CO-AMLESSA 8mg / 5mg / 2.5mg comprimate prospect medicament

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg comprimate

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg comprimate

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg comprimate

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg comprimate

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg comprimate

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 2 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 0,625 mg.

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 1,25 mg.

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 4 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 1,25 mg.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 2,5 mg.

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Fiecare comprimat conţine perindopril terţ-butilamină 8 mg, amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină) şi indapamidă 2,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe una din feţe, cu lungimea de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg: comprimate rotunde, uşor biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu margini teşite şi diametrul de 7 mm.

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg: comprimate ovale, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu o linie mediană pe una din feţe, cu lungimea de 12 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu margini teşite şi diametrul de 9 mm.

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu margini teşite, cu o linie mediană pe una din feţe şi diametrul de 9 mm. Linia mediană are numai rolul de a facilita ruperea comprimatului pentru a fi înghițit ușor și nu de divizare în doze egale.

Co-Amlessa este indicat ca tratament de substituţie în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii a căror afecţiune este deja controlată cu perindopril/indapamidă şi amlodipină, administrate separat, în doze similare.

Combinaţia în doză fixă nu este indicată ca tratament iniţial.

Dacă este necesară o schimbare a dozei, trebuie avută în vedere stabilirea treptată individuală a dozei fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase.

Doza maximă recomandată de Co-Amlessa este de 8 mg/10 mg/2,5 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi vârstnici (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici şi la pacienţii cu insuficienţă renală.

Prin urmare, evaluarea clinică ulterioară va include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei (Clcr) sub 30 ml/min), tratamentul cu

Co-Amlessa este contraindicat.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţa renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min).

Co-Amlessa poate fi administrat la pacienţii cu Clcr ≥ 60 ml/min. La aceşti pacienţi se recomandă stabilirea individuală a dozei fiecărui component al combinaţiei.

Modificările concentraţiei plasmatice a amlodipinei nu se corelează cu gradul insuficienţei renale.

Amlodipina nu este dializabilă.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2)

Tratamentul este contraindicat la pacienții cu insuficienţă hepatică severă.

Nu s-a stabilit încă o schemă terapeutică pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prin urmare, Co-Amlessa trebuie administrat cu precauţie.

Siguranţa şi eficacitatea Co-Amlessa nu au fost încă stabilite la copii şi adolescenţi.

Nu există date clinice.

Un comprimat pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

- Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA, la indapamidă sau la orice alte sulfonamide, la amlodipină sau la derivaţi de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA

- Angioedem ereditar sau idiopatic

- Hipotensiune arterială severă

- Şoc, inclusiv şoc cardiogen

- Obstrucţia tractului de ejecţie al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad mare)

- Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după infarct miocardic acut

- Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min);

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

- Concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min)

- Encefalopatie hepatică

- Insuficienţă hepatică severă

- Hipokaliemie

- Ca regulă generală, acest medicament nu este recomandat în asociere cu medicamente care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

- Administrarea concomitentă a Co-Amlessa cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

- Administrarea concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Perineva nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5)

- Stenoza bilaterală semnificativă a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic funcțional (vezi pct. 4.4).

Din cauza lipsei experienţei clinice, Co-Amlessa comprimate nu trebuie utilizat la:

- pacienţi care efectuează ședințe de dializă,

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată netratată.

Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea imediată de adrenalină 1:1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.

Pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al

ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat, rar, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut odată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril/hidroclorotiazidă. Tratamentul cu ramipril/hidroclorotiazidă nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Au fost rapoarte cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii hipersensibili, în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare.

Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mica (LDL), au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol.

Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de ex. AN 69®) şi trataţi concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică.

În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la medicamentele antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Diuretice care economisesc potasiul, săruri de potasiu

Asocierea de perindopril şi diuretice care economisesc potasiul sau săruri de potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).

Indapamidă: în caz de disfuncţie hepatică, utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici pot determina apariţia encefalopatiei hepatice. În cazul apariţiei acesteia, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV.

Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Formele farmaceutice de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg sunt contraindicate în insuficienţă renală severă şi moderată (clearance al creatininei sub 60 ml/min).

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil, reluat, cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie.

La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include frecvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere.

Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale.

Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui rinichi unic funcţional.

Tiazidele şi diureticele tiazidice au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 µmol/l în cazul unui adult). La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului, conform formulei Cockroft:

clcr = (140 - vârstă) x greutate corporală/0,814 x valoarea creatininemiei cu: vârsta exprimată în ani greutatea corporală exprimată în kg creatininemia exprimată în micromol/l

Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se înmulţeşte cu 0,85.

Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului, determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei.

Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

La aceşti pacienţi evaluarea uzuală include frecvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni în perioada de tratament de întreţinere.

În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular la persoane cu valori iniţial scăzute ale tensiunii arteriale, în cazuri de stenoze ale arterei renale, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edeme şi ascită) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Blocajul sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate astfel determina, mai ales la prima administrare a medicamentului şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii artreriale şi/sau o creştere a nivelului creatininemiei, ceea ce arată prezenţa unei insuficienţe renale funcţionale. Ocazional, aceasta poate avea un debut acut şi o perioadă variabilă până la debut.

Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidro-electrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electrolitemiei.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică salină.

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau monoterapie.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea. Cu toate aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă.

Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor care contributiv. Insuficiența renală poate apărea doar cu modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Dacă Co-Amlessa este prescris la pacienţii cu stenoză de arteră renală suspectată sau diagnosticată, tratamentul trebuie iniţiat în spital cu doze scăzute, iar funcţia renală şi potasemia trebuie monitorizată, deoarece unii pacienţi au dezvoltat o insuficienţă renală funcţională, care s-a remis la întreruperea tratamentului.

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg

Tratamentul cu concentraţiile de 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg nu este recomandat la pacienţii cu stenoză cunoscută sau suspectată de arteră renală, iar tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mai mici decât 8 mg/5 mg/2,5 mg şi 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Pacienţi cu ateroscleroză cunoscută

Riscul de hipotensiune arterială există la toţi pacienţii, dar este necesară o precauţie deosebită la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, iar tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă trebuie trataţi cu precauţie.

Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: la beta-blocant trebuie asociat un ihibitor ECA.

În cadrul unui studiu de lungă durată controlat placebo la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă clasa

III-IV NYHA, amlodipina a fost asociată cu creşterea cazurilor de edem pulmonar comparativ cu grupul tratat cu placebo (vezi pct. 5.1). Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, din cauza riscului unor viitoare evenimente cardiovasculare şi mortalităţii cardiovasculare.

Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng.

La pacienţii cu diabet zaharat insulinodependent (cu tendinţă spontană de creştere a potasemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub monitorizare medicală, cu o doză iniţială scăzută.

Controlul glicemic trebuie monitorizat cu atenţie în cursul primei luni de tratament cu un inhibitor al

ECA la pacienţii diabetici trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină.

Tusea a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare la întreruperea tratamentului. În cazul apariţiei acestui simptom, trebuie luată în considerare etiologia iatrogenă. Dacă se insistă la utilizarea inhibitorilor ECA, tratamentul poate continua.

În timpul anesteziei cu medicamente care pot produce hipotensiune arterială, utilizarea inhibitorilor

ECA poate determina apariţia hipotensiunii arteriale.

Prin urmare se recomandă ca tratamentul cu inhibitori ECA cu acţiune prelungită, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală, dacă este posibil.

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA şi care dezvoltă icter sau creşteri marcate ale valorilor enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă inhibitorii ECA şi să fie supuşi unei monitorizări corespunzătoare (vezi pct. 4.8).

În cazul disfuncţiei hepatice, tiazidele şi diureticele tiazidice pot determina encefalopatie hepatică. În acest caz, administrarea diureticului trebuie întreruptă imediat.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a amlodipinei este mai mare şi valorile ASC sunt crescute la pacienţii cu disfuncţie hepatică; dozele nu au fost stabilite. Prin urmare, tratamentul cu amlodipină trebuie iniţiat cu doze mici, iar tratamentul iniţial şi creşterea dozelor trebuie efectuate cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară creşterea uşoară a dozelor şi monitorizare atentă.

Natremia

Natremia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului, apoi la intervale regulate. Toate diureticele pot determina scăderea natremiei, care poate avea consecinţe severe. Scăderea concentraţiilor plasmatice ale sodiului poate fi iniţial asimptomatică, prin urmare este necesară testarea regulată. Frecvenţa acesteia trebuie să fie mai mare la vârstnici şi pacienţii cirotici (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune arterială ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală și/sau la pacienții tratați cu suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină-ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar monitorizarea nivelului de potasiu și funcția renală (vezi pct. 4.5).

Hipokaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie este riscul major al utilizării tiazidelor şi diureticelor tiazidice.

Riscul de apariţie a hipopotasemiei (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit în unele grupe de pacienţi cu risc crescut, cum sunt pacienţii vârstnici şi/sau malnutriţi, în situaţia în care iau sau nu iau medicamente multiple, pacienţii cirotici cu edeme şi ascită, pacienţii coronarieni şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

Persoanele cu prelungirea intervalului QT prezintă de asemenea risc, indiferent dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, similar bradicardiei, acţionează ca un factor favorizant al debutului unor aritmii severe, în particular torsada vârfurilor, cu potenţial letal.

În toate cazurile este necesară testarea frecventă a nivelelor potasemiei. Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie efectuată în prima săptămână de tratament.

Dacă apar nivele scăzute ale potasemiei, este necesară ajustarea dozelor. Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Magnezemie

S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite cu acestea, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Diureticele tiazide şi tiazidice pot scădea excreţia urinară a calciului şi determină o creştere uşoară şi tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale calciului. Apariţia unei creşteri marcate a calcemiei poate fi determinată de un hiperparatiroidism nediagnosticat anterior. În aceste cazuri, înainte de investigarea funcţiei paratiroidiene, tratamentul trebuie întrerupt.

Uricemie

La pacienţii cu uricemie crescută poate creşte tendinţa episoadelor de gută.

De obicei, nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului (vezi pct. 4.5).

Sportivii trebuie să ştie ca acest medicament conţine o substanţă activă (indapamidă) care poate determina rezultate fals pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii.

Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Similar altor inhibitori ai ECA, perindoprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia din rasa neagră decât la cei din celelalte rase, posibil din cauza unei prevalenţe mai mari a hiporeninemiei la populaţia hipertensivă ce aparţine rasei negre.

Înainte de iniţierea tratamentului, trebuie testate funcţia renală şi nivelele potasemiei.

Doza iniţială este ajustată în funcţie de valorile tensiunii arteriale, în special în cazul depleţiei hidroelectrolitice, pentru evitarea debutului brusc al unei hipotensiuni arteriale, iar creşterea dozei trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Eficacitatea şi tolerabilitatea Co-Amlessa la copii şi adolescenţi nu au fost încă determinate.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Unele medicamente sau clase terapeutice pot crește apariția hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, medicamente imunosupresoare, de exemplu ciclosporină sau tacrolimus, trimetoprim.

Combinația acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.

La pacienții cu diabet zaharat, risc de hiperkaliemie, agravare a funcției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare.

Tratamente extracorporale care duc la contactul sângelui cu suprafețe încărcate negativ, cum ar fi dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux înalt (de exemplu membranele de poliacrilonitril) și afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu sulfat de dextran, din cauza riscului crescut de reacții anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4).

La pacienții fără diabet zaharat sau cu insuficiență renală, risc de hiperkaliemie, agravare a disfuncției renale și creștere a morbidității și mortalității cardiovasculare (vezi pct. 4.4).

Tratament concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorului angiotensinei

În literatura de specialitate sa raportat că la pacienții cu boală aterosclerotică, insuficiență cardiacă sau diabet zaharat cu leziuni la nivelul organelor țintă, terapia concomitentă cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei este asociată cu o frecvență mai mare a hipotensiunii arteriale, sincopei, hiperkaliemiei și agravare a funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută), în comparație cu utilizarea unui singur medicament care acționează pe sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Blocarea dublă (de exemplu, prin combinarea unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) trebuie limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelului de potasiu și a tensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Risc crescut de reacții adverse, de exemplu angioedem.

Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai ECA. Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice poate determina creşterea suplimentară a concentraţiilor litiului şi creşterea toxicităţii acestuia în timpul tratamentului cu inhibitori ECA. Administrarea concomitentă de perindopril şi litiu nu este recomandată, însă dacă această asociere se dovedeşte a fi necesară, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice de litiu (vezi pct. 4.4).

Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare cu conţinut de potasiu

Cu toate că, de obicei potasemia rămâne în limite normale, la unii pacienţi trataţi cu perindopril poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu, (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid) suplimentele de potasiu sau substituenţii de sare cu conţinut de potasiu pot determina creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului. De asemenea, trebuie avut grijă când perindoprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, asocierea dintre perindopril şi medicamentele menţionate mai sus, nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Dacă administrarea concomitentă este recomandată, din cauza hipokaliemiei demonstrate, acestea trebuie utilizate cu prudenţă şi cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi EKG.

Pacienții la care se administrează concomitent co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

Potenţarea efectului antihipertensiv. Se monitorizează tensiunea arterială şi funcţia renală, ajustând doza de antihipertensiv, dacă este necesar.

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS), inclusiv acidul acetilsalicilic în doze mari

La administrarea inhibitorilor ECA concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (cum sunt acidul acetilsalicilic în doze antiinflamatorii, inhibitori COX-2 şi AINS neselectivi), poate apare o scădere a efectului antihipertensiv. Administrarea concomitentă de inhibitori ECA şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale, incluzând insuficienţa renală acută şi creşterea kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţia renală deja diminuată. Combinaţia trebuie administrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod corespunzător şi funcţia renală monitorizată după iniţierea terapiei asociate şi, în continuare, în mod periodic.

Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante)

Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA și a medicamentelor antidiabetice (insuline, medicamente hipoglicemiante orale) poate determina o creștere a efectului de scădere a glicemiei, cu risc de hipoglicemie. Acest fenomen pare să apară mai probabil în primele săptămâni de tratament concomitent și la pacienții cu insuficiență renală..

Medicamente care induc torsada vârfurilor

Din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor, cum sunt: medicamente antiaritmice de clasă IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă); medicamente antiaritmice de clasă III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretilium, sotalol); unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă); alte substanţe, cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadin. Se recomandă prevenirea scăderii potasemiei şi corecţia acesteia; dacă este necesară, se face monitorizarea intervalului QT.

Medicamente cere determină hipopotasemie (amfotericină B i.v., glucocorticoizi şi mineralocorticoizi cu administrare sistemică, tetracosactidă, laxative stimulante)

Creşterea riscului de hipokaliemie, prin efect aditiv. Monitorizarea potasemiei şi corecţie medicamentoasă, dacă este cazul; prudenţă specială în cazul tratamentului cu glicozide cardiace.

Trebuie utilizate laxative nestimulante.

Glicozide cardiace

Hipokaliemia și/sau hipomagneziemia favorizează efectele toxice ale digitalicelor. Se recomandă monitorizarea potasemiei, a magneziemiei, a ECG şi, dacă este necesar, ajustarea tratamentului.

Metformina poate determina acidoză lactică, cauzată de o insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în particular a diureticelor de ansă. Nu se recomandă utilizarea metforminei dacă creatininemia depăşeşte 15 mg/l (135 µmol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 µmol/l) la femei.

În cazul deshidratării produsă de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când sunt utilizate doze mari de substanţe de contrast iodate. Înaintea administrării substanţelor de contrast iodate, se recomandă rehidratarea pacientului.

Săruri de calciu

Există riscul creşterii calcemiei din cauza scăderii eliminării calciului pe cale urinară.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Risc de creştere a nivelelor creatininei, fără modificarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, chiar şi în cazul absenţei depleţiei hidroelectrolitice.

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase la administrarea de ciclosporină și amlodipină la voluntari sănătoși sau la alte grupe de populație, cu excepția pacienților cu transplant renal, la care au fost observate variații ale concentrației plasmatice a ciclosporinei (în medie cu 0% până la 40%). Trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal în tratament cu amlodipină, și reducerea dozei de ciclosporină, dacă este necesar.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, pot apărea hiperkaliemii. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Diuretice care nu economisesc potasiul

Pacienții care utilizează diuretice, și în special cei care prezintă depleție a volumului circulant și/sau de sare, pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu un inhibitor ECA.

Posibilitatea efectelor hipotensive poate fi redusă prin întreruperea tratamentului cu diuretic, prin creșterea volumului circulant sau a aportului de sare înainte de inițierea tratamentului cu perindopril, în doze mici și progresive.

În cazul hipertensiunii arteriale, atunci când terapia diuretică anterioară s-ar fi putut să producă depleție de sodiu/volum circulant, fie trebuie întrerupt diureticul înainte de inițierea tratamentului cu inhibitor ECA (caz în care, ulterior, poate fi apoi reintrodus un diuretic care nu economisește potasiul), fie inițierea tratamentului cu inhibitor ECA trebuie făcută cu doză mică și crescută progresiv.

În cazul insuficienței cardiace congestive tratată cu diuretice, inhibitorul ACE trebuie inițiat la o doză foarte mică, posibil după reducerea dozei diureticului care nu economiseste potasiul, asociat tratamentului .

În toate cazurile, trebuie monitorizată funcția renală (creatininemia) în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ECA.

Diuretice care economisesc potasiul (eplerenonă, spironolactonă)

Cu eplerenonă sau spironolactonă în doze cuprinse între 12,5 mg și 50 mg pe zi și cu doze mici de inhibitori ECA: În tratamentul insuficienței cardiace clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție <40% și tratată anterior cu inhibitori ECA și diuretice de ansă, apare risc de hiperkaliemie, potențial letală, în special în cazul nerespectării recomandărilor privind această combinație. Înainte de a iniția tratamentul cu această combinație, este necesară verificarea absenței hiperkaliemiei și a insuficienței renale. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei și a creatininemiei la începutul tratamentului, o dată pe săptămână în prima lună de tratament și, ulterior, la intervale lunare.

Utilizarea concomitentă a amlodipinei şi inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP3A4 (inhibitori ai proteazelor, antifungice azolice, macrolide, ca eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate determina o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale amlodipinei, crescând riscul de hipotensiune arterială. Aceste modificări pot fi mai importante la vârstnici. Prin urmare, se recomandă monitorizare clinică şi ajustarea dozelor, dacă este nevoie.

Claritromicină

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4. La pacienții tratați cu claritromicină și amlodipină există un risc crescut de hipotensiune arterială. La administrarea concomitentă de amlodipină și claritromicină se recomandă monitorizarea atentă a pacienților.

Racecadotril

Este cunoscut faptul că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) determină angioedem. Acest risc poate fi mai mare la utilizarea concomitentă de racecadotril (un medicament utilizat pentru tratamentul diareei acute).

Inhibitori ai mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) de exemplu, sirolimus, temsirolimus și everolimus

Pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii mTOR sunt substraturi ale enzimei CYP3A. Amlodipina este un inhibitor slab al CYP3A.

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori mTOR, amlodipina poate crește concentrația plasmatică a inhibitorilor mTOR.

La administrarea concomitentă de inductori cunoscuți ai CYP3A4, concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată și reglarea dozei luată în considerare atât în timpul cât și după medicația concomitentă, în special cu inductori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, sunătoare/Hypericum perforatum).

Suc de grepfrut

Administrare amlodipinei cu grepfrut sau suc de grepfrut nu este recomandată, deoarece biodisponibilitatea acesteia poate creşte la unii pacienți, determinând accentuarea efectului antihipertensiv.

Dantrolen perfuzabil

La animale s-a observat fibrilaţie ventriculară şi colaps cardiovascular cu sfârşit letal, în asociere cu hiperkaliemie după administrarea verapamil şi dantrolen i.v. Din cauza riscului de hiperkaliemie, se recomandă evitarea administrării concomitente de blocante ale canalelor de calciu, cum este amlodipina, la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în tratamentul hipertermiei maligne.

Există un risc de creștere a concentrațiile plasmatice de tacrolimus în cazul administrării concomitente cu amlodipină, dar mecanismul farmacocinetic al acestei interacțiuni nu este pe deplin cunoscut.

Pentru a evita apariția toxicității la un pacient tratat cu tacrolimus, administrarea concomitentă de amlodipină necesită monitorizarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea dozei acestuia atunci când este cazul.

Administrarea concomitentă a unor doze repetate de amlodipină 10 mg şi simvastatină 80 mg a determinat o creştere de 77% a concentraţiei plasmatice de simvastatină, comparativ cu monoterapia cu simvastatină. La pacienţii în tratament cu amlodipină, trebuie limitată doza de simvastatină la 20 mg pe zi.

În studiile clinice de interacţiune medicamentoasă, amlodipina nu a avut efect asupra farmacocineticii atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Medicamente antihipertensive și vasodilatatoare

Utilizarea concomitentă a acestor medicamente poate crește efectele hipotensive ale perindoprilului.

Administrarea concomitentă cu nitroglicerina și alte nitrați sau alte vasodilatatoare, poate reduce în continuare tensiunea arterială.

Antidepresive imipraminice (triciclice), neuroleptice

Apare creşterea efectului antihipertensiv şi creşterea riscului hipotensiunii arteriale ortostatice prin efect aditiv.

Corticosteroizi (în administrare sistemică), tetracosactid

Reducerea efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină din cauza corticosteroizilor).

Utilizarea concomitentă a altor medicamente antihipertensive şi Co-Amlessa poate determina efecte antihipertensive adiţionale.

Alopurinol, citostatice sau imunodepresive, corticosteroizi sistemici sau procainamidă

Administrarea concomitentă cu inhibitori ECA poate creşte riscul leucopeniei.

Anestezice

Inhibitorii ECA pot potenţa efectele hipotensive ale anumitor medicamente anestezice.

Gliptine (linagliptină, saxagliptină, sitagliptină, vildagliptină)

Creșterea riscului de angioedem din cauza scăderii activității dipeptidil-peptidazei IV (DPP-IV) de către gliptine, la pacienții în tratament concomitent cu un inhibitor ECA.

Simpatomimeticele

Simpatomimeticele pot să scadă efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA.

Reacţii nitritoide (simptomele includ hiperemie facială, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) au fost raportate, rar, la pacienţii în tratament cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) în asociere cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Co-Amlessa nu este recomandat în timpul primelor 3 luni de sarcină. Co-Amlessa este contraindicat în timpul trimestrelor al doilea şi treilea de sarcină.

În legătură cu perindopril

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4).

Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Dovezile epidemiologice privind riscul de teratogenicitate în urma expunerii la inhibitori ai ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; cu toate acestea, o creştere uşoară a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA nu este esenţială, pacientele care îşi planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea pe perioada sarcinii. Dacă sarcina a fost confirmată, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se poate iniţia un tratament alternativ.

Este cunoscut faptul că expunerea la tratamentul cu inhibitori ai ECA în cursul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină produce fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a intervenit în al doilea trimestru de sarcină, este recomandată investigarea ecografică a funcţiei renale şi a osificării craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie observaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În legătură cu indapamida

Nu există date sau sunt limitate (mai puțin de 300 de cazuri de sarcină) în legătură cu utilizarea indapamidei la gravide. Expunerea prelungită la tiazide în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină poate reduce volumul circulator matern, precum și fluxul sanguin uteroplacentar, ceea ce poate determina ischemie şi retardul creșterii fetoplacentare. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte de toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Mai mult decât atât, la nou-născuți au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie ca urmare a expunerii la indapamidă înainte de naştere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea indapamidei în timpul sarcinii.

În legătură cu amlodipina

Siguranţa administrării amlodipinei în timpul sarcinii la om nu a fost determinată. Studiile la animale, la administrarea de doze mari, au evidenţiat toxicitate asupra sistemului reproducător (vezi pct. 5.3).

Co-Amlessa este contraindicat în timpul alăptării. Trebuie luată decizia de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu Co-Amlessa, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

În legătură cu perindopril

Nu există experienţă clinică în privinţa utilizării perindoprilului în timpul alăptării.

În legătură cu indapamida

Indapamida este excretată în laptele uman. Poate apărea hipersensibilitate la medicamentele derivate de sulfonamidă, hipokaliemie şi icter nuclear. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari.

Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice, care au fost asociate în timpul alăptării, cu scăderea sau chiar întreruperea secreţiei de lapte. Indapamida este contraindicată în timpul alăptării.

În legătură cu amlodipina

Amlodipina se excretă în laptele uman. Cantitatea de medicament care ajunge la sugar, din doza maternă, a fost estimată la o valoare medie de 3 - 7%, cu un maxim de 15%. Efectul amlodipinei asupra sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată o decizie fie de a continua/întrerupe alăptarea sau de a continua/întrerupe tratamentul cu amlodipină, ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi de beneficiul tratamentului cu amlodipină pentru mamă.

În legătură cu perindopril și indapamidă

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere nu au arătat niciun efect asupra fertilității la femele și masculi de șobolan (vezi pct. 5.3). Nu sunt anticipate efecte asupra fertilității umane.

În legătură cu amlodipina

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu, au fost observate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor.

Datele clinice sunt insuficiente în ceea ce priveşte potenţialul efect al amlodipinei asupra fertilităţii.

Într-un studiu efectuat la şobolani au fost descoperite reacţii adverse la masculi (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii privind efectele Co-Amlessa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje, trebuie să se ţină seama că, ocazional, pot apărea ameţeli sau oboseală.

Administrarea perindoprilului inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderile de potasiu cauzate de indapamidă. 2% dintre pacienţii în tratament cu 2 mg perindopril /0,625 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l).

4% dintre pacienţii în tratament cu 4 mg perindopril /1,25 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l). 6% dintre pacienţii în tratament cu 8 mg perindopril /2,5 mg indapamidă prezintă hipokaliemie (< 3,4 mmol/l).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

- la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, crampe musculare și astenie.

- la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculopapulare.

- la amlodipină: somnolenţă, ameţeli, cefalee, palpitaţii, eritem facial tranzitoriu, durere abdominală, greaţă, edeme ale gleznei, edeme şi fatigabilitate.

Următoarele efecte nedorite au fost observate în cadrul studiilor clinice și/sau utilizării după punerea pe piață, și clasificate utilizând următoarea convenție:

- foarte frecvente (≥1/10);

- frecvente (≥1/100 şi <1/10);

- mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100);

- rare (≥1/10000 şi <1/1000);

- foarte rare (<1/10000);

- cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

MedDRA Frecvență

Aparate,

Reacţii adverse sisteme şi Perindopril Indapamide Amlodipină organe

Infecţii şi Mai puțin

Rinită Foarte rare - infestări frecvente

Mai puțin

Eozinofilie - - frecvente*

Agranulocitoză (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare -

Anemie aplastică - Foarte rare -

Pancitopenie Foarte rare - -

Leucopenie Foarte rare Foarte rare Foarte rare

Tulburări hematologice Neutropenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare - - şi limfatice Anemie hemolitică Foarte rare Foarte rare -

Trombocitopenie (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare Foarte rare

Anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată la utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei în anumite situații (pacienți cu Foarte rare Foarte rare - transplant renal, pacienți care au urmat proceduri de hemodializă)

Tulburări ale Hipersensibilitate (reacții, mai ales sistemului dermatologice, la persoane cu predispoziție la - Frecvente Foarte rare imunitar reacții alergice și astmatice)

Tulburări Sindrom de secreție inadecvată de hormon

Rare endocrine antidiuretic (SIADH)

Mai puțin

Hipoglicemie (vezi pct.4.4 și 4.5) - - frecvente*

Hiperkaliemie, reversibilă la întreruperea Mai puțin

- tratamentului (vezi pct. 4.4) frecvente* -

Tulburări Mai puțin Mai puțin

Hiponatremie (vezi pct. 4.4) - metabolice şi frecvente* frecvente de nutriţie Hipercalcemie Rare Rare -

Cu frecvență hipokaliemie (vezi pct. 4.4) Frecvente - necunoscută

Hipocloremie ‐ Rare ‐

Hipomagnezemie ‐ Rare ‐

Mai puțin

Insomnie - -

Tulburări frecvente psihice Mai puțin

Tulburări ale dispoziției Mai puțin frecvente - frecvente Tulburări ale somnului Mai puțin frecvente - - Confuzie Foarte rare - Rare

Cu frecvență Depresie Mai puțin frecvente - necunoscută

Tulburări ale sistemului Amețeli Frecvente - Frecvente nervos Cefalee Frecvente Rare Frecvente

Mai puțin Tremor - - frecvente

Mai puțin Hipoestezie - - frecvente Parestezii Frecvente Rare - Hipertonie - - Foarte rare Neuropatie periferică - - Foarte rare

Cu frecvență Tulburări extrapiramidale - - necunoscută

Mai puțin Disgeuzie Frecvente - frecvente

Mai puțin Somnolență - Frecvente frecvente*

Mai puțin Cu frecvență Mai puțin Sincopă frecvente* necunoscută frecvente

Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu Foarte rare -

- risc înalt (vezi pct. 4.4)

Posibilitate de debut al unei encefalopatii

Cu frecvență hepatice în cazul insuficienței hepatice (vezi - necunoscută - pct.s 4.3 and 4.4)

Cu frecvență

Afectarea vederii Frecvente Frecvente necunoscută

Tulburări Cu frecvență

Miopie (vezi pct. 4.4) - - oculare necunoscută

Cu frecvență

Vedere încețoșată - - necunoscută

Cu frecvență

Glaucom acut cu unghi închis - - necunoscută

Cu frecvență

Efuziune coroidiană - - necunoscută

Tulburări Vertij Frecvente Rare -acustice şi Mai puțin vestibulare Tinitus Frecvente - frecvente

Mai puțin

Palpitații - Frecvente frecvente*

Mai puțin Mai puțin

Tahicardie - frecvente* frecvente

Angină pectorală (vezi pct. 4.4) Foarte rare - -

Tulburări Aritmii (inclusiv bradicardie, tahicardie Mai puțin cardiace Foarte rare Foarte rare ventriculară, fibrilație atrială) frecvente

Infarct miocardic posibil secundar unei hiptensiuni arteriale excesive la pacienții cu risc Foarte rare -

Foarte rare înalt (vezi pct. 4.4)

Torsada vârfurilor (potențial letală) (vezi pct. 4.4 Cu frecvență

- - și 4.5) necunoscută

Eritem facial tranzitoriu Rare - Frecvente

Hipotensiune arterială (și efecte legate de

Frecvente Foarte rare Mai puțin hipotensiunea arterială) (vezi pct. 4.4)

Tulburări frecvente vasculare Mai puțin

Vasculită - Foarte rare frecvente*

Cu frecvență

Sindrom Raynaud - - necunoscută

Tulburări respiratorii, Mai puțin

Tuse (vezi pct. 4.4) Frecvente - toracice şi frecvente mediastinale Dispnee Frecvente - Frecvente Bronhospasm Mai puțin frecvente - - Pneumonie cu eozinofile Foarte rare - -

Tulburări gastro- Durere abdominală Frecvente - Frecvente intestinale Constipație Frecvente Rare Frecvente Diaree Frecvente - Frecvente Dispepsie Frecvente - Frecvente Tulburări de tranzit intestinal - - Frecvente Greață Frecvente Rare Frecvente

Mai puțin Mai puțin Vărsături Frecvente frecvente frecvente

Mai puțin Xerostomie Frecvente Frecvente frecvente Pancreatită Foarte rare Foarte rare Foarte rare Gastrită - - Foarte rare Anorexie Frecvente Frecvente - Hiperplazie gingivală - - Foarte rare

Cu frecvență

Hepatită (vezi pct. 4.4) Foarte rare Foarte rare

Tulburări necunoscută hepatobiliare Disfuncție hepatică - Foarte rare -

Icter - - Foarte rare

Edem Quincke - - Foarte rare

Angioedem (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare Foarte rare

Mai puțin

Prurit Frecvente - frecvente

Mai puțin

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente - frecvente

Erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară - Frecvente -

Mai puțin

Urticarie (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente Foarte rare frecvente

Mai puțin

Exantem - - frecvente

Afecţiuni

Mai puțin cutanate şi Alopecie - - frecvente ale ţesutului subcutanat Mai puțin Mai puțin

Purpură - frecvente frecvente

Mai puțin

Decolorare a pielii - - frecvente

Mai puțin

Hiperhidroză Mai puțin frecvente - frecvente

Reacție de fotosensibilitate Mai puțin Cu frecvență

Foarte rare frecvente* necunoscută

Pemfigoid Mai puțin

- - frecvente*

Agravarea psoriazisului Rare* - -

Eritem polimorf Foarte rare - Foarte rare

Cu frecvență Necroliză epidermică toxică - Foarte rare necunoscută Dermatită exfoliativă - - Foarte rare

Cu frecvență Sindrom Stevens Johnson - Foarte rare necunoscută

Crampe musculare Frecvente - Frecvente

Edem al gleznei - - Frecvente

Posibila agravare a unui lupus eritematos Mai puțin

Tulburări Mai puțin frecvente - diseminat acut frecvente musculo-scheletice şi Mai puțin Mai puțin

Artralgie - ale ţesutului frecvente* frecvente conjunctiv Mai puțin Mai puțin

Mialgie - frecvente* frecvente

Mai puțin

Durere dorsală - - frecvente

Tulburări renale şi ale Insuficiență renală

Mai puțin frecvente - - căilor urinare Insuficiență renală acută Rare Foarte rare -

Tulburări de micțiune, nicturie, frecvență urinară Mai puțin - - crescută frecvente Anurie/Oligurie Rare

Tulburări ale Mai puțin

Disfuncție erectilă Mai puțin frecvente - aparatului frecvente genital şi Mai puțin sânului Ginecomastie - - frecvente

Edeme - - Foarte frecvente

Astenie Frecvente - Frecvente

Mai puțin Mai puțin

Durere toracică - frecvente* frecvente

Tulburări Mai puțin

Durere - - generale şi frecvente la nivelul Mai puțin Mai puțin locului de Indispoziție - frecvente* frecvente administrare Mai puțin

Edem periferic - Foarte frecventefrecvente*

Mai puțin

Hipertermie - - frecvente*

Fatigabilitate - Rare Frecvente

Mai puțin

Creșterea uremiei - frecvente*

Mai puțin

Creșterea creatininemiei - - frecvente*

Creșterea bilirubinemiei Rare - -

Cu frecvență

Creșterea concentrațiilor enzimelor hapatice Rare Foarte rare** necunoscută

Natremie redusă, cu hipovolemie, care

Cu frecvență Cu frecvență determină deshidratare și hipotensiune - necunoscută necunoscută

Investigaţii ortostatică diagnostice Scăderea hemoglobinemiei și a hematocritului

Foarte rare - - (vezi pct. 4.4)

Cu frecvență

Creșterea glicemiei - Foarte rare necunoscută

Cu frecvență

Creșterea uricemiei - - necunoscută

Cu frecvență

Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și 4.5) - - necunoscută

Creștere a greutății corporale, scădere a greutății Mai puțin

- - corporale frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii Mai puțin

Cădere - - legate de frecvente* procedurile utilizate

*Frecvența calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan

**mai ales în caz de colestază

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

- Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.

- Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului <3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Amlodipină: au fost raportate cazuri excepționale de sindrom extrapiramidal.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Asocierea perindopril/indapamidă

Semnele de supradozaj cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi posibil tahicardia reflexă, uneori asociate cu greaţă, vărsături, crampe, ameţeli, somnolenţă, confuzie mentală, oligurie cu evoluţie spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot apărea tulburări hidroelectrolitice.

Măsurile iniţiale includ eliminarea rapidă a substanţei ingerate, prin lavaj gastric şi/sau administrarea de cărbune activat, urmată de reechilibrare hidroelectrolitică într-o unitate spitalicească.

În cazul unei hipotensiuni arteriale importante, pacientul trebuie plasat în decubit dorsal, cu capul coborât. În caz de necesitate, se poate administra o perfuzie cu soluţie salină izotonică sau orice altă metodă pentru creşterea volumului circulant.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, este dializabil. Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Experienţa privind supradozajul intenţional la oameni este limitată.

Supradozajul sever poate determina vasodilataţie periferică excesivă cu hipotensiune arterială sistemică marcată şi posibilă tahicardie reflexă. A fost raportată hipotensiunea arterială marcată, cu efecte sistemice până la şoc, urmat de deces.

Hipotensiunea arterială determinată de supradozajul cu amlodipină necesită monitorizare activă, inclusiv a funcţiei cardiovasculare şi respiratorii, ridicarea extremităţilor şi evaluarea volumului circulant şi a debitului urinar.

Dacă nu există contraindicaţii, un vasoconstrictor poate fi util pentru refacerea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale. Perfuzia cu gluconat de calciu poate fi benefică pentru înlăturarea efectelor blocării canalelor de calciu.

În unele cazuri, lavajul gastric poate fi util. La voluntarii sănătoşi administrarea cărbunelui activ într-un interval de până la 2 ore de la administrarea amlodipinei 10 mg a redus viteza de absorbţie a amlodipinei.

Deoarece amlodipina este legată într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente cu acțiune asupra sistemului renină-angiotensină, inhibitori ai

ECA, alte combinaţii, ATC code: C09BX01

Co-Amlessa este o asociere de perindopril terţ-butilamină (un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei), indapamidă (diuretic derivat de sulfonamidă cu un inel indolic) şi amlodipină, un antagonist al canalelor de calciu. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale componentelor individuale, plus cele datorate efectelor sinergice ale celor trei substanţe active din combinaţie.

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor ECA) care transformă angiotensina I în angiotensină II, care este o substanţă vasoconstrictoare; adiţional, enzima stimulează secreţia de aldosteron din cortexul suprarenalei şi stimulează degradarea bradikininei, care este o substanţă vasodilatoare, în heptapeptide inactive.

Aceste efecte determină:

- scăderea secreţiei de aldosteron,

- creşterea activităţii reninei plasmatice, datorită lipsei feedbackului negativ al aldosteronului,

- reducerea rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vaselor musculare şi renale, fără retenţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă, în perioada tratamentului prelungit.

Efectul antihipertensiv al perindoprilului apare şi la pacienţii cu renină scăzută sau normală.

Forma metabolică activă a perindoprilului este perindoprilatul. Toţi ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul reduce travaliul cardiac:

- prin efectul vasodilatator venos, cauzat probabil, prin modificarea metabolizării prostaglandinelor: reducerea presarcinii,

- prin reducerea rezistenţei periferice totale: reducerea postsarcinii.

Studiile clinice la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

- reducerea presiunii de umplere în ventriculele drept şi stâng,

- reducerea rezistenţei periferice totale,

- creşterea debitului cardiac şi îmbunătăţirea indexului cardiac,

- creşterea regională a debitului sanguin muscular.

Rezultatele testelor de efort au arătat o ameliorare.

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu un inel indolic; farmacologic aparţine diureticelor tiazidice. Indapamida acţionează prin inhibarea absorbţiei de sodiu în segmentul cortical de diluţie al tubulilor renali. Creşte excreţia urinară de ioni de sodiu şi clor şi, într-o măsură mai mică, creşte excreţia ionilor de potasiu şi magneziu, crescând astfel debitul urinar şi prezentând o acţiune antihipertensivă.

Amlodipina este un antagonist al calciului şi inhibă influxul transmembranar al ionilor de calciu la nivelul muşchiului neted cardiac şi vascular. Mecanismul acţiunii antihipertensive a amlodipinei se datorează unui efect de relaxare directă asupra muşchiului neted vascular. Mecanismul precis prin care amlodipina ameliorează angina nu a fost complet determinat, dar este determinat prin următoarele două acţiuni: 1. Amlodipina dilată arteriolele periferice şi, astfel, reduce rezistenţa periferică totală (postsarcină) a activităţii cardiace. Această reducere a postsarcinii scade consumul energetic al miocardului şi necesităţile de oxigen. 2. Mecanismul de acţiune a amlodipinei implică probabil şi dilatarea arterelor coronare mari şi a arteriolelor coronare. Această dilatare creşte cantitatea de oxigen eliberat la nivel miocardic la pacienţii cu angină Prinzmetal sau angină vasospastică.

La pacienţi cu hipertensiune arterială, o doză zilnică unică reduce semnificativ tensiunea arterială (atât în clinostatism cât şi în ortostatism) pe o perioadă de 24 de ore.

La pacienţii cu angină pectorală, o doză zilnică unică de amlodipină creşte timpul total de efort, timpul până la instalarea anginei şi timpul până la apariţia subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST şi scade atât frecvenţa atacurilor de angină, cât şi consumul de nitroglicerină.

Amlodipina nu a fost asociată cu niciun efect metabolic advers sau modificări al profilului lipidelor plasmatice şi este indicată pentru utilizarea la pacienţi cu astm bronşic, diabet zaharat şi gută.

Perindoprilul este activ în hipertensiunea arterială de toate gradele: uşoară, moderată sau severă.

Reducerea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în ortostatism, cât şi în clinostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim la interval de 4 până la 6 ore şi se menţine peste 24 ore. La 24 ore după administrare există încă un blocaj al enzimei de conversie de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea valorilor tensiunii arteriale apare după o lună de tratament şi se menţine fără pierderea eficacităţii.

La întreruperea tratamentului nu apar fenomene de rebound.

Perindoprilul prezintă proprietăţi vasodilatatoare şi restabileşte elasticitatea arterelor principale mari, corectează modificările histologice din arteriolele periferice şi determină reducerea hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesar, se poate adăuga un diuretic tiazidic, ceea ce duce la efecte aditive sinergice.

Combinaţia dintre un inhibitor ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie asociat monoterapiei cu diuretic.

Blocarea dublă a sistemul renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Indapamida, în monoterapie, prezintă un efect antihipertensiv ce durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care efectul diuretic este minim.

Acţiunea antihipertensivă a indapamidei se datorează ameliorării complianţei arteriale şi reducerii rezistenţei arteriolare şi a rezistenţei totale periferice.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

Peste o anumită doză, diureticele tiazidice şi cele înrudite prezintă un efect terapeutic în platou, iar incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Prin urmare, dacă tratamentul nu este eficace, nu se va creşte doza.

Studiile cu tratamente de scurtă, medie şi lungă durată efectuate la pacienţi hipertensivi au arătat că indapamida:

- nu interferă cu metabolismul lipidelor: colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride

- nu interferă cu metabolismul carbohidraţilor, chiar în cazul pacienţilor hipertensivi cu diabet zaharat.

Un studiu numit 'Tratamentul antihipertensiv şi hipolipemiant pentru prevenirea infarctului miocardic” (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -

ALLHAT) a fost efectuat cu scopul de a compara terapii cu medicamente noi (amlodipină sau un inhibitor ECA, ca medicament de primă linie) şi terapia cu un diuretic tiazidic, la pacienţi cu hipertensiune arterială formă uşoară spre moderată. Nu au fost diferenţe semnificative în ceea ce priveşte criteriul de evaluare principal între tratamentul pe bază de amlodipină şi tratamentul cu diuretic tiazidic.

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, combinaţia perindopril/indapamidă exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 de ore. Reducerea tensiunii arteriale este obţinută în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; oprirea tratamentului nu are efect de rebound.

În timpul studiilor clinice, administrarea concomitentă a perindoprilului şi indapamidei a determinat efecte antihipertensive de natură sinergică, legate de fiecare substanţă activă administrată în monoterapie.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat activ a evaluat prin ecocardiografie efectul combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS, comparativ cu enalaprilul, administrat în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indicele de masă al ventriculului stâng (IMVS) > 120 g/m2 la bărbaţi şi > 100 g/m2 la femei) au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg, fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, pe parcursul unui an de tratament. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale, până la administrarea unei doze de perindopril 8 mg şi indapamidă 2,5 mg sau enalapril 40 mg, o dată pe zi.

Doar la 34% dintre pacienţi s-a menţinut administrarea unei doze de perindopril 2 mg/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% la care s-a menţinut administrarea unei doze de enalapril 10 mg).

La sfârşitul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ, mai mult în grupul de tratament cu perindopril/indapamidă (-10,1 g/m2), comparativ cu grupul de tratament cu enalapril (-1,1 g/m2), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri privind modificarea IMVS a fost de -8,3 (95% IÎ (-11,5; -5,0), p < 0,0001).

În privinţa tensiunii arteriale, diferenţele medii estimate între grupuri, la populaţia randomizată, au fost de -5,8 mmHg (95% IÎ (-7,9;-3,7), p < 0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi respectiv de -2,3 mmHg (95% IÎ (-3,6;-0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului de tratament cu perindopril/indapamidă.

Nu există date disponibile cu privire la utilizarea perindopril/indapamidă la copii.

Într-un studiu ce a inclus 268 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani cu hipertensiune arterială predominant secundară, au fost utilizate doze de amlodipină de 2,5 mg şi 5,0 mg comparativ cu placebo; ambele doze de amlodipină au scăzut tensiunea arterială sistolică semnificativ mai mult decât placebo. Diferenţa dintre dozele de amlodipină nu a avut semnificaţie statistică.

Efectele pe termen lung ale amlodipinei asupra creşterii, pubertăţii şi dezvoltării generale nu au fost studiate. Nu a fost stabilită nici eficacitatea pe termen lung a amlodipinei utilizată în copilărie, de scădere a morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare la vârsta adultă.

Absorbţie, metabolizare

După administrare orală, absorbţia perindoprilul este rapidă şi concentraţia plasmatică maximă este atinsă într-o oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru perindopril este de 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în circuitul sanguin ca şi metabolit activ, perindoprilat. Suplimentar, pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul are alţi 5 metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă de perindoprilat este atinsă în decurs de 3 până la 4 ore.

Perindoprilul trebuie administrat pe cale orală, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare și biodisponibilitatea scade.

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţie.

Perindoprilatul este eliminat prin urină, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al fracţiunii nelegate este de aproximativ 17 ore, rezultând starea de echilibru după 4 zile.

S-a demonstrat existenţa unei relaţii liniare între doza de perindopril şi expunerea plasmatică.

Eliminarea perindoprilatului este scăzută la vârstnici, şi, de asemenea, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală.

Ajustarea dozelor în insuficienţă renală este de preferat, în funcţie de gradul insuficienţei (clearance al creatininei).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Ciroză hepatică

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al medicamentului netransformat este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu scade, de aceea nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Indapamida este rapid şi aproape total absorbită din tractul gastro-intestinal.

La om, concentraţiile plasmatice maxime apar la aproximativ o oră după administrarea medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este de 79 %.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 14 - 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea de doze repetate nu produce acumularea indapamidei. Eliminarea se face mai ales prin urină (70 % din doză) şi materii fecale (22 %) sub formă de metaboliţi inactivi.

La pacienţii cu insuficienţă renală, farmacocinetica este nemodificată.

Absorbţie, distribuţie

După administrarea orală a dozelor terapeutice, amlodipina este bine absorbită cu concentraţii plasmatice maxime între 6-12 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată între 64 şi 80%. Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este influenţată de alimente. Studiile in vitro au indicat că aproximativ 97,5% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 35-50 de ore şi corespunde unei doze zilnice unice. Amlodipina este metabolizată extensiv de către ficat în metaboliţi inactivi.

Aproximativ 60% din doza administrată este excretată în urină şi 10 % ca amlodipină nemodificată.

Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de amlodipină este similar la vârstnici şi la tineri. Clearance-ul de amlodipină tinde să fie scăzut având ca rezultat creşteri ale ASC şi a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţii vârstnici. Doza recomandată la vârstnici este aceeaşi, dar creşterea dozei trebuie să se facă cu precauţie.

La pacienţii cu insuficienţă renală farmacocinetica indapamidei nu este modificată.

La pacienţii cu ciroză hepatică, cinetica perindoprilului este modificată: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Similar tuturor antagoniştilor de calciu, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al amlodipinei este prelungit la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Într-un studiu populaţional PK, la 74 copii şi adolescenţi hipertensivi, în vârstă cuprinsă între 12 luni şi 17 ani (dintre care 34 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 12 ani şi 28 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani) s-a administrat amlodipină în doze de 1,25 mg până la 20 mg o dată sau de două ori pe zi. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani şi la adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani, clearance-ul oral tipic (CL/F) a fost de 22,5 şi, respectiv, 27,4 l/oră la băieţi şi 16,4 şi, respectiv, 21,3 l/oră la fete. A fost observată o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice individuale.

Există date limitate privitoare la copiii cu vârsta sub 6 ani.

În studiile de toxicitate orală cronică (şobolani şi maimuţe), organul ţintă a fost rinichiul, cu afectare reversibilă.

În studiile in vitro sau in vivo nu s-au observat efecte mutagene.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere (şobolani, şoareci, iepuri şi maimuţe) nu au arătat semne de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca şi clasă terapeutică, au arătat că determină reacţii adverse asupra dezvoltării fetale tardive, determinând moarte fetală şi afecţiuni congenitale la rozătoare şi iepure: au fost observate leziuni renale şi o creştere a mortalităţii peri- şi postnatale.

Nu s-au observat efecte carcinogene în studiile de lungă durată la şobolani şi şoareci.

Cele mai mari doze de indapamidă administrate pe cale orală la diferite specii de animale (de 40 până la 8000 ori mai mari decât dozele terapeutice) au arătat creşterea proprietăţilor farmacologice ale indapamidei. Simptomele importante observate în studiile de toxicitate acută la indapamidă administrată intravenos sau intraperitoneal au fost asociate activităţii farmacologice ale indapamidei, adică bradipnee şi vasodilaţie periferică.

Nu au fost observate efecte mutagene sau carcinogene.

Studiile asupra funcţiei de reproducere la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea parturiţiei, prelungirea travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor la doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală.

Nu a fost evidenţiat nici un efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu amlodipină (masculii trataţi timp de 64 de zile şi femelele, timp de 14 zile înainte de împerechere), la doze de până la 10 mg pe kg greutate corporală pe zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală).

Într-un alt studiu la şobolani, în care şobolanii de sex masculin au fost trataţi o perioadă de 30 zile, cu besilat de amlodipină cu o doză comparabilă cu doza recomandată la om, raportată la mg pe kg greutate corporală, s-a observat scăderea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare foliculară (FSH) şi a testosteronului, precum şi scăderea densităţii spermei şi a numărului de spermatozoizi maturi şi a celulelor Sertoli.

La şobolanii şi şoarecii trataţi cu amlodipină, administrată în alimente o perioadă de doi ani, în concentraţii calculate pentru a determina doze zilnice de 0,5, 1,25, şi 2,5 mg pe kg greutate corporală, nu s-a evidenţiat vreun efect carcinogenetic. Cea mai mare doză administrată (similară la şoareci cu doza maximă recomandată la om de 10 mg, raportată la mg pe m2 suprafaţă corporală, şi pentru şobolani de două ori* mai mare decât această doză) a fost aproape de doza maximă tolerată la şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte asociate utilizării medicamentului, nici la nivel genetic, nici cromozomial.

*Raportată la greutatea unui pacient de 50 kg

Celuloză microcristalină

Clorură de calciu hexahidrat

Amidon de porumb pregelatinizat (tip 1500)

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Bicarbonat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de magneziu (E470b)

Nu este cazul.

Co-Amlessa 4 mg/5 mg/1,25 mg

Co-Amlessa 4 mg/10 mg/1,25 mg

Co-Amlessa 8 mg/5 mg/2,5 mg

Co-Amlessa 8 mg/10 mg/2,5 mg 3 ani

Co-Amlessa 2 mg/5 mg/0,625 mg 2 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Blister din OPA-Al-PVC/Al: cutie cu 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 şi 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

11463/2019/01 - ambalaj cu 10 comprimate 11463/2019/02 - ambalaj cu 14 comprimate 11463/2019/03 - ambalaj cu 20 comprimate 11463/2019/04 - ambalaj cu 28 comprimate 11463/2019/05 - ambalaj cu 30 comprimate 11463/2019/06 - ambalaj cu 56 comprimate 11463/2019/07 - ambalaj cu 60 comprimate 11463/2019/08 - ambalaj cu 84 comprimate 11463/2019/09 - ambalaj cu 90 comprimate 11464/2019/01 - ambalaj cu 10 comprimate 11464/2019/02 - ambalaj cu 14 comprimate 11464/2019/03 - ambalaj cu 20 comprimate 11464/2019/04 - ambalaj cu 28 comprimate 11464/2019/05 - ambalaj cu 30 comprimate 11464/2019/06 - ambalaj cu 56 comprimate 11464/2019/07 - ambalaj cu 60 comprimate 11464/2019/08 - ambalaj cu 84 comprimate 11464/2019/09 - ambalaj cu 90 comprimate 11465/2019/01 - ambalaj cu 10 comprimate 11465/2019/02 - ambalaj cu 14 comprimate 11465/2019/03 - ambalaj cu 20 comprimate 11465/2019/04 - ambalaj cu 28 comprimate 11465/2019/05 - ambalaj cu 30 comprimate 11465/2019/06 - ambalaj cu 56 comprimate 11465/2019/07 - ambalaj cu 60 comprimate 11465/2019/08 - ambalaj cu 84 comprimate 11465/2019/09 - ambalaj cu 90 comprimate 11466/2019/01 - ambalaj cu 10 comprimate 11466/2019/02 - ambalaj cu 14 comprimate 11466/2019/03 - ambalaj cu 20 comprimate 11466/2019/04 - ambalaj cu 28 comprimate 11466/2019/05 - ambalaj cu 30 comprimate 11466/2019/06 - ambalaj cu 56 comprimate 11466/2019/07 - ambalaj cu 60 comprimate 11466/2019/08 - ambalaj cu 84 comprimate 11466/2019/09 - ambalaj cu 90 comprimate 11467/2019/01 - ambalaj cu 10 comprimate 11467/2019/02 - ambalaj cu 14 comprimate 11467/2019/03 - ambalaj cu 20 comprimate 11467/2019/04 - ambalaj cu 28 comprimate 11467/2019/05 - ambalaj cu 30 comprimate 11467/2019/06 - ambalaj cu 56 comprimate 11467/2019/07 - ambalaj cu 60 comprimate 11467/2019/08 - ambalaj cu 84 comprimate 11467/2019/09 - ambalaj cu 90 comprimate

Februarie 2019

Aprilie 2022