ERLOTINIB GLENMARK 150mg comprimate filmate - prospect medicament

Erlotinib Glenmark 100 mg comprimate filmate

Erlotinib Glenmark 150 mg comprimate filmate

Erlotinib Glenmark 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 100 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Erlotinib Glenmark 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine erlotinib 150 mg (sub formă de clorhidrat de erlotinib).

Erlotinib Glenmark 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conţine lactoză monohidrat 95,93 mg.

Erlotinib Glenmark 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 150 mg conţine lactoză monohidrat 143,90 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Erlotinib Glenmark 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare alb până la gălbui, rotund, biconvex, gravat pe o față cu “100”.

Diametrul comprimatului este de 8,9 mm ± 5%.

Erlotinib Glenmark 150 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare alb până la gălbui, rotund, biconvex, gravat pe o față cu “150”.

Diametrul comprimatului este de 10,5 mm ± 5%.

Neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC):

Erlotinib Glenmark este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici local avansat sau metastazat (NSCLC) cu mutaţii activatoare ale EGFR.

Erlotinib Glenmark este indicat, de asemenea, în terapia de întreţinere secvenţială, la pacienţii cu

NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutaţii activatoare ale EGFR şi cu boală stabilă, după tratamentul chimioterapic de primă linie.

Erlotinib Glenmark este indicat, de asemenea, pentru tratamentul pacienţilor cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie anterior. La pacienţii cu tumori fără mutaţii activatoare ale EGFR, Erlotinib Glenmark este indicat doar când alte opţiuni de tratament nu sunt considerate potrivite.

Când se prescrie Erlotinib Glenmark, trebuie avuţi în vedere factorii asociaţi cu prelungirea perioadei de supravieţuire.

Nu s-a demonstrat creşterea perioadei de supravieţuire sau alte efecte relevante clinic la pacienţii cu tumori cu imunohistochimie negativă pentru receptorul factorului de creştere epidermal (EGFR-IHC negativ) (vezi pct. 5.1).

Neoplasm pancreatic:

Erlotinib Glenmark în asociere cu gemcitabină este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm pancreatic metastatic.

Când se prescrie Erlotinib Glenmark trebuie luaţi în considerare factorii asociaţi cu prelungirea supravieţuirii (vezi pct. 4.2 și pct. 5.1).

Nu s-a putut demonstra niciun avantaj în ceea ce priveşte supravieţuirea pentru pacienţii cu boală avansată local.

Tratamentul cu Erlotinib Glenmark trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici:

Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată conform indicațiilor aprobate (vezi pct. 4.4)

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Glenmark este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Pacienţi cu neoplasm pancreatic:

Doza zilnică recomandată de Erlotinib Glenmark este de 100 mg, administrată cu cel puţin o oră înainte de sau două ore după ingestia de alimente, în asociere cu gemcitabină (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru gemcitabină, pentru indicaţia de neoplasm pancreatic). Trebuie reevaluată continuarea tratamentului cu Erlotinib Glenmark, la pacienţii care nu prezintă erupţii cutanate tranzitorii în primele 4-8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4).

Erlotinib Glenmark este disponibil în concentraţii de 100 mg și 150 mg.

Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică: erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi prin excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child- Pugh 7-9), comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează Erlotinib Glenmark la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Erlotinib Glenmark. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Glenmark la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală: nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Glenmark la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului pentru indicațiile aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Erlotinib Glenmark la copii şi adolescenţi.

Fumători: s-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și pct. 5.2).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutaţiei EGFR

Atunci când se ia în considerare utilizarea Erlotinib Glenmark ca tratament de primă linie sau ca tratament de menţinere în cazul NSCLC avansat local sau metastazat, este important să se determine statusul mutaţiei EGFR a pacientului.

Pentru determinarea statusului mutaţiei EGFR trebuie să se utilizeze, conform practicii medicale, un test validat, robust, de încredere şi sensibil, cu o valoare prag pre-specificată de pozitivitate şi cu utilitate demonstrată în determinarea statusului mutaţiei EGFR, utilizând fie ADN tumoral prelevat dintr-o probă de ţesut, fie ADN tumoral liber circulant (ADNlc) obţinut dintr-o probă de sânge (plasmă).

Dacă se utilizează testarea ADNlc, cu o probă din plasmă, iar rezultatul pentru mutaţii activatoare este negativ, se recomandă, ori de câte ori este posibil, repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariţiei rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasma.

Fumătorii trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat, deoarece concentraţiile plasmatice de erlotinib la subiecţii fumători sunt reduse comparativ cu cei nefumători. Gradul de reducere pare a fi semnificativ din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 și 5.2).

Mai puţin frecvent, s-au raportat cazuri asemănătoare bolii pulmonare interstiţiale (BPI), inclusiv decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul neoplasmului pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (NSCLC), neoplasm pancreatic sau alte tumori solide avansate. În studiul pivot BR.21 efectuat la pacienţi cu NSCLC, incidenţa BPI (0,8%) a fost aceeaşi atât la grupul pacienţilor trataţi cu erlotinib, cât şi la grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo. Într-o metaanaliză a studiilor clinice randomizate controlate NSCLC (excluzând studiile clinice de fază I şi studiile clinice de fază II cu un singur braţ de tratament, din cauza lipsei grupurilor de control), incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 0,9% la pacienţii trataţi cu erlotinib, comparativ cu 0,4% la pacienţii din braţele de control. Într-un studiu efectuat la pacienţii cu neoplasm pancreatic, în asociere cu gemcitabină, incidenţa evenimentelor asemănătoare BPI a fost de 2,5% în grupul de tratament cu erlotinib în asociere cu gemcitabină comparativ cu 0,4% în grupul la care s-a administrat placebo în asociere cu gemcitabină. Diagnosticele raportate la pacienţii suspectaţi de a avea evenimente asemănătoare BPI au inclus pneumonită, pneumonită postradioterapie, pneumonită de hipersensibilizare, pneumonie interstiţială, boală pulmonară interstiţială, bronşiolită obstructivă, fibroză pulmonară, sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), alveolită şi infiltrare pulmonară. Simptomele au apărut la câteva zile sau luni după iniţierea terapiei cu erlotinib. Factorii de confuzie sau cei favorizanţi, precum curele de chimioterapie concomitente sau anterioare, curele de radioterapie anterioare, boala pulmonară parenchimatoasă preexistentă, boala pulmonară metastatică sau infecţiile pulmonare, au fost frecvenţi. La pacienţii din studiile realizate în Japonia este observată o incidenţă mai mare a BPI (aproximativ 5%, cu o rată a mortalităţii de 1,5%).

La pacienţii la care apar acut simptome pulmonare inexplicabile noi şi/sau progresive cum sunt dispneea, tusea şi febra, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt până se face evaluarea diagnostică. Pacienţii trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină trebuie monitorizaţi cu atenţie din cauza posibilităţii dezvoltării toxicităţii asemănătoare BPI. Dacă este diagnosticată BPI, administrarea de erlotinib trebuie întreruptă şi, dacă este necesar, se iniţiază tratament adecvat (vezi pct. 4.8).

Diaree, deshidratare, dezechilibru electrolitic şi insuficienţă renală

La aproximativ 50 % dintre pacienţii trataţi cu erlotinib a apărut diaree (incluzând cazuri foarte rare cu evoluţie spre deces), diareea moderată sau severă trebuind tratată, de exemplu, cu loperamidă. În unele cazuri poate fi necesară reducerea dozei. În studiile clinice, dozele au fost reduse cu câte 50 mg. Nu s-au studiat reducerile dozelor cu câte 25 mg. În cazul în care apar diaree severă şi persistentă, greaţă, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, tratamentul cu erlotinib trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile adecvate pentru tratamentul deshidratării (vezi pct. 4.8). S-au raportat rar hipokaliemie şi insuficienţă renală (inclusiv cu evoluţie spre deces). În unele cazuri, acestea au apărut secundar deshidratării severe, din cauza diareei, vărsăturilor şi/sau anorexiei, iar în alte cazuri, cauza apariţiei a fost mascată de chimioterapia asociată. În cazuri mai severe sau persistente de diaree sau cazuri care duc la deshidratare, în special la grupurile de pacienţi cu factori de risc agravanţi (în special administrarea concomitentă a chimioterapiei şi a altor medicamente, simptome sau boli sau alte condiţii predispozante, inclusiv vârstă înaintată), terapia cu erlotinib trebuie întreruptă şi trebuie luate măsurile adecvate pentru rehidratarea intensă, pe cale intravenoasă, a pacienţilor. În plus, funcţia renală şi electroliţii plasmatici inclusiv potasiu,trebuie monitorizaţi la pacienţii cu risc de deshidratare.

Hepatită, insuficienţă hepatică

Cazuri rare de insuficienţă hepatică (inclusiv deces) au fost raportate în timpul tratamentului cu erlotinib. Factorii de risc includ boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice. Prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea periodică a funcţiei hepatice. Administrarea de erlotinib trebuie întreruptă dacă modificările funcţiei hepatice sunt severe (vezi pct. 4.8). Nu este recomandată utilizarea Erlotinib Glenmark la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă.

Perforaţia gastro-intestinală

Pacienţii trataţi cu erlotinib prezintă un risc crescut de apariţie a perforaţiei gastrointestinale, care a fost observată mai puţin frecvent (incluzând unele cazuri cu evoluţie spre deces). Riscul este crescut la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente anti-angiogene, corticosteroizi, medicamente AINS şi/sau chimioterapie pe bază de taxani, sau la cei care prezintă antecendente de ulcer gastro-duodenal sau diverticulită. Tratamentul cu Erlotinib Glenmark trebuie întrerupt definitiv la pacienţii care prezintă perforaţie gastrointestinală (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative

Au fost raportate afecţiuni cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase, inclusiv cazuri foarte rare, sugestive de sindrom Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică, care în anumite cazuri au fost letale (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Erlotinib Glenmark trebuie întrerupt temporar sau definitiv dacă pacienţii prezintă manifestări cutanate exfoliative, buloase şi pustuloase severe. Pacienţii cu afecţiuni cutanate buloase şi exfoliative trebuie testaţi în vederea identificării infecţiilor cutanate şi trebuie trataţi în conformitate cu ghidurile locale de tratament.

Pacienţii care prezintă semne şi simptome sugestive de keratită, cum sunt următoarele afecţiuni acute sau în curs de agravare: inflamaţia ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere înceţoşată, durere oculară şi/sau înroşirea ochilor, trebuie să se adreseze urgent unui specialist oftalmolog. Dacă diagnosticul de keratită ulcerativă este confirmat, tratamentul cu Erlotinib Glenmark trebuie întrerupt temporar sau definitiv. Dacă keratita este diagnosticată, beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie să fie atent luate în considerare. Erlotinib Glenmark trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care prezintă antecendente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. Utilizarea lentilelor de contact este de asemenea un factor de risc pentru keratită şi ulceraţie. Au fost raportate cazuri foarte rare de perforaţie corneană sau ulceraţie în timpul tratamentului cu erlotinib (vezi pct. 4.8).

Inductorii puternici ai CYP3A4 pot reduce eficacitatea erlotinibului, în timp ce inhibitorii puternici ai

CYP3A4 pot determina creşterea toxicităţii. Tratamentul concomitent cu aceste tipuri de medicamente trebuie evitat (vezi pct. 4.5).

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, cum sunt inhibitorii pompei de protoni, antagoniştii H2 şi antiacidele, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Când Erlotinib Glenmark este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Nu se cunoaşte efectul administrării concomitente a erlotinibului cu antagoniştii H2 şi antiacidele; cu toate acestea, reducerea biodisponibilităţii este de aşteptat. Ca urmare, administrarea concomitentă a acestor asocieri trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu Erlotinib Glenmark, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de Erlotinib Glenmark.

Comprimatele filmate conţin lactoză și nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Erlotinib Glenmark conține sodiu

Acest medicment conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, fiind practic “fără sodiu”.

S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP

In vitro,erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi

CYP2C8,precum şi un inhibitor puternic al glucuronoconjugării prin intermediul UGT1A1.

Importanţa fiziologică a inhibări iputernice a CYP1A1 nu este cunoscută, din cauza expresiei reduse a

CYP1A1 în ţesuturile umane.

Când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacină, un inhibitor moderat al CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ cu 39%, în timp ce nicio modificare semnificativă statistic a Cmax nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanţa clinică a acestei creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de erlotinib cu ciprofloxacină sau cu inhibitori puternici ai CYP1A2 (de exemplu, fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse asociate cu administrarea de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă.

Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade biodisponibilitatea pentru midazolam administrat pe cale orală, cu până la 24%. Într-un alt studiu clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu modifică farmacocinetica paclitaxelului, substrat al CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Prin urmare, sunt puţin probabile interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor substraturi pentru CYP3A4. Inhibarea glucuronoconjugării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu valori scăzute ale expresiei UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronoconjugării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie.

La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal prin intermediul CYP3A4 şi în mai mică măsură, prin intermediulCYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul CYP3A4 la nivelul intestinului, prin intermediulCYP1A1 la nivelul plămânilor şi prin intermediul CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale acestora.

Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului cu ketoconazol (doză de 200 mg administrată de 2 ori pe zi, pe cale orală, timp de 5 zile), un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (creştere cu 86% aASC şi creştere cu 69% aCmax). De aceea, administrarea concomitentă de erlotinib cu un inhibitor puternic al CYP3A4, precum: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor, eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.

Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (doză de 600 mg administrată o dată pe zi, pe cale orală, timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu inductori CYP3A4 trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu erlotinib şi inductori puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor hepatice şi renale şi a electroliţilor plasmatici), şi dacă această doză este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor inductori, precum fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum perforatum). Administrarea concomitentă a acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie avute în vedere atunci când este posibil,alte tratamente, lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4.

Erlotinib şi anticoagulante de tip derivaţi de cumarină

La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio (INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.

Erlotinib şi statine

Administrarea concomitentă de erlotinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.

Erlotinib şi statusul de fumător

Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8, 1,5 şi 9 ori pentru

ASCinf , Cmax şi respectiv pentru concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea erlotinib la

fumători comparativ cu nefumători. Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu erlotinib deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 și pct. 5.2).

Erlotinib şi inhibitori ai glicoproteinei P

Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai glicoproteinei P, de exemplu ciclosporină şi verapamil, poate determina modificarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, pentru exemplu, toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate măsuri de precauţie.

Erlotinib şi medicamente care modifică pH-ul

Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] cu 46% şi respectiv,concentraţia maximă (Cmax) cu 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire plasmatică nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină, un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] cu 33% şi respectiv,concentraţia plasmatică maximă [Cmax] cu 54%. Cânderlotinib este administrat concomitent cu astfel de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei. Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% şi respectiv 17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, administrarea concomitentă de erlotinib cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă utilizarea ranitidinei este considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu erlotinibul trebuie luat cu cel puţin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină.

Erlotinib şi gemcitabină

Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra farmacocineticiigemcitabinei.

Erlotinib şi carboplatină/paclitaxel

Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6% a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine o expunere crescută la carboplatină,cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.

Erlotinib şi capecitabină

Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. Când s-a administrat erlotinib în asociere cu capecitabină, a existat o creştere semnificativă statistic a ASC şi ocreştere până la limita superioară a valorilor normale a Cmax pentru erlotinib,comparativ cu valorile observate în alt studiu, în care erlotinibul a fost administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.

Erlotinib şi inhibitori proteazomali

Din cauza mecanismului de acţiune, este de aşteptat ca inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, să influenţeze efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice limitate şi de studii preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul proteazomului.

Nu există date adecvate privind administrarea erlotinib la gravide. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte teratogene sau parturiţie anormală. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra sarcinii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la şobolan şi iepure au demonstrate creşterea mortalităţii embrionare/fetale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Femeile de vârstă fertilă

Femeile de vârstă fertilă trebuie sfătuite să nu devină gravide în timpul utilizării Erlotinib Glenmark.

Trebuie utilizate măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi încă 2 săptămâni după terminarea acestuia. La gravide, tratamentul trebuie continuat doar dacă beneficiul potenţial matern depăşeşte riscul fetal.

La om, nu se cunoaşte dacă erlotinibul se excretează în lapte. Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea impactului Erlotinib Glenmark asupra producţiei de lapte sau a prezenţei medicamentului în laptele matern. Întrucât nu se cunosc posibilele efecte dăunătoare la sugar, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu Erlotinib Glenmark şi încă cel puţin 2 săptămâni după administrarea ultimei doze.

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat afectarea fertilităţii. Cu toate acestea, nu pot fi excluse efectele adverse asupra fertilităţii ţinând cont de faptul că studiile efectuate la animale au demostrat efecte asupra parametrilor reproductivi (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje: totuşi, erlotinibul nu s-a asociat cu afectarea capacităţii mentale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. Evaluarea siguranţei utilizării Erlotinib Glenmark se bazează pe datele provenite de la peste 1500 de pacienţi trataţi cu cel puţin o doză de 150 mg de erlotinib în monoterapie şi de la peste 300 de pacienţi la care s-a administrat erlotinib 100 mg sau 150 mg în asociere cu gemcitabină.

Frecvenţa reacţiilor adverse medicamentoase (RAM) în cadrul studiilor clinice, raportate pentru erlotinib în monoterapie sau în asociere cu chimioterapie sunt rezumate în tabelul 1 în funcţie de gradele de severitate conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Naţional de Oncologie (NCI-CTC). RAM enumerate au fost cele raportate la minimum 10% (în grupul tratat cu erlotinib) dintre pacienţi şi care au apărut mai frecvent (≥3%) la pacienţii trataţi cu erlotinib decât în braţul cu medicament comparator. Alte RAM, inclusiv cele din alte studii clinice, sunt prezentate rezumativ în Tabelul 2. Reacţiile adverse medicamentoase din cadrul studiilor clinice (tabelul 1) sunt prezentate conform clasificării MedRA de aparate, sisteme şi organe. Categoria de frecvenţă corespunzătoare fiecarei reacţii adverse induse de medicament are la bază convenţia următoare: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/100), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici (erlotinib administrat în monoterapie):

Tratamentul de linia întâi al pacienţilor cu mutaţii EGFR

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, deschis, ML20650, efectuat la 154 de pacienţi, profilul de siguranţă al erlotinib ca tratament de linia întâi al pacienţilor cu NSCLC cu mutaţii activatoare la nivel EGFR a fost evaluat la 75 de pacienţi; nu au fost înregistrate semnale noi privind siguranţa la aceşti pacienţi. Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiul ML20650 au fost erupţia cutanată tranzitorie şi diareea (de orice grad, la 80% şi, respectiv, 57% dintre pacienţi). Majoritatea reacţiilor au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţiile cutanate şi diareea cu severitate de gradul 3 au apărut la 9% şi, respectiv, 4% dintre pacienţi. Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4. Atât erupţiile cutanate tranzitorii, cât şi diareea au condus la întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% dintre pacienţi. La 11% şi, respectiv, 7% dintre pacienţi s-au impus modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate sau diareei.

În cadrul altor două studii clinice de fază III, randomizate, cu design dublu-orb, controlate cu placebo,

BO18192 (SATURN) şi BO25460 (IUNO), erlotinib a fost administrat ca tratament de întreţinere după chimioterapie în linia întâi de tratament. Aceste studii au fost derulate la un număr total de 1532 de pacienţi cu NSCLC avansat, recurent sau metastazat după tratamentul standard de linia întâi cu chimioterapie pe bază de săruri de platină; nu au fost identificate semnale noi în ceea ce priveşte siguranţa.

Cele mai frecvente RAM observate la pacienţii trataţi cu erlotinib în studiile BO18192 şi BO25460 au fost erupţiile cutanate tranzitorii (BO18192: toate gradele de severitate - 49,2%, gradul 3 - 6,0%; BO25460: toate gradele - 39,4%, gradul 3 - 5,0%) şi diareea (BO18192: toate gradele de severitate - 20,3%, gradul 3 - 1,8%; BO25460: toate gradele - 24,2%, gradul 3 - 2,5%). Nu au fost înregistrate cazuri de erupţie cutanată sau diaree de gradul 4 în niciunul dintre studii. Erupţiile cutanate şi diareea au determinat întreruperea tratamentului cu erlotinib la 1% şi, respectiv, <1% dintre pacienţi în studiul BO18192, în timp ce în studiul BO25460 niciunul dintre pacienţi nu a întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate sau a diareei. Au fost necesare modificări ale dozei (întreruperi sau reduceri) din cauza erupţiilor cutanate şi a diareei la 8,3% şi, respectiv, 3% dintre pacienţi în cadrul studiului BO18192 şi la 5,6% şi, respectiv, 2,8% dintre pacienţi în cadrul studiului BO25460.

Tratamentul de linia a doua

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu-orb (BR.21; erlotinib administrat ca terapie de linia a doua), cele mai frecvente reacţii adverse medicamentoase raportate au fost erupţiile cutanate (75%) şi diareea (54%). Majoritatea au prezentat severitate de gradul 1/2 şi s-au remis fără intervenţie. Erupţii cutanate şi diaree cu severitate de gradul 3/4 au apărut la 9%, respectiv 6% dintre pacienţii trataţi cu rlotinib şi au determinat excluderea din studiu a 1% din pacienţi. La 6% şi, respectiv, 1% din pacienţi a fost necesară reducerea dozei din cauza apariţiei erupţiilor cutanate şi diareei. În studiul BR.21 timpul median de apariţie a erupţiilor cutanate a fost de 8 zile, iar timpul median de apariţie a diareei a fost de 12 zile.

În general, erupţiile cutanate se manifestă ca forme uşoare sau moderate de erupţii cutanate eritematoase sau papulo-pustuloase, care pot să apară sau să se agraveze la nivelul zonelor expuse la soare. Pacienţilor care se expun la soare li se recomandă folosirea unor haine de protecţie şi/sau a cremelor cu factor de protecţie solară (de exemplu creme pe bază de filtre minerale).

Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină):

Cele mai frecvente reacţii adverse în studiul pivot PA.3 la pacienţii cu neoplasm pancreatic la care s-a administrat erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină au fost fatigabilitate, erupţii cutanate tranzitorii şi diaree. În braţul erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii de gradul 3/4 cât şi diareea, au fost raportate la 5% dintre pacienţi. Timpul median pentru instalarea erupţiilor cutanate tranzitorii şi a diareei a fost de 10 zile şi respectiv, 15 zile. La pacienţii cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină, atât erupţiile cutanate tranzitorii cât şi diareea au apărut la reducerea dozelor la 2% dintre pacienţi, şi la terminarea studiului la până la 1% dintre pacienţi.

Tabelul 1: RAM apărute la ≥ 10% dintre pacienţi în studiile BR.21(trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină) şi RAM cu frecvenţă mai mare (≥ 3%) decât în cazul administrării de placebo în studiile BR.21 (trataţi cu erlotinib) şi PA.3 (trataţi cu erlotinib în asociere cu gemcitabină) Erlotinib (PA.3) Categoria de

N = 259 frecvenţă cu cea

Erlotinib (BR.21) mai mare

N = 485 incidenţă

Orice

Gradul NCI-CTC Grad 3 4 Orice Grad 3 4

Termenul standard MedDRA % % % % % %

Infecţii* 24 4 0 31 3 <1 foarte frecvente

Anorexie 52 8 1 - - - foarte frecvente

Scădere în greutate - - - 39 2 0 foarte frecvente

Keratoconjunctivită sicca 12 0 0 - - - foarte frecvente

Conjunctivită 12 < - - - foarte frecvente

Depresie - - - 19 2 0 foarte frecvente

Neuropatie - - - 13 1 <1 foarte frecvente

Cefalee - - - 15 < foarte frecvente

Dispnee 47 11 - - - foarte frecvente

Tuse 33 4 0 16 0 0 foarte frecvente

Diaree** 54 6 <1 48 5 <1 foarte frecvente

Greaţă 33 3 0 - - - foarte frecvente

Vărsături 23 2 <1 - - - foarte frecvente

Stomatită 17 < 22 < foarte frecvente

Dureri abdominală 1 <1 - - - foarte frecvente

Dispepsie - - - 17 < foarte frecvente

Flatulenţă - - - 13 0 0 foarte frecvente

Erupţii cutanate*** 75 8 <1 69 5 0 foarte frecvente

Prurit 13 < - - - foarte frecvente

Piele uscată 12 0 0 - - - foarte frecvente

Alopecie - - - 14 0 0 foarte frecvente

Fatigabilitate 52 14 4 73 14 2 foarte frecvente

Pirexie - - - 36 3 0 foarte frecvente

Frisoane - - - 12 0 0 foarte frecvente

* Infecţiile severe, cu sau fără neutropenie, au inclus pneumonie, sepsis şi celulită. ** Poate determina deshidratare, hipokaliemie şi insuficienţă renală. *** Erupţii cutanate tranzitorii inclusiv dermatită acneiformă. - corespunde unei proporţii situate sub valoarea limită T abelul 2: Prezentarea RA în funcţie de grupa de frecvenţă:

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare sisteme şi frecvent (≥1/100 și≥ frecvente (≥1/10000 și (<1/10000)

organe e <1/10) (≥1/1000 și <1/1000) (≥1/10) <1/100) Tulburări oculare -Keratită - -Perforații -Conjunctivită1 Modificări corneene

ale - genelor2 Ulcerații corneene -Uveită Tulburări -Epistaxis -Boală respiratorii, gravă pulmonară toracice şi interstiţială mediastinale (BPI)3

Tulburări -Diaree7 -Sângerări -Perforații gastrointe gastro- gastro- stinale intestinale intestinale7

4,7 Tulburări - Modificări - hepato-biliare ale testelor Insuficiență

funcţionale hepatică hepatice5 Afecţiuni - Erupție -Alopecie -Hirsutism -Sindrom -Sindrom cutanate şi ale cutanată -Xeroză -Modificări de Stevens- ţesutului tranzitorie cutanată1 ale eritrodisest Johnson/Necro subcutanat -Paronichie sprâncenelor ezie liză

- Foliculită -Unghii palmoplantară epidermică - casante şi toxică7 Acnee/dermatită căderea acneiformă unghiilor -Fisuri cutanate -Reacţii

cutanate uşoare cum este hiperpigmen tarea Tulburări renale -Insuficienţă -Nefrită1 şi ale căilor renală1 -Proteinurie1 urinare

1 În studiul clinic PA.3. 2 Incluzând creşterea spre interior a genelor, creşterea excesivă şi îngroşarea genelor 3 Incluzând decese, la pacienţii la care s-a administrat erlotinib pentru tratamentul NSCLC sau alte tumori solide avansate (vezi pct. 4.4). La pacienţii de origine japoneză a fost observată o incidenţă mai mare (vezi pct. 4.4). 4 În studiile clinice, unele cazuri au apărut în relaţie cu administrarea concomitentă de warfarină, iar unele cu administrarea concomitentă de AINS (vezi pct. 4.5). 5 Incluzând creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale alaninaminotrasferazei [ALT], ale aspartataminotransferazei [AST] şi ale bilirubinei. Acestea au fost foarte frecvente în studiul clinic PA.3 şi frecvente în studiul clinic BR.21. Cazurile au fost, în principal, de severitate uşoară până la moderată, tranzitorii sau asociate existenţei metastazelor hepatice. 6 Incluzând decese. Factorii de risc au inclus afecţiuni hepatice preexistente sau administrarea concomitentă de medicamente hepatotoxice (vezi pct. 4.4). 7 Incluzând decese (vezi pct. 4.4).

Au fost tolerate doze unice de Erlotinib Glenmark, administrate pe cale orală, de până la 1000 mg erlotinib la subiecţi sănătoşi şi de până la 1600 mg la pacienţii cu neoplasm. Dozele repetate de 200 mg administrate de 2 ori pe zi la subiecţii sănătoşi au fost puţin tolerate după doar câteva zile de administrare. Pe baza datelor obţinute în urma acestor studii, reacţiile adverse severe precum diareea, erupţiile cutanate şi posibila intensificare a activităţii aminotransferazelor hepatice pot să apară în cazul depăşirii dozei recomandate.

În cazul suspectării unui supradozaj, administrarea erlotinibului trebuie întreruptă şi trebuie iniţiat tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: alte antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, cod ATC: L01XE03

Erlotinibul este un inhibitor de tirozin kinază al receptorului factorului de creştere epidermal/al receptorului de tip 1 al factorului de creştere epidermal uman (EGFR cunoscut şi sub denumirea de HER1). Erlotinibul inhibă puternic fosforilarea intracelulară a EGFR. EGFR se exprimă pe suprafaţa celulară a celulelor normale şi neoplazice. În modelele experimentale non-clinice, inhibarea fosfotirozinei EGFR determină stază şi/sau moarte celulară.

Mutaţiile EGFR pot conduce la activarea căilor de semnalizare antiapoptotice şi proliferative.

Eficacitatea puternică a erlotinibului în blocarea semnalelor mediate de EGFR în aceste mutaţii pozitive ale tumorilor EGFR este atribuită legării strânse a erlotinibului de situsul de legare a ATPului în domeniul kinazei mutante a EGFR. Datorită blocării căii de semnalizare intracelulară, proliferarea celulelor este oprită şi moartea celulelor este indusă prin calea intrinsecă apoptotică. Regresia tumorală se observă la şoareci prin creşterea expresiei acestor mutaţii activatoare ale EGFR.

- Tratamentul de primă linie al neoplasmului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) la pacienţii cu mutaţii activatoare ale EGFR (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea erlotinibului în tratamentul de primă linie la pacienţii cu NSCLC cu mutaţii activatoare ale

EGFR a fost demonstrată într-un studiu clinic deschis, randomizat, de fază III (ML20650, EURTAC).

Acest studiu a fost efectuat la pacienţi caucazieni cu NSCLC local avansat sau metastazat (stadiul IIIB şi IV) care nu au utilizat anterior chimioterapie sau altă terapie sistemică antitumorală pentru boala lor aflată în stadiu avansat şi cu mutaţii ale tirozinkinazei în domeniul EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21). Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib în doză de 150 mg zilnic şi în grupul în care s-au administrat până la 4 cicluri de chimioterapie dublă pe bază de săruri de platină. Citeriul principal de evaluare al studiului a fost SFP evaluată de investigator. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 5.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP evaluată de către investigator în studiul clinic ML20650 (EURTAC) (data închiderii bazei de date Aprilie 2012) ErlEortlinotiinib: N=86

Mediana SFP: 10,4 luni

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea administrării erlotinibului comparativ cu chimioterapie, în studiul clinic ML20650 (EURTAC)

Erlotinib Chimio- Risc relativ Valoarea p terapie (IÎ 95%)

Analiză n=77 n=76

interimară Criteriu principal: planificată supravieţuirea fără anterior progresie a bolii (35% (SFP mediană în maturitate a luni)* evaluat de p<0,0001 datelor către investigator ** privind SG) 9,4 5,2 0,42 (n=153) Evaluare [0,27-0,64] Data de independentă ** p=0,003 închidere a bazei 10,4 5,4 0,47 de date: [0,27-0,78] August 2010 Cea mai bună rată globală de răspuns 54,5% 10,5% p<0,0001 (RC/RP)

Supravieţuire 22,9 18,8 0,80 generală (SG) [0,47-1,37] p=0,4170 (luni)

Analiză exploratorie n=86 n=87 (40% maturitate a datelor privind SG) (n=173) SFP (mediană 0,37

în luni), 9,7 5,2 [0,27-0,54] p<0,0001 Data de evaluată de închidere a bazei către de date: Ianuarie investigator

Cea mai bună rată globală de răspuns 58,1% 14,9% p<0,0001 (RC/RP)

1,04 SG (luni) 19,3 19,5 [0,65-1,68] p=0,8702

Analiză

Actualizată n=86 n=87 (62% 0,34 maturitate a SFP (mediană în 10,4 5,1 [0,23-0,49] p<0,0001 datelor luni) privind SG) (n=173)

Data de

22,9 20,8 0,93 închidere a bazei SG*** (luni) p=0,7149 de date: [0,64-1,36] Aprilie 2012

RC=răspuns complet; RP= răspuns parţial * A fost observată o reducere de 58% a riscului de progresie a bolii sau de deces ** Rata generală de concordanţă între evaluarea investigatorului şi a IRC a fost de 70%

*** O suprapunere mare a datelor a fost observată la 82% dintre pacienţii din braţul de tratament cu chimioterapie, cărora li s-a administrat ulterior un inhibitor de tirozin kinază al EGFR, iar tuturor pacienţilor, cu excepţia a 2 dintre aceştia, li s-a administrat ulterior erlotinib.

- Tratamentul NSCLC de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de menţinere după tratamentul chimioterapic de primă linie pentru NSCLC au fost investigate într-un studiu clinic, controlat placebo, randomizat, dublu-orb (BO18192, SATURN). Acest studiu a fost efectuat la 889 pacienţi cu NSCLC local avansat sau metastazat care nu a progresat după 4 cicluri de chimioterapie dublă cu săruri de platină. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 în grupul de tratament cu erlotinib în doză de 150 mg sau în grupul cu administrare de placebo, cu administrare pe cale orală, zilnic, o dată pe zi, până la progresia bolii. Criteriul final principal de evaluare al studiului a inclus supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP) la toţi pacienţii. Caracteristicile demografice şi caracteristicile afecţiunii iniţiale au fost echilibrate între cele două braţe de tratament. Nu au fost incluşi în studiu pacienţii care se încadrează în stadii ECOG > 1, comorbidităţi severe hepatice sau renale.

În acest studiu, populaţia generală a prezentat un beneficiu în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare SFP (RR= 0,71 p<0,0001) şi criteriul final secundar de evaluare SG (RR= 0,81 p=0,0088). Cu toate acestea, cel mai mare beneficiu a fost observat într-o analiză exploratorie predefinită la pacienţii cu mutaţii activatoare EGFR (n=49), ceea ce demonstrează un beneficiu substanţial în ceea ce priveşte SFP (RR= 0,10, IÎ 95%, 0,04 - 0,25; p<0,0001) şi o RR generală de supravieţuire de 0,83 (IÎ 95%, 0,34 - 2.02). 67% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo din subgrupul cu mutaţie pozitivă EGFR li s-a administrat un tratament de linia doua sau mai mare, cu inhibitori de tirozin- kinază (TKI) ai EGFR.

Studiul BO25460 (IUNO) a fost efectuat la 643 de pacienţi cu NSCLC avansat, ale căror tumori nu au prezentat o mutaţie activatoare EGFR (ştergerea exonului 19 sau mutaţia exonului 21 L858R) şi care nu au prezentat progresia bolii după administrarea a patru cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină.

Criteriul studiului a fost compararea supravieţuirii generale ca urmare a administrării terapiei de menţinere de primă linie cu erlotinib, în comparaţie cu erlotinib administrat în momentul progresiei bolii. Studiul nu şi-a îndeplinit criteriul final principal de evaluare. SG în cazul erlotinibului administrat ca tratament de menţinere de primă linie nu a fost superior faţă de administrarea erlotinibului ca tratament de linia a doua la pacienţii a căror tumoră nu a prezentat o mutaţie activatoare EGFR (RR= 1,02, IÎ 95%, 0,85 - 1,22, p=0,82). Criteriul final secundar de evaluare al SFP nu a indicat nicio diferenţă între erlotinib şi placebo în cazul tratamentului de menţinere (RR=0,94, 95% IÎ, 0,80-1,11; p=0,48).

Pe baza datelor din studiul BO25460 (IUNO), utilizarea erlotinibului nu este recomandată pentrutratamentul de menţinere de primă linie la pacienţii fără o mutaţie activatoare EGFR.

- Tratamentul NSCLC după eşecul terapeutic a cel puţin unui regim de chimioterapie (erlotinib administrat în monoterapie):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului ca tratament de linia a doua/a treia au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (BR.21), la 731 pacienţi cu NSCLC avansat local sau metastazat după eşecul terapeutic al cel puţin unui regim de chimioterapie. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 între grupul celor la care s-a administrat doza de erlotinib 150 mg pe cale orală, o dată pe zi, şi grupul celor la care s-a administrat placebo. Criteriile studiului au inclus perioada de supravieţuire globală, perioada de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), durata răspunsului terapeutic, perioada de timp până la deteriorarea simptomelor asociate neoplasmului pulmonar (tuse, dispnee şi durere) şi siguranţa administrării. Obiectivul principal al studiului a fost perioada de supravieţuire.

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate între cele două grupuri de tratament. Aproximativ două treimi dintre pacienţi au fost bărbaţi şi aproximativ o treime se încadra la început în stadiul 2 de capacitate (ECOG) şi 9% se încadrau în stadiul 3 de capacitate (ECOG). 93% şi, respectiv, 92% din totalul pacienţilor incluşi în grupul de tratament cu erlotinib şi, respectiv, grupul cu administrare de placebo au fost trataţi anterior cu medicamente care conţin platină iar 36% şi, respectiv, 37% din totalul pacienţilor au fost trataţi anterior cu taxan.

Valoarea ajustată a raportului de risc (RR) pentru deces între grupul de tratament cu erlotinib şi grupul cu administrare de placebo a fost 0,73 (încredere IÎ 95%, 0,60-0,87) (p = 0,001). Procentul pacienţilor care au supravieţuit 12 luni a fost de 31,2% şi, respectiv, 21,5% pentru grupul de tratament cu erlotinib şi, respectiv, grupul cu administrare de placebo. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire globală a fost de 6,7 luni pentru grupul erlotinib (95% IÎ, 5,5-7,8 luni) comparativ cu 4,7 luni pentru grupul placebo (IÎ 95%, 4,1-6,3 luni).

Efectul asupra perioadei de supravieţuire globală a fost studiat la diferite subgrupuri de pacienţi.

Efectul erlotinibului asupra perioadei de supravieţuire globală a fost similar la pacienţii aflaţi la început în stadiile 2-3 de capacitate (ECOG) (RR = 0,77, 95% IÎ 0,6-1,0) sau 0-1 (RR = 0,73, 95% IÎ 0,6-0,9), bărbaţi (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-0,9) sau femei (RR = 0,80, 95% IÎ 0,6-1,1), pacienţi < 65 ani (RR = 0,75, 95% IÎ 0,6-0,9) sau vârstnici (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi cu un tratament anterior (RR = 0,76, 95% IÎ 0,6-1,0) sau pacienţi cu mai multe tratamente anterioare (RR = 0,75, 95% IÎ 0,6-1,0), pacienţi de origine caucaziană (RR = 0,79, 95% IÎ 0,6-1,0) sau de origine asiatică (RR = 0,61, 95% IÎ 0,4-1,0), pacienţi cu adenocarcinom (RR = 0,71, 95% IÎ 0,6-0,9) sau carcinom cu celule scuamoase (RR = 0,67, 95% IÎ 0,5-0,9), dar nu şi la pacienţii cu alte tipuri histologice (RR = 1,04, 95% IÎ 0,7- 1,5), pacienţii cu boală diagnosticată în stadiul IV (RR = 0,92, 95% IÎ 0,7-1,2) sau pacienţii cu boală diagnosticată înaintea stadiului IV (RR = 0,65, 95% IÎ 0,5-0,8). Pacienţii care nu au fumat niciodată au avut un beneficiu terapeutic mai mare în urma administrării erlotinibului (RR de supravieţuire = 0,42, 95% IÎ 0,28-0,64) comparativ cu cei care s-au lăsat de fumat (RR = 0,87, 95% IÎ 0,71-1,05).

La 45% dintre pacienţii cu status cunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,68 (95%

IÎ 0,49-0,94) pentru pacienţii cu tumori EGFR pozitive şi 0,93 (95% IÎ 0,63-1,36) pentru cei cu tumoriEGFR negative (definite imunohistochimic prin utilizarea kitului EGFR pharmDx şi definind ca EGFR-negative tumorile cu < 10% celule tumorale colorate). Pentru restul de 55% dintre pacienţi cu status necunoscut al expresiei EGFR, raportul de risc a fost 0,77 (95% IÎ 0,61-0,98).

Valoarea mediană a SFP a fost de 9,7 săptămâni pentru grupul de tratament cu erlotinib (IÎ 95%, 8,4- 12,4 săptămâni) comparativ cu 8,0 săptămâni pentru grupul la care s-a administrat de placebo (IÎ 95%, 7,9-8,1 săptămâni). Rata răspunsului terapeutic obiectiv conform RECIST pentru grupul de tratament cu erlotinib a fost de 8,9% (IÎ 95%, 6,4-12,0). Primii 330 pacienţi au fost evaluaţi centralizat (rata răspunsului terapeutic 6,2%); 401 pacienţi au fost evaluaţi de către investigatori (rata răspunsului terapeutic 11,2%).

Valoarea mediană a duratei răspunsului terapeutic a fost de 34,3 săptămâni, valorile variind între 9,7-peste 57,6 săptămâni. Procentul pacienţilor cu răspuns terapeutic complet, răspuns terapeutic parţial sau a căror boală nu a avansat a fost de 44,0% şi, respectiv, de 27,5% pentru grupul de tratament erlotinib şi, respectiv, grupul cu administrare de placebo (p = 0,004).

Un beneficiu de supravieţuire după administrarea erlotinibului s-a observat şi la pacienţii care nu au obţinut un răspuns obiectiv al tumorii (conform RECIST). Aceasta s-a evidenţiat printr-un raport de risc pentru deces de 0,82 (IÎ 95%, 0,68-0,99) la pacienţii la care cel mai bun răspuns a fost boală stabilă sau boală progresivă.

Tratamentul cu erlotinib a avut beneficii asupra simptomelor prin prelungirea semnificativă a timpului de agravare a tusei, dispneei şi durerii, comparativ cu placebo.

În cadrul unui studiu clinic de fază III, randomizat, dublu-orb (MO22162, CURRENTS) care a comparat două doze de erlotinib (300 mg cu 150 mg) la fumători (medie de 38 pachete-ani) cu NSCLC avansat local sau metastazat în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al chimioterapiei, doza de 300 mg de erlotinib nu a demonstrat nici un beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte SFP faţă de doza recomandată (la 7,00 versus 6,86 săptămâni, respectiv). Toate obiectivele secundare privind eficacitatea au fost concordante cu obiectivul primar şi nu s-a identificat nicio diferenţă în ceea ce priveşte SG între pacienţii trataţi cu erlotinib în doză de 300 mg şi respectiv 150 mg zilnic (RR 1,03, IÎ 95% 0,80-1,32). Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la fumătorii activi.

Pacienţii din acest studiu nu au fost selectaţi pe baza statusului mutaţiei EGFR. Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.2.

- Neoplasm pancreatic (erlotinib administrat în asociere cu gemcitabină în studiul PA.3):

Eficacitatea şi siguranţa administrării erlotinibului în asociere cu gemcitabină ca tratament de primă linie, au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a inclus pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat, inoperabil sau metastatic. Pacienţii au fost randomizaţi pentru administrarea de erlotinib sau de placebo o dată pe zi, în asociere cu o schemă terapeutică continuă de gemcitabină i.v. (1000 mg/m2, Ciclul 1-Zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36 şi 43 dintr-un ciclu de 8 săptămâni; Ciclul 2 şi ciclurile ulterioare -Zilele 1, 8 şi 15 dintr-un ciclu de 4 săptămâni [doza aprobată şi schema terapeutică pentru neoplasm pancreatic, vezi RCP pentru gemcitabină]). Erlotinibul sau placebo s-au administrat oral o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Criteriul principal al studiului a fost supravieţuirea globală.

Caracteristicile iniţiale ale pacienţilor, demografice şi referitoare la boală, au fost similare pentru cele 2 grupuri de tratament, erlotinib 100 mg în asociere cu gemcitabină sau placebo în asociere cu gemcitabină, cu excepţia unui număr uşor mai mare de femei în braţul cu erlotinib/gemcitabină comparativ cu braţul placebo/gemcitabină:

Caracteristici iniţiale Erlotinib Placebo

Femei 51% 44%

Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 0 31% 32%

Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 1 51% 51%

Capacitate ECOG iniţială (PS) stadiul 2 17% 17%

Stadiu metastatic iniţial 77% 76%

Supravieţuirea a fost evaluată în populaţia cu intenţie de tratament, pe baza datelor privind supravieţuirea rezultate din monitorizarea pacienţilor. Rezultatele sunt prezentate în tabelul de mai jos(rezultatele pentru grupul de pacienţi cu stadiu metastatic şi local avansat, derivă dintr-o analiză exploratorie a subgrupului).

Rezultate Erlotin Placeb Δ IÎ pentru Δ RR IÎ pentru RR Valoarea-P

ib o (luni) (luni) (luni) Populaţia Generală

Supravieţuirea mediană 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 globală

0,82 0,69-0,98 0,028 Supravieţuirea mediană 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 globală

Populaţia cu stadiu metastatic

Supravieţuirea mediană 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 globală

0,80 0,66-0,98 0,029 Supravieţuirea mediană 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 globală

Populaţia cu boală avansată local

Supravieţuirea mediană 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 globală

0,93 0,65-1,35 0,713 Supravieţuirea mediană 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69 globală

Într-o analiză post-hoc, pacienţii cu stare clinică favorabilă la iniţierea tratamentului (intensitatea durerii scăzută, calitatea vieţii ridicată, şi un bun indice de performanţă) au demonstrat mai multe beneficii terapeutice pentru erlotinib. Beneficiile terapeutice sunt determinate, în principal, de prezenţa unui scor scăzut pentru intensitatea durerii.

Într-o analiză post-hoc, pacienţii care au dezvoltat o erupţie cutanată au prezentat o perioadă de supravieţuire mai lungă comparativ cu pacienţii care nu au dezvoltat o erupţie cutanată (OS mediană 7,2 luni comparativ cu 5 luni, RR: 0,61). 90% din pacienţii trataţi cu erlotinib au dezvoltat erupţii cutanate tranzitorii în primele 44 zile. Durata de timp mediană până la apariţia erupţiilor cutanate a fost de 10 zile.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu erlotinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţiile neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici şi pentru neoplasm pancreatic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbţie: după administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime de erlotinib se obţin după aproximativ 4 ore. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dovedit o estimare a biodisponibilităţii absolute de 59%. Expunerea după administrarea orală a unei doze poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Distribuţie: erlotinibul are un volum aparent mediu de distribuţie de 232 l şi se distribuie în ţesutul tumoral la om. Într-un studiu efectuat la 4 pacienţi (3 pacienţi cu neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici [NSCLC] şi un pacient cu neoplasm laringian) trataţi cu doze zilnice de 150 mg erlotinib administrate oral, probele de ţesut tumoral obţinute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au demonstrat concentraţii medii de erlotinib în tumori de 1,185 ng/g de ţesut. Aceasta a corespuns la o medie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliţi activi au fost prezenţi în tumoră în concentraţii medii de 160 ng/g ţesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (interval 88-130%) a concentraţiilor plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albuminele plasmatice şi de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).

Metabolizare: la om, erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromii hepatici, în special de CYP3A4 şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică prin intermediul CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în plămân şi 1B1 în ţesutul tumoral contribuie potenţial la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului.

Există trei căi metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea restului de acetilenă urmată de hidroliză până la acid arilcarboxilic; şi 3) hidroxilarea aromatică a restului fenil-acetilenă. Metaboliţii principali OSI-420 şi OSI 413 ai erlotinibului obţinuţi prin O-demetilarea lanţului lateral au potenţă comparabilă cu a erlotinibului în dozările non-clinice in vitro din studiile preclinice şi în modelele de tumori in vivo. Aceştia sunt prezenţi în plasmă în concentraţii care sunt < 10% din concentraţia erlotinibului şi prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.

Eliminare: erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi, prin materiile fecale (> 90%), cu eliminarea renală doar a unei mici cantităţi (aproximativ 9%) dintr-o doză adminstrată pe cale orală. Mai puţin de 2% din doza administrată oral se elimină ca atare, nemetabolizată. Analiza farmacocinetică a populaţii de 591 pacienţi trataţi cu erlotinib în monoterapie demonstrează un clearance aparent mediu de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătăţire mediu de 36,2 ore. De aceea, timpul de obţinere a concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru este aşteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.

Pe baza analizei farmacocinetice a populaţiilor, nu s-a observat o relaţie semnificativă clinic între clearance-ul aparent aşteptat şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul şi originea etnică. Factorii individuali care au fost corelaţi cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG şi fumatul. Concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală şi concentraţiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această observaţie a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecţii sănătoşi nefumători şi fumători activi, cărora li s-a administrat o doză unică, orală de 150 mg erlotinib. Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumători şi de 689 ng/ml la fumători cu un raport mediu fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ngyoră/ml la nefumători şi de 6718 ngyoră/ml la fumători cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7 până la 54,3, p<0,0001). Valoarea mediei geometrice pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumători şi de 34,8 ng/ml la fumători cu un raport mediu de 12,1% (IÎ 95% 4,82 până la 30,2, p= 0,0001).

Într-un studiu pivot de fază III, efectuat la pacienţii cu NSCLC, fumătorii au atins o concentraţie plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 µg/ml (n=16), care este aproximativ de 2 ori mai mică decât cea obţinută la pacienţii care au renunţat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată (1,28 µg/ml, n=108). Acest efect a fost însoţit de o creştere aparentă, cu 24% a clearanceului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I, efectuat la pacienţi fumători cu NSCLC cărorali s-au administrat doze crescute, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creştere a expunerii la erlotinib proporţională cu creşterea dozei, atunci când doza de erlotinib a fost crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumători, concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 µg/ml (n=17). Vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5, 5.1.

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, în timpul tratamentului cu erlotinib pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice pot fi reduse.

Pe baza analizei farmacocinetice a unei populaţii, prezenţa unui opioid pare să crească expunerea cu aproximativ 11%.

O a doua analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru includerea datelor referitoare la erlotinib de la 204 pacienţi cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină. Covariantele care afectează clearance-ul erlotinibului la pacienţii din studiul pentru neoplasm pancreatic, aşa cum a demonstrat această analiză, au fost foarte asemănătoare cu cele observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariantelor. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra clearance- ului plasmatic al erlotinibului.

Copii şi adolescenţi: nu s-au efectuat studii specifice la copii şi adolescenţi.

Vârstnici: nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi vârstnici.

Insuficienţă hepatică: erlotinibul este metabolizat în special în ficat. La pacienţii cu tumori solide şi cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t şi Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng·oră/ml şi respectiv de 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng·oră/ml şi 1090 ng/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, incluzând pacienţii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deşi Cmax a fost semnificativ mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenţa disfuncţiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică a unei populaţii, concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a clearance-ului erlotinibului.

Insuficienţă renală:erlotinibul şi metaboliţii săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică populaţională nu s-a observat nicio relaţie semnificativă din punct de vedere clinic între clearance-ul erlotinibului şi clearance-ul creatininei, dar nu sunt date disponibile pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Efectele administrării cronice observate la cel puţin o specie de animal sau într-un studiu au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulceraţie), pielii (degenerare foliculară şi inflamaţie, eritem şi alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză renală papilară şi dilataţie tubulară) şi tractului gastrointestinal (golire gastrică întârziată şi diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuţi şiiar leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidenţiat creşteri ale ALT, AST şi ale bilirubinei determinate de tratament. Aceste constatări s-au observat la concentraţii plasmatice sub concentraţiile relevante clinic.

Pe baza modului de acţiune, erlotinibul are potenţial teratogen. Datele din studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolan şi la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate şi/sau la doze toxice materne au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embriotoxicitate la şobolan, embrioresorbţie şi fetotoxicitate la iepure) şi toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creşterii puilor şi a supravieţuirii la şobolan), dar dozele nu au fost teratogene şi nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări s-au observat la expuneri relevante clinic.

În studiile convenţionale de genotoxicitate, rezultatele obţinute pentru erlotinib au fost negative.

Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la şoareci şi şobolani, nu au evidenţiat niciun efect carcinogen până la expuneri care depăşesc expunerea terapeutică la om (până la de 2 ori şi, respectiv 10 ori mai mari, pe baza Cmax şi/sau a ASC).

După iradiere UV, s-a observat la şobolan o uşoară reacţie cutanată fototoxică.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Copolimer Acid metacrilic- etil acrilat (1:1), Tip A

Bicarbonat de sodiu

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții special de păstrare.

Cutie cu blistere din OPA-Al-PVC/Al cu 30 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvĕzdova 1716/2b, 140 78 Praga 4, Republica Cehă

10083/2017/01 10084/2017/01

Data primei autorizări - Iunie 2017

Octombrie 2020