DIOVAN 40mg comprimate filmate prospect medicament

Diovan 40 mg comprimate filmate

Diovan 80 mg comprimate filmate

Diovan 160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Diovan 40 mg: comprimate filmate ovale, uşor convexe, de culoare galbenă, cu margini teşite, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă, marcate cu 'D” de o parte şi cu 'O” de cealaltă parte a liniei mediane şi cu 'NVR” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

Diovan 80 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare roşu deschis, cu margini teşite, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă, marcate cu 'D” de o parte şi cu 'V” de cealaltă parte a liniei mediane şi cu NVR pe cealaltă.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Diovan 160 mg: comprimate filmate ovale, convexe, de culoare portocaliu cenuşiu, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă, marcate cu DX de o parte şi de cealaltă a liniei mediane şi cu NVR pe cealaltă faţă.

Linia mediană are numai rolul de a ușura ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Hipertensiune arterială (numai 40 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani.

Hipertensiune arterială (numai 80 mg, 160 mg)

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la adulţi şi al hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani.

Infarct miocardic recent (numai 40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Tratamentul pacienţilor stabili din punct de vedere clinic, cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă asimptomatică, după un infarct miocardic recent (12 ore-10 zile) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă (numai 40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Tratamentul pacienților adulți cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) nu sunt tolerați sau, la pacienții care nu tolerează beta-blocanții, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Hipertensiune arterială (numai 80 mg, 160 mg)

Doza iniţială recomandată de Diovan este de 80 mg administrat o dată pe zi. Efectul antihipertensiv este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime sunt obţinute în decurs de 4 săptămâni. La unii pacienţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg, până la doza maximă de 320 mg.

De asemenea, Diovan poate fi administrat concomitent cu alte medicamente antihipertensive (vezi pct.

4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). La aceşti pacienţi, administrarea asociată a unui diuretic, cum este hidroclorotiazida, va scădea chiar mai mult tensiunea arterială.

Infarct miocardic recent (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

La pacienţii stabili din punct de vedere clinic, tratamentul poate fi iniţiat, cel mai devreme, la 12 ore după producerea infarctului miocardic. După administrarea unei doze iniţiale de 20 mg de două ori pe zi, dozele de valsartan trebuie ajustate prin creştere treptată până la 40 mg, 80 mg şi 160 mg administrate de două ori pe zi, în cursul următoarelor câteva săptămâni. Doza iniţială este obţinută utilizând comprimatele divizibile de 40 mg.

Doza maximă atinsă este de 160 mg, administrată de două ori pe zi. În general, se recomandă ca pacienţii să ajungă la administrarea unei doze de 80 mg de două ori pe zi la două săptămâni de la începerea tratamentului, iar doza ţintă maximă de 160 mg administrată de două ori pe zi, să fie atinsă după trei luni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. Dacă apare hipotensiunea arterială simptomatică sau disfuncţia renală, trebuie avută în vedere o reducere a dozei.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţii trataţi cu alte medicamente utilizate în tratamentul post-infarct miocardic, de exemplu: trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Nu este recomandată asocierea cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie întotdeauna să includă evaluarea funcţiei renale.

Insuficienţă cardiacă (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Doza iniţială recomandată de Diovan este de 40 mg, administrată de două ori pe zi. Creşterea dozei la 80 mg şi 160 mg administrate de două ori pe zi, trebuie făcută treptat, la intervale de cel puţin două săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate concomitent. Doza zilnică maximă utilizată în cadrul studiilor clinice a fost de 320 mg, administrată fracţionat.

Valsartanul poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul insuficienţei cardiace. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna şi evaluarea funcţiei renale.

Informaţii suplimentare privind grupele speciale de pacienţi

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii vârstnici.

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Diovan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi

Pentru copiii și adolescenții care nu pot înghiți comprimatele, se recomandă utilizarea Diovan soluție orală. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani

Pentru comprimatele Diovan, la copiii cu o greutate sub 35 kg doza iniţială este de 40 mg administrată o dată pe zi şi de 80 mg administrată o dată pe zi la copiii cu o greutate de cel puţin 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale și tolerabilitate. Pentru dozele maxime evaluate în studiile clinice, vă rugăm să vizualizaţi tabelul de mai jos.

Dozele mai mari decât cele prezentate mai jos nu au fost studiate şi, astfel, nu sunt recomandate.

Greutate Doza maximă a comprimatului evaluată în studiile clinice ≥18 kg până la <35 kg 80 mg ≥35 kg până la <80 kg 160 mg ≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg

Pentru copiii care au început deja tratamentul cu valsartan înainte de vârsta de șase ani, vă rugăm să consultați schema de tratament pentru soluția orală Diovan (Copii cu vârsta între 1 și 6 ani).

Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani și pentru cei care înghit cu dificultate comprimatele, se recomandă utilizarea Diovan soluție orală. Datele disponibile sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Diovan la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Trecerea de la Diovan soluție orală la Diovan comprimate

Dacă trecerea de la Diovan soluție orală la Diovan comprimate este considerate esențială din punct de vedere clinic, inițial trebuie administrată aceeași doză în miligrame. Ulterior, trebuie efectuată o monitorizare frecventă a tensiunii arteriale, avându-se în vedere posibilitatea subdozării, și doza trebuie crescută în continuare în funcție de răspunsul tensiunii arteriale și tolerabilității.

Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani cu insuficienţă renală

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copiii şi adolescenţii care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Administrarea la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi pacienţi cu colestază (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind administrarea Diovan la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent la copii şi adolescenţi

Diovan nu este recomandat pentru tratamentul insuficienţei cardiace sau al infarctului miocardic recent la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Diovan poate fi administrat independent faţă de orarul meselor şi trebuie administrat cu apă.

- Hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Administrarea concomitentă a Diovan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a potasiului (heparină, etc.). Potasemia trebuie monitorizată, dacă se consideră necesar.

Până în prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă, prin urmare valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, Diovan trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau depleţie volemică

În cazuri rare, la pacienţii cu depleţie sodică severă şi/sau depleţie volemică, cum sunt cei trataţi cu doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică după iniţierea tratamentului cu Diovan. Depleţia sodică şi/sau depleţia volemică trebuie corectate înaintea iniţierii tratamentului cu

Diovan, de exemplu prin scăderea dozei de diuretic.

Stenoză a arterei renale

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării Diovan la pacienţii cu stenoză bilaterală de arteră renală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic.

Administrarea pe termen scurt de Diovan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară, determinată de stenoza unilaterală de arteră renală, nu a indus nicio modificare semnificativă în ceea ce priveşte hemodinamica renală, creatininemia sau uremia. Cu toate acestea, deoarece alte medicamente care interferează cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte uremia şi creatininemia, la pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale pe durata tratamentului cu valsartan.

Până în prezent nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă a Diovan la pacienţii la care s-a efectuat recent transplant renal.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu Diovan, deoarece sistemul renină-angiotensină al acestora nu este activat.

Stenoză a valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

La fel ca în cazul tuturor celorlalte vasodilatatoare, este indicată o atitudine deosebit de precaută la pacienţii diagnosticaţi cu stenoză aortică sau mitrală sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CMHO).

Nu trebuie iniţiat tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) în timpul sarcinii. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament anti-hipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, să fie instituit un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Asocierea de captopril şi valsartan nu a demonstrat niciun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul apariţiei evenimentelor adverse a fost crescut comparativ cu administrarea medicamentelor respective în monoterapie (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Prin urmare, nu este recomandată asocierea dintre valsartan şi un inhibitor al ECA.

Iniţierea tratamentului la pacienţii post-infarct miocardic trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.

4.2).

Utilizarea Diovan la pacienţii post-infarct miocardic duce frecvent la o reducere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă cardiacă (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Diovan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Diovan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Iniţierea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie făcută cu prudenţă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct.

4.2).

Utilizarea Diovan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă duce frecvent la o scădere a tensiunii arteriale, dar, de regulă, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este necesară, dacă sunt urmate recomandările privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea Diovan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Istoric de edem angioneurotic

Cazuri de edem angioneurotic, inclusiv edem al laringelui si glotei, determinând obstrucţia cặilor aeriene şi/sau umflarea feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii, au fost raportate la pacienţii trataţi cu valsartan; o parte din aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai enzimei de conversie. La pacienţii care dezvoltă angioedem, administarea de Diovan trebuie imediat întreruptă şi administarea nu trebuie să mai fie reluată (vezi pct. 4.8).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5). Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie în timpul tratamentului cu valsartan. Acest lucru este valabil mai ales atunci când valsartanul este administrat în prezenţa altor afecţiuni (febră, deshidratare) care, probabil, vor afecta funcţia renală.

Ca şi în cazul adulţilor, Diovan este contraindicat la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2). Există o experienţă clinică limitată privind administrarea Diovan la pacienţi copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg la aceşti pacienţi.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) la administrarea ARA, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi toxicităţii acestuia în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv Diovan. Dacă utilizarea acestei asocieri este necesară, se recomandă o monitorizare atentă a valorilor litemiei.Dacă se administrează şi un diuretic, este posibil ca riscul toxicităţii litiului să fie şi mai crescut.

Diureticele care economisesc potasiu, suplimentele de potasiu, substituenţi de sare care conţin potasiu şi alte substanţe care pot creşte potasemia

Dacă se consideră necesară asocierea unui medicament care influenţează potasemia cu valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente anti-inflamatoare nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic >3 g/zi şi AINS neselectivi

Atunci când antagoniştii angiotensinei II sunt administraţi concomitent cu AINS, poate apărea atenuarea efectului antihipertensiv. În plus, utilizarea concomitentă a antagoniştilor angiotensinei II cu

AINS pot duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la creşterea potasemiei. Ca urmare, la începutul tratamentului se recomandă monitorizarea funcţiei renale precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Rezultatele unui studiu in vitro evidenţiază faptul că valsartanul este un substrat al transportorului hepatic intracelular OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori de transportor intracelular (de exemplu, rifampin, ciclosporină) sau de transportor de eflux (ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă precauţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu aceste medicamente.

În cadrul studiilor de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu au fost constatate interacţiuni cu semnificaţie clinică între valsartan sau oricare dintre următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacin, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

În cazurile de hipertensiune arterială la copii şi adolescenţi, la care anomaliile renale preexistente sunt frecvente, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de valsartan şi alte substanţe care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron fapt care poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizate cu atenţie.

Nu se recomandă utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitorii ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o mică creştere a gradului de risc. Deşi nu există date epidemiologice provenite din studii controlate privind riscul indus de utilizarea ARAII, pot exista riscuri similare în cazul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazurilor în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament anti-hipertensiv alternativ, cu medicamente care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când este diagnosticată sarcina, tratamentul cu ARAII trebuie să fie oprit imediat şi, dacă este cazul, trebuie instituit un tratament alternativ.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce toxicitate fetală la om (diminuare a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkalemie); vezi şi pct. 5.3.

În cazul în care expunerea la ARAII a avut loc începând cu cel de-al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie observaţi atent din punct de vedere al apariţiei hipotensiunii arteriale (vezi şi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Întrucât nu sunt disponibile informaţii privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea Diovan, fiind preferabil un alt tratament, cu un profil de siguranţă mai bine stabilit în ceea ce priveşte alăptarea, în special dacă este vorba de alăptarea unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor, trebuie avut în vedere că pot apărea ameţeli sau epuizare.

În studiile clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa globală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu cea pentru placebo şi este în concordanţă cu efectele farmacologice ale valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să fie relaţionată cu doza sau durata tratamentului şi, de asemenea, nu a demonstrat nicio legătură cu sexul, vârsta sau rasa.

RA raportate în cadrul studiilor clinice, provenite din experienţa de după punerea pe piaţă şi din rezultatele testelor de laborator sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe.

Reacții Adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, începând cu cele mai frecvente, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

În cazul tuturor RA raportate după punerea pe piaţă şi care privesc rezultatele testelor de laborator nu a fost posibilă includerea într-o categorie de frecvenţă şi, ca urmare, acestea sunt menţionate'cu frecvenţă necunoscută”.

▪ Hipertensiune arterială

Cu frecvenţă necunoscută Scădere a valorii hemoglobinei, scădere a valorii hematocritului, neutropenie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a potasemiei, hiponatremie

Mai puţin frecvente Vertij

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice, inclusiv creşterea bilirubinemiei

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală şi disfuncţie renală, creştere a creatininemiei

Mai puţin frecvente Oboseală

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb (fiecare urmată de o perioadă sau studiu de prelungire) și al unui studiu deschis. Aceste studii au inclus 711 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani, cu și fără boală renală cronică, dintre care 560 pacienți au administrat valsartan. Cu excepţia tulburărilor gastro-intestinale izolate (cum sunt dureri abdominale, greaţă, vărsături) şi ameţelilor, nu au fost identificate diferenţe relevante privind tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse între profilul de siguranţă la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi cel raportat anterior la pacienţii adulţi.

Evaluarea neuro-cognitivă şi cea legată de dezvoltarea pacienţilor copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani nu a arătat niciun impact general, clinic relevant, după tratamentul cu

Diovan, administrat timp de până la un an.

A fost efectuată o analiză centralizată la 560 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani), care au administrat fie valsartan în monoterapie [n=483], fie tratament antihipertensiv combinat, incluzând valsartan [n=77]. Dintre cei 560 pacienți, 85 (15,2%) au avut boală renală cronică (GFR inițială <90 ml/min și 1,73m2). Per total, 45 (8,0%) pacienți au întrerupt definitiv un studiu din cauza reacțiilor adverse. Un total de 111 (19,8%) pacienți au prezentat o reacție adversă la medicament, cefaleea (5,4%), amețelile (2,3%) și hiperkaliemia (2,3%) fiind cele mai frecvente. La pacienții cu boală renală cronică, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost hiperkaliemia (12,9%), cefaleea (7,1%), valoare crescută a creatininemiei (5,9%) și hipotensiune arterială (4,7%). La pacienții fără boală renală cronică, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost cefaleea (5,1%) și amețelile (2,7%). Reacțiile adverse au fost observate mai frecvent la pacienții care au administrat valsartan în asociere cu alte medicamente antihipertensive decât valsartan în monoterapie.

Efectul antihipertensiv al valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani a fost evaluat în trei studii clinice, dublu-oarbe, randomizate (fiecare urmat de o extensie). În primul studiu, efectuat la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere accentuată a valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup care a prezentat comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu Diovan. În cele două studii ulterioare în care au fost randomizați 202 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese ca urmare a tratamentului cu valsartan.

Într-o analiză centralizată a celor două studii ulterioare efectuate la 202 copii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani), toți pacienții au administrat valsartan în monoterapie în cadrul unor perioade dublu-oarbe (exclusiv perioada de retragere în care s-a administrat placebo). Dintre acestea, 186 pacienți au continuat fie în cadrul extensiei, fie în perioada de administrare în regim deschis.

Dintre cei 202 pacienți, 33 (16,3%) au avut boală renală cronică (eGFR inițial <90 ml/min). În perioada dublu-oarbă, doi pacienți (1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim deschis sau în perioada de extensie a studiului, patru pacienți (2,1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim dublu-orb, 13 (7,0%) pacienți au prezentat minimum o reacție adversă. Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsături n=3 (1,6%) și diaree n=2 (1,1%). A apărut o reacție adversă

ADR (diaree) în grupul care a prezentat boală renală cronică. În perioada de administrare în regim deschis, 5,4% pacienți (10/186) au prezentat minimum o reacție adversă. Cea mai frecventă reacție adversă a fost apetitul alimentar scăzut care a fost raportat de doi pacienți (1,1%). Atât în perioada de administrare în regim dublu-orb, cât și în perioada e administrare în regim dechis, hiperkaliemia a fost raportată la câte un pacient pentru fiecare perioadă. Nu au existat cazuri de hipotensiune arterială sau amețeli nici în perioada de administrare în regim dublu-orb, nici în perioada de administrare în regim deschis.

Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu boală renală cronică preexistentă. Riscul apariției hiperkaliemiei este mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani comparativ cu copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Profilul de siguranţă constatat în cadrul studiilor clinice controlate efectuate la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă este diferit faţă de profilul de siguranţă general observat la pacienţii hipertensivi. Acest lucru poate avea legătură cu patologia preexistentă a pacienţilor. RA care au apărut la pacienţii adulţi post-infarct miocardic şi/sau cu insuficienţă cardiacă sunt prezentate mai jos:

▪ Post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (studiate numai la pacienţi adulţi)

Cu frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută Hipersensibilitate, incluzând boala serului

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a potasemiei, hiponatremie

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente Vertij

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Mai puţin frecvente Tuse

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a valorilor testelor funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Frecvente Insuficienţă renală şi disfuncţie renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creştere a creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creştere a uremiei

Mai puţin frecvente Astenie, oboseală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul cu Diovan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate duce la alterarea stării de conştienţă, colaps circulator şi/sau şoc.

Măsurile terapeutice depind de intervalul de timp scurs de la ingerare şi de tipul şi severitatea simptomelor, de primă importanţă fiind stabilizarea parametrilor circulatorii.

Dacă apare hipotensiunea arterială, pacientul trebuie poziţionat cu faţa în sus, culcat pe spate şi trebuie efectuată corecţia volemică necesară.

Eliminarea valsartanului prin hemodializă este improbabilă.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II, codul ATC: C09CA03

Valsartanul administrat oral este un antagonist activ, puternic şi specific al receptorilor angiotensinei II (Ang II). El acţionează selectiv asupra subtipului de receptori AT1, care determină efectele cunoscute ale angiotensinei II. După blocarea receptorilor AT1 de către valsartan, concentraţiile plasmatice crescute de Ang II pot stimula receptorii AT2 neblocaţi, ceea ce pare să contrabalanseze efectul asupra receptorilor AT1. Valsartanul nu prezintă nicio activitate de tip agonist parţial asupra receptorilor AT1 şi are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20000 de ori) pentru receptorii AT1 decât pentru receptorii AT2. Conform datelor cunoscute, valsartanul nu se leagă de şi nu blochează receptorii altor hormoni sau canalele ionice cunoscute ca având rol important în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA (cunoscută şi sub numele de kininază II), care converteşte Ang I la Ang II şi degradează bradikinina. Întrucât nu există niciun efect asupra ECA şi nicio potenţare a bradikininei sau substanţei P, este improbabil ca antagoniştii angiotensinei II să fie asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei neproductive a fost semnificativ mai mică (p < 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6% comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu antecedente de tuse neproductivă în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre pacienţii trataţi cu valsartan şi 19,0% dintre cei trataţi un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA (p <0,05).

Hipertensiune arterială (numai 80 mg, 160 mg)

Administrarea Diovan la pacienţii hipertensivi a determinat scăderea tensiunii arteriale, fără modificarea frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei doze orale unice, efectul antihipertensiv începe în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a valorilor tensiunii arteriale este obţinută după 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă pe o perioadă de 24 ore după administrare. După administrarea de doze repetate, efectul antihipertensiv devine prezent în mod substanţial în decurs de 2 săptămâni, iar efectele maxime se obţin în decurs de 4 săptămâni şi se menţin în cazul tratamentului pe termen lung.

În cazul asocierii cu hidroclorotiazidă, se realizează o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu Diovan nu a fost asociată cu fenomene de rebound ale hipertensiunii arteriale sau cu alte evenimente clinice adverse.

La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi microalbuminurie, s-a constatat că valsartanul reduce excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a comparat administrarea de valsartan (80-160 mg o dată pe zi) cu administrarea de amlodipină (5-10 mg o dată pe zi) în ceea ce priveşte reducerea excreţiei urinare de albumină (EUA) la 332 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 (vârsta medie: 58 de ani; 265 de bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipină: 55,4 µg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţia renală păstrată (creatininemia <120 µmol/l). După 24 de săptămâni, EUA a fost redusă (p<0,001) cu 42% (-24,2 µg/min; IÎ 95% : între -40,4 şi -19,1) prin administrarea de valsartan şi cu aproximativ 3% (-1,7 µg/min; IÎ 95%: între -5,6 şi 14,9) în cazul administrării de amlodipină, cu toate că ratele de reducere a valorilor tensiunii arteriale au fost similare în cele două grupuri.

Studiul Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examinat în mod suplimentar eficacitatea valsartanului în reducerea EUA la 391 de pacienţi hipertensivi (TA = 150/88 mmHg) cu diabet zaharat de tip 2, albuminurie (valoarea medie = 102 µg/min; 20-700 µg/min) şi cu funcţia renală păstrată (valoarea medie a creatininei serice = 80 µmol/l). Pacienţii au fost randomizaţi în grupuri pentru administrarea uneia dintre cele trei doze de valsartan (160, 320 şi 640 mg o dată pe zi) şi trataţi timp de 30 de săptămâni. Scopul studiului a fost să determine doza de valsartan optimă pentru reducerea

EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2. După 30 de săptămâni, scăderea procentuală a

EUA faţă de momentul iniţial a fost semnificativă, de 36% pentru doza de valsartan 160 mg (IÎ 95%:

între 22 şi 47%) şi de 44% pentru doza de valsartan 320 mg (IÎ 95%: între 31 şi 54%). S-a concluzionat că o doză de valsartan de 160-320 mg generează reduceri semnificative clinic ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2.

Infarct miocardic recent (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Studiul VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) a fost un studiu randomizat, controlat, multinaţional, dublu orb, în care au fost incluşi 14703 de pacienţi cu infarct miocardic acut şi cu semne, simptome sau elemente radiologice de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau dovezi de disfuncţie sistolică a ventriculului stâng (manifestate ca fracţie de ejecţie ≤40%, determinată prin ventriculografie cu radionuclid sau FE ≤35% determinată prin ecocardiografie sau angiografie de contrast ventriculară). Pacienţii au fost randomizaţi, în intervalul dintre 12 ore până la 10 zile de la instalarea simptomelor de infarct miocardic, în grupuri cărora li s-a administrat valsartan, captopril sau ambele. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final principal de evaluare a fost perioada de timp până la deces, indiferent de cauză.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii după infarctul miocardic, indiferent de cauză. Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară în cazul administrării valsartanului (19,9%), captoprilului (19,5%) şi asocierii valsartan şi captopril (19,3%). Asocierea de valsartan şi captopril nu a adus beneficii terapeutice suplimentare faţă de administrarea captoprilului în monoterapie. Nu a existat diferenţă între valsartan şi captopril în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză, pe criterii de vârstă, sex, rasă, tratamente de fond sau patologie asociată. De asemenea, valsartanul a fost eficace în ceea ce priveşte prelungirea perioadei de timp până la mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reducerea incidenţei acesteia, reducerea spitalizării din cauza insuficienţei cardiace, recurenţei infarctului miocardic, resuscitării stopului cardiac şi accidentului vascular cerebral non-letal (criteriu final de evaluare secundar combinat).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor trataţi în condiţii de post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, a fost observată dublarea valorii creatininei serice la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 3,4% dintre cei trataţi cu captopril. Întreruperea tratmentului ca urmare a diferitelor tipuri de disfuncţie renală a intervenit la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre cei trataţi cu valsartan plus captopril şi la 0,8% dintre cei trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor post-infarct miocardic trebuie să includă o evaluare a funcţiei renale.

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte mortalitatea indiferent de cauză ori mortalitatea sau morbiditatea cardiovasculară atunci când au fost administrate beta-blocante concomitent cu asocierea valsartan plus captopril, cu valsartan în monoterapie sau cu captopril în monoterapie. Indiferent de tratamentul medicamentos studiat, mortalitatea a fost mai mică la grupul de pacienţi la care s-a administrat beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul terapeutic cunoscut al beta-blocantelor la această populaţie s-a menţinut în cadrul acestui studiu clinic.

Insuficienţă cardiacă (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

Val-HeFT a fost un studiu clinic randomizat, controlat, multinaţional care a comparat efectul valsartanului cu cel al placebo în ceea ce priveşte morbiditatea şi mortalitatea şi a fost efectuat la 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasele NYHA II (62%), III (36%) şi IV (2%), care utilizau tratament convenţional şi prezentau o valoare a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <40% şi diametru diastolic intern al ventriculului stâng (DDIVS) >2,9 cm/m2. Tratamentul de bază a inclus inhibitori ai ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Durata medie de urmărire în cadrul studiului a fost de aproape doi ani. Valoarea medie a dozei zilnice de Diovan utilizate în studiul clinic Val-HeFT a fost de 254 mg. Studiul a avut două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea indiferent de cauză (perioada de timp până la deces) şi criteriul de evaluare combinat reprezentat de mortalitate plus morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (perioada până la primul eveniment morbid) definită ca deces, moarte subită cu resuscitare, spitalizare din cauza insuficienţei cardiace sau administrarea intravenoasă de medicamente inotrope sau vasodilatatoare timp de patru ore sau mai mult, fără spitalizare.

Mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (19,7%) şi placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reprezentat de o reducere cu 27,5% (IÎ 95%: între 17 şi 37%) a riscului privind timpul până la prima spitalizare cauzată de insuficienţa cardiacă (13,9% comparativ cu 18,5%). Rezultatele par să fie în favoarea placebo (în ceea ce priveşte criteriul compus din mortalitate şi morbiditate rezultatele au fost de 21,9% pentru placebo comparativ cu 25,4% pentru valsartan) la acei pacienţi cărora li s-a administrat tripla asociere dintre un inhibitor ECA, un beta-blocant şi valsartan.

Cele mai mari beneficii din punct de vedere al morbidităţii au fost înregistrate într-un subgrup de pacienţi la care nu s-a administrat un inhibitor ECA (n=366). În acest subgrup, mortalitatea indiferent de cauză a fost semnificativ redusă în cazul administrării de valsartan comparativ cu administrarea placebo, cu 33% (IÎ 95%: între -6% şi 58%) (17,3% pentru valsartan faţă de 27,1% pentru placebo) iar riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 44% (24,9% pentru valsartan faţă de 42,5% pentru placebo).

La pacienţii trataţi cu un inhibitor ECA, schema terapeutică neincluzând un beta-blocant, mortalitatea indiferent de cauză a fost similară (p=NS) în cazul administrării valsartanului (21,8%) şi placebo (22,5%). Riscul compus reprezentat de mortalitate şi morbiditate a fost redus semnificativ, cu 18,3% (IÎ 95%: între 8% şi 28%), pentru valsartan comparativ cu placebo (31,0% faţă de 36,3%).

În populaţia totală a studiului Vat-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au prezentat o ameliorare semnificativă a clasei NYHA, precum şi a semnelor şi simptomelor insuficienţei cardiace, ce includ dispnee, oboseală, edeme şi raluri, comparativ cu placebo. Pacienţii trataţi cu valsartan au avut o calitate mai bună a vieţii, demonstrată prin modificarea scorului Minnesota Living with Heart Failure

Quality of Life, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia, comparativ cu placebo.

Fracţia de ejecţie a crescut semnificativ iar DDIVS s-a redus semnificativ, de la momentul iniţial al studiului până la încheierea acestuia la pacienţii trataţi cu valsartan comparativ cu cei la care s-a administrat placebo.Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanți ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii clinice randomizate, dublu-orb, efectuate la 561 pacienţi copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani şi la 165 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani. Tulburările renale şi urinare şi obezitatea au fost condiţiile medicale preexistente cele mai frecvente, care este posibil să fi contribuit la apariţia hipertensiunii arteriale la copiii incluşi în aceste studii.

Experienţa clinică la copii cu vârsta de 6 ani şi peste

Într-un studiu clinic efectuat la 261 de pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, pacienţilor cu o greutate <35 kg li s-a administrat zilnic valsartan sub formă de comprimate, în doze de 10, 40 sau 80 mg (doze mici, medii şi mari), iar pacienţilor cu o greutate ≥35 kg li s-a administrat zilnic valsartan sub formă de comprimate, în doze de 20, 80 şi 160 mg (doze mici, medii şi mari). La finalul a 2 săptămâni, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, într-un mod dependent de doză. Per total, cele trei valori de doze de valsartan (mici, medii şi mari) au redus în mod semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, respectiv 12 mm Hg faţă de momentul iniţial. Pacienţii au fost re-randomizaţi, fie pentru a li se administra aceeaşi doză de valsartan, fie pentru a trece la administrarea de placebo. La pacienţii cărora li s-au administrat în continuare doze medii şi mari de valsartan, tensiunea sistolică de bază a fost cu -4 şi -7 mm Hg mai mică decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cărora li s-a administrat o doză mică de valsartan, tensiunea arterială sistolică de bază a fost similară cu cea observată la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză a fost consecvent la toate subgrupele demografice.

Într-un al doilea studiu clinic efectuat la 300 pacienţi hipertensivi, copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi sub 18 ani, pacienţii eligibili au fost randomizaţi pentru a li se administra valsartan sau enalapril sub formă de comprimate, timp de 12 săptămâni. Copiilor cu greutatea cuprinsă între ≥18 kg şi <35 kg li s-a administrat valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; celor cu greutatea cuprinsă între ≥35 kg şi <80 kg li s-a administrat valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; celor cu greutatea ≥80 kg li s-a administrat valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Scăderea tensiunii sistolice a fost comparabilă la pacienţii cărora li s-au administrat valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mm Hg) (valoare p non-inferioritate <0,0001). Au fost observate rezultate consecvente pentru tensiunea arterială diastolică, cu reduceri de 9,1 mmHg şi de 8,5 mmHg la administrarea de valsartan, respectiv enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic, deschis, care a implicat 150 pacienți hipertensivi, copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, un procentaj de pacienți eligibili (TA sistolică ≥95% având în vedere vârsta, sexul și înălțimea) a administrat valsartan timp de 18 luni pentru evaluarea siguranței și tolerabilității. Dintre cei 150 pacienți care au participat la acest studiu, 41 pacienți au administrat concomitent și medicație antihipertensivă. Pacienții au primit doze în funcție de categoriile de greutate corporală pentru dozele inițiale și de întreținere. Pacienții cu greutate corporală >18 - < 35 kg, ≥35 - <80 kg și ≥ 80 - < 160 kg au administrat 40 mg, 80 mg și 160 mg. Dozele au fost crescute până la 80 mg, 160 mg, respectiv 320 mg după o săptămână. O jumătate dintre pacienții înrolați (50,0%, n=75) au prezentat boală renală cronică, 29,3% (44) dintre pacienți având boală renală cronică stadiul 2 (GFR 60 - 89 ml/min și 1,73m2) sau stadiu 3 (GFR 30-59 ml/min și 1,73m2). Scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoarea inițială 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu boală renală cronică (valoare inițială 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără boală renală cronică (valoare inițială 135,1 mmHg). Procentajul de pacienți care au obținut control total al TA (TA sistolică și diastolică <95%) a fost ușor mai mare în grupul de pacienți cu boală renală cronică (79,5%) comparativ cu grupul de pacienți fără boală renală cronică (72,2%).

Experienţa clinică la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 5 ani În aceste studii nu au fost incluşi copii cu vârsta sub 1 an.

În primul studiu, efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză, dar în al doilea studiu, efectuat la 75 pacienți, dozele mai mari de valsartan au fost asociate cu reduceri mai mari ale tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale MSBP/MDBP și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu Diovan la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct miocardic recent. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

După administrarea orală a valsartanului în monoterapie, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în 2 - 4 ore de la administrarea de comprimate şi în 1-2 ore după administrarea sub formă de soluţie.

Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul administrării de comprimate şi de 39% în cazul administrării sub formă de soluţie. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție comparativ cu comprimatele.

Administrarea împreună cu alimentele scade expunerea la valsartan (exprimată prin ASC) cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi după aproximativ 8 ore de la administrarea dozei concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupul cu administrare în condiţii de repaus alimentar şi la cel cu administrare împreună cu alimente.

Totuşi, această scădere a ASC nu este însoţită de reducerea semnificativă clinic a efectului terapeutic şi, prin urmare, administrarea valsartanului poate să se facă însoţită sau nu de alimente.

La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie al valsartanului după administrarea intravenoasă este de aproximativ 17 litri, indicând faptul că acesta nu se distribuie la nivel tisular într-o proporţie importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97%), îndeosebi de albuminele plasmatice.

Biotransformarea valsartanului nu se face într-o proporţie mare, întrucât numai aproximativ 20% din doză este recuperată sub formă de metaboliţi. Au fost identificate în plasmă concentraţii mici ale unui metabolit hidroxilat (mai puţin de 10% din ASC pentru valsartan). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Valsartanul se caracterizează printr-o cinetică multiexponenţială a metabolizării (t½α <1 oră şi t½ß de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat în principal prin excreţie biliară în materiile fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în cea mai mare parte sub formă nemodificată. În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului este de 6 ore.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă (40 mg, 80 mg şi 160 mg)

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, timpul mediu până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare ale valsartanului sunt similare cu cele observate la voluntarii sănătoşi. Valorile ASC şi Cmax ale valsartanului cresc aproape proporţional cu creşterea dozei în intervalul de doze terapeutice (între 40 şi 160 mg de 2 ori pe zi). Media factorului de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrarea orală este de aproximativ 4,5 l/oră. În cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă, vârsta nu influenţează clearance-ul aparent.

La unii subiecţi vârstnici s-au observat expuneri sistemice la valsartan întrucâtva mai mari decât la subiecţii tineri; totuşi, acest lucru nu s-a dovedit să aibă o semnificaţie clinică.

După cum era de aşteptat pentru un medicament cu un clearance-ul renal de numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu s-a constatat nicio corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >10 ml/min). În prezent, nu există experienţă privind utilizarea în condiţii de siguranţă la pacienţii cu un clearance al creatininei <10 ml/min şi la cei care efectuează şedinţe de dializă şi, ca urmare, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie eliminat prin dializă.

Aproximativ 70% din doza absorbită este eliminată prin bilă, în principal sub formă nemodificată.

Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată s-a constatat o dublare a expunerii (ASC), comparativ cu subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Diovan nu a fost studiat la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 și pct. 4.4).

Într-un studiu efectuat la 26 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 16 ani) cărora li s-a administrat o doză unică de valsartan sub formă de suspensie (doza medie:

0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost comparabil în intervalul de vârstă cuprins între 1 şi 16 ani şi similar celui al adulţilor cărora li s-a administrat aceeaşi formă farmaceutică (vezi informațiile privind absorbția la pct. 5.2).

Administrarea la copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la copii şi adolescenţi care efectuează şedinţe de dializă nu a fost studiată, aşadar, valsartanul nu este recomandat la aceşti pacienţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii copii şi adolescenţi cu clearance-ul creatininei >30 ml/min. Funcţia renală şi concentraţia plasmatică de potasiu trebuie monitorizate cu atenţie (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6).

Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile non-clinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, hemoglobina, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze echivalente, modificările au fost similare dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie însoţită de creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset.La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

La şobolanii nou-născuţi/pui (cu vârsta cuprinsă între ziua 7 postnatală şi ziua 70 postnatală) administrarea orală de doze zilnice de valsartan de 1 mg/kg şi zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la pacienţii copii şi adolescenţi de 4 mg/kg şi zi cu expunere sistemică) a avut consecinţe renale persistente şi ireversibile. Aceste efecte menţionate mai sus constituie un efect farmacologic anticipat exagerat al inhibitorilor ECA şi antagoniştilor angiotensinei II; astfel de efecte sunt observate dacă şobolanii sunt trataţi în primele 13 zile de viaţă. La om, această perioadă coincide cu cele 36 de săptămâni de sarcină care, ocazional, se poate prelungi până la 44 de săptămâni de la concepţie. Şobolanilor pui incluşi în studiul efectuat cu valsartan li s-au administrat doze până în ziua 70, iar efectele asupra maturizării renale (4-6 săptămâni postnatale) nu pot fi excluse. Maturizarea funcţiei renale este un proces continuu în primul an de viaţă la om. În consecinţă, nu poate fi exclusă o relevanţă clinică la copii <1 an, în timp ce datele preclinice nu ridică probleme de siguranţă la administrarea la copii cu vârsta peste 1 an.

Celuloză microcristalină

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Diovan 40 mg

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fier (E172)

Diovan 80 mg

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Diovan 160 mg

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al sau PVC-PVDC/Al

Cutii care conţin: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 comprimate filmate

Blistere cu calendar din PVC-PE-PVDC/Al sau PVC-PVDC/Al

Cutii care conţin: 14, 28, 56, 98, 280 comprimate filmate

Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din PVC-PE-PVDC/Al sau PVC-PVDC/Al

Cutii care conţin: 56x1, 98x1, 280x1 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

3945/2011/01-30 3946/2011/01-30 3947/2011/01-30

Reînnoirea autorizaţiei - Noiembrie 2011

Octombrie 2024