COMIRNATY COVID-19 VACCIN prospect medicament 30mcg/doza x195 CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ BIONT

J07BX03 vaccin tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

Medicamentul COMIRNATY COVID-19 VACCIN 30mcg/doza conține substanța vaccin tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate) și clasificarea dată de codul ATC (Anatomic Terapeutic Chimic) J07BX03 este Antiinfecțioase de uz sistemic | Vaccinuri cu virusuri | Alte vaccinuri virale.

PDF file Prospect EMA
Publicat: 12/01/2021
Actualizat: 06/05/2022

Date generale despre COMIRNATY COVID-19 VACCIN 30mcg/doza BIONT

Substanța: vaccin tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

Data ultimei liste de medicamente: 01-02-2021

Codul comercial: W67224002

Concentrație: 30mcg/doza

Forma farmaceutică: CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ

Volum ambalaj: 0,45 ml

Prezentare produs: cutie cu 195 flacoane multidoza (dupa diluare un flac contine 6 doze a cate 0.3ml=30micrograme)

Tip produs: original

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Forme farmaceutice disponibile pentru vaccin tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ

Concentrațiile disponibile pentru vaccin tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

100mcg/doza, 30mcg/doza

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: BIONTECH MANUFACTURING GMBH/ PFIZER MANUFACTURING - GERMANIA/BELGIA

APP deținător: BIONTECH MANUFACTURING GMBH - GERMANIA

Număr APP: 1528/2020/01

Valabilitate: 6 luni- flacon nedeschis

Conținutul prospectului pentru medicamentul COMIRNATY COVID-19 VACCIN 30mcg/doza x195 CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ BIONT

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă
Vaccin de tip ARNm COVID-19 (cu nucleozide modificate)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Acesta este un flacon multidoză cu capac fără filet, de culoare violet și trebuie diluat înainte de utilizare.

După diluare, un flacon (0,45 ml) conține 6 doze a câte 0,3 ml, vezi pct. 4.2 și 6.6.

O doză (0,3 ml) conține 30 micrograme de tozinameran, un vaccin de tip ARNm COVID-19 (înglobat în nanoparticule lipidice).

Tozinameranul este un ARN mesager (ARNm) monocatenar cu capăt 5', produs prin utilizarea unei transcripții in vitro acelulare, de la modele de ADN corespunzătoare, cu codificarea proteinei S (spike) virale a SARS-CoV-2.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru dispersie injectabilă (concentrat steril). Vaccinul este o dispersie congelată, de culoare albă până la aproape albă (pH: 6,9-7,9).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă este indicat pentru imunizare activă pentru prevenirea bolii COVID-19 cauzate de virusul SARS-CoV-2, la persoane cu vârsta de 12 ani și peste.

Utilizarea acestui vaccin trebuie să țină cont de recomandările oficiale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Schema primară de vaccinare

Persoane cu vârsta de 12 ani și peste
Comirnaty se administrează intramuscular după diluare, sub forma unei scheme primare de vaccinare cu 2 doze (a câte 0,3 ml). Se recomandă ca a doua doză să fie administrată la interval de 3 săptămâni după prima doză (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pacienți imunocompromiși sever cu vârsta de 12 ani și peste
Persoanelor imunocompromise sever li se poate administra intramuscular a treia doză din schema primară la interval de cel puțin 28 zile după a doua doză (vezi pct. 4.4).

Interschimbabilitate
Interschimbabilitatea Comirnaty cu vaccinuri împotriva bolii COVID-19 de la alți fabricanți pentru completarea schemei primare nu a fost stabilită. Persoanelor cărora li s-a administrat o doză de Comirnaty trebuie să li se administreze în continuare Comirnaty pentru completarea schemei primare.

Dozele de Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă după diluare (furnizat într-un flacon cu capac fără filet, de culoare violet) și Comirnaty 30 micrograme/doză dispersie injectabilă (furnizat într-un flacon cu capac fără filet, de culoare gri) sunt considerate interschimbabile.

Doză rapel

La persoanele cu vârsta de 12 ani și peste trebuie administrată intramuscular o doză rapel de Comirnaty începând chiar de la 3 luni după schema primară cu Comirnaty.

Comirnaty poate fi administrat, de asemenea, ca doză de rapel la persoane cu vârsta de 18 ani și peste cărora li s-a administrat o schemă primară compusă din alt vaccin ARNm sau vaccin cu vector adenoviral.

Copii și adolescenți
Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) este disponibilă o formulă pediatrică. Pentru detalii vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

Siguranța și eficacitatea Comirnaty la copii cu vârsta mai mică de 5 ani nu au fost stabilite.

Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici cu vârsta ≥65 ani.

Mod de administrare
Comirnaty 30 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă trebuie administrat intramuscular după diluare (vezi pct. 6.6).

După diluare, flacoanele de Comirnaty conțin 6 doze de vaccin, a câte 0,3 ml. Pentru a extrage 6 doze dintr-un singur flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri.
Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a șasea doză dintr-un singur flacon. Indiferent de tipul de seringă și de ac:

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml de vaccin. * În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de

0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate. * Excesul de vaccin din mai multe flacoane nu trebuie cumulat.

Locul preferat este mușchiul deltoid, în partea superioară a brațului.

Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.

Vaccinul nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri sau medicamente în aceeași seringă.

Pentru măsurile de precauție care trebuie luate înainte de administrarea vaccinului, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucțiuni privind decongelarea, manipularea și eliminarea vaccinului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale
Hipersensibilitate și anafilaxie
Au fost raportate evenimente de anafilaxie. Trebuie să fie întotdeauna disponibile un tratament medical și o supraveghere adecvate, în caz de reacție de tip anafilactic după administrarea vaccinului.

Se recomandă monitorizarea atentă timp de cel puțin 15 minute după vaccinare. Persoanelor care au manifestat anafilaxie după o doză anterioară de Comirnaty nu trebuie să li se administreze încă o doză de vaccin.

Miocardită și pericardită
După vaccinarea cu Comirnaty există un risc crescut de miocardită și pericardită. Aceste afecțiuni se pot dezvolta în doar câteva zile după vaccinare și, în principal, au apărut în decurs de 14 zile, fiind observate mai frecvent după a doua administrare a vaccinului și mai frecvent la persoane de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.8). Datele disponibile sugerează că evoluția miocarditei și pericarditei după vaccinare nu este diferită de cea a miocarditei sau pericarditei, în general.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie atenți la semnele și simptomele de miocardită și pericardită. Persoanele vaccinate (inclusiv părinții sau aparținătorii) trebuie instruite să solicite imediat asistență medicală dacă prezintă simptome care indică miocardită sau pericardită, cum ar fi dureri toracice (acute și persistente), dispnee sau palpitații după vaccinare.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare ghidurile de specialitate și/sau să solicite consult de specialitate pentru diagnosticarea și tratarea acestei afecțiuni.

Riscul de miocardită după administrarea celei de a treia doze de Comirnaty nu a fost caracterizat încă.

Reacții asociate cu anxietatea
În asociere cu procesul de vaccinare în sine pot surveni reacții asociate cu anxietatea, incluzând reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții asociate stresului (de exemplu amețeală, palpitații, creșteri ale frecvenței cardiace, modificări ale tensiunii arteriale, parestezie, hipoestezie și transpirații).
Reacțiile legate de stres sunt temporare și se remit de la sine. Persoanele trebuie sfătuite să aducă la cunoștința furnizorului vaccinării simptomele respective, pentru a fi evaluate. Este importantă luarea măsurilor de precauție, pentru evitarea leziunilor cauzate de leșin.

Boală concomitentă
Vaccinarea trebuie amânată la persoanele cu boală acută severă, însoțită de febră sau cu infecție acută. Prezența unei infecții minore și/sau a febrei scăzute nu constituie un motiv de amânare a vaccinării.

Trombocitopenie și tulburări de coagulare
În mod similar altor injecții intramusculare, vaccinul trebuie administrat cu prudență persoanelor cărora li se administrează tratament anticoagulant sau celor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare (de exemplu hemofilie), întrucât în urma administrării intramusculare la aceste persoane pot să apară hemoragii sau echimoze.

Persoane imunocompromise
Eficacitatea și siguranța vaccinului nu au fost evaluate la persoane imunocompromise, inclusiv cele cărora li se administrează tratament imunosupresor. Eficacitatea Comirnaty poate fi diminuată la persoanele imunocompromise.

Recomandarea de a lua în considerare administrarea celei de a treia doze la persoanele imunocompromise sever se bazează pe dovezile serologice limitate, provenite dintr-o serie de cazuri din literatura de specialitate elaborată în urma abordării terapeutice a pacienților cu imunocompromitere iatrogenă după transplant de organ solid (vezi pct. 4.2).

Durata protecției
Durata protecției oferite de vaccin este necunoscută și este încă în curs de a fi determinată prin studii clinice aflate în desfășurare.

Limite ale eficacității vaccinului
La fel ca în cazul oricărui vaccin, este posibil ca vaccinarea cu Comirnaty să nu le ofere protecție tuturor persoanelor vaccinate. Este posibil ca persoanele să nu fie pe deplin protejate înainte de 7 zile după a doua doză de vaccin.

Excipienți
Acest vaccin conține potasiu mai puțin de 1 mmol (39 mg) per doză, adică practic 'nu conține potasiu”.

Acest vaccin conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Administrarea Comirnaty concomitent cu alte vaccinuri nu a fost studiată.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina
O cantitate mare de date observaționale provenite de la femei gravide vaccinate cu Comirnaty în al doilea și al treilea trimestru de sarcină nu au evidențiat o creștere a rezultatelor adverse cu privire la sarcină. Deși datele despre rezultatele cu privire la sarcină după vaccinarea în primul trimestru sunt limitate în prezent, nu s-a observat niciun risc crescut de avort. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Comirnaty poate fi utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea
Nu se anticipează apariția de efecte asupra nou-născuților/sugarilor alăptați, deoarece expunerea sistemică la Comirnaty a femeilor care alăptează este neglijabilă. Datele observaționale provenite de la femei care au alăptat după vaccinare nu au evidențiat un risc de reacții adverse la nou-născuții/sugarii alăptați. Comirnaty poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Comirnaty nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, este posibil ca unele dintre reacțiile menționate la pct. 4.8 să afecteze temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță
Participanți cu vârsta minimă de 16 ani - după 2 doze
În Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty unui număr total de 22026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de Comirnaty unui număr total de 20519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.

La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25651 (58,2%) participanți (13031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7704 din grupul la care s-a administrat
Comirnaty și 7407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5213 din grupul la care s-a administrat placebo).

La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.

Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.

Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze
În cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2260 adolescenți (1131 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 1129 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de≥4 luni după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Evaluarea siguranței în Studiul 2 este în curs de desfășurare.

Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).

Participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după doza rapel
Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2.

Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).

În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5081 participanți) sau placebo (5044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,5 luni după doza rapel, până la data limită (5 octombrie 2021). Nu s-au identificat reacții adverse la Comirnaty.

Doza de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19
În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță (vezi pct. 5.1).

Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 12 ani, sub formă de tabel

Reacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență:

Foarte frecvente (≤1/10), Frecvente (≤1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≤1/1000 și <1/100), Rare (≤1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice efectuate cu Comirnaty și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 12 ani

Clasificarea Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu pe aparate, frecvente (≥1/100 și frecvente (≥1/1000 (<1/10000) frecvență sisteme și (≥1/10) <1/10) (≥1/1000 și 0 și necunoscut

organe <1/100) <1/1000) ă (care nu poate fi estimată

din datele disponibile)

Tulburări Limfadenopatiea hematologic e și limfatice
Tulburări ale Reacții de Anafilaxie sistemului hipersensibilitate imunitar (de exemplu

erupție cutanată tranzitorie, prurit, urticarieb, angioedemb)

Tulburări Scăderea metabolice apetitului și de nutriție alimentar
Tulburări Insomnie psihice
Tulburări ale Cefalee Letargie Paralizie Parestezied; sistemului facială Hipoestezied nervos periferică

acutăc
Tulburări Miocardităd; cardiace Pericardităd
Tulburări Diareed Greață; gastro- vărsăturid intestinale
Afecțiuni Hiperhidroză; Eritem cutanate și transpirații polimorfd ale țesutului nocturne subcutanat
Tulburări Artralgie; Durere la nivelul musculo- Mialgie extremitățilore scheletice și ale țesutului conjunctiv
Tulburări Durere la Eritem la Astenie; Tumefiere generale și nivelul nivelul stare generală de extinsă la la nivelul locului de locului de rău; prurit la nivelul locului de administrare a administrare nivelul locului de membrului administrare injecției; a injecției administrare a vaccinat;d

Fatigabilitate; injecției Tumefiere
Frisoane; la nivelul
Febrăf; fețeig
Tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției

a. S-a observat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei (2,8% comparativ cu 0,4%) la participanții cărora li s-a administrat o doză rapel în Studiul 4, comparativ cu participanții cărora li s-au administrat 2 doze.

b. Categoria de frecvență pentru urticarie și angioedem a fost 'rare”. c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de

14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.

d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării. e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul. f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s-

au administrat anterior injecții de tip umplere dermică.

Descrierea reacțiilor adverse selecționate
Miocardită
Riscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).

Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95% 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,57 (IÎ 95% 0,39-0,75) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V și să includă seria/lotul, dacă sunt disponibile.

4.9 Supradozaj

Sunt disponibile date privind supradozajul de la 52 participanți incluși în studiul clinic cărora, din cauza unei erori de diluare, li s-au administrat 58 micrograme de Comirnaty. Persoanele vaccinate nu au raportat o creștere a reactogenității sau a reacțiilor adverse.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea funcțiilor vitale și, posibil, administrarea unui tratament simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, alte vaccinuri virale, codul ATC: J07BX03

Mecanism de acțiune
ARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.

Eficacitate
Studiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).

Eficacitate la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după 2 doze
În etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1.
S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.

Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).

La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală
COVID-19 simptomatică timp de 2214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.

Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).

Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile)

Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *

Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo

Na=18198 Na=18325 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e
Toți participanții 8 162 95,0

2,214 (17411) 2,222 (17511) (90,0; 97,9)

16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13549) 1,710 (13618) (89,6; 98,1)

65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3848) 0,511 (3880) (66,7; 99,9)

65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3074) 0,406 (3095) (53,1; 99,8)

75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.] * Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de

infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-
CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat. b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare. c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.

Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală
COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.

Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după

Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu
SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo

Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo

Na=20998 Na=21096 cazuri cazuri

n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %

Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e)
Toți participanțiif 77 850 91,3

6,247 (20712) 6,003 (20713) (89,0; 93,2)

16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15519) 4,654 (15515) (87,9; 92,7)

65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4192) 1,202 (4226) (88,3; 97,8)

65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3350) 0,966 (3379) (86,6; 97,9)

75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare

N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat. b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare. c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și

Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare. f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip

ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.

În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.

Eficacitate împotriva bolii COVID-19 severe
Analizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.

Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 4), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu
SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.

Tabelul 4: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu

sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru
Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după
Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo

Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo

Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea

Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)
După doza 1d 1 30 96,7

8,439e (22505) 8,288e (22435) (80,3; 99,9)

La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21649) 6,404g (21730) (70,9; 99,9)

Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente;

frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:

* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);

* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];

* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);

* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă; * Internare într-o secție de terapie intensivă; * Deces.

a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare. b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson

ajustată pentru timpul de monitorizare. d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de

tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.

e. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.

f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.

g. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.

Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze
În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de > 2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au existat cazuri la 1005 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au existat 16 cazuri din 978 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au existat 0 cazuri din cei 1119 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri din cei 1110 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).

Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.

În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au existat cazuri la 1057 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au existat 28 cazuri din 1030 participanți cărora li s-a administrat placebo.
Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au existat 0 cazuri din cei 1119 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri din cei 1109 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).

În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu

vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).

Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.

Imunogenitate la participanți cu vârsta de 18 ani și peste - după doza rapel
Eficacitatea unei doze rapel de Comirnaty s-a bazat pe o evaluare a unor titruri de anticorpi neutralizanți 50% (NT50) împotriva SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020) în Studiul 2. În acest studiu, doza rapel a fost administrată la 5-8 luni (mediana 7 luni) după a doua doză. În Studiul 2, analizele
NT50 la 1 lună după doza rapel, comparativ cu 1 lună după schema primară de vaccinare la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după administrarea rapelului au demonstrat non-inferioritate, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența în ratele de răspuns serologic. Răspunsul serologic la un participant a fost definit ca atingerea unei creșteri ≥4 ori a NT50 față de momentul inițial (înainte de schema primară de vaccinare). Aceste analize sunt prezentate succint în Tabelul 5.

Tabelul 5: Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)† (SARS-CoV-2 USA WA1/2020)

- comparație a MGT și a ratei de răspuns serologic la 1 lună după doza rapel cu cele obținute la 1 lună după schema primară de vaccinare- participanți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani fără dovedi de infecție timp de până la 1 lună după doza rapel* - populație cu imunogenitate evaluabilă după doza rapel±

1 lună după doza

rapel/ - 1 lună 1 lună după după schema

schema schema schema Obiectiv de 1 lună după primară de primară de non-inferioritate doza rapel vaccinare vaccinare atins

N (IÎ 95%) (IÎ 95%) (IÎ 97,5%) (D/N)
Media geometrică a titrului de anticorpi neutralizanți 2466,0b 750,6b 3,29c 50% (MGTb) 212a (2202,6; 2760,8) (656,2; 858,6) (2,77; 3,90) Dd
Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 199f 196f neutralizanți 99,5% 98,0% 1,5%g 50%† 200e (97,2%; 100,0%) (95,0%; 99,5%) (-0,7%; 3,7%h) Di
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; D/N = da/nu. † SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2

mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.

* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (până la 1 lună după administrarea unei doze rapel de
Comirnaty) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la testul de anticorpi cu legare N [ser] și SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal]) care au prezentat un rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată până la 1 lună după administrarea dozei rapel au fost incluși în analiză.

± Toți participanții eligibili cărora li s-au administrat 2 doze de Comirnaty, conform randomizării inițiale, Doza 2 fiind administrată în intervalul de timp predefinit (în interval de 19-42 zile după Doza 1), li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty, au prezentat cel puțin 1 rezultat de imunogenitate valabil și clar după administrarea dozei rapel la o recoltare de sânge în intervalul de timp adecvat (în interval de 28-42 zile după administrarea dozei rapel) și nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, conform opiniei clinicianului.

a. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză, la ambele momente de recoltare din intervalul de timp specificat.

b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.

c. RMG și IÎ 97,5% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii analizei și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).

d. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru RMG este >0,67 și estimarea punctuală a RMG este ≥0,80.

e. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză pentru analiza specificată la momentul inițial, la 1 lună după administrarea Dozei 2 și la 1 lună după administrarea dozei rapel în intervalul de timp specificat. Aceste valori constituie numitorul calculelor procentuale.

f. Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul recoltării. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson.

g. Diferența de proporții exprimată procentual (la 1 lună după doza rapel - 1 lună după Doza 2). h. IÎ bilateral Wald ajustat pentru diferența de proporții, exprimat procentual. i. Non-inferioritatea se declară dacă limita inferioară a IÎ 97,5% bilateral pentru diferența procentuală este >-10%.

Eficacitate relativă a vaccinului la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după doza rapel O analiză intermediară de eficacitate în Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, efectuat la aproximativ 10000 participanți cu vârsta de 16 ani și peste, care au fost recrutați din
Studiul 2, a evaluat cazurile de COVID-19 confirmate acumulate începând cu cel puțin 7 zile după vaccinarea cu doza rapel până la data limită de închidere a bazei de date de 5 octombrie 2021, care reprezintă o mediană de 2,5 luni de monitorizare după doza rapel. Doza rapel a fost administrată la 5-13 luni (mediana 11 luni) după a doua doză. A fost evaluată eficacitatea dozei rapel de vaccin
Comirnaty după schema primară comparativ cu grupul cu doză rapel de placebo căruia i s-a administrat doar doza din schema primară.

Informațiile privind eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu vârsta de 16 ani și peste, fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 6. Eficacitatea relativă a vaccinului la participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost 94,6% (interval de încredere 95%: 88,5%-97,9%), similară celei observate la participanții fără dovezi de infecție anterioară. Cazurile primare de COVID-19 observate începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel au fost 7 cazuri primare în grupul cu Comirnaty și 124 cazuri primare în grupul cu placebo.

Tabelul 6: Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel - participanți cu vârsta de 16 ani și peste fără dovezi de infecție - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității

Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza rapel la participanți fără dovezi de

infecție anterioară cu SARS-CoV-2*
Comirnaty Placebo

Na=4695 Na=4671 cazuri cazuri

n1b n1b
Timp de monitorizarec Timp de Eficacitate relativă

(n2d) monitorizarec a vaccinuluie % (n2d) (IÎ 95%f)

Prima apariție a bolii
COVID-19 începând cu 7 zile după vaccinarea cu doza rapel 6 123 95,3

0,823 (4659) 0,792 (4614) (89,5; 98,3)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături). * Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei rapel) de

infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și
SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizita 1 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după doza rapel) au fost incluși în analiză.

a. N = Număr de participanți în grupul specificat. b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare. c. Timp total de monitorizare în 1000 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din

fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după doza rapel și finalul perioadei de monitorizare.

d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. e. Eficacitatea relativă a vaccinului în grupul cu doză rapel de Comirnaty comparativ cu grupul cu placebo (fără

doză rapel). f. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea relativă a vaccinului este derivat prin metoda Clopper

și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.

Imunogenitatea unei doze de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva
COVID-19
Eficacitatea unei doze de rapel de Comirnaty (30 µg) la persoane care au finalizat vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) este derivată din datele privind imunogenitatea din cadrul unui studiu clinic (NCT04889209) independent al Institutului
Național de Sănătate (NIH), de fază 1/2, în regim deschis efectuat în Statele Unite ale Americii. În cadrul acestui studiu, adulții (interval de vârstă cuprins între 19 și 80 ani) care au finalizat schema de vaccinare primară cu o serie de 2 doze de Moderna 100 µg (N = 51, vârsta medie 54±17), o doză unică de Janssen (N = 53, vârsta medie 48±14), sau o serie de 2 doze de Comirnaty 30 µg (N = 50, vârsta medie 50±18) cu cel puțin 12 săptămâni înainte de înrolare și care nu au raportat antecedente de infecție cu SARS-CoV-2 cărora li s-a administrat o doză de rapel de Comirnaty (30 µg). Rapelul cu
Comirnaty a indus o creștere de 36, 12 și 20 RMG de ori a titrurilor de neutralizare după dozele primare de Janssen, Moderna și respectiv Comirnaty.

Administrarea de doze rapel heterolog cu Comirnaty a fost evaluată, de asemenea, în studiul Cov-
BOOST (EudraCT 2021-002175-19), un studiu multicentric, randomizat, controlat, de fază 2 cu vaccinare cu a treia doză de rapel împotriva COVID-19, în care 107 participanți adulți (vârsta mediană 71 ani, interval intercvartilic de vârstă cuprins între 54 și 77 ani) au fost randomizați la cel puțin 70 zile după 2 doze de vaccin AstraZeneca împotriva COVID-19. După seria primară de vaccin
AstraZeneca împotriva COVID-19, modificarea TN50 RMG de ori a anticorpilor neutralizanți la pseudovirus (tip sălbatic) a crescut de 21,6 ori cu rapelul heterolog cu Comirnaty (n = 95).

Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Nu este cazul.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Toxicitate generală
La șobolanii cărora li s-a administrat Comirnaty intramuscular (3 doze recomandate la om integrale, o dată pe săptămână, generând concentrații relativ mai crescute la șobolani, din cauza diferențelor de greutate corporală) s-au evidențiat unele edeme și eriteme la nivelul locului de administrare a injecției și creșteri ale numărului de leucocite (incluzând bazofile și eozinofile), fapt ce este în concordanță cu un răspuns inflamator, precum și vacuolizare a hepatocitelor portale, fără dovezi de leziune hepatică. Toate efectele au fost reversibile.

Genotoxicitate/carcinogenitate
Nu s-au efectuat studii de genotoxicitate sau de carcinogenitate. Nu se anticipează potențial genotoxic pentru componentele vaccinului (lipide și ARNm).

Toxicitate asupra funcției de reproducere
Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării a fost investigată la șobolan, în cadrul unui studiu combinat de toxicitate asupra fertilității și dezvoltării, în cadrul căruia femelelor de șobolan li s-a administrat Comirnaty intramuscular înainte de montă și în perioada de gestație (li s-au administrat 4 doze recomandate la om integrale, care generează concentrații relativ mai crescute la șobolan, din cauza diferențelor de greutate corporală, în intervalul dintre ziua 21 pre-montă și ziua gestațională 20).
Răspunsurile anticorpilor neutralizanți împotriva SARS-CoV-2 au fost prezente la femelele-mame începând din perioada de dinainte de montă și până la finalul studiului, în ziua postnatală 21, precum și la fetuși și pui. Nu au existat efecte asociate vaccinului asupra fertilității femelelor, sarcinii sau dezvoltării embrio-fetale sau a puilor. Nu sunt disponibile date cu Cominarty privind transferul placentar al vaccinului sau excreția în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

((4-hidroxibutil)azanediil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoat) (ALC-0315) 2-[(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamidă (ALC-0159) 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolină (DSPC)
Colesterol
Clorură de potasiu
Dihidrogenofosfat de potasiu
Clorură de sodiu
Fosfat disodic dihidrat

Sucroză
Apă pentru preparate injectabile
Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flaconul nedeschis
Flaconul congelat 12 luni, dacă este păstrat la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.
În cadrul intervalului de valabilitate de 12 luni, flacoanele nedeschise pot fi păstrate și transportate la temperaturi cuprinse între -25°C și -15°C pentru o perioadă unică de până la 2 săptămâni și reintroduse la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C.

În cazul în care sunt păstrate congelate la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C, ambalajele cu 195 flacoane de vaccin pot fi decongelate la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C timp de 3 ore sau flacoanele individuale pot fi decongelate la temperatura camerei (până la 30°C) timp de 30 minute.

Flaconul decongelat 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C în cadrul perioadei de valabilitate de 12 luni.
În cadrul intervalului de valabilitate de 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, se pot aloca până la 12 ore pentru transport.
Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 2 ore, la temperaturi de până la 30°C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

După decongelare, vaccinul nu trebuie recongelat.

Gestionarea variațiilor de temperatură după scoaterea de la congelator
Datele de stabilitate indică faptul că flaconul nedeschis este stabil timp de până la: * 24 de ore, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între -3°C și 2°C * 4 ore în total, în condiții de păstrare la temperaturi cuprinse între 8°C și 30°C; această perioadă

include cele 2 ore de păstrare la temperaturi de până la 30°C menționate mai sus

Aceste informații servesc drept recomandări pentru profesioniștii din domeniul sănătății, numai în eventualitatea unor variații de temperatură temporare.

Transferul flacoanelor congelate păstrate la temperaturi extrem de scăzute (< -60°C) * Tăvile cu flacoane cu capacul închis, conținând 195 flacoane, scoase din congelatorul cu

temperaturi extrem de scăzute (< -60°C), pot fi menținute la temperaturi de până la 25°C timp de până la 5 minute.

* Tăvile cu flacoane cu capacul deschis sau tăvile cu flacoane conținând mai puțin de 195 flacoane, scoase din congelatorul cu temperaturi extrem de scăzute (<-60°C), pot fi lăsate la temperaturi de până la 25°C timp de până la 3 minute.

* După ce tăvile cu flacoane sunt reintroduse în congelator, ulterior expunerii la temperaturi de până la 25°C, acestea trebuie să rămână în congelator timp de cel puțin 2 ore, înainte de a putea fi scoase din nou.

Transferul flacoanelor congelate păstrate la temperaturi cuprinse între -25°C și -15°C * Tăvile cu flacoane cu capacul închis, conținând 195 flacoane, scoase din congelator (între -25°C

și -15°C), pot fi menținute la temperaturi de până la 25°C timp de până la 3 minute. * Tăvile cu flacoane cu capacul deschis sau tăvile cu flacoane conținând mai puțin de

195 flacoane, scoase din congelator (între -25°C și -15°C), pot fi lăsate la temperaturi de până la 25°C timp de până la 1 minut.

După ce un flacon a fost scos din tava cu flacoane, trebuie decongelat pentru utilizare.

Medicamentul diluat
Stabilitatea fizico-chimică în timpul utilizării, inclusiv în timpul transportului, a fost demonstrată pentru 6 ore, la temperaturi cuprinse între 2°C și 30°C după diluarea cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, exceptând situația în care metoda de diluare înlătură riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare în timpul utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la congelator, la temperaturi cuprinse între -90°C și -60°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.
În timpul perioadei de păstrare, expunerea la lumina din încăpere trebuie redusă la minimum, iar expunerea la lumina solară directă și la radiațiile ultraviolete trebuie evitată.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,45 ml concentrat într-un flacon multidoză, de 2 ml, transparent (sticlă de tip I) prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic sintetic) și capac detașabil, fără filet, din plastic, de culoare mov, cu sigiliu din aluminiu. Fiecare flacon conține 6 doze, vezi pct. 6.6.

Mărime de ambalaj: 195 flacoane

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Instrucțiuni de manipulare
Comirnaty trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică, pentru a asigura sterilitatea dispersiei preparate.

VERIFICAREA FLACONULUI DE COMIRNATY 30 MICROGRAME/DOZĂ
CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (12 ANI ȘI PESTE) * Se verifică dacă flaconul are un capac

fără filet din plastic de culoare mov.
Capac mov * Dacă flaconul are un capac fără filet

din plastic de culoare gri, consultați pentru Comirnaty 30 micrograme/doză dispersie injectabilă.

* Dacă flaconul are un capac fără filet din plastic de culoare portocalie,

După diluare consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Comirnaty 10 micrograme/doză concentrat pentru dispersie injectabilă.

DECONGELARE ÎNAINTE DE DILUARE PENTRU COMIRNATY 30 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (12 ANI ȘI
PESTE) * Flaconul multidoză se păstrează congelat

și trebuie decongelat înainte de diluare.
Flacoanele congelate trebuie transferate

Nu mai mult de într-un mediu cu temperaturi cuprinse 2 ore la între 2°C și 8°C pentru a se decongela;

temperatura decongelarea unui ambalaj cu camerei (până la 195 flacoane poate dura 3 ore.

30°C Alternativ, flacoanele congelate pot fi decongelate și timp de 30 minute, la temperaturi de până la 30°C, pentru a fi utilizate imediat.

* Flaconul nedeschis poate fi păstrat timp

de până la 1 lună, la temperaturi cuprinse între 2°C-8°C; a nu se depăși data de expirare tipărită (EXP). În cadrul intervalului de valabilitate de 1 lună la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C, se pot aloca până la 12 ore pentru transport.

* Flaconul decongelat trebuie lăsat să ajungă la temperatura camerei. Înainte de utilizare, flaconul nedeschis poate fi păstrat timp de până la 2 ore la temperaturi de până la 30°C. Flacoanele decongelate pot fi manipulate în condițiile de iluminare din încăpere.

* Flaconul trebuie răsturnat ușor de 10 ori înainte de diluare. A nu se agita.

* Înainte de diluare, dispersia decongelată poate conține particule amorfe, opace, de culoare albă până la aproape albă.

DILUAREA COMIRNATY 30 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU
DISPERSIE INJECTABILĂ (12 ANI ȘI PESTE) * Vaccinul decongelat trebuie diluat în

flaconul său original cu 1,8 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând un ac de calibrul 21 Gauge sau mai subțire și tehnici aseptice.

1,8 ml clorură de sodiu soluție injectabilă 9 mg/ml (0,9%).

* Presiunea din flacon trebuie egalizată înainte de scoaterea acului din dopul flaconului, prin extragerea a 1,8 ml aer în seringa pentru solvent goală.

Retrageți pistonul până la 1,8 ml pentru a elimina aerul din flacon.

* Dispersia diluată trebuie răsturnată ușor de 10 ori. A nu se agita.

* Vaccinul diluat trebuie să se prezinte sub forma unei dispersii de culoare aproape albă, fără particule vizibile.
Vaccinul diluat nu va fi utilizat dacă sunt prezente particule sau modificări de culoare.

Ușor de 10 ori

* Flacoanele diluate trebuie marcate cu

data și ora adecvate. * După diluare, se va păstra la temperaturi

cuprinse între 2°C și 30°C și se va utiliza în decurs de 6 ore, incluzând eventualul timp de transport.

* Dispersia diluată nu trebuie congelată sau agitată. Dacă este păstrată la frigider, dispersia diluată trebuie lăsată

Ora la care să ajungă la temperatura camerei înainte trebuie de utilizare. eliminat

Înregistrați data și ora adecvate. A se utiliza în decurs de 6 ore de la diluare.

PREPARAREA DOZELOR INDIVIDUALE DE 0,3 ml DE COMIRNATY 30 MICROGRAME/DOZĂ CONCENTRAT PENTRU DISPERSIE INJECTABILĂ (12 ANI
ȘI PESTE) * După diluare, flaconul conține 2,25 ml,

cantitate din care pot fi extrase 6 doze a câte 0,3 ml.

* Utilizând o tehnică aseptică, curățați dopul flaconului cu un tampon antiseptic de unică folosință.

* Extrageți 0,3 ml de Comirnaty. * Pentru a extrage 6 doze dintr-un singur

flacon, trebuie utilizate seringi și/sau ace cu spațiu mort redus. Spațiul mort redus al seringii combinat cu spațiul mort redus al acului nu trebuie să depășească un volum de 35 microlitri.

Dacă se utilizează seringi și ace standard, este posibil să nu existe un volum suficient pentru a extrage a șasea doză dintr-un singur flacon.

* Fiecare doză trebuie să conțină 0,3 ml 0,3 ml vaccin diluat de vaccin.

* În cazul în care cantitatea de vaccin rămasă în flacon nu poate furniza o doză integrală de 0,3 ml, flaconul și orice volum în exces trebuie eliminate.

* Orice cantitate neutilizată de vaccin trebuie eliminată în decurs de 6 ore de la diluare.

Eliminare
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BioNTech Manufacturing GmbH
An der Goldgrube 12 55131 Mainz
Germania
Telefon: +49 6131 9084-0
Fax: +49 6131 9084-2121 service@biontech.de

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/20/1528/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 decembrie 2020
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 3 noiembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.