ELIFY EP 150mg capsule eliberare prelungită MEDOCHEMIE - prospect medicament

N06AX16 venlafaxină

Medicamentul ELIFY EP 150mg conține substanța venlafaxină , cod ATC N06AX16 - Sistemul nervos | Antidepresive | Alte antidepresive .

Date generale despre ELIFY EP 150mg MEDOCHEMIE

Substanța: venlafaxină

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2024

Codul comercial: W58756003

Concentrație: 150mg

Forma farmaceutică: capsule eliberare prelungită

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist pvc/al x30 capscu elib prel

Tip produs: generic

Preț: 41.45 RON

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: DRAGENOPHARM APOTHEKER PUSCHL GMBH - GERMANIA

APP deținător: MEDOCHEMIE LTD. - CIPRU

Număr APP: 4727/2012/03

Valabilitate: 3 ani

Concentrațiile disponibile pentru venlafaxină

150mg, 25mg, 37.5mg, 50mg, 75mg

Listele de compensare pentru ELIFY EP 150mg MEDOCHEMIE

A - Sublista A cu 90% reducere din prețul de referință

Preț

Coplată

Plată pacient

41.45 RON

37.30 RON

4.15 RON

G15 (C1) - Boli psihice

Preț

Coplată

Plată pacient

41.45 RON

25.46 RON

15.99 RON

GX (C1) - GENERIC (utilizat în lista de compensare, C1, pentru alt diagnostic)

Preț

Coplată

Plată pacient

41.45 RON

25.46 RON

15.99 RON

Conținutul prospectului pentru medicamentul ELIFY EP 150mg capsule eliberare prelungită MEDOCHEMIE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită

ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită

ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită

O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 37,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

zahăr: maxim 46,35 mg Ponceau 4R (E 124): 0,0267 mg

ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită

O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 75 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

zahăr: maxim 92,69 mg galben amurg FCF (E 110): 0,0006 mg ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită

O capsulă conţine clorhidrat de venlafaxină, echivalent cu venlafaxină 150 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

zahăr: maxim 185,38 mg galben amurg FCF (E 110): 0,0183 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă cu eliberare prelungită

ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule de mărime 3, cu corp transparent şi capac de culoare portocalie, care conţin pelete de culoare albă

până la aproape albă.

ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule de mărime 1, cu corp transparent şi capac de culoare galbenă, care conţin pelete de culoare albă

până la aproape albă.

ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită

Capsule de mărime 0, cu corp transparent şi capac de culoare galben-ocru deschis, care conţin pelete de

culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

* Tratamentul episoadelor depresive majore.

* Pentru prevenirea recurenţelor episoadelor depresive majore

* Tratamentul tulburării de anxietate generalizată.

* Tratamentul tulburării de anxietate socială

* Tratamentul tulburărilor de panică, cu sau fără agorafobie.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Episoade depresive majore

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe

zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 375 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari. Dacă situaţia clinică, din cauza severităţii simptomelor, justifică acest lucru, dozele pot fi crescute mai frecvent, dar nu la intervale mai mici de 4 zile.

Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei

evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Trebuie menţinut tratamentul cu cea mai mică doză eficace.

Tratamentul pacienţilor trebuie să se extindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau

mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate, pentru fiecare caz în parte. De asemenea, pentru prevenirea recurenţei episoadelor depresive majore (EDM), poate fi adecvat un tratament pe termen mai lung. În majoritatea cazurilor, doza recomandată pentru prevenirea recurenţei EDM este aceeaşi cu cea utilizată în cursul episodului curent.

Administrarea medicamentelor antidepresive trebuie să continue timp de cel puţin şase luni după remisie.

Tulburarea de anxietate generalizată

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe

zi. Pacienţii care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi pot beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mari.

Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei

evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.

Tratamentul pacienţilor trebuie să se întindă pe o perioadă suficientă de timp, de obicei câteva luni sau

mai mult. Tratamentul trebuie reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea de anxietate socială

Doza iniţială recomandată pentru venlafaxina cu eliberare prelungită este de 75 mg, administrată o dată pe

zi. Nu există dovezi conform cărora dozele mai mari ar aduce vreun beneficiu suplimentar.

Cu toate acestea, în cazurile individuale de pacienţi care nu răspund la doza iniţială de 75 mg pe zi, se pot

lua în considerare creşteri ale dozei până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.

Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei

evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.

Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.

Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Tulburarea de panică

Se recomandă utilizarea unei doze de venlafaxină cu eliberare prelungită de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.

Ulterior, doza trebuie crescută la 75 mg pe zi. Pacienţii care nu răspund la doza de 75 mg pe zi pot

beneficia de creşteri ale dozei, până la doza maximă de 225 mg pe zi. Dozele pot fi crescute la intervale de 2 săptămâni sau mai mult.

Din cauza riscului de reacţii adverse dependente de doză, creşterile dozei se vor face doar în urma unei

evaluări clinice (vezi pct. 4.4). Se va menţine tratamentul cu cea mai mică doză eficace.

Pacienţii vor fi trataţi pe o perioadă suficientă de timp, de obicei timp de câteva luni sau mai mult.

Tratamentul va fi reevaluat cu regularitate şi pentru fiecare caz în parte.

Utilizarea la pacienţii vârstnici

Nu sunt considerate necesare ajustări specifice ale dozei de venlafaxină, luând în considerare doar vârsta

pacientului. Cu toate acestea, se recomandă precauţie în cazul tratamentului pacienţilor vârstnici (de exemplu din cauza posibilităţii de apariţie a insuficienţei renale şi a modificărilor de sensibilitate şi afinitate faţă de neurotransmiţători ce survin odată cu înaintarea în vârstă). Trebuie utilizată întotdeauna cea mai mică doză eficace, iar pacienţii vor fi monitorizaţi atent în cazul în care este necesară o creştere a dozei.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani

Venlafaxina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

Studiile clinice controlate efectuate la copii şi adolescenţi cu tulburare depresivă majoră nu au demonstrat

eficacitatea utilizării şi nu susţin administrarea venlafaxinei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei pentru alte indicaţii terapeutice la copii

şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică

În general, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată trebuie luată în considerare o reducere a

dozei cu 50%. Totuşi, din cauza variabilităţii interindividuale a clearance-ului, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.

Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate. În aceste cazuri se

recomandă precauţie şi se va lua în considerare o reducere a dozei cu peste 50%. În cazul tratamentului pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală

Cu toate că nu este necesară o modificare a dozei la pacienţii cu rata de filtrare glomerulară (RFG) de

30-70 ml/minut, se recomandă precauţie în aceste cazuri. La pacienţii care necesită hemodializă şi la cei cu insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min), doza trebuie redusă cu 50%. Din cauza variabilităţii interindividuale a clearance-ului în aceste cazuri, este de dorit ca stabilirea dozei să se facă în mod individual.

Simptomele de întrerupere observate la încetarea tratamentului cu venlafaxină

Trebuie evitată întreruperea bruscă a tratamentului. La încetarea tratamentului cu venlafaxină, doza

trebuie redusă treptat, pe o perioadă de cel puţin una-două săptămâni, pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor de întrerupere (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă apar simptome intolerabile ca urmare a scăderii dozei sau a întreruperii tratamentului, se poate lua în considerare revenirea la doza prescrisă anterior.

Ulterior, medicul poate relua procesul de scădere a dozei, dar într-un ritm mai lent.

Mod de administrare
Administrare orală.

Se recomandă administrarea capsulelor de venlafaxină cu eliberare prelungită împreună cu alimente , la

aproximativ aceeaşi oră a zilei. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid, şi nu trebuie divizate, zdrobite, mestecate sau dizolvate.

Pacienţii trataţi cu venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată pot trece la tratamentul cu

venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizând cea mai apropiată doză zilnică echivalentă. De exemplu doza de 37,5 mg venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi poate fi înlocuită cu doza de 75 mg venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită administrată o dată pe zi. Este posibil să fie necesare ajustări individuale ale dozei.

Capsulele de venlafaxină cu eliberare prelungită conţin corpusculi sferici care eliberează substanţa activă

în tractul digestiv într-un ritm lent. Partea insolubilă a acestor corpusculi sferici este eliminată şi poate fi regăsită în scaun.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la venlafaxină sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Tratamentul concomitent cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) ireversibili este contraindicat, din

cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, cu simptome cum sunt agitaţie, tremor şi hipertermie. Iniţierea tratamentului cu venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO ireversibil.

Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii terapiei cu un IMAO

ireversibil (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Suicid/ideaţie suicidară sau agravarea stării clinice

Depresia este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, episoade de autovătămare şi suicid

(evenimente legate de suicid). Acest risc persistă până la apariţia unei remisii semnificative. Întrucât este posibil ca ameliorarea să nu apară în cursul primelor câteva săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape până la apariţia ameliorării. Experienţa clinică generală indică faptul că riscul de suicid poate fi accentuat în primele faze ale recuperării.

De asemenea, alte tulburări psihice pentru care este prescrisă venlafaxina pot fi asociate cu un risc crescut

de evenimente legate de suicid. În plus, aceste tulburări pot coexista cu tulburarea depresivă majoră. Prin urmare, şi în tratamentul pacienţilor cu alte tulburări psihice se vor respecta aceleaşi precauţii ca şi în tratamentul pacienţilor cu tulburare depresivă majoră.

Este cunoscut faptul că pacienţii cu antecedente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ

de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului prezintă un risc crescut de ideaţie suicidară sau tentative de suicid şi, ca urmare, trebuie monitorizaţi cu atenţie pe durata tratamentului. O meta-analiză a studiilor clinice placebo-controlate privind tratamentul cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a indicat un risc crescut de comportament suicidar în cazul tratamentului cu antidepresive, comparativ cu cel cu placebo, la pacienţii cu vârste sub 25 de ani.

Tratamentul medicamentos va fi asociat cu o supraveghere atentă a pacienţilor, îndeosebi a celor cu un

grad mare de risc, în special în primele faze ale tratamentului şi în perioadele ulterioare modificării dozei.

Pacienţii (şi aparţinătorii acestora) trebuie avertizaţi cu privire la necesitatea monitorizării pentru

detectarea oricărei agravări a stării clinice, a apariţiei oricărui comportament sau ideaţii cu caracter suicidar şi a modificărilor neobişnuite de comportament, precum şi la obligaţia de a solicita asistenţă medicală imediat ce apar astfel de simptome.

Utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârste sub 18 ani

Venlafaxina capsule cu eliberare prelungită nu se va utiliza în tratamentul copiilor şi adolescenţilor cu

vârsta sub 18 ani. Comportamentele de tip suicidar (tentative de suicid sau ideaţie suicidară) şi ostilitatea (în principal agresivitate, comportament opoziţional şi mânie) au fost observate mai frecvent în cadrul studiilor clinice efectuate la copiii şi adolescenţii trataţi cu antidepresive decât la cei cărora li s-a administrat placebo. Dacă, în pofida acestor observaţii, necesitatea clinică impune luarea deciziei de tratament, pacientul va fi monitorizat atent pentru a detecta apariţia simptomelor suicidare. În plus, nu sunt disponibile date pe termen lung privind siguranţa utilizării la copii şi adolescenţi din punctul de vedere al creşterii, maturizării şi dezvoltării cognitive şi comportamentale.

Sindromul serotoninergic

Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul

serotoninergic, o afecţiune cu potenţial letal, sau reacţii asemănătoare sindromului neuroleptic malign (SNM), în special în cazul utilizării concomitente cu alţi agenţi serotoninergici (inclusiv ISRS, INRS, buprenorfină şi triptani), cu medicamente care inhibă metabolizarea serotoninei, cum sunt inhibitorii de MAO, cu antipsihotice sau alţi antagonişti dopaminergici (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.5).

Simptomele sindromului serotoninergic pot include modificări ale statusului mental (de exemplu agitaţie,

halucinaţii, comă), instabilitate neuro-vegetativă (de exemplu tahicardie, variaţii ale tensiunii arteriale, hipertermie), aberaţii neuromusculare (de exemplu hiper-reflexie, lipsă de coordonare) şi/sau simptome digestive (de exemplu greaţă, vărsături, diaree). În cea mai severă formă a sa, sindromul serotoninergic poate fi similar cu SNM, care include hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate neuro-vegetativă cu posibile fluctuaţii rapide ale semnelor vitale şi modificări ale statusului mental.

Dacă tratamentul concomitent cu venlafaxină şi alte medicamente care pot influenţa sistemele

neurotransmiţătorilor serotoninergici şi/sau dopaminergici este justificat clinic, se recomandă o observare atentă a pacientului, în special în timpul iniţierii tratamentului şi al creşterilor dozei.

Utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori ai serotoninei (cum ar fi suplimentele de triptofan) nu

este recomandată.

Glaucomul cu unghi îngust

Midriaza poate apărea în asociere cu tratamentul cu venlafaxină. Se recomandă ca pacienţii cu presiune

intraoculară crescută sau care prezintă risc de glaucom acut cu unghi îngust (glaucom cu unghi închis) să fie monitorizaţi îndeaproape.

Tensiunea arterială

Au fost raportate în mod frecvent creşteri dependente de doză ale tensiunii arteriale la pacienţii trataţi

cu venlafaxină. În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere severă a tensiunii arteriale, necesitând tratament imediat. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la apariţia hipertensiunii arteriale, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată terapeutic înaintea iniţierii tratamentului. Tensiunea arterială va fi reevaluată periodic, atât după iniţierea tratamentului, cât şi după creşterile dozei. Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni preexistente care pot fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu tulburări ale funcţiei cardiace.

Frecvenţa cardiacă

Pot apărea creşteri ale frecvenţei cardiace, în special în cazul administrării de doze mari. Se recomandă

precauţie în cazul pacienţilor cu afecţiuni preexistente care pot fi agravate de creşterea frecvenţei cardiace.

Boala cardiacă şi riscul de aritmie

Venlafaxina nu a fost evaluată la pacienţi cu antecedente recente de infarct miocardic sau boală cardiacă

evolutivă instabilă. Prin urmare, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi.

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-au raportat cazuri de aritmie cardiacă letală asociată cu

utilizarea venlafaxinei, în special în caz de supradozaj. Înainte de prescrierea venlafaxinei la pacienţii cu risc crescut de aritmie cardiacă gravă, se va face o evaluare a raportului risc-beneficiu.

Convulsii

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea convulsii. La fel ca în cazul tuturor antidepresivelor,

se recomandă precauţie în iniţierea tratamentului cu venlafaxină la pacienţii cu convulsii în antecedente, iar pacienţii respectivi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Tratamentul trebuie întrerupt la orice pacient care dezvoltă convulsii.

Hiponatremie

Pe parcursul tratamentului cu venlafaxină pot apărea cazuri de hiponatremie şi/sau sindrom de secreţie

inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH). Acesta a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu depleţie volemică sau la cei deshidrataţi. Pacienţii vârstnici, pacienţii care utilizează diuretice şi pacienţii care prezintă depleţie volemică de orice etiologie pot prezenta un risc crescut de hiponatremie.

Sângerare anormală

Administrarea de medicamente care inhibă recaptarea serotoninei poate duce la scăderea funcţiei

plachetare. Riscul de sângerare la nivelul pielii şi mucoaselor, inclusiv cel de hemoragie digestivă, poate fi accentuat la pacienţii care utilizează venlafaxină. Ca şi în cazul altor inhibitori ai recaptării serotoninei, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii predispuşi la sângerări, inclusiv pacienţii trataţi cu anticoagulante şi inhibitori plachetari.

ISRS/ISRN pot crește riscul de hemoragie postpartum (vezi pct. 4.6, pct. 4.8).

Colesterolul seric

La 5,3% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo

timp de cel puţin 3 luni în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, s-au înregistrat creşteri relevante clinic ale colesterolemiei. În cazul tratamentului pe termen lung, trebuie luată în considerare măsurarea valorilor colesterolemiei.

Administrarea concomitentă cu medicamente pentru scăderea ponderală

Nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa utilizării venlafaxinei în asociere cu medicamenteindicate

pentru scăderea ponderală, inclusiv fentermina. Nu se recomandă administrarea concomitentă a venlafaxinei cu medicamente indicate pentru scăderea ponderală. Venlafaxina nu este indicată pentru scăderea ponderală, nici în monoterapie, nici în asociere cu alte medicamente.

Manie/hipomanie

La un procent scăzut de pacienţi cu tulburări ale dispoziţiei, trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină,

poate apărea mania/hipomania. La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu antecedente personale sau heredocolaterale de tulburare bipolară.

Agresivitate

La un procent scăzut de pacienţi trataţi cu antidepresive, inclusiv venlafaxină, poate apărea un

comportament agresiv. Acesta a fost raportat la iniţierea tratamentului, la modificarea dozei şi la întreruperea tratamentului.

La fel ca în cazul altor antidepresive, se recomandă precauţie în utilizarea venlafaxinei la pacienţii cu

antecedente de agresivitate.

Întreruperea tratamentului

Apariţia simptomelor de întrerupere la încetarea tratamentului este frecvent întâlnită, în special dacă

tratamentul este întrerupt brusc (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor clinice, evenimentele adverse observate la întreruperea tratamentului (în timpul perioadei de scădere treptată a dozei şi după aceea) au apărut la aproximativ 31% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină şi la aproximativ 17% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Riscul de apariţie a simptomelor de întrerupere poate depinde de mai mulţi factori, inclusiv durata

tratamentului, doza şi ritmul de scădere a dozei. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeli, tulburările senzoriale (inclusiv parestezia), tulburările de somn (inclusiv insomnia şi visele intense), agitaţia sau anxietatea, greaţa şi/sau vărsăturile, tremorul şi cefaleea. În general, aceste simptome sunt de intensitate uşoară până la moderată, dar pot fi severe la unii pacienţi. De regulă, aceste simptome apar în primele zile după întreruperea tratamentului, dar au fost raportate şi cazuri foarte rare în care aceste simptome au apărut la pacienţi care au omis în mod accidental o doză. În general, aceste simptome au o evoluţie autolimitativă şi dispar, de obicei, în decurs de 2 săptămâni, deşi la unele persoane ele pot persista mai mult timp (2-3 luni sau mai mult). Prin urmare, se recomandă ca întreruperea tratamentului cu venlafaxină să se facă prin scăderea treptată a dozei, pe o perioadă de câteva săptămâni sau luni, în funcţie de necesităţile pacientului (vezi pct. 4.2).

Acatizia/agitaţia psihomotorie

Utilizarea venlafaxinei a fost asociată cu dezvoltarea acatiziei, caracterizată printr-o stare subiectivă de

nelinişte sau un disconfort precum şi prin necesitatea de mişcare, adesea însoţită de incapacitatea de a sta aşezat sau nemişcat. Apariţia acestei tulburări este mai probabilă în primele săptămâni de tratament. La pacienţii care dezvoltă aceste simptome, o creştere a dozei poate fi nocivă.

Disfuncție sexuală

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei și noradrenalinei

(IRSN) pot cauza simptome de disfuncție sexuală (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind disfuncție sexuală de lungă durată în care simptomele s-au menținut în pofida întreruperii administrării ISRS/IRSN.

Xerostomia

Au fost înregistrate cazuri de xerostomie la 10% dintre pacienţii trataţi cu venlafaxină. Aceasta poate

creşte riscul apariţiei cariilor, de aceea pacienţii vor fi avertizaţi asupra importanţei menţinerii igienei dentare.

Diabet zaharat

La pacienţii diagnosticaţi cu diabet zaharat, tratamentul cu ISRS sau venlafaxină poate influenţa controlul

glicemiei. Poate fi necesară ajustarea dozei de insulină şi/sau antidiabetic oral.

[Pentru concentrația de 37.5 mg] Excipientul Ponceau 4R (E 124) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.

Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

[Pentru concentrația de 75 mg] Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.

Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

[Pentru concentrația de 150 mg] Excipientul galben amurg FCF (E 110) inclus în compoziţia capsulelor poate produce reacţii alergice.

Deoarece capsulele conţin zahăr, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de

malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-isomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conţine

sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO)
IMAO neselectivi ireversibili

Venlafaxina nu trebuie utilizată în asociere cu IMAO neselectivi ireversibili. Iniţierea tratamentului cu

venlafaxină nu trebuie să se facă la mai puţin de 14 zile de la întreruperea tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil. Tratamentul cu venlafaxină trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO neselectiv ireversibil (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Inhibitor selectiv reversibil al MAO-A (moclobemidă)

Din cauza riscului de apariţie a sindromului serotoninergic, nu se recomandă asocierea venlafaxinei cu un

IMAO reversibil şi selectiv, cum este moclobemida. După tratamentul cu un inhibitor reversibil al MAO

este permis un timp de aşteptare mai scurt de 14 zile înaintea iniţierii tratamentului cu venlafaxină. Se recomandă întreruperea tratamentului cu venlafaxină cu cel puţin 7 zile înaintea începerii tratamentului cu un IMAO reversibil (vezi pct. 4.4).

IMAO neselectiv reversibil (linezolid)

Antibioticul linezolid este un inhibitor slab neselectiv şi reversibil al MAO, prin urmare nu trebuie

administrat pacienţilor trataţi cu venlafaxină (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate reacţii adverse severe la pacienţii la care s-a întrerupt recent tratamentul cu un IMAO şi

s-a iniţiat tratamentul cu venlafaxină sau la care s-a întrerupt recent tratamentul cu venlafaxină, după care s-a iniţiat tratamentul cu un IMAO. Aceste reacţii adverse au inclus tremor, mioclonii, diaforeză, greaţă, vărsături, hiperemie facială tranzitorie, ameţeli şi hipertermie, cu caracteristici de tipul sindromului neuroleptic malign, convulsii şi deces.

Sindromul serotoninergic

Similar altor medicamente serotoninergice, în cursul tratamentului cu venlafaxină poate apărea sindromul

serotoninergic, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, în special în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente care pot influenţa sistemul de neurotransmisie serotoninergică (inclusiv triptani, ISRS, INRS, litiu, sibutramină, buprenorfină tramadol sau sunătoare [Hypericum perforatum]), cu medicamente

care influenţează metabolizarea serotoninei (cum sunt IMAO, albastru de metilen ) sau cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele care conţin triptofan).

În cazul în care situaţia clinică impune asocierea terapeutică a venlafaxinei cu un ISRS, un INRS sau un

agonist al receptorilor serotoninergici (triptan), se recomandă supravegherea atentă a pacientului, în special în perioadele de iniţiere a tratamentului şi de creştere a dozei. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a venlafaxinei cu precursori de serotonină (cum sunt suplimentele care conţin triptofan) (vezi pct. 4.4).

Substanţe cu acţiune la nivelul SNC

Nu s-a evaluat în mod sistematic riscul pe care îl implică utilizarea venlafaxinei în asociere cu alte

substanţe cu acţiune la nivelul SNC. În consecinţă, se recomandă precauţie în administrarea venlafaxinei în asociere cu alte substanţe cu acţiune la nivelul SNC.

Alcool etilic

S-a dovedit că venlafaxina nu creşte gradul de afectare psihică şi motorie cauzată de alcoolul etilic. Cu

toate acestea, similar tuturor substanţelor cu acţiune la nivelul SNC, pacienţii trebuie sfătuiţi să evite consumul de alcool etilic.

Efectele venlafaxinei asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de izoenzimele citocromului P450

Studiile in vivo arată că venlafaxina este un inhibitor relativ slab al CYP2D6. Venlafaxina nu a inhibat in

vivo CYP3A4 (alprazolam și carbamazepină), CYP1A2 (cofeină) și CYP2C9 (tolbutamidă) sau CYP2C19 (diazepam).

Efectul altor medicamente asupra venlafaxinei

Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4)

Un studiu farmacocinetic cu ketoconazol administrat concomitent cu venlafaxină, efectuat la pacienţii

metabolizatori rapizi (MR) sau lenţi (ML) pe calea CYP2D6 a indicat o valoare mai mare a ASC pentru venlafaxină (70% la pacienţii CYP2D6 ML şi 21% la pacienţii CYP2D6 MR) şi a ASC pentru O- desmetilvenlafaxină (33% la pacienţii CYP2D6 ML şi 23% pacienţii CYP2D6 MR). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu, atazanavir, claritromicină, indinavir,

itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) cu venlafaxină poate creşte concentraţiile plasmatice de venlafaxină şi O-desmetilvenlafaxină. Prin urmare, se recomandă precauţie dacă pacientul este tratat concomitent cu un inhibitor de CYP3A4 şi venlafaxină.

Efectul venlafaxinei asupra altor medicamente

Litiu

În cazul utilizării concomitente a venlafaxinei şi litiului poate apărea sindromul serotoninergic (vezi

'Sindromul serotoninergic”).

Diazepam

Venlafaxina nu are efecte asupra parametrilor farmacocinetici şi farmacodinamici ai diazepamului şi ai

metabolitului său activ, desmetildiazepamul. Diazepamul nu pare să influenţeze parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei sau ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte dacă există o interacţiune farmacocinetică şi/sau farmacodinamică cu alte benzodiazepine.

Imipramină

Venlafaxina nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai imipraminei şi ai 2-OH-imipraminei. În cazul

administrării unei doze zilnice de venlafaxină cuprinse între 75 mg şi 150 mg, creşterea dependentă de doză a ASC pentru 2-OH-desipramină a fost de 2,5 până la 4,5 ori. Imipramina nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi imipraminei.

Haloperidol

Un studiu farmacocinetic cu haloperidol a indicat o scădere cu 42% a clearance-ului oral total, o creştere

cu 70% a ASC şi o creştere cu 88% a Cmax, însă nicio modificare a timpului de înjumătăţire pentru haloperidol. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienţii trataţi concomitent cu haloperidol şi venlafaxină. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Risperidonă

Venlafaxina a determinat creşterea valorii ASC a risperidonei cu 50%, dar nu a influenţat în mod

semnificativ profilul farmacocinetic al fracţiunii active totale (risperidonă plus 9-hidroxirisperidonă). Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Metoprolol

Administrarea concomitentă a venlafaxinei şi metoprololului la voluntari sănătoşi în cadrul unui studiu de

interacţiune farmacocinetică privind ambele medicamente a dus la o creştere a concentraţiilor plasmatice ale metoprololului cu aproximativ 30-40%, fără o influenţă asupra concentraţiilor plasmatice ale metabolitului său activ, α-hidroximetoprolol. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestei constatări la pacienţii hipertensivi. Metoprololul nu a influenţat profilul farmacocinetic al venlafaxinei şi al metabolitului său activ, O-desmetilvenlafaxina. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a venlafaxinei şi metoprololului.

Indinavir

Un studiu farmacocinetic cu indinavir a indicat o scădere cu 28% a ASC şi o scădere cu 36% a Cmax pentru

indinavir. Indinavirul nu a influenţat parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei şi ai O-desmetilvenlafaxinei. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestei interacţiuni.

Contraceptive orale

După punerea pe piață, au fost raportate sarcini neintenționate la subiecții care au luat contraceptive orale

în timpul tratamentului cu venlafaxină. Nu există dovezi clare despre faptul că aceste sarcini au fost rezultatul interacțiunii medicamentului cu venlafaxină. Nu s-a efectuat nici un studiu de interacțiune cu contraceptive hormonale.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea venlafaxinei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se

cunoaşte riscul potenţial la om. Administrarea venlafaxinei la femeile gravide trebuie să se facă numai dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri.

Similar altor inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS/INRS), pot apărea simptome de întrerupere la nou-

născut în cazul în care venlafaxina este utilizată la naştere sau cu puţin timp înainte de naştere. Unii nou- născuţi care au fost expuşi la venlafaxină în ultima parte a celui de-al treilea trimestru de sarcină au dezvoltat complicaţii, necesitând alimentaţie asistată prin canulare, ventilaţie asistată sau spitalizare prelungită. Asemenea complicaţii pot surveni imediat după naştere.

Datele epidemiologice au sugerat că utilizarea ISRS în timpul sarcinii, în special în ultima perioadă a

sarcinii, poate creşte riscul de hipertensiune pulmonară persistentă la nou-născut (HAPPN). Deşi asocierea HAPPN cu tratamentul cu INRS nu a fost investigată în niciun studiu, acest risc potenţial nu poate fi

exclus pentru venlafaxină, luând în considerare mecanismul de acţiune înrudit (inhibarea recaptării serotoninei).

La nou-născuţii ale căror mame au utilizat ISRS/INRS în ultimele stadii ale sarcinii au fost observate

următoarele simptome: iritabilitate, tremor, plans persistent, dificultăţi la alimentare sau la adormire.

Aceste simptome pot fi determinate fie de efectele serotoninergice fie de expunerea la medicament. În

majoritatea cazurilor, aceste complicaţii se manifestă imediat sau în decurs de 24 de ore după naştere.

Datele observaționale indică un risc crescut (mai puțin decât dublu) de hemoragie postpartum în urma

expunerii la ISRS/ISRN în luna premergătoare nașterii (vezi pct. 4.4, pct. 4.8).

Alăptarea

Venlafaxina şi metabolitul său activ O-desmetilvenlafaxina sunt excretate în laptele matern. Ulterior

punerii pe piaţă, au fost raportate cazuri de sugari alăptaţi la sân care au prezentat plâns, iritabilitate şi anomalii ale somnului. De asemenea, după întreruperea alăptării au fost raportate simptome asemănătoare cu cele din cadrul sindromului de întrerupere a administrării venlafaxinei. Nu se poate exclude riscul existent pentru sugar. Prin urmare, trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu ELIFY EP luând în considerare beneficiile alăptării la sân pentru copil şi beneficiile tratamentului cu ELIFY EP pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Orice medicament psihoactiv poate afecta judecata, gândirea şi capacităţile motorii. Prin urmare, orice

pacient tratat cu venlafaxină trebuie avertizat cu privire la posibilitatea afectării capacităţii sale de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje periculoase.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (>1/10) în cadrul studiilor clinice au fost greaţă, xerostomie,

cefalee şi hipersudoraţie (inclusiv sudoraţie nocturnă).

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente

(1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi ; <1/1000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Aparate şi Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă

sisteme frecvente frecvente necunoscută Tulburări Trombocitopenie,

hematologice şi discrazie limfatice sanguină (incluzând agranulocitoză, anemie aplastică, neutropenie, pancitopenie) Tulburări ale Anafilaxie

sistemului imunitar Tulburări Sindrom de

endocrine secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) Tulburări Decreased Hyponatraemia

metabolice şi de appetite nutriţie Tulburări psihice Confuzie Halucinaţii, Manie Ideaţie

Depersonalizare Derealizare, suicidară şi

Anorgasmie, Agitaţie, comportament

Libido scăzut, Orgasm suicidar*

Nervozitate anormal Delir,

Insomnie (feminin), Agresivitate**

Vise anormale Apatie,

Hipomanie

Bruxism

Tulburări ale Amețeală,, Somnolență, Acatizie/ Sindrom

sistemului nervos Cefalee Tremor, Agitație Convulsii neuroleptic

*** Parestezie, psihomotorie, malign (SNM), Hipertonie Sincopă, Sindrom

Mioclonus, serotoninergic,

Coordonare Tulburare

anormală, extrapiramidală Tulburări de incluzând

echilibru, distonie şi Disgeuzie diskinezie,

Dischinezie

tardivă Tulburări oculare Tulburari Glaucom cu

vizuale, unghi îngust inclusiv vedere neclară Midriază,

Tulburări de

acomodare vizuală Tulburări acustice Tinitus Vertij

şi vestibulare Tulburări Palpitaţii Tahicardie Fibrilaţie

cardiace ventriculară, Tahicardie

ventriculară (inclusiv torsada vârfurilor) Tulburări Hipertensiune Hipotensiune Hipotensiune

vasculare arterială, arterială arterială, vasodilataţie ortostatică Sângerare (de (sângerarea cele mai multe membranei ori hiperemie mucoase) facială tranzitorie) Tulburări Căscat Eozinofilie

respiratorii, pulmonara toracice şi mediastinale Tulburări gastro- Greaţă, Vărsături, Hemoragie Pancreatită

intestinale Xerostomie Diaree, gastrointestina Constipație lă

Tulburări Hepatită, Valori

hepatobiliare anormale ale testelor funcţiei hepatice Afecţiuni Angioedem, Sindrom

cutanate şi ale Hiperhidroză Fotosensibilita Stevens- ţesutului (inclusiv te, Johnson, subcutanat transpiraţii Echimoză, Eritem polimorf, nocturne) Erupţii Necroliză cutanate epidermică tranzitorii, toxică, Prurit,

Alopecie Urticarie

Tulburări Rabdomioliză

musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale Disurie (în Retenţie Incontinenţă

şi ale căilor principal urinară urinară urinare ezitare urinară), Polakiurie

Tulburări ale Tulburări hemoragie

aparatului genital menstruale postpartum**** şi sânului asociate cu sângerări crescute sau sângerări iregulate (de exemplu menoragie, metroragie), Tulburări de

ejaculare, Disfuncție

erectilă Tulburări Astenie

generale şi la (oboseală), nivelul locului de frisoane administrare Investigații Colesterol Creștere Interval QT

crescut în sânge ponderală prelungit pe Scădere pe

ponderală electrocardiogramă , timp de sângerare prelungit, Hiperprolactinemie

* Au fost raportate cazuri de ideație suicidară și comportament suicidar în timpul tratamentului cu venlafaxină sau la întreruperea la începutul tratamentului (vezi pct. 4.4).

** Vezi pct. 4.4

*** În studiile clinice combinate, incidența cefaleei cu venlafaxină și placebo au fost similare.

****Acest eveniment a fost raportat pentru clasa terapeutică a ISRS/ISRN (vezi pct. 4.4, pct. 4.6).

Întreruperea tratamentului cu venlafaxină (în special când aceasta se face în mod brusc) duce în mod

frecvent la apariţia simptomelor de întrerupere. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt ameţeali, tulburări senzoriale (inclusiv parestezie), tulburări de somn (inclusiv insomnie şi vise intense), agitaţie sau anxietate, greaţă şi/sau vărsături, tremor, vertij, cefalee şi sindrom gripal. În general, aceste reacţii sunt de intensitate uşoară până la moderată şi autolimitate, însă pot fi severe şi/sau prelungite la unii pacienţi. Prin urmare, atunci când tratamentul cu venlafaxină nu mai este necesar, întreruperea acestuia trebuie să se facă prin reducerea treptată a dozei (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

În general, profilul reacţiilor adverse la venlafaxinei (în studii clinice placebo-controlate ) la copii şi

adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani) a fost similar cu cel observat la adulţi. La fel ca la adulţi, au fost observate scăderea apetitului alimentar, scăderea ponderală, creşterea tensiunii arteriale şi creşterea colesterolemiei (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor clinice efectuate la copii şi adolescenţi s-a observat ideaţia suicidară ca reacţie adversă.

De asemenea, a fost raportat un număr crescut de cazuri de ostilitate şi, în special în tulburarea depresivă

majoră, de autovătămare.

La copii şi adolescenţi s-au observat în special următoarele reacţii adverse: dureri abdominale, agitaţie,

dispepsie, echimoze, epistaxis şi mialgie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

În experienţa ulterioară punerii pe piaţă, supradozajul cu venlafaxină a fost raportat în special în cazul

asocierii cu alcool etilic şi/sau alte medicamente. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul supradozajului includ tahicardie, modificări ale nivelului de conştienţă (mergând de la somnolenţă până la comă), midriază, convulsii şi vărsături. S-au raportat şi alte reacţii adverse, inclusiv modificări electrocardiografice (de exemplu prelungire a intervalului QT, bloc de ramură, prelungire a complexului QRS), tahicardie ventriculară, bradicardie, hipotensiune arterială, vertij şi deces.

Studiile retrospective publicate indică faptul că supradozajul cu venlafaxină poate fi asociat unui risc

crescut de evoluţie letală, comparativ cu cel observat în cazul antidepresivelor ISRS, dar mai mic decât cel observat în cazul antidepresivelor triciclice. Studiile epidemiologice au arătat că pacienţii trataţi cu venlafaxină prezintă un număr mai mare de factori de risc suicidar decât pacienţii trataţi cu ISRS. Nu este clară măsura în care constatarea unui risc crescut de evoluţie letală poate fi atribuită toxicităţii generate de supradozajul cu venlafaxină sau, dimpotrivă, unor caracteristici ale pacienţilor trataţi cu venlafaxină.

Prescrierea de venlafaxină trebuie să se facă cu cea mai mică doză de medicament, respectând buna

coordonare a tratamentului pacientului, în scopul reducerii riscului de supradozaj.

Tratamentul recomandat

Se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale şi măsuri simptomatice; vor fi monitorizate

ritmul cardiac şi semnele vitale. Nu se recomandă inducerea vărsăturilor în cazul în care există risc de aspiraţie. Poate fi indicat lavajul gastric, dacă este efectuat la scurt timp după ingestie sau la pacienţii simptomatici. Administrarea de cărbune activat poate, de asemenea, să limiteze absorbţia substanţei active. Diureza forţată, dializa, hemoperfuzia şi transfuzia de schimb au o probabilitate mică de a aduce beneficii. Nu se cunosc antidoturi specifice pentru venlafaxină.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: psihoanaleptice, alte antidepresive

Codul ATC: N06AX16.

Se pare că mecanismul acţiunii antidepresive a venlafaxinei la om se asociază cu potenţarea activităţii

neurotransmiţătorilor la nivelul sistemului nervos central. Studiile preclinice au arătat că venlafaxina şi metabolitul său principal, O-desmetilvenlafaxina, sunt inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei.

De asemenea, venlafaxina este un inhibitor slab al captării dopaminei. Venlafaxina şi metabolitul său activ

reduc responsivitatea β-adrenergică, atât după administrarea în regim acut (în doză unică), cât şi cronic.

Venlafaxina şi ODV sunt în mare măsură similare din punct de vedere al acţiunii globale asupra recaptării

neurotransmiţătorilor şi legării de receptori.

In vitro, venlafaxina nu are practic nicio afinitate faţă de receptorii muscarinici, colinergici, H1-

histaminergici sau α1-adrenergici la nivelul creierului de şobolan. Activitatea farmacologică asupra acestor receptori poate fi asociată cu diferite reacţii adverse observate în cazul altor medicamente antidepresive, cum sunt reacţiile adverse de tip anticolinergic, sedativ sau cardiovascular.

Venlafaxina nu prezintă nicio activitate de inhibare a monoaminooxidazei (MAO).

Studiile in vitro au relevat faptul că venlafaxina nu are, practic, nicio afinitate pentru receptorii sensibili la

opiacee şi benzodiazepine.

Episoade depresive majore

Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină sub formă de comprimate cu

eliberare imediată a fost demonstrată în cadrul a cinci studii randomizate în regim dublu-orb, placebo- controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 4 şi 6 săptămâni, în cadrul cărora s-au utilizat doze de cel mult 375 mg pe zi. Eficacitatea tratamentului episoadelor depresive majore cu venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită a fost demonstrată în cadrul a două studii placebo-controlate, desfăşurate pe termen scurt, cu durata cuprinsă între 8 şi 12 săptămâni, în cadrul cărora s-au utilizat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi.

În cadrul unui studiu pe termen lung, pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul cu

venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită (75, 150 sau 225 mg) administrat într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, au fost randomizaţi pentru a continua tratamentul cu aceeaşi doză de venlafaxină cu eliberare prelungită sau cu placebo, timp de cel mult 26 de săptămâni, fiind observaţi pentru depistarea recăderilor.

În cadrul unui al doilea studiu pe termen lung, eficacitatea venlafaxinei în prevenirea recurenţei

episoadelor depresive pe o perioadă de 12 luni a fost stabilită printr-un studiu clinic dublu-orb, placebo- controlat, efectuat la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu episoade depresive majore recurente care au răspuns la tratamentul cu venlafaxină (100 până la 200 mg pe zi, de două ori pe zi) în ultimul episod de depresie.

Tulburarea de anxietate generalizată

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate

generalizată (TAG) a fost evidenţiată în cadrul a două studii cu durata de 8 săptămâni, placebo-controlate, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), precum şi în cadrul unui studiu cu durata de 6 luni, placebo- controlat, cu doză fixă (75 până la 225 mg pe zi), şi a unui studiu cu durata de 6 luni, placebo-controlat, cu doză flexibilă (37,5; 75 şi 150 mg pe zi), efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu.

Cu toate că doza de 37,5 mg pe zi s-a dovedit, de asemenea, superioară faţă de placebo, eficacitatea

acesteia nu a fost dovedită în mod consecvent, ca în cazul dozelor mai mari.

Tulburarea de anxietate socială

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de anxietate

socială a fost evidenţiată în cadrul a patru studii multicentrice, dublu-oarbe, cu grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză flexibilă, cu durata de 12 săptămâni, şi a unui studiu dublu-orb, cu grupuri paralele de studiu, placebo-controlate, cu doză fixă/flexibilă, cu durata de 6 luni, efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu. Pacienţilor li s-au administrat doze cuprinse între 75 şi 225 mg pe zi. În cadrul studiului cu durata de 6 luni, nu au existat dovezi ale unei eficacităţi superioare la grupul la care s-au administrat doze de 150 până la 225 mg pe zi faţă de cel la care s-a administrat doza de 75 mg pe zi.

Tulburarea de panică

Eficacitatea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită în tratamentul tulburării de panică a

fost determinată în cadrul a două studii multicentrice, dublu-oarbe, placebo-controlate, cu durata de 12 săptămâni, efectuate la pacienţii adulţi din ambulatoriu cu tulburare de panică, cu sau fără agorafobie.

Doza iniţială administrată în studiile privind tulburarea de panică a fost de 37,5 mg pe zi, timp de 7 zile.

Ulterior, pacienţilor li s-au administrat doze fixe de 75 mg până la 150 mg pe zi în cadrul unui studiu şi de

75 mg până la 225 mg pe zi în cadrul celuilalt studiu.

De asemenea, eficacitatea a fost determinată în cadrul unui studiu dublu-orb de lungă durată, cu grupuri

paralele de studiu, placebo-controlat, privind siguranţa, eficacitatea şi prevenirea recăderilor pe termen lung la pacienţii adulţi din ambulatoriu care au răspuns la tratamentul administrat în regim deschis. În continuare, pacienţii au fost trataţi cu aceeaşi doză de venlafaxină sub formă de capsule cu eliberare prelungită pe care o utilizau la finalul etapei de studiu în regim deschis (75 mg, 150 mg sau 225 mg).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare, în principal la metabolitul său activ,

O-desmetilvenlafaxina (ODV). Valoarea medie ± DS a timpilor de înjumătăţire plasmatică pentru

venlafaxină şi ODV sunt de 5±2 ore, respectiv 11±2 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt atinse în decurs de 3 zile de tratament cu administrare orală de doze repetate. Venlafaxina şi ODV prezintă o evoluţie liniară a parametrilor farmacocinetici în cazul administrării de doze cuprinse în intervalul 75 mg şi 450 mg pe zi.

Absorbţie

După administrarea unei doze orale unice de venlafaxină sub formă de comprimate cu eliberare imediată,

venlafaxina este absorbită în proporţie de cel puţin 92%. Biodisponibilitatea absolută este de 40% până la 45%, datorită metabolizării presistemice. După administrarea venlafaxinei sub formă de comprimate cu eliberare imediată, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 2 ore şi respectiv 3 ore. După administrarea venlafaxinei sub formă de capsule cu eliberare prelungită, concentraţiile plasmatice maxime ale venlafaxinei şi ODV sunt atinse după 5,5 ore şi respectiv 9 ore. Dacă sunt administrate doze zilnice egale de venlafaxină, fie sub formă de comprimate cu eliberare imediată, fie sub formă de capsule cu eliberare prelungită, utilizarea de capsule cu eliberare prelungită determină o viteză de absorbţie mai lentă, însă acelaşi grad de absorbţie comparativ cu forma de comprimate cu eliberare imediată. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea venlafaxinei şi ODV.

Distribuţie

Legarea venlafaxinei şi a ODV la nivelul proteinelor plasmatice umane este minimă la concentraţiile

plasmatice terapeutice (27%, respectiv 30%). Ca urmare a administrării intravenoase, volumul de distribuţie al venlafaxinei la starea de echilibru este de 4,4±1,6 L/kg.

Metabolizare

Venlafaxina este metabolizată în proporţie mare la nivel hepatic. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că

venlafaxina este biotransformată prin intermediul CYP2D6 în principalul său metabolit activ, ODV.

Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este metabolizată prin intermediul CYP3A4 într-un

metabolit minor, mai puţin activ, N-desmetilvenlafaxina. Studiile in vitro şi in vivo indică faptul că venlafaxina este un inhibitor slab al CYP2D6. Venlafaxina nu inhibă CYP1A2, CYP2C9 sau CYP3A4.

Eliminare

Venlafaxina şi metabolitul său activ sunt în principal excretate renal. Aproximativ 87% din doza de

venlafaxină se regăseşte în urină în următoarele 48 de ore sub formă de venlafaxină nemodificată (5%), ODV neconjugat (29%), ODV conjugat (26%) sau alţi metaboliţi minori inactivi (27%). Valorile medii

±DS ale clearance-ului plasmatic la starea de echilibru pentru venlafaxină şi ODV sunt de 1,3±0,6 l/oră şi kg şi respectiv 0,4±0,2 l/oră şi kg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstă şi sex

Vârsta şi sexul subiectului nu influenţează în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai venlafaxinei

şi ai ODV.

Metabolizatori rapizi/lenţi pe calea CYP2D6

Concentraţiile plasmatice ale venlafaxinei sunt mai mari la metabolizatorii lenţi decât la metabolizatorii

rapizi pe calea CYP2D6. Deoarece expunerile totale (ASC) ale venlafaxinei şi ODV sunt similare la metabolizatorii lenţi şi cei rapizi pe calea CYP2D6, nu este necesară diferenţierea dozelor de venlafaxină pentru aceste două categorii de pacienţi.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru venlafaxină şi ODV s-au prelungit la subiecţii cu scor Child-

Pugh A (insuficienţă hepatică uşoară) şi Child-Pugh B (insuficienţă hepatică moderată) faţă de subiecţii cu

funcţie hepatică normală. Clearance-ul oral s-a redus atât pentru venlafaxină, cât şi pentru ODV. S-a observat un grad mare de variabilitate de la un subiect la altul. Datele privind utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sunt limitate (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al

venlafaxinei s-a prelungit cu aproximativ 180%, iar clearance-ul s-a redus cu aproximativ 57% faţă de subiecţii cu funcţie renală normală, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru ODV s-a prelungit cu aproximativ 142%, în timp ce clearance-ul s-a redus cu aproximativ 56%. La pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile cu venlafaxină efectuate la şobolani şi şoareci nu au indicat nicio dovadă de carcinogeneză. O

gamă largă de teste in vitro şi in vivo au demonstrat că venlafaxina nu este mutagenă.

Studiile la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere au indicat în cazul şobolanilor o

scădere a greutăţii corporale a puilor, o creştere a numărului de nou-născuţi morţi şi o creştere a deceselor puilor în cursul primelor 5 zile de alăptare. Nu se cunoaşte cauza acestor decese. Aceste efecte au apărut la doza de 30 mg/kg şi zi, care este de 4 ori mai mare decât doza zilnică la om, de 375 mg de venlafaxină (calculată în mg/kg). Doza maximă la care nu au apărut aceste efecte a fost de 1,3 ori mai mare decât doza administrată la om. Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

Într-un studiu la şobolani în care au fost expuşi la ODV atât masculi, cât şi femele, s-a observat o reducere

a fertilităţii. Expunerea a fost de aproximativ 1-2 ori mai mare decât cea dată de administrarea la om a

dozei de venlafaxină de 375 mg pe zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestei constatări pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită

Conţinutul capsulei:

Sfere de zahăr (conțin sucroză)

Etilceluloză (E 462)

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză (E 464)

Talc (E 553b)

Sebacat de dibutil

Acid oleic

Dioxid de siliciu coloidal

Capsulă:

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Ponceau 4R (E 124)

Galben de chinolină (E 104)

Dioxid de titan (E 171).

ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită

Conţinutul capsulei:

Sfere de zahăr (conțin sucroză)

Etilceluloză (E 462)

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză (E 464)

Talc (E 553b)

Sebacat de dibutil

Acid oleic

Dioxid de siliciu coloidal.

Capsulă:

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Galben amurg FCF (E 110)

Galben de chinolină (E 104)

Dioxid de titan (E 171).

ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită

Conţinutul capsulei:

Sfere de zahăr (conțin sucroză)

Etilceluloză (E 462)

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză (E 464)

Talc (E 553b)

Sebacat de dibutil

Acid oleic

Dioxid de siliciu coloidal.

Capsulă:

Gelatină

Laurilsulfat de sodiu

Galben amurg FCF (E 110)

Galben de chinolină(E 104)

Albastru brevetat V (E 131)

Dioxid de titan (E 171).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 20, 28, 30, 50, 98 şi 100 capsule ambalate în blistere din PVC/Al.

Cutii cu 50 şi 100 capsule în flacon din PEÎD cu capac din PEÎD cu filet şi un plic cu gel de siliciu

(deshidratant).

Este posibil ca nu toate măsurile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medochemie Ltd.

1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Cipru

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ELIFY EP 37,5 mg capsule cu eliberare prelungită: 4725/2012/01-02-03-04-05-06-07-08

ELIFY EP 75 mg capsule cu eliberare prelungită: 4726/2012/01-02-03-04-05-06-07-08

ELIFY EP 150 mg capsule cu eliberare prelungită: 4727 /2012/01-02-03-04-05-06-07-08

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei - Iunie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2023