COMIRNATY COVID-19 VACCIN prospect medicament 10mcg/doza x195 concentrat pentru dispersie injectabilă BIONT

Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă

Vaccin de tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

Acesta este un flacon multidoză cu capac fără filet, de culoare portocalie și trebuie diluat înainte de utilizare.

După diluare, un flacon (1,3 ml) conține 10 doze a câte 0,2 ml, vezi pct. 4.2 și 6.6.

O doză (0,2 ml) conține 10 micrograme de tozinameran, un vaccin de tip ARNm COVID-19 (înglobat în nanoparticule lipidice).

Tozinameranul este un ARN mesager (ARNm) monocatenar cu capăt 5', produs prin utilizarea unei transcripții in vitro acelulare, de la modele de ADN corespunzătoare, cu codificarea proteinei S (spike) virale a SARS-CoV-2.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru dispersie injectabilă (concentrat steril).

Vaccinul este o dispersie congelată, de culoare albă până la aproape albă (pH: 6,9-7,9).

Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă este indicat pentru imunizare activă pentru prevenirea bolii COVID-19 cauzate de SARS-CoV-2, la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani.

Utilizarea acestui vaccin trebuie să țină cont de recomandările oficiale.

Comirnaty 10 micrograme/doză se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei scheme primare de vaccinare cu 2 doze (a câte 0,2 ml). Se recomandă ca a doua doză să fie administrată la interval de 3 săptămâni după prima doză (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Persoanelor imunocompromise sever li se poate administra intramuscular a treia doză din schema primară la interval de cel puțin 28 zile după a doua doză (vezi pct. 4.4).

Dacă un copil împlinește 12 ani în perioada dintre administrarea dozelor din cadrul schemei de vaccinare primară, trebuie să finalizeze schema de vaccinare cu aceeași valoare a dozei, de 10 micrograme.

La copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se poate administra intramuscular o doză rapel de

Comirnaty 10 micrograme la cel puțin 6 luni după schema primară.

Interschimbabilitatea Comirnaty cu vaccinuri împotriva bolii COVID-19 de la alți fabricanți pentru completarea schemei primare nu a fost stabilită. Persoanelor cărora li s-a administrat o doză de Comirnaty trebuie să li se administreze în continuare Comirnaty pentru completarea schemei primare.

Pentru persoane cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani este disponibilă o formulă pediatrică. Pentru detalii vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

Siguranța și eficacitatea Comirnaty la sugari cu vârsta sub 6 luni nu au fost încă stabilite.

Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă trebuie administrat intramuscular după diluare (vezi pct. 6.6).

După diluare, flacoanele de Comirnaty conțin 10 doze de vaccin, a câte 0,2 ml. Pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri. Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon. Indiferent de tipul de seringă și de ac:

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,2 ml de vaccin. * În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,2 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate. * Excesul de vaccin din mai multe flacoane nu trebuie cumulat.

Locul preferat este mușchiul deltoid, în partea superioară a brațului.

Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.

Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri sau medicamente în aceeași seringă.

Pentru măsurile de precauție care trebuie luate înainte de administrarea vaccinului, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind decongelarea, manipularea și eliminarea vaccinului, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Au fost raportate evenimente de anafilaxie. Trebuie să fie întotdeauna disponibile un tratament medical și o supraveghere adecvate, în caz de reacție de tip anafilactic după administrarea vaccinului.

Se recomandă monitorizarea atentă timp de cel puțin 15 minute după vaccinare. Persoanelor care au manifestat anafilaxie după o doză anterioară de Comirnaty nu trebuie să li se administreze încă o doză de vaccin.

După vaccinarea cu Comirnaty există un risc crescut de miocardită și pericardită. Aceste afecțiuni se pot dezvolta în doar câteva zile după vaccinare și, în principal, au apărut în decurs de 14 zile, fiind observate mai frecvent după a doua administrare a vaccinului și mai frecvent la persoane de sex masculin mai tinere. Datele disponibile sugerează că evoluția miocarditei și pericarditei după vaccinare nu este diferită de cea a miocarditei sau pericarditei, în general (vezi pct. 4.8).

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie atenți la semnele și simptomele de miocardită și pericardită. Persoanele vaccinate (inclusiv părinții sau aparținătorii) trebuie instruite să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă simptome care indică miocardită sau pericardită, cum ar fi dureri toracice (acute și persistente), dispnee sau palpitații după vaccinare.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare ghidurile de specialitate și/sau să solicite consult de specialitate pentru diagnosticarea și tratarea acestei afecțiuni.

În asociere cu procesul de vaccinare în sine pot surveni reacții asociate cu anxietatea, incluzând reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții asociate stresului (de exemplu amețeală, palpitații, creșteri ale frecvenței cardiace, modificări ale tensiunii arteriale, parestezie, hipoestezie și transpirații). Reacțiile legate de stres sunt temporare și se remit de la sine. Persoanele trebuie sfătuite să aducă la cunoștința furnizorului vaccinării simptomele respective, pentru a fi evaluate. Este importantă luarea măsurilor de precauție, pentru evitarea leziunilor cauzate de leșin.

Vaccinarea trebuie amânată la persoanele cu boală acută severă, însoțită de febră sau cu infecție acută.

Prezența unei infecții minore și/sau a febrei scăzute nu constituie un motiv de amânare a vaccinării.

În mod similar altor injecții intramusculare, vaccinul trebuie administrat cu prudență persoanelor cărora li se administrează tratament anticoagulant sau celor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare (de exemplu hemofilie), întrucât în urma administrării intramusculare la aceste persoane pot să apară hemoragii sau echimoze.

Eficacitatea și siguranța vaccinului nu au fost evaluate la persoane imunocompromise, inclusiv cele cărora li se administrează tratament imunosupresor. Eficacitatea Comirnaty poate fi diminuată la persoanele imunocompromise.

Recomandarea de a lua în considerare administrarea celei de a treia doze la persoanele imunocompromise sever se bazează pe dovezile serologice limitate, provenite dintr-o serie de cazuri din literatura de specialitate elaborată în urma abordării terapeutice a pacienților adulți cu imunocompromitere iatrogenă după transplant de organ solid (vezi pct. 4.2).

Durata protecției oferite de vaccin este necunoscută și este încă în curs de a fi determinată prin studii clinice aflate în desfășurare.

La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu Comirnaty să nu le ofere protecție tuturor persoanelor vaccinate. Este posibil ca persoanele să nu fie pe deplin protejate înainte de 7 zile după a doua doză de vaccin.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Administrarea Comirnaty concomitent cu alte vaccinuri nu a fost studiată.

O cantitate mare de date observaționale provenite de la femei gravide vaccinate cu Comirnaty în al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au evidențiat o creștere a rezultatelor adverse cu privire la sarcină. Deși datele despre rezultatele cu privire la sarcină după vaccinarea în primul trimestru sunt limitate în prezent, nu s-a observat niciun risc crescut de avort. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Comirnaty poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la Comirnaty a femeilor care alăptează este neglijabilă. Datele observaționale provenite de la femei care au alăptat după vaccinare nu au evidențiat un risc de reacții adverse la nou-născuții/sugarii alăptați. Comirnaty poate fi utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Comirnaty nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este posibil ca unele dintre reacțiile menționate la pct. 4.8 să afecteze temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după 2 doze

În Studiul 3, s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty 10 µg unui număr total de 3 109 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 1 538 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. La momentul analizei din faza 2/3 a Studiului 3, cu date până la data limită de închidere a bazei de date, 20 mai 2022, 2 206 copii (1 481 în grupul la care s-a administrat Comirnaty 10 µg și 725 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de cel puțin ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo. Evaluarea siguranței în Studiul 3 este în curs de desfășurare.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), oboseală (>50%), cefalee (>30%), eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (≥20%), mialgie, frisoane și diaree (>10%).

Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după doza rapel

În cadrul unui subset din Studiul 3, unui număr total de 401 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani s-

a administrat o doză rapel de Comirnaty 10 µg, la cel puțin 5 luni (interval cuprins între 5 și 9 luni) după finalizarea schemei primare de vaccinare. Analiza subsetului din Studiul 3 de fază 2/3 se bazează pe date colectate până la data limită de închidere a bazei de date, 22 martie 2022 (perioadă mediană de monitorizare de 1,3 luni).

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după schema primară de vaccinare. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>70%), fatigabilitate (>40%), cefalee (>30%), mialgie, frisoane, eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (>10%).

În cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2260 adolescenți (1131 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 1129 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze. Evaluarea siguranței în Studiul 2 este în curs de desfășurare.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).

În Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty 30 µg unui număr total de 22026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de Comirnaty unui număr total de 20519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.

La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25651 (58,2%) participanți (13031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7704 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 7407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5213 din grupul la care s-a administrat placebo).

La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.

Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.

Participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după doza rapel

Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 8,3 luni (interval: 1,1-8,5 luni) și 301 participanți au fost monitorizați timp de ≥6 luni după doza rapel, până la data limită (22 noiembrie 2021).

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).

În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5081 participanți) sau placebo (5044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,8 luni (interval: 0,3-7,5 luni) după doza rapel în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la data limită (8 februarie 2022). Dintre aceștia, 81 participanți (895 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 386 din grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după doza rapel de Comirnaty. Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.

În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță (vezi pct. 5.1).

Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 5 ani, sub formă de tabel Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență:

Foarte frecvente (≤1/10),

Frecvente (≤1/100 și <1/10),

Mai puțin frecvente (≤1/1000 și <1/100),

Rare (≤1/10000 și <1/1000),

Foarte rare (<1/10000),

Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice efectuate cu Comirnaty și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 5 ani Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/10000 (<1/10000) frecvență sisteme și (≥1/10) <1/10) (≥1/1000 și și necunoscut organe <1/100) <1/1000) ă (care nu poate fi estimată din datele disponibile) Tulburări Limfadenopatiea hematologic

e și limfatice

Tulburări ale Reacții de Anafilaxie sistemului hipersensibilitate imunitar (de exemplu

erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarieb, angioedemb) Tulburări Scăderea metabolice apetitului și de nutriție alimentar

Tulburări Insomnie psihice

Tulburări ale Cefalee Amețealăd; Paralizie Parestezied; sistemului Letargie facială Hipoestezied nervos periferică

acutăc Tulburări Miocardităd; cardiace Pericardităd

Tulburări Diareed Greață; gastro- vărsăturid intestinale

Afecțiuni Hiperhidroză; Eritem cutanate și transpirații polimorfd ale nocturne țesutului subcutanat

Tulburări Artralgie; Durere la nivelul musculo- Mialgie extremitățilore scheletice și ale țesutului conjunctiv

Tulburări ale Cu frecvență aparatului necunoscută: genital și Sângerare sânului menstruală

abundentăi Tulburări Durere la Eritem la Astenie; Tumefiere generale și nivelul nivelul stare generală de extinsă la la nivelul locului de locului de rău; prurit la nivelul locului de administrare a administrare nivelul locului de membrului administrare injecției; a injecțieih administrare a vaccinatd; Fatigabilitate; injecției Tumefiere

Frisoane; la nivelul

Febrăf; fețeig

Tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției

a. S-a observat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei la participanții cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani din Studiul 3 (2,5% comparativ cu 0,7%) și la participanții cu vârsta de 16 ani și peste din Studiul 4 (2,8% comparativ cu 0,4%) cărora li s-a administrat o doză rapel comparativ cu participanții cărora li s-au administrat 2 doze.

b. Categoria de frecvență pentru urticarie și angioedem a fost 'rare”.

c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de

14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.

d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării.

e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul.

f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s- au administrat anterior injecții de tip umplere dermică. h. Eritemul la nivelul locului de administrare a injecției a survenit cu o frecvență mai mare (foarte frecvente) la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. i. Majoritatea cazurilor par a fi de tip non - grave și temporare.

Riscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).

Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95% 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,56 (IÎ 95% 0,37-0,74) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.

Date limitate indică faptul că riscul de miocardită și pericardită în urma vaccinării cu Comirnaty pare mai scăzut la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani decât la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V și să includă seria/lotul, dacă sunt disponibile.

Sunt disponibile date privind supradozajul de la 52 participanți incluși în studiul clinic cărora, din cauza unei erori de diluare, li s-au administrat 58 micrograme de Comirnaty. Persoanele vaccinate nu au raportat o creștere a reactogenității sau a reacțiilor adverse.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea funcțiilor vitale și, posibil, administrarea unui tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, alte vaccinuri virale, codul ATC: J07BX03

ARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.

Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).

În etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1. S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.

Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).

La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală

COVID-19 simptomatică timp de 2214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.

Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).

Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=18198 Na=18325 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e

Toți participanții 8 162 95,0

2,214 (17411) 2,222 (17511) (90,0; 97,9) 16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13549) 1,710 (13618) (89,6; 98,1) 65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9) 65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1; 99,8) 75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0) Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.] * Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS- CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.

Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală

COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.

Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu

SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Na=20998 Na=21096 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e)

Toți participanțiif 77 850 91,3

6,247 (20712) 6,003 (20713) (89,0; 93,2) 16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15519) 4,654 (15515) (87,9; 92,7) 65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8) 65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9) 75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9) Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și

Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip

ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.

Analizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.

Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 4), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.

Tabelul 4: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu

sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după

Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo

Vaccin de tip

ARNm COVID-19 Placebo

Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)

După doza 1d 1 30 96,7

8,439e (22505) 8,288e (22435) (80,3; 99,9) La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21649) 6,404g (21730) (70,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:

* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);

* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];

* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);

* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă; * Internare într-o secție de terapie intensivă;

* Deces.

a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare.

d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de

tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.

e. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.

f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.

g. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze

În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de >2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 1005 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 1119 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 1110 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 1057 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 1030 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 1119 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 1109 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).

În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).

Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.

Eficacitate și imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după 2 doze

Studiul 3 este un studiu de fază 1/2/3 compus dintr-o porțiune de stabilire a dozei de vaccin, în regim deschis (Faza 1) și o porțiune multicentrică, multinațională, randomizată, controlată cu placebo - soluție salină, de evaluare a eficacității în regim orb pentru observator (Faza 2/3) în care au fost înrolați participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. A doua doză a fost administrată la majoritatea persoanelor randomizate cărora li s-a administrat vaccin (94,4%) la 19 zile până la 23 zile după Doza 1.

Rezultatele descriptive inițiale privind eficacitatea vaccinului la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 5. La participanții cu dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 nu au fost observate cazuri de COVID-19, atât în grupul la care s-a administrat vaccinul, cât și în grupul la care s-a administrat placebo.

Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

doza 2: fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 2 - Faza 2/3 - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității alcătuită din copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 * Placebo

Vaccin de tip ARNm COVID-19 Na=663

10 µg/doză cazuri Na=1305 n1b cazuri Timp de Eficacitatea

n1b monitorizarec vaccinului % Timp de monitorizarec (n2d) (n2d) (IÎ 95%)

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 16 90,7 5 și 11 ani 0,322 (1273) 0,159 (637) (67,7; 98,3)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (TAAN) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat.

b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.

c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții

din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.

Au fost efectuate analize de eficacitate, orientate pe ipoteza prespecificată, cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei de eficacitate a Studiului 3 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară, au fost confirmate 10 cazuri în grupul cu 2 703 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 348 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 88,2% (interval de încredere 95%: 76,2; 94,7) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Delta. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 12 cazuri în grupul cu 3 018 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 511 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală pentru eficacitate este 85,7% (interval de încredere 95%: 72,4; 93,2).

În Studiul 3, o analiză a titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după doza 2, efectuată la un subset de participanți selectați în mod aleatoriu, a demonstrat eficacitatea prin corelarea răspunsurilor imune ale copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) în partea de Fază 2/3 a Studiului 3 cu cele ale participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani în partea de Fază 2/3 a Studiului 2 care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, cu îndeplinirea criteriilor prespecificate de corelare imunologică, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența dintre răspunsurile serologice, unde răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a SARS-CoV-2 NT50 față de momentul inițial (înainte de doza 1).

RMG al SARS-CoV-2 NT50 la 1 lună după doza 2 la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani), comparativ cu cel observat la adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani a fost de 1,04 (IÎ 95% bilateral: 0,93; 1,18). Dintre participanții fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, 99,2% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 99,2% dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani au prezentat un răspuns serologic la 1 lună după doza 2. Diferența dintre procentele de participanți care au prezentat un răspuns serologic în cele 2 grupe de vârstă (copii - adolescenți și adulți tineri) a fost de 0,0% (IÎ 95% bilateral: -2,0%; 2,2%). Aceste informații sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Rezumatul raportului mediei geometrice pentru titrul de anticorpi neutralizanți 50% și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic - comparare între grupul copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (Studiul 3) cu grupul participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) - participanți fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza 2 -subset de corelare imunologică - Faza 2/3 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Vaccin de tip ARNm COVID-19 10 µg/doză 30 µg/doză

5-11 ani 16-25 ani 5-11 ani/ Na=264 Na=253 16-25 ani

Obiectiv de corelare

imunologică MGTc MGTc RMGd îndeplinite

Momentb (IÎ 95%c) (IÎ 95%c) (IÎ 95%d) (D/N)

Media geometrică a titrurilor de anticorpi 1 lună neutralizanți după doza 1197,6 1146,5 1,04 50%f (MGTc) 2 (1106,1; 1296,6) (1045,5; 1257,2) (0,93; 1,18) D Obiectiv de corelare

Diferență imunologică ng (%) ng (%) %i îndeplinitk

Momentb (IÎ 95%h) (IÎ 95%h) (IÎ 95%j) (D/N)

Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 1 lună neutralizanți după 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0 50%f doza 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) D Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2. Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (recoltare de probe de sânge până la 1 lună după doza 2) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita dozei 1 și la 1 lună după doza 2, SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal] la Vizitele dozei 1 și dozei 2 și rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată la recoltarea de sânge până la 1 lună după doza 2), fără antecedente medicale de COVID-19, au fost incluși în analiză. Notă: răspunsul serologic se definește printr-o creștere ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de doza 1). Dacă valoarea determinată la momentul inițial este sub LIC, un rezultat la analiza post- vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic. a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză înainte de vaccinare și la 1 lună după doza 2. De asemenea, aceste valori reprezintă numitorii utilizați la calculele procentuale ale ratelor de răspuns serologic.

b. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al

titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

e. Corelarea imunologică pe baza MGT se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru

RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.

f. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului

SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina

USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero.

Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

g. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pe baza NT50 la 1 lună după doza 2. h. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. i. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). j. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. k. Corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre răspunsurile serologice este mai mare de -10,0%.

Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel

S-a administrat o doză rapel de Comirnaty unui număr de 401 participanți, selectați în mod aleatoriu, din Studiul 3. Eficacitatea unei doze rapel la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se deduce din imunogenitate. Imunogenitatea acesteia a fost evaluată prin NT50 comparativ cu tulpina de referință de SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizele NT50 la 1 lună după doza rapel în comparație cu NT50 dinainte de doza rapel au demonstrat o creștere substanțială a MGT la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani care nu prezentau dovezi serologice sau virusologice de infecție antecedentă cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2 și doza rapel. Această analiză este prezentată sintetic în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul mediei geometrice a titrurilor - NT50 - participanți fără dovezi de

infecție - faza 2/3 - set de imunogenitate - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Moment de recoltarea

1 lună după doza 1 lună după doza 1 lună după doza 2 rapel/ rapel (nb=67) (nb=96) 1 lună după doza 2 GMTc GMTc RMGd

Analiză (95% CIc) (95% CIc) (IÎ d 95%)

Analiza de neutralizare

SARS-CoV-2 - NT50 2720,9 1253,9 2,17 (titru) (2280,1; 3247,0) (1116,0; 1408,9) (1,76; 2,68)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor; LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2. a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge. b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.

c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și

a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (1 lună după doza rapel minus 1 lună după doza 2) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Nu este cazul.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

La șobolanii cărora li s-a administrat Comirnaty intramuscular (3 doze recomandate la om integrale, o dată pe săptămână, generând concentrații relativ mai crescute la șobolani, din cauza diferențelor de greutate corporală) s-au evidențiat unele edeme și eriteme la nivelul locului de administrare a injecției și creșteri ale numărului de leucocite (incluzând bazofile și eozinofile), fapt ce este în concordanță cu un răspuns inflamator, precum și vacuolizare a hepatocitelor portale, fără dovezi de leziune hepatică. Toate efectele au fost reversibile.

Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau de carcinogenitate. Nu se anticipează potențial genotoxic pentru componentele vaccinului (lipide și ARNm).

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării a fost investigată la șobolan, în cadrul unui studiu combinat de toxicitate asupra fertilității și dezvoltării, în cadrul căruia femelelor de șobolan li s-a administrat Comirnaty intramuscular înainte de montă și în perioada de gestație (li s-au administrat 4 doze recomandate la om integrale, care generează concentrații relativ mai crescute la șobolan, din cauza diferențelor de greutate corporală, în intervalul dintre ziua 21 pre-montă și ziua gestațională 20). Răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 au fost prezente la femelele-mame începând din perioada de dinainte de montă și până la finalul studiului, în ziua postnatală 21, precum și la fetuși și pui. Nu au existat efecte asociate vaccinului asupra fertilității femelelor, sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale sau a puilor. Nu sunt disponibile date cu Comirnaty privind transferul placentar al vaccinului sau excreția în lapte.

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoat) (ALC-0315) 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamidă (ALC-0159) 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC) Colesterol Trometamol Clorhidrat de trometamol Sucroză Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

18 luni, dacă este păstrat la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

Vaccinul va fi primit congelat la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C. La primire, vaccinul congelat poate fi păstrat la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C sau la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C.

În cazul în care sunt păstrate congelate la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C, ambalajele cu 10 flacoane de vaccin pot fi decongelate la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C timp de 4 ore sau flacoanele individuale pot fi decongelate la temperatura camerei (până la 30°C) timp de 30 minute.

10 săptămâni păstrare și transport la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C în cadrul perioadei de valabilitate de 18 luni.

* Atunci când vaccinul este adus la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C spre păstrare, data de expirare actualizată trebuie înscrisă pe cutie, iar vaccinul trebuie utilizat sau eliminat până la data de expirare actualizată. Data de expirare originală trebuie tăiată.

* Dacă vaccinul este primit la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, trebuie păstrat la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C. Data de expirare de pe cutie trebuie actualizată astfel încât să reflecte data de expirare în condiții de păstrare la frigider, iar data de expirare originală trebuie tăiată.

Înainte de utilizare, flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de până la 12 ore la temperaturi cuprinse între 8°C și 30°C.

Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

După decongelare, vaccinul nu trebuie recongelat.

* Datele de stabilitate indică faptul că flaconul nedeschis este stabil timp de până la 10 săptămâni, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între -2°C și 2°C și în cadrul perioadei de păstrare de 10 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C.

* Datele de stabilitate indică faptul că flaconul poate fi păstrat timp de până la 24 ore la temperaturi cuprinse între 8°C și 30°C, inclusiv până la 12 ore după prima perforare.

Aceste informații servesc drept recomandări pentru profesioniștii din domeniul sănătății, numai în eventualitatea unor variații de temperatură temporare.

Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 12 ore, la temperaturi cuprinse între 2°C și 30°C după diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, aceasta incluzând un timp de transport de până la 6 ore. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, exceptând situația în care metoda de diluare înlătură riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la congelator, la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

În timpul perioadei de păstrare, expunerea la lumina din încăpere trebuie redusă la minimum, iar expunerea la lumina solară directă și la radiațiile ultraviolete trebuie evitată.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare și diluare, vezi pct. 6.3.

1,3 ml concentrat pentru dispersie într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare portocalie, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 10 doze, vezi pct. 6.6.

Mărimi de ambalaj: 10 flacoane sau 195 flacoane

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Comirnaty 10 micrograme/doză trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea dispersiei preparate.

VERIFICAREA FLACONULUI DE COMIRNATY 10 MICROGRAME/DOZĂ

CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (COPII CU VÂRSTA CUPRINSĂ

ÎNTRE 5 ȘI 11 ANI) * Se verifică dacă flaconul are un

capac fără filet din plastic de culoare Capac portocalie și un chenar de culoare

portocaliu portocalie în jurul etichetei și dacă denumirea medicamentului este Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

* Dacă flaconul are un capac fără filet După diluare din plastic de culoare portocalie și

un chenar de culoare portocalie și denumirea medicamentului este Comirnaty Original/Omicron

BA.4-5 (5/5 micrograme)/doză concentrat pentru dispersie

injectabilă, consultați Rezumatul 10 µg caracteristicilor produsului pentru formula respectivă.

* Dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare mov, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

* Dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare gri, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 30 micrograme/doză dispersie injectabilă, Comirnaty

Original/Omicron BA.1 (15/15 micrograme)/doză dispersie injectabilă sau Comirnaty

Original/Omicron BA.4-5 (15/15 micrograme)/doză dispersie injectabilă.

* Dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare maro, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 3 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

MANIPULARE ÎNAINTE DE UTILIZARE PENTRU COMIRNATY 10 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (COPII CU

VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 5 ȘI 11 ANI) * Dacă flaconul multidoză se păstrează

congelat, trebuie decongelat înainte de utilizare. Flacoanele congelate A se păstra timp trebuie transferate într-un mediu cu de până la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C

10 săptămâni la pentru a se decongela; decongelarea temperaturi unui ambalaj cu 10 flacoane poate cuprinse între 2°C dura 4 ore. Se va asigura faptul că și 8°C flacoanele sunt complet decongelate înainte de utilizare. * Atunci când flacoanele sunt aduse la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C spre păstrare, data de expirare de pe cutie trebuie actualizată.

* Flacoanele nedeschise pot fi păstrate timp de până la 10 săptămâni la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C; a nu se depăși data de expirare tipărită (EXP).

* Alternativ, flacoanele congelate individuale pot fi decongelate timp de 30 minute la temperaturi de până la 30°C. Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 12 ore la temperaturi de până la 30°C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

AMESTECARE ÎNAINTE DE DILUAREA COMIRNATY 10 MICROGRAME/DOZĂ

CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (COPII CU VÂRSTA CUPRINSĂ

ÎNTRE 5 ȘI 11 ANI)

* Flaconul trebuie lăsat să se decongeleze, pentru a ajunge la temperatura camerei, și trebuie răsturnat ușor de 10 ori, înainte de diluare. A nu se agita.

* Înainte de diluare, dispersia decongelată poate conține particule amorfe, opace, de culoare albă până la aproape albă.

Ușor de 10 ori

DILUAREA COMIRNATY 10 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE

INJECTABILĂ (COPII CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 5 ȘI 11 ANI) * Vaccinul decongelat trebuie diluat în

flaconul său original cu 1,3 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

1,3 ml clorură de sodiu soluție injectabilă 9 mg/ml (0,9%)

* Presiunea din flacon trebuie egalizată înainte de scoaterea acului din dopul flaconului, prin extragerea a 1,3 ml aer în seringa pentru solvent goală.

Retrageți pistonul până la 1,3 ml pentru a elimina aerul din flacon.

* Dispersia diluată trebuie răsturnată ușor de 10 ori. A nu se agita.

* Vaccinul diluat trebuie să se prezinte sub forma unei dispersii de culoare albă până la aproape albă, fără particule vizibile. Vaccinul diluat nu va fi utilizat dacă sunt prezente particule sau modificări de culoare.

Ușor de 10 ori

* Flacoanele diluate trebuie marcate cu data și ora adecvate. * După diluare, se va păstra la temperaturi cuprinse între 2°C și 30°C și se va utiliza în decurs de 12 ore.

* Dispersia diluată nu trebuie congelată sau agitată. Dacă este păstrată la frigider, dispersia diluată Ora la care trebuie lăsată să ajungă la trebuie temperatura camerei înainte de eliminat utilizare.

Înregistrați data și ora adecvate.

A se utiliza în decurs de 12 ore de la diluare.

PREPARAREA DOZELOR INDIVIDUALE DE 0,2 ml DE COMIRNATY 10 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (COPII CU

VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 5 ȘI 11 ANI) * După diluare, flaconul conține

2,6 ml, cantitate din care pot fi extrase 10 doze a câte 0,2 ml.

* Utilizând o tehnică aseptică, curățați dopul flaconului cu un tampon antiseptic de unică folosință.

* Extrageți 0,2 ml de Comirnaty pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani.

Pentru a extrage 10 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri.

Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a zecea doză dintr-un singur flacon.

0,2 ml vaccin diluat * Fiecare doză trebuie să conțină 0,2 ml de vaccin. * În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,2 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Orice cantitate neutilizată de vaccin trebuie eliminată în decurs de 12 ore de la diluare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

BioNTech Manufacturing GmbH

An der Goldgrube 12 55131 Mainz

Germania

Telefon: +49 6131 9084-0

Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

EU/1/20/1528/004

EU/1/20/1528/005

Data primei autorizări: 21 decembrie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 10 octombrie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.