DUSTIN DUO 0.5mg/0.4mg capsule MYLAN - prospect medicament

G04CA52 dutasteridă + tamsulosină

Medicamentul DUSTIN DUO 0.5mg/0.4mg conține substanța dutasteridă+tamsulosină , cod ATC G04CA52 - Aparatul genito-urinar și hormoni sexuali | Medicamente utilizate în hipertrofia benignă de prostată | Antagoniști alfa-adrenergici .

Date generale despre DUSTIN DUO 0.5mg/0.4mg MYLAN

Substanța: dutasteridă+tamsulosină

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2021

Codul comercial: W67146003

Concentrație: 0.5mg/0.4mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 90

Prezentare produs: cutie x1 flac peid x90 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: LABORATORIOS LEON FARMA, SA - SPANIA

APP deținător: MYLAN IRELAND LIMITED - IRLANDA

Număr APP: 12538/2019/03

Valabilitate: 2 ani-Dupa ambalare pt. comercializare;dupa prima deschidere a flac.-90 zile

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu dutasteridă + tamsulosină

Conținutul prospectului pentru medicamentul DUSTIN DUO 0.5mg/0.4mg capsule MYLAN

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DUSTIN DUO 0,5 mg/0,4 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu

tamsulosin 0,367 mg).

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conține lecitină din soia şi propilenglicol.

Acest medicament conţine propilenglicol 299,46 mg în fiecare capsulă care este echivalentul a 4,27

mg/kg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

DUSTIN DUO sunt capsule gelatinoase tari, oblongi, numarul “0” de aproximativ 21,4 x 7,4 mm, cu

corp de culoare maro și capac de culoare portocalie, inscripționate pe capac cu “C001” cu cerneală neagră.

Fiecare capsulă conține tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare prelungită și dutasteridă într-o

capsulă gelatinoasă moale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenţie acută de urină (RAU) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la

pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile

clinice, vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi (incluzând vârstnici)

Doza recomandată de DUSTIN DUO este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.

Acolo unde este indicat, DUSTION DUO poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea asociată de

dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de terapie duală actuale.

Acolo unde este indicat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la

monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin la DUSTIN DUO.

Insuficienţa renală

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-

tamsulosin. La pacienţii cu insuficienţă renală, nu se preconizează ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-

tamsulosin, de aceea este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea DUSTIN DUO este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Combinaţia dutasteridă/tamsulosin este contraindicată la copii şi adolescenţi (sub 18 ani) (vezi pct.

4.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, cu aproximativ 30 de minute după aceeaşi masă,

în fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.

4.3 Contraindicaţii

DUSTIN DUO este contraindicat la:

- femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6)

- pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică

- pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza

potenţialului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament, inclusiv monoterapia.

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata

de 4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg zilnic la pacienţi cu risc crescut de neoplasm de prostată (incluzând bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu valori ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml şi cu un rezultat negativ al biopsiei pentru cancer de prostată

cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8-10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8-10. Prin urmare, bărbaţii la care se administrează DUSTIN DUO trebuie să fie evaluaţi în mod regulat pentru riscul de apariţie a neoplasmului de prostată (vezi pct. 5.1).

Antigenul prostatic specific (PSA)

Concentraţia plasmatică a antigenului prostatic specific (PSA) reprezintă o componentă importantă în

cadrul screening-ului pentru depistarea neoplasmului de prostată. DUSTIN DUO determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează DUSTIN DUO trebuie stabilită o nouă valoare iniţială a PSA

după 6 luni de tratament cu DUSTIN DUO. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu DUSTIN DUO, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută

concentraţie plasmatică a PSA poate semnala prezenţa neoplasmului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu DUSTIN DUO şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii la care nu se administrează tratament cu un inhibitor al 5- alfa reductazei (vezi pct. 5.1). În scopul interpretării unei valori a PSA pentru un pacient care este tratat cu DUSTIN DUO, trebuie monitorizate şi valorile anterioare ale PSA, pentru a fi comparate.

Tratamentul cu DUSTIN DUO nu interferează cu utilizarea PSA ca instrument ajutător în

diagnosticarea neoplasmului de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea

tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant, chiar sub influenţa DUSTIN DUO. La bărbaţii la care se administrează DUSTIN DUO, dacă medicii aleg evaluarea fracţiei libere a PSA în cadrul screningului de depistare a neoplasmului de prostată, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru neoplasmul de prostată sau alte afecţiuni care pot

determina aceleaşi simptome ca şi HBP, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu DUSTIN DUO şi periodic după aceea.

Evenimente adverse cardiovasculare

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit al

evenimentelor raportate, în primul rând insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost puţin mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa1-adrenergic, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Pe de altă parte, incidenţa insuficienţei cardiace în cadrul acestor studii a fost mai scăzută la nivelul tuturor grupurilor cu tratament activ, comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru tratamentul cu dutasteridă sau cu antagonişti alfa1-andrenergici nu permit formularea unei concluzii asupra creşterii riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

Neoplasm de sân

Neoplasmul de sân a fost raportat rar la pacienţii de sex masculin la care s-a administrat dutasteridă în

timpul studiilor clinice şi în perioada după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este turgescenţa sânilor sau scurgeri la nivel mamelonar.

Insuficienţă renală

Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic de 10 ml/minut)

trebuie abordat cu prudenţă, deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.

Hipotensiune arterială ortostatică:

Ca şi în cazul altor antagonişti alfa1-adrenergici, poate apărea o reducere a tensiunii 4 arteriale pe

parcursul tratamentului cu tamsulosin, care rareori poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care încep tratamentul cu DUSTIN DUO trebuie sfătuiţi să se aşeze sau să se întindă la primele semne ale hipotensiunii arteriale ortostatice (ameţeli, slăbiciune), până când simptomele se remit.

Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacienţii trataţi cu antagonişti alfa1-

adrenergici trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic pentru a scădea riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale ortostatice.

Simptomatic: Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice

incluzând tamsulosin, împreună cu inhibitori ai 5-PDE (de exemplu sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Atât antagoniştii alfa1-adrenergici, cât şi inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot

scădea tensiunea arterială. Administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (IFIS, o variantă de sindrom cu micşorare a pupilei) a fost

observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă în cazul unor pacienţi trataţi anterior cu tamsulosin sau care utilizează tratament cu tamsulosin. IFIS poate creşte riscul complicaţiilor la nivel ocular în timpul şi după intervenţie. Drept urmare, iniţierea tratamentului cu DUSTIN DUO la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată.

În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii care operează cataracta şi echipele de oftalmologie trebuie

să ia în considerare dacă pacienţilor programaţi pentru intervenţia chirurgicală pentru cataractă li s-a administrat sau utilizează tratament cu DUSTIN DUO, pentru a se asigura că vor avea la îndemână toate măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a unui posibil IFIS în timpul intervenţiei.

Se consideră a fi utilă întreruperea tratamentului cu tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de operaţia

pentru cataractă, dar beneficiul şi durata întreruperii tratamentului înainte de intervenţia pentru cataractă nu au fost încă stabilite.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe cutanat, ca urmare femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu

capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă se realizează contactul cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

Inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin cu inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A4 (de exemplu ketoconazol) sau, într-un grad mic, cu inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP2D6 (de exemplu paroxetină) poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare,

clorhidratul de tamsulosin nu este recomandat la pacienţi la care se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi la care se administrează un inhibitor moderat al izoenzimei CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al izoenzimei CYP2D6, o combinaţie de inhibitori ai izoenzimelor CYP3A4 şi CYP2D6 sau în cazul pacienţilor la care se cunoaşte faptul că au un metabolism redus al izoenzimei CYP2D6.

Insuficienţă hepatică

Dutasteridă/tamsulosin nu a fost studiat la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul

administrării DUSTIN DUO la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct.

4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic ‘nu conţine

sodiu’.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente pentru dutasteridă/tamsulosin.

Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul

tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea neoplasmului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această

metabolizare este catalizată de către izoenzimele CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P), decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu

ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei. Nu este probabilă inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă sunt observate reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g colestiramină cu o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat

farmacocinetica dutasteridei.

Efectele dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

În cadrul unui studiu restrâns (n=24), cu durata de două săptămâni, efectuat la voluntari sănătoşi,

dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Dutasterida nu a avut efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinei. Aceasta indică faptul că

dutasterida nu inhibă/induce izoenzima CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea

arterială, incluzând anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa1-adrenergici, poate duce la potenţarea efectelor hipotensive. Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi antagonişti alfa1-adrenergici.

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a ketoconazolului (un inhibitor puternic

al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,2 şi, respectiv 2,8. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a paroxetinei (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2D6) a determinat o creştere a Cmax şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 1,3 şi, respectiv 1,6. O creştere similară a expunerii este aşteptată în cazul metabolizanţilor mai puţin potenţi ai izoenzimei CYP2D6 comparativ cu metabolizanţii potenţi atunci când este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4. Nu a fost evaluat clinic efectul administrării concomitente a inhibitorilor izoenzimelor

CYP3A4 şi CYP2D6 cu clorhidrat de tamsulosin, totuşi există un potenţial pentru creşterea

semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) şi a cimetidinei (400 mg la

interval de 6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) şi o creştere a ASC (44%) pentru clorhidratul de tamsulosin. Se recomandă precauţie în cazul administrării dutasteridă- tamsulosin în asociere cu cimetidina.

Nu a fost efectuat un studiu decisiv privind interacţiunea medicamentoasă între clorhidratul de

tamsulosin şi warfarină. Rezultatele provenite din studiile restrânse efectuate in vitro şi in vivo nu sunt concludente. Cu toate acestea diclofenacul şi warfarina pot creşte viteza de eliminare a tamsulosinului.

Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente a warfarinei şi a clorhidratului de

tamsulosin.

Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent

fie cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Administrarea concomitentă de furosemidă determină o scădere a concentraţiilor plasmatice de tamsulosin dar, ţinând cont de faptul că valorile rămân în limitele normale, nu este necesară ajustarea dozelor.

In vitro, fracţia liberă de tamsulosin din plasma umană nu este modificată de diazepam, propranolol,

triclormetiazidă, clormadinonă, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatină. Nici tamsulosinul nu modifică fracţia liberă de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinonă.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Este contraindicată administrarea DUSTIN DUO la femei. Nu există studii pentru determinarea

efectului dutasteridă/tamsulosi asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în

dihidrotestosteron şi, în cazul administrării la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe ale acestuia (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost regăsite în sperma pacienţilor la care s-a administrat dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă un făt de sex masculin va fi afectat în cazul expunerii mamei la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (risc care este mai mare în timpul primelor 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, în cazul în care partenera pacientului este sau poate

deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi la femelele gestante de

iepure nu a demonstrat vreun efect nociv asupra fetusului.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se elimină în laptele matern.

Fertilitatea

Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei

(reducere a numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Efectele clorhidratului de tamsulosin asupra numărului de spermatozoizi sau a funcţiilor acestora nu au

fost evaluate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele dutasteridă/tamsulosin asupra capacităţii de a conduce vehicule

sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate hipotensiunii arteriale ortostatice, cum sunt ameţelile, atunci când utilizează DUSTIN DUO.

4.8 Reacţii adverse

Datele prezentate la acest punct fac legătura între administrarea concomitentă a dutasteridei cu

tamsulosin din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart şi Tamsulosin), o comparaţie între administrarea concomitentă a unei doze de dutasteridă 0,5 mg cu o

doză de tamsulosin 0,4 mg o dată pe zi, timp de 4 ani, sau în monoterapie. A fost demonstrată bioechivalenţa DUSTIN DUO cu dutasterida administrată concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2).

De asemenea, sunt disponibile informaţiile asupra profilului reacţiilor adverse pentru fiecare

componentă în parte (dutasteridă şi tamsulosin). Reţineţi că nu toate reacţiile adverse raportate la fiecare componentă în parte au fost raportate şi la administrarea terapiei asociate şi că acestea sunt incluse în informaţiile pentru medicul curant.

Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care

investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă + tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare.

Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate

cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT, studiile clinice de monoterapie HBP şi studiul REDUCE şi sunt prezentate în tabelul de mai jos:

În plus, reacţiile adverse ale tamsulosinului de mai jos sunt bazate pe informaţiile provenite de la

publicul larg.

Frecvenţa acestor reacţii adverse poate creşte atunci când se foloseşte terapia în combinaţie.

Frecvente 1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente 1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 și <1/1000; foarte

rare <1/10000. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în interiorul fiecărei grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.

Aparate, sisteme Reacţii adverse Dutasteridă+ Dutasteridă Tamsulosinc

şi organe tamsulosina Tulburări ale Sincopă - - Rare

sistemului nervos Amețeli Frecvente - Frecvente

Cefalee - - Mai puțin frecvente

Tulburări cardiace Insuficienţă Mai puţin Mai puţin -

cardiacă (criteriu frecvente frecvented compozit1) Palpitaţii - - Mai puţin frecvente

Tulburări Hipotensiune - - Mai puţin frecvente

vasculare arterială ortostatică Tulburări Rinită - - Mai puţin frecvente

respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări Constipație - - Mai puţin frecvente

gastrointestinale Diaree - - Mai puţin frecvente

Greață - - Mai puţin frecvente

Vărsături - - Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate Angioedem - - Rare

şi ale ţesutului subcutanat Sindrom Stevens- - - Foarte rare

Johnson

Urticarie - - Mai puţin frecvente

Eritem - - Mai puţin frecvente

Prurit - - Mai puţin frecvente

Tulburări ale Priapism - - Foarte rare

aparatului genital şi sânului Impotenţă3 Frecvente Frecvente b -

Modificarea Frecvente Frecvente b -

(scăderea) libidoului3 Tulburări de Frecvente Frecvente b Frecvente

ejaculare3^ Tulburări la Frecvente Frecvente b -

nivelul sânilor2 Tulburări generale Astenie - - Mai puţin frecvente

şi la nivelul locului de administrare a. Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT - frecvenţa acestor reacţii adverse a scăzut în timpul

tratamentului, de la anul 1 la anul 4.

b. Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.

c. Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin.

d. Studiul REDUCE: (vezi pct. 5.1). 1. Criteriul compozit de 'insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă. 2. Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie). 3. Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând administrarea în monoterapie şi administrarea în asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe. ^ Include volumul seminal scăzut ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 -

10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea

reacţie adversă: neoplasm de sân la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obţinute după punerea pe piaţă

Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a

medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este cunoscută.

Dutasteridă

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie,

edem localizat şi angioedem.

Tulburări psihice

Cu frecvenţă necunoscută: Depresie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.

Tamsulosin

În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator

(IFIS), o variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost asociate cu antagonişti alfa1 adrenergici, incluzând tamsulosin (vezi pct. 4.4).

În plus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie,

tahicardie, dispnee, epistaxis, vedere înceţoşată, afectare a vederii, eritem polimorf, dermatită cu exfoliere, tulburări de ejaculare, ejaculare retrogradă, anejaculare şi xerostomie. Frecvenţa evenimentelor adverse şi rolul tamsulosinului în apariţia acestora nu au putut fi determinate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţia Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu dutasteridă/tamsulosin. Următoarele afirmaţii

reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

În cadrul studiilor efectuate la voluntari, a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de

dutasteridă de până la 40 mg pe zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică) fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg dutasteridă. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Tamsulosin

Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doză de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost

observate hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mmHg), vărsături şi diaree, care au fost tratate prin reechilibrare volemică, pacientul putând fi externat în aceeaşi zi. În cazul hipotensiunii arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei cardiovasculare. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească volemia şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare.

Funcţia renală trebuie monitorizată şi trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Este puţin probabil ca dializa să fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de

proteinele plasmatice.

Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării

unor cantităţi mari, poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice, cum este sulfatul de sodiu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.

Dutasteridă-tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor

izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α1a şi α1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retenţiei urinare acute (RUA) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida inhibă atât tipul 1 cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de

conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de creşterea prostatei şi de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α1a şi α1d de la nivelul muşchiului neted al stromei prostatice şi colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α1 de la nivel prostatic sunt de subtip α1a.

Administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin

Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile privind tratamentul de administrare

concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin.

În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu orb, efectuat pe

11 grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg pe zi (n=1623), tamsulosin 0,4 mg pe zi (n=1611) sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1610) la pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5-10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa1- adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (IPSS), un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru IPSS începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu tamsulosinul. Pentru Qmax administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6 în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.

Combinaţia dutasteridă cu tamsulosin determină o îmbunătăţire superioară a simptomelor, comparativ

cu fiecare componentă în parte. După 2 ani de tratament, tratamentul cu această combinaţie a demonstrat o ameliorare medie ajustată semnificativă statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea iniţială de -6,2 unităţi.

Îmbunătăţirea medie ajustată a debitului urinar faţă de valoarea iniţială a fost de 2,4 ml/sec pentru

tratamentul cu administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă şi 0,9 ml/sec pentru tamsulosin. Îmbunătăţirea medie ajustată a Indexului HPB (BHP Impact Index-BII) faţă de valoarea iniţială a fost de -2,1 unităţi pentru tratamentul cu administrare concomitentă, -1,7 unităţi pentru dutasteridă şi -1,5 unităţi pentru tamsulosin. Aceste ameliorări ale debitului urinar şi BII au fost semnificative statistic pentru tratamenul cu această combinaţie, comparativ cu ambele monoterapii.

Reducerea totală a volumului prostatei şi a volumului zonei de tranziţie a prostatei după 2 ani de

tratament a fost semnificativă statistic pentru tratamentul cu această combinaţie, comparativ cu monoterapia cu tamsulosin.

Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul

eveniment de RAU sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p<0,001 [IÎ 95%: 54,7% până la 74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi de 11,9% pentru tamsulosin (p<0,001). În comparaţie cu dutasterida în monoterapie, tratamentul cu administrare concomitentă a redus riscul RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18 [IÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă.

Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică

(definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu  4 puncte, evenimente de RAU corelate cu HBP, incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (IPSS), debitul urinar maxim (Qmax) şi volumul prostatei. IPSS este un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Parametru Momentul evaluării Administrare Dutasteridă Tamsulosin

concomitentă RUA sau necesitatea Incidenţa la Luna 48 4,2 5,2 11,9a

intervenţiei chirurgicale pentru HBP (%) Evoluţia clinică* (%) Luna 48 12,6 17,8b 21,5a

IPSS (unităţi) [Valoarea iniţială] Luna 48 [16,6] [16,4] [16,4]

(Modificare faţă de valoarea -6,3 -5,3b -3,8a iniţială) Qmax (ml/sec) [Valoarea iniţială] Luna 48 [10,9] [10,6] [10,7]

(Modificare faţă de valoarea 2,4 2,0 0,7a iniţială) Volumul prostatei (ml) [Valoarea iniţială] Luna 48 [54,7] [54,6] [55,8]

(Modificare procentuală faţă -27,3 -28,0 +4,6a de valoarea iniţială) Volumul zonei de [Valoarea iniţială] Luna 48 [27,7] [30,3] [30,5]

tranziţie a prostatei (ml)# (Modificare procentuală faţă -17,9 -26,5 18,2a de valoarea iniţială) Indexul HPB (BHP [Valoarea iniţială] Luna 48 [5,3] [5,3] [5,3]

Impact Index-BII) (Modificare faţă de valoarea -2,2 -1,8b -1,2a

(unităţi) iniţială) IPSS Întrebarea 8 (starea [Valoarea iniţială] Luna 48 [3,6] [3,6] [3,6]

de sănătate raportată la (Modificare faţă de valoarea -1,5 -1,3b -1,1a HPB) (unităţi) iniţială)

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii

ajustate.

* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare IPSS cu 4 puncte, evenimente de RUA corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.

# Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi) a. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. tamsulosin în luna 48

b. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. dutasteridă în luna 48

Dutasteridă

Administrarea dutasteridei 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluată în cadrul a trei studii de eficacitate

primară, de tip dublu orb, placebo controlat, multinational, multicentric cu durata de 2 ani, la 4325 subiecți de sex masculin cu simptome de PHB de tip moderat până la sever care au avut prostata ≥30 ml si valoarea PSA cuprinsă în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial la care s-a administrat dutasteridă. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani, pâna la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei

Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar

maxim (Qmax) şi incidenţa retenţiei acute de urină şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35.

La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de

tratament, grupul la care s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse

deschise.

Qmax (debitul urinar maxim)

Iniţial, valoarea medie a Qmax a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Qmax ≥ 15 ml/sec).

După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului la care s-a administrat placebo debitul s-a

îmbunătăţit cu 0,8 respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din luna 1 până în luna 24.

Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a

menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După 2 ani de tratament, incidenţa RUA a fost de 4,2% în grupul la care s-a administrat placebo,

comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ 95%: 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RAU.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul la

care s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%).

Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi

timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat

specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La

sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Neoplasmul de sân

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3374

pacienţi/ an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de neoplasm de sân la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient la care s-a administrat placebo.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la

dutasteridă de 17489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de neoplasm de sân în niciunul dintre grupele de tratament.

Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din SUA (n=339

pacienţi cu neoplasm de sân şi n=6780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din Marea Britanie (n=398 pacienţi cu neoplasm de sân şi n=3930 subiecţi-control) nu au relevat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi

pct. 4.4.). Rezultatele primului studiu nu au identificat existenţa unei corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc relativ pentru  1 an de utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: IÎ de 95% 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru neoplasm de sân, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi, a fost de 1,08: IÎ 95%:

0,62, 1,87).

Nu a fost stabilită o relaţie cauză-efect între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin

şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg pe zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la

voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de monitorizare după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de

23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul la care sa administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate.

După 24 de săptămâni de monitorizare după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea

medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Evenimente adverse cardiovasculare

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu

tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în cazul grupului la care s-a administrat tratament cu această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri la care s-a administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu

un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un antagonist alfa1-adrenergic (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de antagonist alfa1-adrenergic (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un antagonist alfa1-adrenergic (1/1399, < 0,1%) sau cu placebo, fără administrare de antagonist alfa1- adrenergic (15/2727, 0,6%).

În cadrul unei metaanalize a 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau cu agent

comparator (n=18.802) care a evaluat riscurile de apariţie a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate cu utilizarea dutasteridei (comparativ cu subiecţii-control), nu au fost identificate creşteri consecvente, statistic semnificative ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ 95%: 0,88, 1,64).

Neoplasm de prostată şi tumori cu grad înalt

Într-un studiu cu durata de 4 ani, la care s-a comparat administrarea de dutasteridă şi de placebo,

efectuat la 8231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru cancer de prostată şi cu valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârste cuprinse între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml în cazul bărbaţilor cu vârsta mai mare de 60 de ani (studiul REDUCE), pentru 6706 subiecţi au fost disponibile rezultate ale biopsiei prin puncţie pentru neoplasm de prostată (în principal specificate în protocol) pentru analizare în scopul determinării scorului Gleason. În studiu au fost diagnosticaţi cu neoplasm de prostată 1517 subiecţi. Majoritatea cazurilor de neoplasm de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate ca fiind cu grad mic (scor Gleason 5-6, 70%).

În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor

Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (n=19, 0,6%)

(p=0,15). În primii 2 ani de studiu (anii 1-2), numărul de subiecţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de neoplasm scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date referitoare la bărbaţii cu risc de neoplasm de prostată trataţi cu dutasteridă pe o perioadă mai mare de 4 ani. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu neoplasme scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa neoplasmelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a

identificat cazuri noi de neoplasm cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de

studiu şi toate diagnosticele de neoplasm de prostată s-au bazat pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de apariţie ale neoplasmului cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei administrată concomitent cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total

de 174895 pacienţi şi anume unul pe 13892 pacienţi şi altul pe o populaţie de 38058) au demonstrat că tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia neoplasmului de prostată de grad înalt, cu apariţia neoplasmului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.

Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmul de prostată cu grad înalt.

Efecte asupra funcției sexuale

Efectele dutasteridă/tamsulosin asupra funcției sexuale au fost evaluate în cadrul unui studiu de tip

dublu-orb, placebo controlat la pacienții de sex masculin cu BPH (n=243 dutasteridă/tamsulosin, n=246 placebo). A fost observată o reducere semnificativă statistic (p<0,0001) (agravantă) în cadrul chestionarului MSHQ (chestionarul sănătății sexuale a bărbaților) la 12 luni, în cadrul grupului care a utilizat tratamentul asociat. Reducerea a fost determinat în special de agravarea ejaculării și de satisfacția generală mai mult decât de erecție. Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la studiul cu dutasteridă/tamsulosin care a fost evaluat mai satisfăcător decât placebo la 12 luni (p<0,05).

În cadrul acestui studiu evenimentele sexuale adverse au apărut pe parcursul a 12 luni de tratament și

aproximativ jumătate s-au remis la 6 luni de tratament.

Asocierea dintre dutasteridă/tamsulosin și tratamentul în monoterapie cu dutasteridă pot determina

reacţii advese ale funcției sexuale (vezi pct.4.8).

Așa cum s-a observant și în alte studii clinic, incluzând CombAT și REDUCE, incidența reacțiilor

adverse legate de funcția sexuală s-au redus pe parcursul tratamentului.

Tamsulosin

Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea

musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi de golire a vezicii se menţin pe parcursul tratamentului de lungă durată. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este semnificativ amânată.

Antagoniştii alfa-1 adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În

timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Bioechivalenţa a fost demonstrată între administrarea combinaţiei dutasteridă-tamsulosin şi

administrarea concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă respectiv tamsulosin.

Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi

după masă. A fost observată o reducere de 30% a Cmax pentru componenta tamsulosin a combinaţiei dutasteridă-tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă.

Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.

Absorbţie

Dutasteridă

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea

concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosinul este absorbit din intestin şi este biodisponibil aproape în întregime. Atât viteza, cât şi

gradul de absorbţie ale tamsulosinului sunt reduse în cazul administrării la 30 de minute după masă.

Uniformitatea absorbţiei poate fi îmbunătăţită dacă pacientul utilizează întotdeauna DUSTIN DUO

după aceeaşi masă. În cazul tamsulosinului există o relaţie de proporţionalitate între doză şi expunerea plasmatică.

În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de

tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a cincea zi de administrări repetate, Cmax medie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Deşi acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor, este de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.

Distribuţie

Dutasteridă

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de

proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică.

Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este

mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Metabolizare

Dutasteridă

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către

citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în

medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Tamsulosin

La om, nu are loc o bioconversie enantiomerică de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la

izomerul S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat în proporţie mare de către enzimele citocromului P450 la nivel hepatic şi mai puţin de 10% din doză este excretată în urină sub formă nemodificată. Cu toate acestea, la om, profilul farmacocinetic al metaboliţilor nu a fost stabilit.

Rezultatele provenite din studiile in vitro arată că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în

metabolizarea tamsulosinului la care participă în proporţie mică şi alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizează medicamentul poate determina creşterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Înainte de excreţia pe cale renală, metaboliţii clorhidratului de tamsulosin sunt supuşi unui proces extensiv de conjugare la glucuronocojugat sau sulfat.

Eliminare

Dutasteridă

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se realizeze prin două căi de

eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea

de eliminare mai lentă, liniară este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

Tamsulosin

Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub

formă nemodificată.

După administrarea intravenoasă sau orală a formei farmaceutice cu eliberare imediată, timpul de

înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tamsulosinului variază de la 5 la 7 ore. Ca urmare a vitezei de absorbţie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificată care conţin tamsulosin, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamsulosin, administrat după masă, este de aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.

Vârstnici

Dutasteridă

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la

36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Comparaţia între studii a expunerii globale la clorhidratul de tamsulosin (ASC) şi timpul de

înjumătăţire plasmatică arată că dispunerea farmacocinetică a clorhidratului de tamsulosin poate fi uşor prelungită la bărbaţii vârstnici comparativ cu subiecţii tineri, sănătoşi. Clearance-ul intrinsec este independent de legarea clorhidratului de tamsulosin de AAG, dar scade cu vârsta, determinând o expunere globală cu 40% mai mare (ASC) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 55 şi 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta cuprinsă între 20 şi 32 ani.

Insuficienţă renală

Dutasterida

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în

urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 6 pacienţi cu insuficienţă renală

uşoară-moderată (30 ≤ Clcr < 70 ml/min/1,73 m2 ) sau moderată-severă (10 ≤ Clcr < 30 ml/minut/1,73 m2 ) şi la 6 pacienţi cu funcţie renală normală (Clcr > 90 ml/minut/1,73 m2). Deşi a fost observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin, ca rezultat al modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cât şi clearance-ul intrinsec, au rămas relativ constante. Drept urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară o ajustare a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (Clcr < 10 ml/minut/1,73 m2) nu au fost efectuate studii.

Insuficienţă hepatică

Dutasteridă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi

pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 pacienţi cu disfuncţie hepatică

moderată (clasificarea Child-Pugh: Gradul A şi B) şi 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. Deşi a fost observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifică semnificativ, având doar o modificare redusă (32%) a clearance-ului intrinsec al clorhidratului de tamsulosin liber. Drept urmare, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată nu este necesară o ajustarea a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii preclinice cu dutasterida/tamsulosin. Dutasterida şi clorhidratul de

tamsulosin administrate separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa1-adrenergici. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat

niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat

scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost

observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La şobolanii femelă, după împerecherea cu şobolani masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Tamsulosin

La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special, în

afara celor determinate de proprietăţile farmacologice ale acestuia.

În studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, clorhidratul de tamsulosin a determinat o

incidenţă crescută a modificărilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie şi care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi fără relevanţă clinică.

Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibilă a fertilităţii la masculii de

şobolan, considerată ca fiind cel mai probabil determinată de modificările conţinutului spermei sau afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcţiilor acestora nu a fost evaluat.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze mai mari

decât cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetuşilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Învelișul capsulei tari:

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Gelatină

Conţinutul din capsulele moi de dutasteridă:

Monocaprilat de propilenglicol (tip II)

Butilhidroxitoluen (E321)

Învelișul capsulei moi:

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E171)

Trigliceride (lanţ mediu)

Lecitină (poate conţine ulei de soia)

Peletele de tamsulosin

Copolimer acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conține, de asemenea, laurilsulfat de

sodiu și polisorbat 80) Celuloză microcristalină

Sebacat de dibutil

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de calciu.

Cerneală neagră

Şelac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Soluție concentrată de amoniu (E527)

Hidroxid de potasiu (E525)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD cu capac din polipropilenă ce conţine desicant de silicagel.

7 capsule în flacon cu volum de 35 ml 30 capsule în flacon cu volum de 100 ml 90 capsule în flacon cu volum de 250 ml Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Dutasterida se absoarbe cutanat, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă

scurgeri. Dacă se realizează un contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

12538/2019/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Octombrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Octombrie 2019