Rezumatul profilului de siguranțăSugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni - după 3 doze
În cadrul unei analize a Studiului 3 (de fază 2/3), 2 176 sugari (1 458 Comirnaty 3 µg și 718 placebo) au avut vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni. Pe baza datelor din perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo și până la data limită de 28 februarie 2023, 720 sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni cărora li s-a administrat o schemă primară cu 3 doze (483 Comirnaty 3 µg și 237 placebo) au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 1,7 luni după a treia doză.
Reacțiile adverse cele mai frecvente la sugarii cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni cărora li s-a administrat orice doză din schema primară au inclus iritabilitate (>60%), somnolență (>40%), scădere a apetitului alimentar (>30%), sensibilitate la locul de administrare a injecției (>20%), înroșire la locul de administrare a injecției și febră (>10%).
Copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani - după 3 doze
În cadrul unei analize a Studiului 3 (de fază 2/3), 3 541 copii (2 368 Comirnaty 3 µg și 73 placebo) au avut vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani. Pe baza datelor din perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo și până la data limită de 28 februarie 2023, 68 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani cărora li s-a administrat o schemă primară cu 3 doze (863 Comirnaty 3 µg și 405 placebo) au fost monitorizați pentru o perioadă mediană de 2,2 luni după a treia doză.
Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani cărora li s-a administrat orice doză din schema primară au inclus durere la locul de administrare a injecției și oboseală (>40%), înroșire la locul de administrare a injecției și febră (>10%).
Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după 2 doze
În Studiul 3, s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty 10 µg unui număr total de 3 109 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 1 538 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. La momentul analizei din faza 2/3 a Studiului 3, cu date până la data limită de închidere a bazei de date, 20 mai 2022, 2 206 copii (1 481 în grupul la care s-a administrat
Comirnaty 10 µg și 725 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo. Evaluarea siguranței în Studiul 3 este în curs de desfășurare.
Profilul general de siguranță al Comirnaty la participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), oboseală (>50%), cefalee (>30%), eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (≥20%), mialgie, frisoane și diaree (>10%).
Copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) - după doza rapel
În cadrul unui subset din Studiul 3, unui număr total de 2 408 copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani s-a administrat o doză rapel de Comirnaty 10 µg, la cel puțin 5 luni (interval cuprins între 5,3 și 19,4 luni) după finalizarea schemei primare de vaccinare. Analiza subsetului din Studiul 3 de fază 2/3 se bazează pe date colectate până la data limită de închidere a bazei de date, 28 februarie 2023 (perioadă mediană de monitorizare de 6,4 luni).
Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după schema primară de vaccinare. Reacțiile adverse cele mai frecvente la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani după doza rapel au fost durere la locul de administrare a injecției (>60%), fatigabilitate (>30%), cefalee (>20%), mialgie, frisoane, eritem și edem la nivelul locului de administrare a injecției (>10%).
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 dozeÎn cadrul unei analize de monitorizare pe termen lung a siguranței în Studiul 2, 2 260 adolescenți (31 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 29 în grupul la care s-a administrat placebo) aveau vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani. Dintre aceștia, 1 559 adolescenți (786 în grupul la care s-a administrat Comirnaty și 773 în grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după administrarea celei de a doua doze.
Profilul general de siguranță al Comirnaty la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani a fost similar cu cel observat la participanți cu vârsta de 16 ani și peste. Reacțiile adverse cele mai frecvente la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani cărora li s-au administrat 2 doze au fost durere la locul de administrare a injecției (>90%), fatigabilitate și cefalee (>70%), mialgie și frisoane (>40%), artralgie și febră (>20%).
Participanți cu vârsta minimă de 16 ani - după 2 dozeÎn Studiul 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Comirnaty 30 µg unui număr total de 22 026 participanți cu vârsta minimă de 16 ani, iar placebo s-a administrat unui număr total de 22 021 participanți cu vârsta minimă de 16 ani (incluzând 138, respectiv 145 adolescenți cu vârste de 16 și 17 ani, în grupurile la care s-a administrat vaccin, respectiv placebo). S-au administrat 2 doze de
Comirnaty unui număr total de 20 519 participanți cu vârsta minimă de 16 ani.
La momentul analizei din Studiul 2, cu data limită de închidere a bazei de date 13 martie 2021 pentru perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la datele de eliminare a regimului orb al participanților, un număr total de 25 651 (58,2%) participanți (13 031 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 12 620 din grupul la care s-a administrat placebo), cu vârsta minimă de 16 ani, au fost monitorizați timp de ≥4 luni după a doua doză. Acest grup a inclus un număr total de 15 111 participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 55 ani (7 704 din grupul la care s-a administrat
Comirnaty și 7 407 din grupul la care s-a administrat placebo) și un număr total de 10 540 participanți cu vârsta minimă de 56 ani (5 327 din grupul la care s-a administrat Comirnaty și 5 213 din grupul la care s-a administrat placebo).
La participanții cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-au administrat 2 doze cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la nivelul locului de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>50%), mialgie (>40%), frisoane (>30%), artralgie (>20%), febră și tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției (>10%), iar acestea au fost de regulă ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în decurs de câteva zile de la vaccinare. O frecvență ceva mai scăzută a evenimentelor de reactogenitate a fost asociată cu vârsta mai înaintată.
Profilul de siguranță la 545 participanți cu vârsta minimă de 16 ani cărora li s-a administrat Comirnaty și care erau seropozitivi pentru SARS-CoV-2 la momentul inițial a fost similar celui observat la populația generală.
Participanți cu vârsta de 12 ani și peste - după doza rapel
Unui subset de participanți la studiul de Fază 2/3, compus din 306 adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 6 luni (interval: 4,8-8,0 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 8,3 luni (interval: 1,1-8,5 luni) și 301 participanți au fost monitorizați timp de ≥6 luni după doza rapel, până la data limită (22 noiembrie 2021).
Profilul general de siguranță pentru doza de rapel a fost similar cu cel observat după 2 doze. Reacțiile adverse cele mai frecvente la participanții cu vârsta cuprinsă între 18 și 55 ani au fost durere la locul de administrare a injecției (>80%), fatigabilitate (>60%), cefalee (>40%), mialgie (>30%), frisoane și artralgie (>20%).
În Studiul 4, un studiu cu doză rapel, controlat cu placebo, participanților cu vârsta de 16 ani și peste recrutați din Studiul 2 li s-a administrat o doză rapel de Comirnaty (5 081 participanți) sau placebo (5 044 participanți) la cel puțin 6 luni după a doua doză de Comirnaty. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 2,8 luni (interval: 0,3-7,5 luni) după doza rapel în perioada de monitorizare în regim orb, controlată cu placebo, până la data limită (8 februarie 2022). Dintre aceștia, 81 participanți (895 din grupul la care s-a administrat
Comirnaty și 386 din grupul la care s-a administrat placebo) au fost monitorizați timp de ≥4 luni după doza rapel de Comirnaty. Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.
Unui subset de participanți la Studiul 2 de fază 2/3, compus din 825 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, care au finalizat schema de vaccinare inițială cu administrarea a 2 doze de
Comirnaty, i s-a administrat o doză rapel de Comirnaty la interval de aproximativ 11,2 luni (interval: 6,3-20,1 luni) după administrarea Dozei 2. În mod global, participanții cărora li s-a administrat o doză rapel au avut un timp median de monitorizare de 9,5 luni (interval: 1,5-10,7 luni), pe baza datelor colectate până la data limită (3 noiembrie 2022). Nu s-au identificat reacții adverse noi la Comirnaty.
Doza de rapel după vaccinarea primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19În cadrul a 5 studii independente privind administrarea unei doze de rapel de Comirnaty la persoane la care a fost finalizată schema de vaccinare primară cu un alt vaccin autorizat împotriva COVID-19 (doză de rapel heterolog) nu au fost identificate noi probleme legate de siguranță (vezi pct. 5.1).
Lista reacțiilor adverse din studiile clinice și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 6 luni, sub formă de tabelReacțiile adverse observate în timpul studiilor clinice sunt prezentate mai jos în funcție de următoarele categorii de frecvență: foarte frecvente (≤1/10), frecvente (≤1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≤1/00 și <1/100), rare (≤1/10 000 și <1/00), foarte rare (<1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tabelul 1. Reacții adverse din studiile clinice efectuate cu Comirnaty și din experiența ulterioară autorizării la persoane cu vârsta minimă de 6 luni
Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvență Reacții adverse organe
Tulburări hematologice și limfatice Frecvente Limfadenopatiea
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin Reacții de hipersensibilitate (de exemplu frecvente erupție cutanată tranzitoriei, prurit, urticarie, angioedemb)
Cu frecvență Anafilaxie necunoscută
Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin Scăderea apetitului alimentarj frecvente
Tulburări psihice Foarte frecvente Iritabilitatek
Mai puțin Insomnie frecvente
Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Cefalee; somnolențăk
Mai puțin Amețealăd; letargie frecvente
Rare Paralizie facială periferică acutăc
Cu frecvență Parestezied; hipoestezied necunoscută
Tulburări cardiace Foarte rare Miocardităd; pericardităd
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Diareed
Frecvente Greață; vărsăturid
Afecțiuni cutanate și ale țesutului Mai puțin Hiperhidroză; transpirații nocturne subcutanat frecvente
Cu frecvență Eritem polimorfd necunoscută
Tulburări musculo-scheletice și ale Foarte frecvente Artralgie; mialgie țesutului conjunctiv Mai puțin Durere la nivelul extremitățilore frecvente
Tulburări ale aparatului genital și Cu frecvență Sângerare menstruală abundentăl sânului necunoscută
Tulburări generale și la nivelul Foarte frecvente Durere la nivelul locului de administrare locului de administrare a injecției; sensibilitate la nivelul locului de administrare a injecțieik; fatigabilitate; frisoane; febrăf; tumefiere la nivelul locului de administrare a injecției
Frecvente Eritem la nivelul locului de administrare a injecțieih
Mai puțin Astenie; stare generală de rău; prurit la frecvente nivelul locului de administrare a injecției
Cu frecvență Tumefiere extinsă la nivelul membrului necunoscută vaccinatd; tumefiere la nivelul fețeig
a. La participanții cu vârsta de 5 ani și peste s-a raportat o frecvență mai crescută a limfadenopatiei după o doză rapel (≤2,8%) decât după dozele administrate în schemele de vaccinare primare (≤0,9%).
b. Categoria de frecvență pentru angioedem a fost 'rare”.
c. Pe perioada de urmărire pentru evaluarea siguranței din cadrul studiului clinic și până la data de 14 noiembrie 2020, paralizia facială periferică acută a fost raportată la patru participanți din grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19. Paralizia facială a debutat în Ziua 37 după Doza 1 (participantului respectiv nu i se administrase Doza 2) și în Zilele 3, 9 și 48 după Doza 2. Nu au fost raportate cazuri de paralizie facială periferică acută în grupul la care s-a administrat placebo.
d. Reacție adversă identificată ulterior autorizării.
e. Se referă la brațul în care s-a administrat vaccinul.
f. S-a observat o frecvență mai crescută de apariție a febrei după a doua doză comparativ cu prima doză. g. Ulterior punerii pe piață, au fost raportate evenimente de tumefiere la nivelul feței la persoane cărora li s-au administrat anterior injecții de tip umplere dermică. h. Eritemul la nivelul locului de administrare a injecției a survenit cu o frecvență mai mare (foarte frecvente) la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 11 ani. i. Categoria de frecvență pentru erupție cutanată tranzitorie a fost 'frecvente” la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni. j. Categoria de frecvență pentru scăderea apetitului alimentar a fost 'foarte frecvente” la participanții cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni. k. Iritabilitatea, sensibilitatea la locul de administrare a injecției și somnolența sunt specifice participanților cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni. l. Majoritatea cazurilor par a fi de tip non-grave și temporare.
Descrierea reacțiilor adverse selecționateMiocardită și pericardităRiscul crescut de miocardită după vaccinarea cu Comirnaty este cel mai pronunțat la persoanele de sex masculin mai tinere (vezi pct. 4.4).
Două studii farmacoepidemiologice europene de amploare au estimat riscul crescut la persoanele de sex masculin mai tinere după administrarea celei de a doua doze de Comirnaty. Într-un studiu, într-o perioadă de 7 zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu aproximativ 0,265 (IÎ 95% 0,255-0,275) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 12-29 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse. Într-un alt studiu, într-o perioadă de 28 de zile după administrarea celei de a doua doze s-au constatat cu 0,56 (IÎ 95% 0,37-0,74) mai multe cazuri de miocardită per 10 000 de persoane la persoanele de sex masculin cu vârsta de 16-24 de ani expuse, comparativ cu cele neexpuse.
Date limitate indică faptul că riscul de miocardită și pericardită în urma vaccinării cu Comirnaty pare mai scăzut la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani decât la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani.
Raportarea reacțiilor adverse suspectateRaportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BN01
Mecanism de acțiuneARN-ul mesager cu nucleozide modificate din compoziția Comirnaty este înglobat în nanoparticule lipidice, care permit eliberarea ARN-ului nereplicant în celulele gazdă, pentru a direcționa exprimarea tranzitorie a antigenului S SARS-CoV-2. ARNm transmite codurile pentru toată lungimea antigenului S ancorat de membrană, cu mutații în două puncte la nivelul helixului central. Mutația acestor doi aminoacizi în prolină blochează antigenul S într-o conformație prefuziune preferată antigenic. Vaccinul determină atât răspunsuri ale anticorpilor neutralizanți, cât și răspunsuri imunitare celulare față de antigenul S (spike), care pot contribui la protecția împotriva bolii COVID-19.
EficacitateStudiul 2 este un studiu multicentric, multinațional, de fază 1/2/3, randomizat, controlat cu placebo, de stabilire a dozei, în regim orb pentru observator, de selectare a vaccinului candidat și de evaluare a eficacității, efectuat la participanți cu vârsta minimă de 12 ani. Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă: 12 până la 15 ani, 16 până la 55 ani sau 56 ani și peste, cu un procent minim de 40% dintre participanți în stratul de sondaj statistic de ≤56 ani. Din studiu au fost excluși participanții imunocompromiși și cei care au fost diagnosticați anterior cu boală COVID-19, clinic sau microbiologic. Participanții cu boală preexistentă stabilă, definită ca o boală care nu a necesitat o modificare semnificativă a tratamentului sau spitalizare pentru agravarea bolii în intervalul de 6 săptămâni anterior înrolării, au fost incluși, întrucât erau participanți cu infecție stabilă cunoscută cu virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitic C (VHC) sau virusul hepatitic B (VHB).
Eficacitate la participanți cu vârsta de 16 ani și peste - după 2 dozeÎn etapa de fază 2/3 a Studiului 2, pe baza datelor colectate până la 14 noiembrie 2020, aproximativ 44 000 participanți au fost randomizați în proporții egale și urma să li se administreze 2 doze de vaccin de tip ARNm COVID-19 sau placebo. Analizele de eficacitate au inclus participanți cărora li s-a administrat a doua doză în interval de 19 până la 42 zile de la prima doză. La majoritatea persoanelor vaccinate (93,1%), a doua doză a fost administrată la interval de 19 zile până la 23 zile după Doza 1.
S-a planificat monitorizarea participanților timp de până la 24 luni după Doza 2, pentru evaluări de siguranță și eficacitate împotriva bolii COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 14 zile înainte și după administrarea unui vaccin antigripal, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19. În studiul clinic, participanților li s-a solicitat să respecte un interval minim de 60 zile înainte sau după administrarea de medicamente pe bază de sânge/plasmă sau imunoglobuline, în cadrul studiului și până la finalizarea acestuia, pentru a li se putea administra placebo sau vaccin de tip ARNm COVID-19.
Populația pentru analiza criteriului final principal de evaluare a eficacității a inclus 36 621 participanți cu vârsta minimă de 12 ani (18 242 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 18 379 în grupul la care s-a administrat placebo), fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 7 zile după administrarea celei de-a doua doze. În plus, 134 participanți aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani (66 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 68 în grupul la care s-a administrat placebo) și 1 616 participanți aveau vârsta de 75 ani și peste (804 în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și 812 în grupul la care s-a administrat placebo).
La momentul analizei principale de eficacitate, participanții fuseseră monitorizați pentru boală
COVID-19 simptomatică timp de 2 214 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat vaccin de tip ARNm COVID-19 și timp de 2 222 persoană-ani în total în grupul la care s-a administrat placebo.
Nu au existat diferențe clinice semnificative în ceea ce privește eficacitatea globală a vaccinului la participanții care prezentau risc de boală COVID-19 severă, incluzând participanții cu 1 sau mai multe comorbidități care determină creșterea riscului de boală COVID-19 severă (de exemplu astm bronșic, indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m2, boală pulmonară cronică, diabet zaharat, hipertensiune arterială).
Informațiile privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după
Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile)
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Na=18 198 Na=18 325 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %
Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%)e Toți participanții 8 162 95,0 2,214 (17 411) 2,222 (17 511) (90,0; 97,9) 16 până la 64 ani 7 143 95,1 1,706 (13 549) 1,710 (13 618) (89,6; 98,1) 65 ani și peste 9 94,7 0,508 (3 848) 0,511 (3 880) (66,7; 99,9) 65 până la 74 ani 4 92,9 0,406 (3 074) 0,406 (3 095) (53,1; 99,8) 75 ani și peste 0 5 100,0 0,102 (774) 0,106 (785) (-13,1; 100,0)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19*. [Definiția cazurilor: (cel puțin 1 dintre) febră, tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente, dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente, frisoane, dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente, pierdere a gustului sau mirosului nou apărută, odinofagie, diaree sau vărsături.]
* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea ultimei doze) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita 1 și SARS-
CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (NAAT) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare. IÎ nu este ajustat pentru multiplicitate.
Eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 94,6% (interval de încredere 95%: 89,6%-97,6%) la participanții cu vârsta minimă de 16 ani, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu
SARS-CoV-2.
În plus, analizele în funcție de subgrupă ale criteriului final principal de evaluare a eficacității au arătat estimări punctuale similare ale eficacității în grupurile clasificate pe sexe, origine etnică și participanți cu comorbidități medicale asociate cu risc crescut de forme severe de boală COVID-19.
Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate, cu cazuri suplimentare confirmate de boală
COVID-19, colectate în perioada de monitorizare controlată cu placebo, în regim orb, reprezentând o perioadă de până la 6 luni după Doza 2, la populația evaluabilă pentru analiza de eficacitate.
Informațiile actualizate privind eficacitatea vaccinului sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul 3. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după
Doza 2, în funcție de subgrupa de vârstă - participanți fără dovezi de infecție cu
SARS-CoV-2* înainte de 7 zile după Doza 2 - populație evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) în perioada de monitorizare controlată cu placebo
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Na=20 998 Na=296 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului %
Subgrupă monitorizarec (n2d) monitorizarec (n2d) (IÎ 95%e) Toți participanțiif 77 850 91,3 6,247 (20 712) 6,003 (20 713) (89,0; 93,2) 16 până la 64 ani 70 710 90,6 4,859 (15 519) 4,654 (15 515) (87,9; 92,7) 65 ani și peste 7 124 94,5 1,233 (4 192) 1,202 (4 226) (88,3; 97,8) 65 până la 74 ani 6 98 94,1 0,994 (3 350) 0,966 (3 379) (86,6; 97,9) 75 ani și peste 6 96,2 0,239 (842) 0,237 (847) (76,9; 99,9)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare
N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Intervalul de încredere (IÎ) 95% bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și
Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
f. Au inclus cazuri confirmate la participanți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani: 0 în grupul cu vaccin de tip
ARNm COVID-19; 16 în grupul cu placebo.
În cadrul analizei actualizate de eficacitate, eficacitatea vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea primei apariții a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2, comparativ cu placebo, a fost de 91,1% (IÎ 95% de 88,8%-93,0%) în perioada în care tulpinile predominant circulante au fost variantele Wuhan/tip sălbatic și Alpha la participanții din cadrul populației evaluabile din punctul de vedere al eficacității, cu sau fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2.
În plus, analizele actualizate de eficacitate în funcție de subgrupe au evidențiat estimări punctuale ale eficacității similare la toate sexele, grupurile etnice, zonele geografice și la participanții cu comorbidități medicale și obezitate asociată cu risc crescut de boală COVID-19 severă.
Eficacitate împotriva bolii COVID-19 severeAnalizele actualizate de eficacitate care au luat în calcul criteriile finale secundare de evaluare a eficacității susțin beneficiul vaccinului de tip ARNm COVID-19 în prevenirea bolii COVID-19 severe.
Începând cu data de 13 martie 2021, eficacitatea vaccinului împotriva bolii COVID-19 severe este prezentată numai pentru participanții cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (Tabelul 4), întrucât numărul de cazuri de boală COVID-19 la participanții fără infecție anterioară cu
SARS-CoV-2 a fost același cu numărul de cazuri la participanții cu sau fără infecție anterioară cu
SARS-CoV-2, atât în grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19, cât și în grupul cu placebo.
Tabelul 4. Eficacitatea vaccinului - Prima apariție a bolii COVID-19 severe la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2, conform Administrației pentru
Alimente și Medicamente (FDA)*, după Doza 1 sau începând cu 7 zile după
Doza 2, în cadrul monitorizării controlate cu placebo
Vaccin de tip
ARNm COVID-19 Placebo
Cazuri Cazuri n1a n1a Eficacitatea
Timp de Timp de vaccinului % monitorizare (n2b) monitorizare (n2b) (IÎ 95%c)
După doza 1d 1 30 96,7 8,439e (22 505) 8,288e (22 435) (80,3; 99,9)
La 7 zile după doza 2f 1 95,3 6,522g (21 649) 6,404g (21 730) (70,9; 99,9)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Boala COVID-19 severă conform definiției FDA reprezintă boală COVID-19 confirmată și prezența a cel puțin 1 dintre următoarele:
* Semne clinice în repaus care sugerează boală sistemică severă (frecvența respiratorie ≥30 respirații pe minut, frecvența cardiacă ≥125 bătăi pe minut, saturația de oxigen ≤93% la aerul din încăpere la nivelul mării sau raportul dintre presiunea arterială parțială a oxigenului și oxigenul inspirat fracționat <300 mmHg);
* Insuficiență respiratorie [definită prin necesitatea de oxigen cu flux crescut, ventilație non-invazivă, ventilație mecanică sau oxigenare prin membrană extracorporală (ECMO)];
* Semne evidente de șoc (tensiunea arterială sistolică <90 mmHg, tensiunea arterială diastolică <60 mmHg sau necesitatea administrării de vasopresoare);
* Disfuncție renală, hepatică sau neurologică acută, semnificativă;
* Internare într-o secție de terapie intensivă;
* Deces.
a. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
b. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
c. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru eficacitatea vaccinului este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
d. Evaluarea eficacității s-a bazat pe întreaga populație disponibilă pentru evaluarea eficacității (cu intenție de tratament modificată) la doza 1 și a inclus toți participanții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de intervenție de studiu.
e. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între Doza 1 și finalul perioadei de monitorizare.
f. Evaluarea eficacității s-a bazat pe populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (7 zile) și a inclus toți participanții randomizați eligibili cărora li s-au administrat toate dozele de intervenție de studiu, întrucât participanții randomizați în intervalul de timp predefinit nu au prezentat alte abateri importante de la protocol, în opinia clinicianului.
g. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
Eficacitate și imunogenitate la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani - după 2 doze
În cadrul unei analize inițiale a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (reprezentând o durată mediană a monitorizării de >2 luni după Doza 2), fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 05 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 16 cazuri în grupul cu 978 participanți cărora li s-a administrat placebo.
Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 75,3; 100,0). La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 18 cazuri în grupul cu 10 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 78,1; 100,0).
Au fost efectuate analize actualizate de eficacitate cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.
În cadrul analizei actualizate de eficacitate a Studiului 2 la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani, fără dovezi de infecție anterioară, nu au fost confirmate cazuri în grupul cu 57 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și au fost confirmate 28 cazuri în grupul cu 30 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 100% (interval de încredere 95%: 86,8; 100,0) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Alpha.
La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 0 cazuri în grupul cu 19 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 30 cazuri în grupul cu 09 participanți cărora li s-a administrat placebo. De asemenea, acest lucru arată că estimarea punctuală pentru eficacitate este 100% (interval de încredere 95%: 87,5; 100,0).
În Studiul 2, a fost efectuată o analiză a titrurilor neutralizante SARS-CoV-2 la 1 lună după doza 2 la un subset de participanți selectați aleatoriu, care au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2, comparând răspunsul la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 15 ani (n = 190) cu participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (n = 170).
Proporția mediei geometrice a titrurilor (MGT) în grupa de vârstă 12-15 ani comparativ cu grupa de vârstă 16-25 ani a fost 1,76, cu un IÎ 95% bilateral de 1,47 până la 2,10. Prin urmare, criteriul de non-inferioritate de 1,5 ori a fost îndeplinit, întrucât limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul mediei geometrice [RMG] a fost >0,67.
Eficacitate și imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după 2 doze
Studiul 3 este un studiu de fază 1/2/3 compus dintr-o porțiune de stabilire a dozei de vaccin, în regim deschis (Faza 1) și o porțiune multicentrică, multinațională, randomizată, controlată cu placebo - soluție salină, de evaluare a eficacității în regim orb pentru observator (Faza 2/3) în care au fost înrolați participanți cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani. A doua doză a fost administrată la majoritatea persoanelor randomizate cărora li s-a administrat vaccin (94,4%) la 19 zile până la 23 zile după
Doza 1.
Rezultatele descriptive inițiale privind eficacitatea vaccinului la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2, sunt prezentate în Tabelul 5. La participanții cu dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 nu au fost observate cazuri de
COVID-19, atât în grupul la care s-a administrat vaccinul, cât și în grupul la care s-a administrat placebo.
Tabelul 5. Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după doza 2: fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 2 - Faza 2/3 - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității alcătuită din copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după doza 2 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 *
Placebo
Vaccin de tip ARNm COVID-19 Na=663 10 µg/doză cazuri
Na=1 305 n1b cazuri Timp de Eficacitatea n1b monitorizarec vaccinului % Timp de monitorizarec (n2d) (n2d) (IÎ 95%)
Copii cu vârsta cuprinsă între 3 16 90,7 5 și 11 ani 0,322 (73) 0,159 (637) (67,7; 98,3)
Notă: cazurile confirmate au fost determinate prin reacție de polimerizare în lanț cu revers-transcriptază (RT-PCR) și cel puțin 1 simptom care sugerează boală COVID-19 (simptomele au inclus: febră; tuse nou apărută sau intensificare a tusei existente; dificultăți la respirație nou apărute sau intensificare a dificultăților existente; frisoane; dureri musculare nou apărute sau intensificare a durerilor existente; pierdere a gustului sau mirosului nou apărută; odinofagie; diaree; vărsături).
* Participanții fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare
N [ser] la Vizita 1 și SARS-CoV-2 nedetectat prin teste de amplificare a acidului nucleic (TAAN) [frotiu nazal] la Vizitele 1 și 2) și cu rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după Doza 2 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 2 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
Au fost efectuate analize de eficacitate, orientate pe ipoteza prespecificată, cu cazuri suplimentare confirmate de COVID-19 acumulate pe parcursul monitorizării controlate cu placebo în regim orb, reprezentând până la 6 luni după Doza 2 în cadrul populației la care s-a evaluat eficacitatea.
În cadrul analizei de eficacitate a Studiului 3 la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani, fără dovezi de infecție anterioară, au fost confirmate 10 cazuri în grupul cu 2 703 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 348 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală a eficacității este 88,2% (interval de încredere 95%: 76,2; 94,7) în perioada în care tulpina predominant circulantă a fost varianta Delta. La participanții cu sau fără dovezi de infecție anterioară au fost confirmate 12 cazuri în grupul cu 3 018 participanți cărora li s-a administrat vaccinul și 42 cazuri în grupul cu 1 511 participanți cărora li s-a administrat placebo. Estimarea punctuală pentru eficacitate este 85,7% (interval de încredere 95%: 72,4; 93,2).
În Studiul 3, o analiză a titrurilor de anticorpi neutralizanți 50% SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după doza 2, efectuată la un subset de participanți selectați în mod aleatoriu, a demonstrat eficacitatea prin corelarea răspunsurilor imune ale copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani) în partea de Fază 2/3 a Studiului 3 cu cele ale participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani în partea de Fază 2/3 a Studiului 2 care nu au prezentat dovezi serologice sau virusologice de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, cu îndeplinirea criteriilor prespecificate de corelare imunologică, atât în ceea ce privește raportul mediei geometrice (RMG), cât și diferența dintre răspunsurile serologice, unde răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a SARS-CoV-2 NT50 față de momentul inițial (înainte de doza 1).
RMG al SARS-CoV-2 NT50 la 1 lună după doza 2 la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 la sub 12 ani), comparativ cu cel observat la adolescenți și adulți tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani a fost de 1,04 (IÎ 95% bilateral: 0,93; 1,18). Dintre participanții fără dovezi anterioare de infecție cu SARS-CoV-2 timp de până la 1 lună după doza 2, 99,2% dintre copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani și 99,2% dintre participanții cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani au prezentat un răspuns serologic la 1 lună după doza 2. Diferența dintre procentele de participanți care au prezentat un răspuns serologic în cele 2 grupe de vârstă (copii - adolescenți și adulți tineri) a fost de 0,0% (IÎ 95% bilateral: -2,0%; 2,2%). Aceste informații sunt prezentate în Tabelul 6.
Tabelul 6. Rezumatul raportului mediei geometrice pentru titrul de anticorpi neutralizanți 50% și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic - comparare între grupul copiilor cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (Studiul 3) cu grupul participanților cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) - participanți fără dovezi de infecție timp de până la 1 lună după doza 2 - subset de corelare imunologică - Faza 2/3 - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Vaccin de tip ARNm COVID-19 10 µg/doză 30 µg/doză 5-11 ani 16-25 ani 5-11 ani/
Na=264 Na=253 16-25 ani
Obiectiv de corelare imunologică
MGTc MGTc RMGd îndeplinite Momentb (IÎ 95%c) (IÎ 95%c) (IÎ 95%d) (D/N)
Media geometrică a titrurilor de anticorpi 1 lună neutralizanți după doza 97,6 46,5 1,04 50%f (MGTc) 2 (06,1; 96,6) (45,5; 57,2) (0,93; 1,18) D
Obiectiv de corelare
Diferență imunologică ng (%) ng (%) %i îndeplinitk Momentb (IÎ 95%h) (IÎ 95%h) (IÎ 95%j) (D/N)
Rata de răspuns serologic (%) pentru titrul de anticorpi 1 lună neutralizanți după 262 (99,2) 251 (99,2) 0,0 50%f doza 2 (97,3; 99,9) (97,2; 99,9) (-2,0; 2,2) D
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice (recoltare de probe de sânge până la 1 lună după doza 2) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Vizita dozei 1 și la 1 lună după doza 2, SARS-CoV-2 nedetectat prin TAAN [frotiu nazal] la Vizitele dozei 1 și dozei 2 și rezultat negativ la TAAN (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată la recoltarea de sânge până la 1 lună după doza 2), fără antecedente medicale de COVID-19, au fost incluși în analiză.
Notă: răspunsul serologic se definește printr-o creștere ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de doza 1). Dacă valoarea determinată la momentul inițial este sub LIC, un rezultat la analiza post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.
a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiză înainte de vaccinare și la 1 lună după doza 2. De asemenea, aceste valori reprezintă numitorii utilizați la calculele procentuale ale ratelor de răspuns serologic.
b. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
e. Corelarea imunologică pe baza MGT se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.
f. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.
g. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pe baza NT50 la 1 lună după doza 2. h. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. i. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). j. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. k. Corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre răspunsurile serologice este mai mare de -10,0%.
Imunogenitate la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (adică de la 5 până la sub 12 ani) - după doza rapel
S-a administrat o doză rapel de Comirnaty unui număr de 401 participanți, selectați în mod aleatoriu, din Studiul 3. Eficacitatea unei doze rapel la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani se deduce din imunogenitate. Imunogenitatea acesteia a fost evaluată prin NT50 comparativ cu tulpina de referință de SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020). Analizele NT50 la 1 lună după doza rapel în comparație cu
NT50 dinainte de doza rapel au demonstrat o creștere substanțială a MGT la persoanele cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani care nu prezentau dovezi serologice sau virusologice de infecție antecedentă cu SARS-CoV-2 până la 1 lună după doza 2 și doza rapel. Această analiză este prezentată sintetic în
Tabelul 7.
Tabelul 7. Rezumatul mediei geometrice a titrurilor - NT50 - participanți fără dovezi de infecție - faza 2/3 - set de imunogenitate - vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani - populație evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității Moment de recoltarea 1 lună după doza 1 lună după doza 1 lună după doza 2 rapel/ rapel (nb=67) (nb=96) 1 lună după doza 2
GMTc GMTc RMGd
Analiză (95% CIc) (95% CIc) (IÎ d 95%)
Analiza de neutralizare
SARS-CoV-2 - NT50 2 720,9 53,9 2,17 (titru) (2 280,1; 3 247,0) (16,0; 1 408,9) (1,76; 2,68)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
a. Programare specificată în protocol pentru recoltarea probelor de sânge.
b. n = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la analiza analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.
c. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și a IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
d. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (1 lună după doza rapel minus 1 lună după doza 2) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
Eficacitatea și imunogenitatea unei scheme primare de 3 doze la sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 aniAnaliza de eficacitate din Studiul 3 a fost efectuată la populația combinată de participanți, cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani, pe baza cazurilor confirmate în rândul celor 873 participanți din grupul cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 381 participanți din grupul cu placebo (raport de randomizare 2:1) cărora li s-au administrat toate cele 3 doze de intervenție de studiu în perioada de monitorizare în regim orb, atunci când varianta Omicron a SARS-CoV-2 (BA.2) a fost varianta predominantă în circulație (data limită de închidere a bazei de date 17 iunie 2022).
Rezultatele privind eficacitatea vaccinului după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani sunt prezentate în Tabelul 8.
Tabelul 8. Eficacitatea vaccinului - prima apariție a bolii COVID-19, începând cu 7 zile după
Doza 3 - perioada de monitorizare în regim orb - participanți fără dovezi de infecție înainte de 7 zile după doza 3 - Faza 2/3 - vârsta între 6 luni și 4 ani - populația evaluabilă din punctul de vedere al eficacității (3 doze)
Prima apariție a bolii COVID-19 începând cu 7 zile după Doza 3 la participanți fără dovezi de infecție anterioară cu SARS-CoV-2*
Vaccin de tip ARNm
COVID-19 3 µg/doză Placebo
Na=873 Na=381 cazuri cazuri n1b n1b Eficacitatea
Timp de monitorizarec Timp de monitorizarec vaccinului %
Subgrupă (n2d) (n2d) (IÎ 95%e) 13 21 73,2
De la 6 luni la 4 anie 0,124 (794) 0,054 (351) (43,8; 87,6) 9 13 71,8
De la 2 la 4 ani 0,081 (498) 0,033 (204) (28,6; 89,4)
De la 6 luni la 4 8 75,8 23 luni 0,042 (296) 0,020 (147) (9,7; 94,7)
Abrevieri: TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2;
SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2; EV = eficacitatea vaccinului.
* Participanții fără dovezi serologice sau virusologice (înainte de 7 zile după administrarea dozei 3) de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 (adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la vizitele de la Doza 1, la 1 lună după Doza 2 (dacă a fost cazul), Doza 3 (dacă a fost cazul), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la vizitele de studiu de la Doza 1, Doza 2 și Doza 3 și cu rezultat negativ la NAAT [frotiu nazal] la orice vizită neprogramată înainte de 7 zile după administrarea Dozei 3) și fără antecedente de COVID-19 au fost incluși în analiză.
a. N = Număr de participanți în grupul specificat.
b. n1 = Număr de participanți care corespund definiției pentru criteriul final de evaluare.
c. Timp total de monitorizare în 00 persoană-ani pentru criteriul final de evaluare dat, la toți participanții din fiecare grup cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv. Perioada de acumulare a cazurilor de boală
COVID-19 este cuprinsă între 7 zile după Doza 3 și finalul perioadei de monitorizare.
d. n2 = Număr de participanți cu risc pentru criteriul final de evaluare respectiv.
e. Intervalul de încredere (IÎ) bilateral pentru EV este derivat prin metoda Clopper și Pearson ajustată pentru timpul de monitorizare.
Eficacitatea vaccinului la participanți cu sau fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2 a fost similară cu cea observată la participanții fără infecție anterioară cu SARS-CoV-2.
Criteriile pentru boală COVID-19 severă (descrise în protocol, pe baza definiției FDA modificate pentru copii) au fost îndeplinite pentru 12 cazuri (8 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 4 cu placebo) în rândul participanților cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani. La participanții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 23 luni, criteriile pentru boală COVID-19 severă au fost îndeplinite pentru 3 cazuri (2 cu vaccin de tip ARNm COVID-19 și 1 cu placebo).
Au fost efectuate analize de imunogenitate la subsetul de corelare imunologică alcătuit din 82 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și 143 participanți la Studiul 3 cu vârsta cuprinsă între 2 și 4 ani, fără dovezi de infecție până la 1 lună după Doza 3, pe baza datei limită de închidere a bazei de date de 29 aprilie 2022.
Titrurile de anticorpi neutralizanți 50% împotriva SARS-CoV-2 (NT50) au fost comparate între un subset de imunogenitate alcătuit din participanți la Faza 2/3 cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani din Studiul 3 la 1 lună după schema primară cu 3 doze și un subset selectat aleatoriu alcătuit din participanți la Faza 2/3 din Studiul 2 cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani la 1 lună după schema primară de 2 doze, utilizând o analiză de microneutralizare împotriva tulpinii de referință (USA_WA1/2020).
Analizele primare de corelare imunologică au comparat titrurile mediilor geometrice (utilizând un raport al mediei geometrice [RMG]) și ratele de răspuns serologic (definit ca atingerea unei creșteri de cel puțin 4 ori a NT50 împotriva SARS-CoV-2 dinainte de Doza 1) la populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității alcătuită din participanți fără dovezi de infecție anterioară cu
SARS-CoV-2 până la 1 lună după Doza 3 la participanți cu vârsta cuprinsă între 6 și 23 luni și între 2 și 4 ani și până la 1 lună după Doza 2 la participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani. Criteriile de corelare imunologică prespecificate au fost îndeplinite atât pentru RMG, cât și pentru diferența dintre răspunsurile serologice la ambele grupe de vârstă (Tabelul 9).
Tabelul 9. MGT ale SARS-CoV-2 (NT50) și diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare -subsetul de corelare imunologică - participanți cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 4 ani (Studiul 3) la 1 lună după Doza 3 și participanți cu vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani (Studiul 2) la 1 lună după Doza 2 - fără dovezi de infecție cu SARS-CoV-2 - populația evaluabilă din punctul de vedere al imunogenității
GMT SARS-CoV-2 (NT50) la 1 lună după schema de vaccinare
Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)e
MGTb
MGTb (IÎ 95%b) (IÎ 95%b) (la 1 lună (la 1 lună după după RMGc,d
Vârsta Na Doza 3) Vârsta Na Doza 2) Vârsta (IÎ 95%)
De la 2 la 1 535,2 80,0 4 ani/de la
De la 2 la (1 388,2; De la 16 (66,6; 16 la 1,30 4 ani 143 1 697,8) la 25 ani 170 1 305,4) 25 ani (1,13; 1,50)
De la 6 la 1 406,5 80,0 23 luni/de
De la 6 la (11,3; De la 16 (66,6; la 16 la 1,19 23 luni 82 1 633,1) la 25 ani 170 1 305,4) 25 ani (1,00; 1,42)
Diferența dintre procentele de participanți cu răspuns serologic la 1 lună după schema de vaccinare
Analiza de neutralizare SARS-CoV-2 - NT50 (titru)e nf (%) nf (%) (IÎ 95%g) Diferența dintre (IÎ 95%g) (la 1 lună ratele de răspuns (la 1 lună după după serologic %h
Vârsta Na Doza 3) Vârsta Na Doza 2) Vârsta (IÎ 95%i)j
De la 2 la 4 ani/de la
De la 2 la 141 (100,0) De la 16 168 (98,8) 16 la 1,2 4 ani 141 (97,4; 100,0) la 25 ani 170 (95,8; 99,9) 25 ani (1,5; 4,2)
De la 6 la 23 luni/de
De la 6 la 80 (100,0) De la 16 168 (98,8) la 16 la 1,2 23 luni 80 (95,5; 100,0) la 25 ani 170 (95,8; 99,9) 25 ani (3,4; 4,2)
Abrevieri: IÎ = interval de încredere; RMG = raportul mediei geometrice; MGT = media geometrică a titrurilor;
LIC = limita inferioară de cuantificare; TAAN = test de amplificare a acidului nucleic; legare N = legare de nucleoproteina SARS-CoV-2; NT50 = titru de anticorp neutralizant 50%; SARS-CoV-2 = sindrom respirator acut sever coronavirus 2.
Notă: participanții fără dovezi serologice sau virusologice [(recoltare a probelor de sânge până la 1 lună după
Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] de infecție anterioară cu SARS-CoV-2 [(adică rezultat negativ la anticorpii de legare N [ser] la Doza 1, Doza 3 (Studiul 3) și la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3), SARS-CoV-2 nedetectat prin NAAT [frotiu nazal] la vizitele de studiu pentru
Doza 1, Doza 2 și Doza 3 (Studiul 3) și cu rezultat negativ la NAAT (frotiu nazal) la orice vizită neprogramată cu recoltare de sânge până la 1 lună după Doza 2 (Studiul 2) sau 1 lună după Doza 3 (Studiul 3)] și fără antecedente medicale de COVID-19 au fost incluși în analiză.
Notă: răspunsul serologic se definește prin atingerea unei creșteri ≥4 ori față de momentul inițial (înainte de
Doza 1). Dacă determinarea de la momentul inițial se situează sub LIC, un rezultat la analiză post-vaccinare ≥4 × LIC se consideră răspuns serologic.
a. N = Număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru MGT și număr de participanți cu rezultate valabile și clare la evaluare pentru analiza specificată atât la momentul inițial, cât și la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat pentru ratele de răspuns serologic.
b. MGT și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a logaritmului mediu al titrurilor și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student). Rezultatele analizei situate sub LIC au fost stabilite la 0,5 × LIC.
c. RMG și IÎ 95% bilaterale au fost calculate prin creșterea exponențială a diferențelor medii dintre logaritmii titrurilor (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani) și IÎ corespunzătoare (pe baza distribuției testului t Student).
d. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza RMG se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru raportul RMG este mai mare de 0,67, iar estimarea punctuală a RMG este ≥0,8.
e. SARS-CoV-2 NT50 au fost determinate utilizând analiza de microneutralizare a virusului SARS-CoV-2 mNeonGreen. Analiza utilizează un virus raportor fluorescent derivat din tulpina USA_WA1/2020, iar neutralizarea virusului se interpretează în monostraturile celulare Vero. Proba de NT50 se definește ca diluția serică reciprocă la care un procent de 50% din virus este neutralizat.
f. n = Număr de participanți cu răspuns serologic pentru analiza dată la doza dată/momentul de recoltare a probelor dat.
g. IÎ bilateral exact pe baza metodei Clopper-Pearson. h. Diferența dintre proporții, exprimată procentual (grupa de vârste mai mici minus vârsta cuprinsă între 16 și 25 ani). i. IÎ bilateral, pe baza metodei Miettinen-Nurminen pentru diferența dintre proporții, exprimată procentual. j. Pentru fiecare grupă de vârstă mai mică (2-4 ani, 6-23 luni), corelarea imunologică pe baza ratei de răspuns serologic se declară dacă limita inferioară a IÎ 95% bilateral pentru diferența dintre proporții este mai mare de -10,0%, cu condiția îndeplinirii criteriilor de corelare imunologică pe baza RMG.
Copii și adolescențiAgenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Comirnaty la copii și adolescenți în profilaxia bolii COVID-19 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
