perioadele de întreținere. Durata medie până la debutul diareii în grupurile tratate cu fenfluramină a fost de 25,0 și 26,1 zile în grupurile cu 0,2 mg/kg/zi și 0,8 mg/kg/zi față de 46,0 zile în grupul cu placebo în timp ce durata medie până la debutul vărsăturilor în grupurile cu fenfluramină a fost de 29,8 și 29,1 zile în grupurile cu 0,2 mg/kg/zi și 0,8 mg/kg/zi față de 42,8 zile în grupul cu placebo.

În cadrul studiului controlat SLG până la studiul în regim deschis, au fost observate mai frecvent diareea și constipația în grupurile cu doză mai mare. Durata medie până la debutul diareii a fost de 215,7 zile, 95,2 zile și 79,6 zile în grupurile cu doză zilnică medie >0 - <0,4 mg/kg/zi, 0,4 - <0,6 mg/kg/zi și ≥0,6 mg/kg/zi, în timp ce durata medie până la debutul constipației a fost de 113,0 zile, 173,7 zile și 140,1 zile în grupurile cu doză medie zilnică >0 - <0,4 mg/kg/zi, 0,4 - <0,6 mg/kg/zi și ≥0,6 mg/kg/zi.

Toate evenimentele raportate pentru diaree și constipație au fost ușoare sau moderate ca severitate.

În studiul clinic de fază SLG controlat la copii și tineri adulți, infecția căilor respiratorii superioare (7,4%) a fost observată mai frecvent în grupurile cu fenfluramină combinată față de grupul cu placebo (3,4%) în timpul perioadei de titrare de 14 săptămâni și perioadele de întreținere. Durata medie până la debutul infecției căilor respiratorii superioare din grupurile cu fenfluramină a fost de 42,9 zile și 40,8 zile în grupurile cu doză de 0,2 mg/kg/zi și 0,8 mg/kg/zi față de 46,7 zile în grupul cu placebo.

O frecvență mai mare a infecțiilor a fost raportată în brațul cu substanță activă la grupa de vârstă 2-6 ani în cadrul studiului SLG controlat. Incidențele combinate ale infecțiilor căilor respiratorii superioare (inclusiv faringită streptococică, faringotonsilită, rinită, sinuzită și infecții virale ale căilor respiratorii superioare) au fost raportate frecvent la 14,2% dintre subiecții din grupul de tratament cu fenfluramină. Bronșita (2,3%), gripa (2,3%), otita medie (1,1%) și pneumonia (2,3%) au fost raportate frecvent. Majoritatea acestor infecții au fost raportate pentru 2 sau mai mulți subiecți din grupul de tratament cu fenfluramină și nu au fost raportate în grupul cu placebo. În cadrul studiului clinic SLG controlat până la studiul în regim deschis, nazofaringita, infecțiile căilor respiratorii superioare, gastroenterita virală și pneumonia au fost ușoare sau moderate ca severitate. Durata medie până la debutul acestor evenimente a fost de 6,0 - 155,1 zile, 107,1 - 212,5 zile și 155,7 - 320,7 zile în grupurile de tratament cu doza medie zilnică >0 - <0,4 mg/kg/zi, 0,4 - <0,6 mg/kg/zi și ≥0,6 mg/kg/zi.

Toate evenimentele raportate pentru nazofaringită, infecția căilor respiratorii superioare, gastroenterita virală au fost ușoare sau moderate ca severitate. Au fost raportate două cazuri de pneumonie severă în grupul cu doză medie zilnică 0,4 - <0,6 mg/kg/zi în timpul părții în regim deschis a studiului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Datele raportate privind efectele clinice și gestionarea supradozajului cu fenfluramină sunt limitate.

Agitația, somnolența, confuzia, hiperemia, tremorul (sau frisoanele), febra, transpirațiile, durerea abdominală, hiperventilația și pupilele dilatate fixe au fost raportate pentru doze mult mai mari de fenfluramină decât cele incluse în programul de studii clinice.

Funcțiile vitale trebuie monitorizate atent, iar în cazul apariției crizelor convulsive, aritmiilor sau dificultăților respiratorii se va administra tratament de susținere.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, alte antiepileptice; Codul ATC: N03AX26

Fenfluramina este un agent de eliberare a serotoninei și astfel stimulează mai multe subtipuri de receptori 5-HT prin eliberarea de serotonină. Fenfluramina poate reduce crizele convulsive prin acțiunea sa de agonist al unor receptori specifici de serotonină din creier, inclusiv receptorii 5-HT1D, 5-HT2A și 5-HT2C, dar și prin acțiunea sa asupra receptorului sigma-1. Modul exact de acțiune al fenfluraminei în sindromul Dravet și sindrom Lennox-Dravet nu este cunoscut.

Sindrom Dravet

Copii și adulți tineri cu sindrom Dravet

Eficacitatea fenfluraminei la copii și adulți tineri cu sindrom Dravet a fost evaluată în două studii randomizate, multicentrice, controlate cu placebo.

Studiul 1 (N = 119) a fost un studiu cu 3 brațe de tratament, multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo, care a cuprins o perioadă inițială cu durata de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de titrare cu durata de 2 săptămâni și de o perioadă de întreținere cu durata de 12 săptămâni, durata totală a tratamentului fiind de 14 săptămâni. Pacienții eligibili au fost randomizați în raport 1:1:1 pentru tratamentul cu una din cele două doze de fenfluramină (0,7 mg/kg/zi sau 0,2 mg/kg/zi, cu o doză maximă de 26 mg/zi) sau cu placebo. Vârsta medie (deviație standard) a pacienților care au participat la Studiul 1 a fost de 9,0 (4,7) ani, cu limite ale intervalului de vârstă între 2 și 18 ani. Majoritatea pacienților au avut vârsta ≥ 6 ani (73,9 %), iar mai puțini au avut vârsta < 6 ani (26,1 %), au fost de sex masculin (53,8 %) și de rasă caucaziană (82,4 %). Toți pacienții participanți erau insuficient controlați sub tratamentul cu cel puțin un medicament antiepileptic, cu sau fără stimulare a nervului vag și/sau dietă ketogenă. Pacienții luau între unul și cinci medicamente antiepileptice la începutul studiului. Medicamentele antiepileptice concomitente utilizate cel mai frecvent (≥ 25 % total) au fost valproat (59,6 %), clobazam (58,8 %) și topiramat (25,2 %). În Studiul 1, frecvența mediană inițială a crizelor convulsive pentru 28 de zile a fost de 34,0, 17,5 și 21,2 în grupurile de tratament cu placebo, cu fenfluramină în doză de 0,2 mg/kg/zi și, respectiv, cu fenfluramină în doză de 0,7 mg/kg/zi.

Studiul 2 (cunoscut anterior ca 1504) (N = 87) a fost un studiu cu 2 brațe de tratament, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo care a cuprins o perioadă inițială cu durata de 6 săptămâni, urmată de o perioadă de titrare cu durata de 3 săptămâni și de o perioadă de întreținere cu durata de 12 săptămâni, durata totală a tratamentului fiind de 15 săptămâni. Pacienții eligibili au fost randomizați în raport 1:1 pentru tratamentul cu fenfluramină 0,4 mg/kg/zi (maximum 17 mg/zi) sau cu placebo, asociat la tratamentul standard în doză stabilă cu stiripentol (plus clobazam și/sau valproat) și posibil alte medicamente antiepileptice. Vârsta medie (deviație standard) a pacienților care au participat la Studiul 2 a fost de 9,1 (4,80) ani, cu limite ale intervalului de vârstă între 2 și 19 ani. Majoritatea pacienților au avut vârsta ≥ 6 ani (72,4 %), iar mai puțini au avut vârsta < 6 ani (27,6 %), au fost de sex masculin (57,5 %) și de rasă caucaziană, conform raportării (59,8 %). Toți subiecții participanți erau insuficient controlați sub tratamentul cu cel puțin un medicament antiepileptic, care a inclus stiripentol, cu sau fără stimulare a nervului vag și/sau dietă ketogenă. Frecvența mediană inițială a crizelor convulsive pentru 28 de zile a fost de 10,7 și 14,3 în grupurile de tratament cu placebo și, respectiv, cu fenfluramină în doză de 0,4 mg/kg/zi.

Tabelul 5. Sindrom Dravet: Studiul 1 și Studiul 2 (cunoscut anterior ca 1504): rezultatele asociate criteriilor de eficacitate principale și a celor secundare selectate Studiul 1 Studiul 2 Placebo Fenfluramină Fenfluramină Placebo + Fenfluramină 0,2 mg/kg/zi 0,7 mg/kg/zi stiripentol 0,4 mg/kg/zi + stiripentol Frecvența N 39 39 40 44 43 crizelor Inițială 34,0 17,5 21,2 10,7 14,3 convulsive Mediană (min, (3,3 - (4,8 - 623,5) (4,9 - 127,0) (2,7 - (2,7 - 213,3) max) 147,3) 162,7) Perioada de N 39 39 40 44 42 întreținere La finalul 25,7 17,1 4,9 11,4 3,9 perioadei de (3,6 - (0,0 - 194,3) (0 - 105,5) (0,7 - (0,0 - 518,0) întreținere. 204,7) 169,3) Mediană (min, max)

Reducerea - 36,7 % 67,3 % - 54,9 % frecvenței p = 0,016 p < 0,001 p < 0,001 medii lunare ajustate în funcție de nivelul inițial a crizelor convulsive comparativ cu placebo % reducere a Număr (%) de 4 17 (43,6 %) 29 (72,5 %) 4 (9,1 %) 23 (54,8 %) crizelor pacienți cu (10,3 %) AE = 33,3 % AE = 62,2 % AE = 45,7 convulsive reducere RR: 4,25 RR: 7,07 RR: 6,02 ≥ 50 % a Perioada de crizelor întreținere convulsive lunare - modificarea față de nivelul inițial Amploarea efectului1

Risc relativ

Număr (%) de 2 10 (25,6 %) 21 (52,5 %) 2 (4,5 %) 17 (40,5 %) pacienți cu (5,1 %) AE = 20,5 % AE = 47,4 % AE = 36,0 % reducere RR: 5,00 RR: 10,24 RR: 8,90 ≥ 75 % a crizelor convulsive lunare - modificarea față de nivelul inițial Amploarea efectului1

Risc relativ

Număr (%) de 0 (0 %) 6 (15,4 %) 6 (15,0 %) 0 (0 %) 2 (4,8 %) pacienți cu AE = 15,4 % AE = 15,0 % AE = 4,8 %

reducere ≥ 100 % a crizelor convulsive Studiul 1 Studiul 2

Placebo Fenfluramină Fenfluramină Placebo + Fenfluramină

0,2 mg/kg/zi 0,7 mg/kg/zi stiripentol 0,4 mg/kg/zi + stiripentol lunare - modificarea față de nivelul inițial Amploarea efectului1

Cel mai lung interval fără 9,5 zile 15,0 zile 25,0 zile 13,0 zile 22,0 zile crize convulsive (median) p = 0,035 p < 0,001 p = 0,004

Titrare + perioada de întreținere 1 Amploarea efectului (AE) (diferența de risc) calculată ca proporție din tratamentul activ-placebo; RR: risc relativ Adulți

Populația cu sindrom Dravet din Studiul 1 și Studiul 2 a fost alcătuită predominant din copii și adolescenți, existând numai 7 pacienți adulți cu vârsta de 18-19 ani (3,4 %), prin urmare datele de eficacitate și siguranță obținute privind populația adultă cu sindrom Dravet au fost limitate.

Datele din studiul deschis

Pacienții cu sindrom Dravet care au participat la Studiul 1 și Studiul 2 au putut participa într-un studiu de extensie deschis (Studiul 3). Obiectivul principal al studiului deschis a fost reprezentat de eficacitatea și siguranța utilizării pe termen lung a fenfluraminei în doze între 0,2 și 0,7 mg/kg/zi, doza de fenfluramină putând fi titrată în vederea optimizării tratamentului. Datele sunt raportate pentru 330 de pacienți care au participat la studiul deschis și care au luat fenfluramină timp de până la 3 ani (perioadă mediană de tratament: 631 zile; interval: 7-1086). În total, 23 % din subiecți au întrerupt participarea la studiu în timpul perioadei de tratament din studiul de extensie deschis, din care 15% au renunțat din cauza absenței eficacității și 1% din cauza evenimentelor adverse.

Sindrom Lennox-Gastaut

Copii și adulți cu sindrom Lennox-Gastaut

Eficacitatea fenfluraminei pentru tratamentul crizelor epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut la pacienții cu vârste cuprinse între 2 până la 35 de ani a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (Studiul 4 Partea 1).

Studiul 4 Partea 1 a comparat o doză de 0,7 mg/kg/zi (N=87) și 0,2 mg/kg/zi (N=89) (până la o doză maximă pe zi de 26 mg/kg/zi) de fenfluramină cu placebo. Pacienții erau diagnosticați cu sindrom Lennox-Gastaut și nu erau controlați corespunzător cu cel puțin un medicament antiepileptic, cu sau fără stimularea nervului vag și/sau dietă ketogenă. Studiul a avut o perioadă de intrare în studiu de 4 săptămâni, în timpul căreia pacienții trebuiau să aibă o scădere de minimum 8 crize convulsive sub tratament cu medicamente antiepileptice. Scăderea numărului de crize convulsive a inclus: crize convulsive tonico-clonice generalizate, tonice-clonice secundare, tonice, atonice sau tonice-atonice confirmate cu un rezultat de scădere a frecvenței. Perioada de intrare în studiu a fost urmată de randomizarea într-o perioadă de titrare de 2 săptămâni și o perioadă ulterioară de întreținere de 12 săptămâni, în care doza de fenfluramină a fost stabilă.

În Studiul 4 Partea 1, 99% dintre pacienți luau între 1 și 4 medicamente antiepileptice. Cele mai frecvent utilizate medicamente antiepileptice concomitente (la cel puțin 25% dintre pacienți) au fost clobazam (45,2%), lamotrigină (33,5%) și valproat (55,9%).

Criteriul primar final de evaluare a eficacității din Studiul 4 Partea 1 a fost modificarea procentuală de la intrarea în studiu a frecvenței crizelor convulsive la 28 de zile în timpul perioadelor de titrare combinată cu durata de 14 săptămâni și de întreținere (adică perioada de tratament) în grupul de tratament cu doză de 0,7 mg/kg/zi comparativ cu grupul cu placebo. Criteriile de evaluare secundare cheie au inclus proporția pacienților care obțin o reducere ≥50% de la intrarea în studiu a frecvenței crizelor convulsive la 28 de zile pentru grupul cu o doză de 0,7 mg/kg/zi comparativ cu grupul cu placebo și proporția de pacienți care obțin o ameliorare (minimă, mare sau foarte mare) pe scala Impresiei clinice globale - Ameliorare (CGI-I) așa cum a fost evaluată de Investigatorul principal pentru grupul de tratament cu o doză de 0,7 mg/kg/zi comparativ cu grupul cu placebo.

În Studiul 4 Partea 1, mediana modificării procentuale de la intrarea în studiu (reducere) a frecvenței crizelor convulsive la 28 de zile a fost semnificativ mai mare pentru grupul cu fenfluramină 0,7 mg/kg/zi comparat cu grupul cu placebo (Tabelul 6). O reducere a crizelor convulsive a fost observată într-o perioadă de 2 săptămâni de la inițierea tratamentului cu fenfluramină, iar efectul a rămas consecvent de-a lungul unei perioade de tratament de 14 săptămâni.

Printre subiecții cu o scădere ≥124 de crize convulsive la 28 de zile în timpul Intrării în studiu, reducerea în DSF a fost -19,98%, -7,3%, -11,21% pentru subiecții din grupul tratat cu o doză de 0,7 mg/kg/zi, 0,2 mg/kg/zi și grupul cu placebo.

Tabelul 6. Sindrom Lennox-Gastaut: rezultatele celor 4 criterii finale de evaluare din Studiul 4

Partea 1 (Perioada de întreținere)

Fenfluramină

Placebo 0,7 mg/kg/zi (N = 87) (N = 87)

Criterii finale de evaluare primare: modificarea medie de la BL în DSF în timpul M

Date statistice rezumate DSF a

Mediana la BL 53,00 82,00

Mediana în timpul M 47,33 55,73

Mediana modificării procentuale de -7,28 -27,16 la BL în timpul M

Model non-parametric b

Valoarea-p pentru comparația cu — 0,0018 placebo

Estimarea HL pentru diferența mediană (A-P)

Estimare (Ab st) — -20 (5,795)

IÎ 95% — -31,61, -8,89

Criteriu final de evaluare cheie: procent de pacienți cu o reducere ≥ 50% de la BL in DSF (rată de răspuns 50%) în timpul M

Reducere ≥ 50% în DSF, n (%) 11 (12,6) 27 (31,4)

Valoarea-p pentru comparația cu 0,0044 placebo c

Criteriu final de evaluare secundar cheie: procent de pacienți cu ameliorared pe CGI-I, evaluarea Investigatorului la sfârșitul M

Subiecți cu scor 1, 2 sau 3, n (%) 27 (33,8) 39 (48,8)

Valoarea-p vs placebo e 0,0567

ANCOVA = analiza covarianței; A-P = grupul active - grupul placebo; BL = perioada de inițiere; CGI I = Impresia clinică globală -

Ameliorare; CI = interval de încredere; DSF = scăderea frecvenței crizelor epileptice timp de 28 de zile; HL = Hodges-Lehmann; Std

Err = eroare standard; T+M = Perioade de titrare și întreținere

a BL, T+M și modificarea procentuală de la BL a valorilor M pentru frecvența crizelor convulsive la 28 de zile sunt prezentate pe scala

originală.

b Rezultatele se bazează pe un model ANCOVA non-parametric cu grupul de tratament (3 niveluri) și stratificările în funcție de greutate (<37,5 kg, ≥ 37,5 kg) drept factori, rang al frecvenței crizelor convulsive în BL drept covariată și rang al modificării procentuale de la BL a frecvenței crizelor convulsive în timpul tratamentului (M) drept răspuns c Pe baza unui model de regresie logistică care a inclus o variabilă de răspuns categoric (reducere cu punct procentual obținută, da sau nu), stratificare a grupului în funcție de greutate (<37,5 kg, ≥ 37,5 kg) DSF la Intrarea în studiu drept covariată.

d Ameliorare minimă, mare sau foarte mare

e Pe baza unui test Cochran-Mantel-Haenszel care a comparat grupul de tratament cu substanță activă cu placebo, după ajustarea

straturilor de greutate Mediana reducerii procentuale de la intrarea în studiu a frecvenței crizelor convulsive la 28 de zile pentru doza mai scăzută de fenfluramină (0,2 mg/kg/zi) în timpul perioadei de întreținere nu a atins o semnificație statistică în comparație cu placebo (Mediana modificării între grupul cu 0,2 de pacienți și placebo în % față de intrarea în studiu în timpul perioadei de Întreținere -11,48 [IÎ 95% -26,61, 3,31]).

Tipul de criză convulsivă cu cea mai mare mediană de modificare procentuală de la Intrarea în studiu în grupul cu de fenfluramină 0,7 mg/kg/zi față de grupul cu placebo a fost criza convulsivă tonico- clonică generalizată (-45,7% fenfluramină 0,7 mg/kg/zi [n=38] versus 3,7% placebo [n=38]).

Pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut care au încheiat Studiul 4 Partea 1 au putut participa la Partea 2, un studiul clinic de extensie în regim deschis, cu durata de 52 de săptămâni, cu doză flexibilă pentru pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut care au încheiat Partea 1. Obiectivul primar al Studiului 4 Partea 2 a fost de e evalua siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a dozelor de fenfluramină la doze de 0,2 mg/kg/zi la 0,7 mg/kg/zi. Toți pacienții au primit fenfluramină 0,2 mg/kg/zi timp de 1 lună, apoi doza a fost titrată pentru optimizarea tratamentului.

În rândul a 172 de subiecți SLG tratați cu Fintepla ≥12 luni, 46,5% au luat o doză medie zilnică de 0,4 până la <0,6 mg/kg/zi, 33,7% au luat o doză medie zilnică de ≥0,6 mg/kg/zi, 19,58% au luat o doză medie zilnică de >0 până la <0,4 mg/kg/zi.

Datele sunt raportate pentru 247 de pacienți înrolați în Studiul 4 Partea 2 și au luat fenfluramină pentru o durată mediană de 364 de zile (interval: 19-542 zile). În total, 143 de subiecți au finalizat studiul, 19 subiecți au continuat, iar 85 de subiecți s-au retras. Cel mai frecvent motiv pentru întrerupere a fost lipsa eficacității (55 [22,3%], eveniment advers (13 [5,3%]) și retragerea subiectului ´(13 [5,3%]).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Fintepla la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu sindromul Dravet (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetică

Farmacocinetica fenfluraminei și a norfenfluraminei a fost studiată la subiecți sănătoși, la copiii și adolescenții cu sindrom Dravet și la copiii și adulții cu sindrom Lennox-Gastaut.

Fenfluramina atinge concentrația plasmatică maximă (Tmax) într-un interval de 3 până la 5 ore la stare stabilă. Biodisponibilitatea absolută a fenfluraminei este de aproximativ 68%-83%. Nu a existat un efect al alimentelor asupra farmacocineticii fenfluraminei sau a norfenfluraminei.

Pentru fenfluramină, valoarea Cmax se atinge la aproximativ 3 ore după administrarea unei doze orale unice la voluntari sănătoși și este de 28,6 ng/ml după o doză de 0,35 mg/kg și de 59,3 ng/ml după o doză de fenfluramină de 0,7 mg/kg. Valoarea ASCinf este de 673 ng × h/ml și de 1660 ng × h/ml după doze de 0,35 mg/kg și, respectiv, 0,7 mg/kg. Pentru norfenfluramină, valoarea Cmax se atinge la aproximativ 12 ore după administrarea unei doze orale unice la voluntari sănătoși și este de 11,7 ng/ml și de 16,1 ng/ml după o doză de 0,354 mg/kg sau, respectiv, 0,78 mg/kg. Valoarea ASCinf este de 798 ng × h/ml și de 800 ng × h/ml după doze de 0,35 mg/kg și, respectiv, 0,7 mg/kg. Valorile Cmax și ASCinf corespunzătoare fenfluraminei demonstrează un caracter proporțional cu doza pentru intervalul cuprins între 0,35 și 0,7 mg/kg la voluntari sănătoși. Valorile Cmax și ASCinf corespunzătoare norfenfluraminei sunt mai mici decât cele care demonstrează un caracter proporțional cu doza pentru intervalul cuprins între 0,35 și 0,7 mg/kg la voluntari sănătoși. ASCinf a prezentat o creștere de 0,5 ori pentru doza de 0,7 mg/kg comparativ cu doza de 0,35 mg/kg. Valoarea Cmax a prezentat o creștere de 0,7 ori pentru doza de 0,7 mg/kg comparativ cu doza de 0,35 mg/kg.

La copiii și adolescenții cu sindrom Dravet, după o doză de fenfluramină de 0,2 mg/kg/zi, administrată de două ori pe zi, expunerea (ASC0-24) la starea de echilibru este de 371 ng*h/ml pentru fenfluramină și de 222 ng*h/m pentru norfenfluramină. La copii și adolescenți, după o doză de fenfluramină de 0,7 mg/kg/zi, administrată de două ori pe zi, până la doza maximă de 26 mg/zi, ASC0-24 la starea de echilibru este de 1400 ng*h/ml pentru fenfluramină și de 869 ng*h/ml pentru norfenfluramină după o doză de 0,7 mg/kg/zi, administrată de două ori pe zi. Valoarea Cmax,ss a fost de 68,6 ng/ml pentru fenfluramină și de 37,8 ng/ml pentru norfenfluramină. Când se administrează concomitent stiripentol, ASC0-24 la starea de echilibru este de 1030 ng*h/ml pentru fenfluramină și de 139 ng*h/ml pentru norfenfluramină după o doză de 0,2 mg/kg/zi, administrată de două ori pe zi; ASC0-24 la starea de echilibru este de 3240 ng*h/ml pentru fenfluramină și de 364 ng*h/ml pentru norfenfluramină după o doză de 0,35 mg/kg/zi, administrată de două ori pe zi.

La copiii și adolescenții și pacienții adulți cu sindrom Lennox-Gastaut cărora li s-a administrat

Fintepla 0,7 mg/kg/zi, de două ori pe zi, până la o doză totală de 26 mg de fenfluramină, expunerea sistemică în stare stabilă (Cmax și AUC0-24h) la fenfluramină este ușor mai scăzută în medie, dar nu este considerată a fi semnificativ diferită față de pacienții cu sindrom Dravet.

Timpul de înjumătățire plasmatică al fenfluraminei și norfenfluraminei demonstrează că aproximativ 94 % din concentrația de la starea de echilibru ar fi atinsă la aproximativ 4 zile în cazul fenfluraminei și 5 zile pentru norfenfluramină (un interval egal cu de 4 ori durata timpului de înjumătățire plasmatică). La voluntarii sănătoși, valoarea raportului de acumulare corespunzător Cmax este de 3,7 ori mai mare pentru fenfluramină și de 6,4 ori mai mare pentru norfenfluramină, iar valoarea raportului de acumulare pentru ASC0-24 este de 2,6 ori mai mare pentru fenfluramină și de 3,7 ori mai mare pentru norfenfluramină.

In vitro, fenfluramina se leagă în proporție de 50 % de proteinele plasmatice la om, iar legarea nu este dependentă de concentrațiile de fenfluramină. Media geometrică (CV%) corespunzătoare volumului de distribuție (Vz/F) al fenfluraminei este de 11,9 l/kg(16,5 %) după administrarea orală de fenfluramină la subiecți sănătoși.

Peste 75 % din doza de fenfluramină este metabolizată în norfenfluramină înainte de eliminare, în principal prin CYP1A2, CYP2B6 și CYP2D6. Norfenfluramina este supusă apoi dezaminării și oxidării, ducând la formarea de metaboliți inactivi. Nu se cunoaște proporția de metaboliți inactivi la nivel plasmatic și urinar. Nu se cunoaște rolul enzimelor diferite de enzimele sistemului CYP (cum ar fi UGT) în metabolizarea norfenfluraminei, însă datele din literatura de specialitate indică faptul că norfenfluramina poate fi supusă, într-o măsură semnificativă, glucuronoconjugării.

In vitro, fenfluramina și norfenfluramina nu au fost substraturi pentru glicoproteina P, BCRP,

OATP1B1, OATP1B3, OATP1A2, OATP2B1, OCT1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 și MATE2-K.

În majoritate (> 90 %), doza de fenfluramină administrată oral este excretată în urină, în principal sub formă de metabolit; mai puțin de 5 % se regăsește în materiile fecale. Media geometrică (CV%) corespunzătoare clearance-ului (CL/F) fenfluraminei este de 6,9 l/h (29 %), iar timpul de înjumătățire plasmatică este de 20 de ore după administrarea orală de fenfluramină la subiecți sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică corespunzător norfenfluraminei este de aproximativ 30 de ore.

Nu s-a observat o influență a genotipului asociat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 sau

CYP3A4 asupra profilului farmacocinetic al fenfluraminei sau norfenfluraminei.

Eliminarea renală reprezintă calea principală de eliminare a fenfluraminei, peste 90 % din doza administrată fiind eliminată în urină sub formă de substanță nemodificată sau de metaboliți. Într-un studiu în care s-a comparat farmacocinetica unei doze unice de 0,35 mg/kg de fenfluramină la pacienți cu insuficiență renală severă (determinată de modificarea dietei în rata filtrării glomerulare estimate în insuficiența renală <30 ml/minut/1,73 m2) și, corespunzător, la voluntari sănătoși, Cmax și ASC0-t pentru fenfluramină a crescut cu 20% și respectiv 87% în insuficiența renală severă. Aceste creșteri ale expunerii la fenfluramină nu sunt semnificative din punct de vedere clinic. Au fost observate modificări mici și nesemnificative ale ASC0-t și Cmax pentru norfenfluramină în cazul pacienților cu insuficiență renală severă. Nu se recomandă ajustarea dozelor atunci când se administrează Fintepla pacienților cu insuficiență renală ușoară până la severă; totuși, poate fi luată în considerare o titrare mai lentă. Dacă se raportează reacții adverse, poate fi necesară o reducere a dozei.

Nu s-au identificat studii privind efectul insuficienței hepatice asupra profilului farmacocinetic al fenfluraminei la adulți sau copii. Având în vedere metabolizarea pe cale hepatică a fenfluraminei, concentrațiile plasmatice ale medicamentului pot fi afectate la pacienții cu insuficiență hepatică semnificativă. Subiecții cu insuficiență hepatică moderată sau severă au fost excluși din studiile clinice de fază 3.

Clearance-ul medicamentului și expunerea farmacocinetică a fenfluraminei și norfenfluraminei sunt coerente pentru o gamă largă de valori ale indicelui de masă corporală (între 12,3 și 35 kg/m2).

Profilurile farmacocinetice ale fenfluraminei și norfenfluraminei au fost coerente la subiecții de ambele sexe.

Evaluarea a fost limitată de dimensiunea redusă a eșantionului de subiecți de altă rasă decât cea caucaziană, astfel încât nu se poate formula o concluzie cu privire la efectul rasei asupra profilului farmacocinetic. Polimorfismele genetice ale enzimelor implicate în metabolizarea fenfluraminei sunt similare indiferent de rasă, singura diferență fiind asociată frecvenței. Astfel, deși pot exista mici diferențe în ceea ce privește nivelul mediu de expunere în funcție de rasă, se preconizează că intervalul în care variază valorile expunerii este similar.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicității după doze repetate, genotoxicității, potențialului carcinogen, toxicității pentru reproducere și dezvoltare.

Într-un studiu privind alăptarea, șobolanii au primit pe cale orală 1,2 mg/kg dexfenfluramină marcată radioactiv și s-au recoltat eșantioane de plasmă și lapte pe durata a 24 de ore după administrarea dozei. Atât dexfenfluramina, cât și nordexfenfluramina au fost depistate în lapte la 2 ore după administrare, iar nivelurile au scăzut în intervalul de 24 de ore. Dexfenfluramina nu a fost depistată în lapte la 24 de ore. Nordexfenfluramina a fost prezentă în cantități mici la 24 de ore. Raportul de radioactivitate lapte:plasmă a fost de 9 ± 2 la 2 ore și de 5 ± 1 la 24 de ore. Conform unei analize în funcție de greutatea corporală, doza echivalentă pentru om (0,2 mg/kg dexfenfluramină) este mai mică decât doza maximă recomandată de Fintepla la om.

Administrarea de fenfluramină la femele gestante de șobolan și iepure a oferit dovezi de toxicitate asupra dezvoltării la doze asociate cu nivelul de toxicitate maternă.

Într-un studiu privind dezvoltarea embrionară și fetală efectuat la șobolan s-a înregistrat reducerea greutății fetale și creșterea incidenței malformațiilor externe și a malformațiilor apărute la nivelul scheletului pentru dozele mari și numai în asociere cu toxicitatea maternă. Doza intermediară care nu a evidențiat efecte la nivel fetal a fost asociată cu niveluri de expunere plasmatică (ASC) de cinci ori mai mari decât cele observate la om în urma utilizării dozei maxime recomandate de Fintepla la om.

Efectele fenfluraminei în cadrul unui studiu privind dezvoltarea embrionară și fetală efectuat la iepuri

a inclus creșterea nivelului de resorbție care a dus la creșterea pierderii post-implantare, care a survenit pentru toate dozele în asociere cu toxicitatea maternă indusă de fenfluramină (pierderea în greutate și reducerea consumului de hrană). Au fost observate semne clinice suplimentare, cum ar fi dilatarea pupilelor și creșterea frecvenței respiratorii, precum și tremor. Nu au existat malformații externe, viscerale sau la nivelul scheletului asociate fenfluraminei sau variații, indiferent de doză. Nivelul redus de dozare care a dus atât la toxicitate maternă, cât și la pierdere post-implantare a fost asociat cu niveluri de expunere plasmatică (ASC) mai mici decât cele observate la om în urma utilizării dozei maxime recomandate de Fintepla la om.

Fenfluramina și norfenfluramina au traversat placenta în studiile privind dezvoltarea embrionară și fetală efectuate la șobolani și la iepuri. Nivelurile de expunere plasmatică fetală la șobolani au fost mai mari din punct de vedere al concentrației decât nivelul matern, în timp ce nivelurile de expunere plasmatică la iepuri au fost comparabile din punct de vedere al concentrației materne și fetale; cu toate acestea, nu se cunosc efectele fetale la om.

În cadrul unui studiu privind evoluția pre- și post-natală la șobolani, toxicitatea maternă a fost asociată cu o creștere a incidenței fătării de pui morți pentru nivelurile înalte de dozare. Doza intermediară care nu a evidențiat efecte adverse asupra generațiilor F0 și F1 a fost asociată cu niveluri de expunere plasmatică (ASC) de cinci ori mai mari decât cele observate la om în urma utilizării dozei maxime recomandate de Fintepla la om. La prima generație de pui nu au existat efecte asupra funcției de reproducere per ansamblu.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară incipientă la șobolani nu au existat efecte asupra fertilității in vivo la mascul. În cazul femelelor, s-a observat o scădere a indicelui de fertilitate (definit prin proporția de împerecheri care a dus la apariția gestației) care a fost considerată corelată cu efectele observate la femele. Efectele observate au fost reducerea corpilor luteali, reducerea semnificativă a situsurilor de implantare și o proporție mai mare de pierderi pre- și post-implantare. Scăderea indicelui de fertilitate a survenit la doze care au indus toxicitate maternă. Nivelul redus de dozare pentru care nu au existat efecte asupra indicelui de fertilitate a fost corelat cu niveluri de expunere plasmatică (ASC) aproximativ echivalente cu dozele utilizate la om corelate cu doza maximă recomandată de Fintepla la om.

Parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215)

Parahidroxibenzoat de metil sodic (E 219)

Sucraloză (E 955)

Hidroxietilceluloză (E 1525)

Monofosfat de sodiu (E 339)

Difosfat de sodiu (E 339)

Pulbere cu aromă de cireșe:

Gumă acacia (E 414)

Glucoză (porumb dulce)

Benzoat de etil

Preparate aromatizante naturale

Substanțe aromatizante naturale

Substanțe aromatizante

Maltodextrină (porumb dulce)

Dioxid de sulf (E 220)

Citrat de potasiu (E 332)

Acid citric monohidrat (E 330)

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

4 ani.

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului

Acest medicament trebuie utilizat în decurs de 3 luni după prima deschidere a flaconului.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare. A nu se păstra la frigider sau congela.

Fintepla este prezentat într-un flacon de culoare albă din polietilenă de înaltă densitate (HDPE) prevăzut cu capac sigilat, securizat pentru copii, și ambalat într-o cutie, un adaptor pentru flacon din polietilenă de joasă densitate (LDPE) și seringi pentru administrare orală din polipropilenă (PP)/HDPE. Seringa pentru administrare orală inclusă în cutie trebuie utilizată pentru administrarea dozei prescrise.

Forme de prezentare:

Flacon care conține 60 ml de soluție orală, un adaptor pentru flacon, două seringi pentru administrare orală de 3 ml cu gradații la 0,1 ml și două seringi pentru administrare orală de 6 ml cu gradații la 0,2 ml. Flacon care conține 120 ml de soluție orală, un adaptor pentru flacon, două seringi pentru administrare orală de 3 ml cu gradații la 0,1 ml și două seringi pentru administrare orală de 6 ml cu gradații la 0,2 ml. Flacon care conține 250 ml de soluție orală, un adaptor pentru flacon, două seringi pentru administrare orală de 3 ml cu gradații la 0,1 ml și două seringi pentru administrare orală de 6 ml cu gradații la 0,2 ml. Flacon care conține 360 ml de soluție orală, un adaptor pentru flacon, două seringi pentru administrare orală de 3 ml cu gradații la 0,1 ml și două seringi pentru administrare orală de 6 ml cu gradații la 0,2 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Introducerea adaptorului pentru flacon:

La prima deschidere a flaconului, adaptorul pentru flacon trebuie împins în flacon.

Spălați-vă și uscați-vă mâinile.

Desfaceți adaptorul pentru flacon din ambalajul său.

Așezați flaconul pe o suprafață plană, solidă.

Deschideți flaconul.

Țineți bine flaconul.

Așezați adaptorul pentru flacon în dreptul părții superioare a flaconului, fără capac.

Împingeți adaptorul în flacon cu palma.

Adaptorul pentru flacon trebuie să fie la același nivel cu partea superioară a flaconului.

Adaptorul pentru flacon nu trebuie îndepărtat după fiecare utilizare.

Capacul flaconului poate fi înșurubat pe flacon fără a îndepărta adaptorul.

Curățarea seringii:

Se scoate pistonul din seringă pentru a spăla fiecare componentă.

Se spală seringa pentru administrare orală cu apă curată și se lasă să se usuce la aer după fiecare utilizare.

Se spală interiorul seringii și pistonul.

Seringa și pistonul se pot spăla în mașina de spălat vase.

Pentru curățarea seringii se poate trage de câteva ori apă curată în seringă prin tragerea pistonului și împingerea la loc a acestuia.

Seringa și pistonul trebuie să fie complet uscate înainte de următoarea utilizare.

Sonde gastrice

Fintepla soluție orală este compatibilă cu majoritatea sondelor de nutriție enterală.

Pentru spălarea sondei, se umple cu apă seringa utilizată pentru administrarea dozei și se spală cu ea sonda. Această operațiune se repetă de 3 ori.

UCB Pharma S.A.,

Allée de la Recherche 60,

B-1070 Bruxelles,

Belgia

EU/1/20/1491/001

EU/1/20/1491/002

EU/1/20/1491/003

EU/1/20/1491/004

Data primei autorizări: 18 decembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.