CIBINQO prospect medicament 200mg x91 comprimate filmate PFIZER

Cibinqo 50 mg comprimate filmate

Cibinqo 100 mg comprimate filmate

Cibinqo 200 mg comprimate filmate

Cibinqo 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține abrocitinib 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 1,37 mg.

Cibinqo 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține abrocitinib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 2,73 mg.

Cibinqo 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține abrocitinib 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 5,46 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Cibinqo 50 mg comprimate filmate

Comprimat oval, de culoare roz, de aproximativ 11 mm lungime și 5 mm lățime, inscripționat cu 'PFE” pe o parte și cu 'ABR 50” pe cealaltă parte.

Cibinqo 100 mg comprimate filmate

Comprimat rotund, de culoare roz, de aproximativ 9 mm diametru, inscripționat cu 'PFE” pe o parte și cu 'ABR 100” pe cealaltă parte.

Cibinqo 200 mg comprimate filmate

Comprimat oval, de culoare roz, de aproximativ 18 mm lungime și 8 mm lățime, inscripționat cu 'PFE” pe o parte și cu 'ABR 200” pe cealaltă parte.

Cibinqo este indicat pentru tratamentul dermatitei atopice, forma moderată la severă, inclusiv, la pacienții adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică.

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în diagnosticarea și tratamentul dermatitei atopice.

Doza inițială recomandată este de 200 mg, administrată o dată pe zi. - O doză de inițiere de 100 mg administrată o dată pe zi, este recomandată la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Pentru alți pacienți care pot beneficia de administrarea unei doze de inițiere de 100 mg vezi pct. 4.4 și 4.8.

- În timpul tratamentului, doza poate fi scăzută sau crescută pe baza tolerabilității și eficienței.

Pentru tratamentul de întreținere, trebuie luată în considerare cea mai scăzută doză eficace. Doza zilnică maximă este de 200 mg.

Cibinqo poate fi administrat cu sau fără terapii topice medicamentoase pentru dermatita atopică.

Trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după 24 de săptămâni.

Monitorizarea analizelor de laborator

Tabelul 1. Analize de laborator și ghid de monitorizare

Analize de laborator Ghid de monitorizare Acțiune

Trombocite: Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă numărul de trombocite este < 50 × 103/mm3.

NAL: Tratamentul trebuie întrerupt

Hemoleucograma temporar, dacă NAL este completă, inclusiv < 0,5 × 103/mm3 și poate fi reluat numărul de trombocite, Înainte de inițierea tratamentului, la odată ce NAL revine peste această numărul absolut de 4 săptămâni după inițiere și ulterior valoare. Tratamentul trebuie întrerupt limfocite (NAL), conform monitorizării de rutină a permanent dacă se confirmă. numărul absolut de pacientului. NAN: Tratamentul trebuie întrerupt neutrofile (NAN) și temporar, dacă NAN este hemoglobina (Hb) < 1 × 103/mm3 și poate fi reluat odată ce NAN revine peste această valoare.

Hb: Tratamentul trebuie întrerupt temporar, dacă Hb este < 8 g/dl și poate fi reluat odată ce Hb revine peste această valoare.

Înainte de inițierea tratamentului, la Pacienții trebuie monitorizați în

4 săptămâni după inițiere și ulterior conformitate cu recomandările în funcție de riscul de boală clinice pentru hiperlipidemie. cardiovasculară al pacientului și recomandările clinice pentru hiperlipidemie.

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu un număr de trombocite < 150 × 103/mm3, un număr absolut de limfocite (NAL) < 0,5 × 103/mm3, un număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,2 × 103/mm3 sau care au o valoare a hemoglobinei < 10 g/dl (vezi pct. 4.4).

Întreruperea dozei

Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, sepsis sau o infecție oportunistă, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a dozei, până când infecția este controlată (vezi pct. 4.4).

Întreruperea dozei poate fi necesară pentru gestionarea modificărilor testelor de laborator, așa cum sunt descrise în Tabelul 1.

Dacă este omisă administrarea unei doze, pacienții trebuie sfătuiți să o administreze cât mai curând posibil, cu excepția situației în care sunt mai puțin de 12 ore până la următoarea doză, caz în care pacientul nu mai trebuie să ia doza omisă. Ulterior, tratamentul trebuie reluat la ora planificată obișnuită.

La pacienții cărora li se administrează inhibitori duali puternici ai CYP2C19 și inhibitori moderați ai

CYP2C9, sau inhibitori puternici ai CYP2C19 în monoterapie (de exemplu, fluvoxamină, fluconazol, fluoxetină și ticlopidină), doza recomandată trebuie să fie redusă la jumătate, la 100 mg sau la 50 mg, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandat tratamentul concomitent cu inductori moderați sau puternici ai enzimelor

CYP2C19/CYP2C9 (de exemplu, rifampicină, apalutamidă, efavirenz, enzalutamidă, fenitoină) (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cărora li se administrează medicamente care reduc aciditatea gastrică (de exemplu, antiacide, inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H2), trebuie luată în considerare doza de 200 mg de abrocitinib, o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, adică cu rata estimată a filtrării glomerulare (RFGe) de, 60 până la < 90 ml/minut.

La pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe de, 30 până la < 60 ml/minut), doza recomandată de abrocitinib trebuie redusă la jumătate, la 100 mg sau 50 mg, administrată o dată pe zi (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/minut), doza de inițiere recomandată este de 50 mg administrată o dată pe zi. Doza maximă zilnică este de 100 mg (vezi pct. 5.2).

Abrocitinib nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau cu terapie de substituție renală.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Abrocitinib este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Pentru pacienții cu vârsta ≥ 65 ani și peste, doza de inițiere recomandată este de 100 mg administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Siguranța și eficiența Cibinqo la copii cu vârsta sub 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.

Cibinqo a fost studiat la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani. Cu toate acestea, din cauza efectelor la nivel osos, observate la șobolanii tineri (cu o vârstă comparabilă cu cea a unui om în vârstă de 3 luni) (vezi secțiunea 5.3), sunt necesare date suplimentare pe termen lung, la adolescenții în creștere pentru a concluziona că beneficiile depășesc riscurile. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.8, 5.1 și 5.2.

Acest medicament trebuie administrat pe cale orală o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră, cu sau fără alimente.

La pacienții care manifestă greață, administrarea comprimatelor împreună cu alimente poate ameliora greața.

Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie împărțite, zdrobite sau mestecate, deoarece aceste metode nu au fost analizate în cadrul studiilor clinice.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. - Infecții sistemice active grave, inclusiv tuberculoza (TBC) (vezi pct. 4.4). - Insuficiența hepatică severă (vezi pct. 4.2). - Sarcina și alăptarea (vezi pct. 4.6).

Au fost raportate infecții grave la pacienții cărora li se administrează abrocitinib. În studiile clinice, cele mai frecvente infecții grave au fost herpes simplex, herpes zoster și pneumonie (vezi pct. 4.8).

Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu o infecție sistemică activă gravă (vezi pct. 4.3).

Riscurile și beneficiile tratamentului trebuie avute în vedere înainte de inițierea abrocitinib la pacienții: - cu infecții cronice sau recurente - care au fost expuși la TBC - cu antecedente de infecții grave sau oportuniste - care au locuit sau au călătorit în zone cu TBC endemică sau micoze endemice; sau - cu afecțiuni de fond care îi pot predispune la infecții.

Pacienții trebuie monitorizați atent în ceea ce privește dezvoltarea semnelor și simptomelor de infecție, în timpul și după tratamentul cu abrocitinib. Un pacient care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului, trebuie să fie supus unei testări diagnostice prompte și complete și trebuie inițiat tratamentul antimicrobian corespunzător. Pacientul trebuie monitorizat atent iar tratamentul trebuie întrerupt temporar, dacă pacientul nu răspunde la tratamentul standard.

Tuberculoza

În studiile clinice cu abrocitinib au fost observate cazuri cu tuberculoză. Pacienții trebuie evaluați pentru TBC înainte de inițierea tratamentului, iar pentru pacienții din zone înalt endemice pentru TBC, trebuie avut în vedere screeningul anual. Abrocitinib nu trebuie administrat pacienților cu TBC activă (vezi pct. 4.3). Pentru pacienții cu un nou diagnostic de TBC latentă sau cu TBC latentă netratată anterior, terapia preventivă pentru TBC latentă trebuie administrată înainte de inițierea tratamentului.

Reactivarea virală

În cadrul studiilor clinice a fost raportată reactivarea virală, inclusiv reactivarea virusului herpetic (de exemplu, herpes zoster, herpes simplex) (vezi pct. 4.8). Rata infecțiilor cu herpes zoster a fost mai mare la pacienții care au fost tratați cu 200 mg, cu vârsta de 65 de ani și peste, cu un istoric medical de herpes zoster, cu un NAL < 1 × 103/mm3 confirmat înainte de eveniment și la pacienții cu dermatită atopică severă la momentul inițial (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient dezvoltă herpes zoster, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului până când episodul se rezolvă.

Screeningul pentru hepatita virală, trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice, înainte de

a începe tratamentul și în timpul tratamentului. Pacienții care au prezent dovezi de infecție activă cu hepatita B sau hepatita C (test PCR pozitiv pentru hepatita C) au fost excluși din studiile clinice (vezi pct. 5.2). Pacienții care au avut rezultat negativ pentru antigenul de suprafață al virusului hepatitic B, rezultat pozitiv pentru antigenul de bază al virusului hepatitic B și rezultat pozitiv pentru anticorpi la antigenul de suprafață al virsului hepatitic B, au fost testați pentru ADN-ul viral hepatitic B (VHB). Pacienții care au avut ADN-ul VHB peste limita inferioară de cuantificare (LIQ) au fost excluși. Pacienții care au avut ADN-ul VHB negativ sau sub LIQ au putut iniția tratamentul; la acești pacienți s-a monitorizat ADN-ul VHB. Dacă ADN-ul VHB este detectat, trebuie consultat un specialist hepatolog.

Nu sunt disponibile date privind răspunsul la vaccinare, la pacienții cărora li se administrează abrocitinib. Administrarea vaccinurilor, vii atenuate trebuie evitată în timpul sau imediat anterior tratamentului. Înainte de inițierea tratamentului cu acest medicament, se recomandă ca pacienții să aibă efectuate toate imunizările, inclusiv vaccinarea profilactică împotriva herpes zoster, în conformitate cu ghidurile curente de imunizare.

Evenimente trombotice inclusiv embolie pulmonară

La pacienții cărora li se administrează abrocitinib au fost raportate evenimente de tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP) (vezi pct. 4.8). Abrocitinib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu risc crescut de TVP/EP. Factorii de risc care trebuie luați în considerare pentru stabilirea riscului pacientului pentru TVP/EP includ vârsta mai înaintată, obezitate, antecedente medicale de TVP/EP, tulburări protrombotice, administrarea de contraceptive hormonale combinate sau terapie de substituție hormonală, pacienții supuși intervențiilor chirurgicale majore sau imobilizării prelungite. Dacă apar caracteristici clinice de TVP/EP, tratamentul trebuie întrerupt și pacienții trebuie evaluați prompt, urmând apoi un tratament corespunzător.

Afecțiuni maligne (inclusiv cancere de piele non-melanom)

În studiile clinice cu abrocitinib au fost observate afecțiuni maligne, inclusiv cancer de piele non- melanom (CPNM). Datele clinice sunt insuficiente pentru a evalua legătura potențială dintre expunerea la abrocitinib și dezvoltarea afecțiunilor maligne. Sunt în desfășurare evaluări privind profilul de siguranță pe termen lung.

Riscurile și beneficiile tratamentului cu abrocitinib trebuie avute în vedere înainte de inițiere, la pacienții cu o afecțiune malignă cunoscută, alta decât CPNM tratat cu succes sau un cancer cervical in situ ori atunci când se ia în considerare continuarea tratamentului la pacienții care dezvoltă o afecțiune malignă. Se recomandă examinarea periodică a pielii, la pacienții care prezintă un risc crescut pentru cancer de piele.

Modificări hematologice

NAL confirmat < 0,5 × 103/mm3 și numărul de trombocite < 50 × 103/mm3 au fost observate la mai puțin de 0,5% dintre pacienții incluși în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu abrocitinib nu trebuie inițiat la pacienții cu un număr de trombocite < 150 × 103/mm3, un NAL < 0,5 × 103/mm3, un NAN < 1,2 × 103/mm3 sau care au o valoare a hemoglobinei < 10 g/dl (vezi pct. 4.2). Hemoleucograma completă trebuie efectuată la 4 săptămâni după inițierea tratamentului și ulterior, conform monitorizării de rutină a pacientului (vezi Tabelul 1).

Au fost raportate creșteri dependente de doză ale parametrilor lipidelor sangvine, la pacienții tratați cu abrocitinib comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Parametri lipidici trebuie evaluați la aproximativ 4 săptămâni după inițierea tratamentului și ulterior în funcție de riscul de boală cardiovasculară al pacientului (vezi Tabelul 1). Efectul acestor creșteri ale parametrilor lipidici asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost stabilit. Pacienții cu valori modificate ale parametrilor lipidici trebuie monitorizați în continuare și tratați în conformitate cu recomandările clinice, datorită riscului cardiovascular cunoscut asociat cu hiperlipidemia. La pacienții cu o pondere crescută a factorilor de risc cardiovascular, trebuie avute în vedere riscurile și beneficiile tratamentului cu abrocitinib, comparativ cu cele ale altor tratamente disponibile pentru dermatita atopică. Dacă tratamentul cu abrocitinib este inițiat, trebuie implementate măsuri pentru a gestiona concentrațiile plasmatice ale lipidelor, în conformitate cu recomandările clinice.

Profilul de siguranță observat la pacienții vârstnici a fost similar cu cel observat în populația de pacienți adulți, cu următoarele excepții: o proporție mai mare de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste au întrerupt participarea în studiile clinice și au avut probabilitate mai mare de a prezenta reacții adverse grave, comparativ cu pacienții mai tineri; pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste au avut o probabilitate mai mare de apariție a valorilor scăzute ale trombocitelor și ale NAL; rata de incidență pentru herpes zoster la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste a fost mai mare decât la pacienții mai tineri (vezi pct. 4.8). Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 75 de ani.

Afecțiuni sau medicamente imunosupresoare

Pacienții cu tulburări de imunodeficiență sau care aveau o rudă de gradul întâi cu imunodeficiență ereditară, au fost excluși din studiile clinice, și nu sunt disponibile informații despre acești pacienți.

Nu a fost studiată utilizarea în asociere cu imunomodulatoare biologice, imunosupresori puternici cum sunt ciclosporina sau alți inhibitori ai kinazei Janus (JAK). Nu este recomandată administrarea concomitentă a acestora cu abrocitinib, deoarece nu poate fi exclus un risc de imunosupresie suplimentar.

Lactoză monohidrat

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Potențialul altor medicamente de a influența farmacocinetica abrocitinib

Abrocitinib este metabolizat predominant de enzimele CYP2C19 și CYP2C9, și într-o măsură mai mică de enzimele CYP3A4 și CYP2B6, iar metaboliții săi activi sunt excretați renal și sunt substraturi ale transportorului anionic organic 3 (OAT3). Prin urmare, expunerea la abrocitinib și/sau la metaboliții săi activi poate fi afectată de medicamentele care inhibă sau induc aceste enzime și acest transportor. Ajustarea dozelor, după cum este corespunzător, este prezentată la pct. 4.2.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP2C19/CYP2C9

Atunci când abrocitinib 100 mg a fost administrat concomitent cu fluvoxamină (un inhibitor puternic al CYP2C19 și moderat al CYP3A) sau fluconazol (un inhibitor puternic al CYP2C19 și moderat al CYP2C9 și CYP3A), gradul de expunere la fracția activă de abrocitinib (vezi pct. 5.2) a crescut cu 91% și respectiv 155%, comparativ cu administrarea în monoterapie (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu inductori ai CYP2C19/CYP2C9

Administrarea de abrocitinib 200 mg, după multiple doze cu rifampicină, un inductor puternic al enzimelor CYP, a condus la reducerea gradului de expunere la fracția activă de abrocitinib cu aproximativ 56% (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai OAT3

Atunci când abrocitinib 200 mg a fost administrat concomitent cu probenecid, un inhibitor al OAT3, gradul de expunere la fracția activă de abrocitinib a crescut cu aproximativ 66%. Acest fapt nu este semnificativ clinic, și nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu medicamente care determină creșterea pH-ului gastric

Când abrocitinib 200 mg a fost administrat concomitent cu famotidină 40 mg, un antagonist al receptorului H2, fracția activă de abrocitinib a scăzut cu aproximativ 35%. Nu a fost studiat efectul creșterii pH-ului gastric cu antiacide sau inhibitori de pompă de protoni (omeprazol) asupra farmacocineticii abrocitinib, dar poate fi similar cu cel observat la famotidină. Doza zilnică mai mare, respectiv de 200 mg/zi, trebuie luată în considerare pentru pacienții tratați concomitent cu produse care cresc pH-ul gastric, deoarece acestea pot reduce eficienţa abrocitinibului.

Potențialul abrocitinib de a influența farmacocinetica altor medicamente

Nu au fost observate efecte semnificative clinic ale abrocitinib, în studiile de interacțiune cu contraceptivele orale (de exemplu, etinilestradiol/levonorgestrel).

In vitro, abrocitinib este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp). Administrarea concomitentă de dabigatran etexilat (un substrat al P-gp), cu o doză unică de abrocitinib 200 mg a determinat creșterea ASCinf și Cmax ale dabigatran cu aproximativ 53% și respectiv 40%, comparativ cu administrarea în monoterapie. Trebuie manifestată prudență în cazul administrării concomitente de abrocitinib cu dabigatran. Efectul abrocitinib asupra farmacocineticii altor substraturi ale P-gp nu a fost evaluat. Trebuie manifestată prudență deoarece nivelurile substraturilor P-gp cu un indice terapeutic îngust, cum este digoxin, pot crește.

In vitro, abrocitinib este un inhibitor al enzimei CYP2C19. Administrarea concomitentă de abrocitinib 200 mg o dată pe zi cu o doză unică de omeprazol 10 mg, a determinat creșterea ASCinf și Cmax ale omeprazol cu aproximativ 189% și respectiv 134%, indicând faptul că abrocitinib este un inhibitor moderat al enzimei CYP2C19. Sunt necesare măsuri de precauție atunci când se utilizează abrocitinib concomitent cu medicamente ce au indice terapeutic îngust și care sunt metabolizate predominant de enzima CYP2C19 (de exemplu, S-mefenitoină și clopidogrel). Poate fi necesară ajustarea dozei pentru alte medicamente metabolizate predominant de enzima CYP2C19, în conformitate cu informațiile lor de prescriere (de exemplu, citalopram, clobazam, escitalopram și selumetinib).

Administrarea concomitentă de abrocitinib 200 mg o dată pe zi cu o doză unică de cafeină 100 mg, a determinat creșterea ASCinf a cafeinei cu 40% și fără efect asupra Cmax, indicând faptul că abrocitinib este un inhibitor slab al enzimei CYP1A2. Nu se poate face o recomandare generală privind ajustarea dozei.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 1 lună după ultima doză de Cibinqo. Trebuie încurajată planificarea și prevenirea sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă.

Nu sunt disponibile sau există date limitate privind utilizarea abrocitinib la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. S-a demonstrat că abrocitinib determină mortalitate embrio-fetală la femelele gestante de șobolan și iepure, modificări scheletice fetale la femelele gestante de șobolan și iepure și că afectează nașterea și dezvoltarea peri/postnatală la șobolan (vezi pct. 5.3). Cibinqo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu există date cu privire la prezența abrocitinib în laptele uman, la efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra lactației. Abrocitinib a fost secretat în laptele femelelor de șobolan care alăptau. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari și Cibinqo este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Pe baza constatărilor făcute la șobolan, administrarea orală de Cibinqo poate duce la scăderea temporară a fertilității la femelele aflate la vârsta fertilă. Efectele asupra fertilității la femelele de șobolan au fost reversibile la 1 lună după oprirea administrării orale de abrocitinib (vezi pct. 5.3).

Cibinqo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt greață (15,1%), cefalee (7,9%), acnee (4,8%), herpes simplex (4,2%), creșterea creatin fosfokinazei sangvine (3,8%), vărsături (3,5%), amețeală (3,4%) și durere în etajul abdominal superior (2,2%). Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt infecțiile (0,3%) (vezi pct. 4.4).

În total, 3582 de pacienți au fost tratați cu abrocitinib în programul de studii clinice pentru dermatita atopică. Dintre aceștia, 2784 (reprezentând 3006 pacient-ani de expunere) au fost tratați cu un regim de dozare consecvent, fie cu abrocitinib 100 mg (1023 de pacienți), fie cu 200 mg (1761 de pacienți).

Au fost 1451 de pacienți cu o expunere la tratament pe o perioadă de cel puțin 48 de săptămâni. Au fost integrate datele din cinci studii controlate cu placebo (703 pacienți în tratament cu 100 mg administrat o dată pe zi, 684 pacienți cu 200 mg administrat o dată pe zi și 438 pacienți cu placebo), pentru a evalua profilul de siguranță al abrocitinib în comparație cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni.

În Tabelul 2 sunt enumerate reacțiile adverse observate în studiile clinice pentru dermatita atopică prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență, utilizând următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2. Reacții adverse

Clasificarea pe aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente sisteme și organe

Infecții și infestări Herpes simplexa Pneumonie

Herpes zosterb

Tulburări hematologice și Trombocitopenie limfatice Limfopenie

Tulburări metabolice și de Hiperlipidemiec

nutriție Tulburări ale sistemului Cefalee nervos Amețeală

Tulburări vasculare Evenimente trombotice,

inclusiv embolie pulmonarăd Tulburări gastro-intestinale Greață Vărsături

Durere în etajul abdominal superior

Afecțiuni cutanate și ale Acnee țesutului subcutanat

Investigații diagnostice Creșterea creatin

fosfokinazei ˃ 5 × LSNe a. Herpes simplex include herpes oral, herpes simplex oftalmic, herpes genital și dermatită herpetică.

b. Herpes zoster include herpes zoster oftalmic.

c. Hiperlipidemie include dislipidemie și hipercolesterolemie.

d. Evenimente trombotice includ tromboza venoasă profundă.

e. Include modificări detectate în timpul monitorizărilor de laborator (vezi textul de mai jos).

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, infecțiile au fost raportate la 27,4% dintre pacienții tratați cu placebo și la 34,9% și 34,8% dintre pacienții tratați cu abrocitinib 100 mg și respectiv cu 200 mg. Majoritatea infecțiilor au fost ușoare sau moderate. Procentul de pacienți care au raportat infecții ca reacții adverse în grupurile de tratament cu 200 mg și cu 100 mg comparativ cu placebo, au fost: herpes simplex (4,2% și 2,8% față de 1,4%), herpes zoster (1,2% și 0,6% față de 0%), pneumonie (0,1% și 0,1% față de 0%). Herpes simplex a fost mai frecvent la pacienții cu antecedente de herpes simplex sau de eczemă herpetică. Majoritatea evenimentelor de herpes zoster au implicat un singur dermatom și nu au fost grave. Majoritatea infecțiilor oportuniste au fost cazuri de herpes zoster (0,61 la 100 pacient-ani în grupul cu abrocitinib 100 mg și 1,23 la 100 pacient-ani în grupul cu abrocitinib 200 mg), cele mai multe dintre acestea nefiind infecții cutanate multidermatomale grave. În grupul total de pacienți tratați în cadrul studiilor clinice cu un regim de dozare consecvent cu abrocitinib, fie de 100 mg, fie de 200 mg, incluzând și studiul de extensie pe termen lung, rata de incidență pentru herpes zoster la pacienții tratați cu abrocitinib 200 mg (4,83 la 100 pacient-ani) a fost mai mare față de pacienții tratați cu abrocitinib 100 mg (2,39 la 100 pacient-ani). Ratele de incidență pentru herpes zoster au fost, de asemenea, mai mari la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (RR 3,68), la pacienții cu un istoric medical de herpes zoster (RR 3,61), la pacienții cu dermatită atopică severă la momentul inițial (RR 1,28) și la cei cu un NAL confirmat < 1 × 103/mm3 înainte de evenimentul cu herpes zoster (RR 1,84) (vezi pct. 4.4).

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, rata infecțiilor grave a fost de 1,81 la 100 pacient-ani în grupul de pacienți tratați cu placebo, 3,32 la 100 pacient-ani în grupul de pacienți tratați cu doza de 100 mg, și 1,12 la 100 pacient-ani în grupul de pacienți tratați cu doza de 200 mg. În grupul total de pacienți tratați în studiile clinice cu un regim de dozare consecvent cu abrocitinib, fie de 100 mg, fie de 200 mg, incluzând și din studiul de extensie pe termen lung, rata infecțiilor grave a fost de 2,43 la 100 pacient-ani în grupul tratat cu 100 mg și de 2,46 la 100 pacient- ani în grupul tratat cu 200 mg. Infecțiile grave raportate cel mai frecvent au fost herpes simplex, herpes zoster și pneumonie (vezi pct. 4.4).

Evenimente trombotice, inclusiv embolie pulmonară

În grupul total de pacienți tratați în studiile clinice cu un regim de dozare consecvent cu abrocitinib, fie de 100 mg, fie de 200 mg, incluzând și studiul de extensie pe termen lung, rata pentru EP a fost de 0,17 la 100 pacient-ani pentru 200 mg și de 0,08 la 100 pacient-ani pentru 100 mg. Rata pentru TVP a fost de 0,11 la 100 pacient-ani în grupul tratat cu 200 mg și de 0 la 100 pacient-ani în grupul tratat cu 100 mg (vezi pct. 4.4).

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, tratamentul a fost asociat cu o scădere a numărului trombocitelor, legată de doză. Efectul maxim asupra trombocitelor a fost observat în interval de 4 săptămâni, după care numărul de trombocite a revenit spre nivelul de la momentul inițial, deși tratamentul a fost continuat. Au fost raportate valori confirmate ale numărului de trombocite de < 50 × 103/mm3 la 0,1% dintre pacienții expuși la 200 mg și la 0 pacienți tratați cu 100 mg sau cu placebo. În grupul total de pacienți tratați în studiile clinice cu un regim de dozare consecvent cu abrocitinib, fie de 100 mg, fie de 200 mg, incluzând și studiul de extensie pe termen lung, rata valorilor confirmate < 50 × 103/mm3 ale numărului de trombocite a fost de 0,17 la 100 pacient-ani în grupul tratat cu 200 mg și de 0 la 100 pacient-ani în grupul tratat cu 100 mg, majoritatea având loc în Săptămâna 4. Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, au avut o rată mai mare a valoarii numărului de trombocite < 75 × 103/mm3 (vezi pct. 4.4).

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, valori confirmate ale NAL < 0,5 × 103/mm3 au fost observate la 0,3% dintre pacienții tratați cu 200 mg și la 0% dintre pacienții tratați cu 100 mg sau cu placebo. Ambele cazuri au apărut în primele 4 săptămâni de expunere. În grupul total de pacienți tratați în studiile clinice cu un regim de dozare consecvent cu abrocitinib, fie de 100 mg, fie de 200 mg, incluzând și studiul de extensie pe termen lung, rata valorilor confirmate ale ALC < 0,5 × 103/mm3 a fost de 0,56 la 100 pacient-ani pentru 200 mg și de 0 la 100 pacient-ani pentru 100 mg, rata cea mai mare fiind observată la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 4.4).

Creșteri ale lipidelor

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, a fost observată creșterea dependentă de doză a nivelului de colesterol de tip lipoproteină cu densitate mică (LDL-c), a colesterolului total și a colesterolului de tip lipoproteină cu densitate mare (HDL-c) față de placebo în Săptămâna 4, valori care au rămas crescute până la vizita finală din perioada de tratament. Nu a existat o modificare semnificativă a raportului LDL/HDL la pacienții tratați cu abrocitinib față de pacienții tratați cu placebo. Evenimentele legate de hiperlipidemie au avut loc la 0,4% dintre pacienții expuși la abrocitinib 100 mg, la 0,6% dintre pacienții expuși la 200 mg și la 0% dintre pacienții expuși la placebo (vezi pct. 4.4).

Creșteri ale creatin fosfokinezei (CPK)

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, creșteri semnificative ale valorilor CPK (> 5 × LSN) au avut loc la 1,8% dintre pacienții tratați cu placebo, la 1,8% dintre pacienții tratați cu 100 mg și respectiv la 3,8% dintre pacienții tratați cu abrocitinib 200 mg.

Majoritatea creșterilor au fost tranzitorii și niciuna nu a dus la întreruperea tratamentului.

În studiile controlate cu placebo, pe o perioadă de până la 16 săptămâni, greața a fost raportată la 1,8% dintre pacienții tratați cu placebo și la 6,3% și 15,1% dintre pacienții tratați cu abrocitinib 100 mg și respectiv 200 mg. Întreruperea tratamentului din cauza greții a avut loc la 0,4% dintre pacienții tratați cu abrocitinib. Dintre pacienții care au raportat greață, 63,5% dintre pacienți au avut debutul stării de greață în prima săptămână de tratament. Durata medie a stării de greață a fost de 15 de zile. Majoritatea cazurilor au fost ușoare până la moderate ca severitate.

În total 635 de pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani) au fost tratați cu abrocitinib în studiile clinice pentru dermatita atopică, reprezentând 851,5 pacient-ani de expunere. Profilul de siguranță observat la adolescenți în studiile clinice pentru dermatita atopică a fost similar cu cel observat în populația adultă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cibinqo a fost administrat în studiile clinice până la o doză orală unică de 800 mg și 400 mg zilnic timp de 28 de zile. Reacțiile adverse au fost comparabile cu cele observate la doze mai scăzute și nu au fost identificate toxicități specifice. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru semne și simptome de reacții adverse (vezi pct. 4.8). Tratamentul trebuie să fie simptomatic și de susținere. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu acest medicament.

Datele de farmacocinetică până la și incluzând o doză orală unică de 800 mg la voluntarii adulți tineri au indicat faptul că mai mult de 90% din doza administrată este de așteptat să fie eliminată în interval de 48 de ore.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente de uz dermatologic, medicamente pentru dermatită, altele decât corticosteroizi; codul ATC: D11AH08 Mecanism de acțiune

Abrocitinib este un inhibitor al Janus kinazei (JAK)1. JAK sunt enzime intracelulare care transmit semnale ce provin din interacțiunile citokinelor sau ale factorului de creștere cu receptorii de la nivelul membranei celulare, pentru a influența procesele celulare de hematopoieză și funcția celulelor imune. JAK fosforilează și activează transductorii semnalului și activatorii transcripției (STAT), care modulează activitatea intracelulară, inclusiv expresia genică. Inhibarea JAK1 modulează căile de semnalizare prin prevenirea fosforilării și activării STAT.

În testele biochimice, abrocitinib are selectivitate pentru JAK1 față de celelalte 3 izoforme ale JAK,

JAK2 (de 28 de ori), JAK3 (> 340 ori) și tirozin kinaza 2 (TYK2, de 43 de ori). În mediul celular, abrocitinib inhibă preferențial fosforilarea STAT indusă de citokine care semnalizează prin intermediul perechilor care implică JAK1, și ocoleşte semnalizarea prin perechile JAK2/JAK2 sau JAK2/TYK2. Relevanța inhibării enzimatice selective a enzimelor JAK specifice asupra efectelor clinice nu este cunoscută în prezent.

Biomarkeri clinici

Tratamentul cu abrocitinib a fost asociat cu o reducere dependentă de doză a biomarkerilor serici ai inflamației din dermatita atopică [interleukina-31 (IL-31), interleukina-22 (IL-22), numărul de eozinofile și chemokina activată şi controlată de timus (TARC)], ai semnalizarii JAK1 [numărul de celule natural killer (NK) și proteina 10 indusă de interferonul gama (IP-10)] sau ambele [proteina C- reactivă înalt sensibilă (hsCRP)]. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea tratamentului.

Media numărului absolut de limfocite a crescut la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu abrocitinib și a revenit la nivelul de la momentul inițial până în Luna 9 de tratament. Majoritatea pacienților au menținut o valoare a NAL în intervalul de referință. Tratamentul cu abrocitinib a fost asociat cu o creștere dependentă de doză a numărului de celule B și o scădere dependentă de doză a numărului de celule NK. Semnificația clinică a acestor modificări ale numărului de celule B și NK nu este cunoscută.

Efectul abrocitinib asupra intervalului QTc a fost analizat, într-un studiu riguros, controlat pozitiv cu placebo asupra intervalului QT, la subiecți cărora li s-a administrat o singură doză supraterapeutică de abrocitinib de 600 mg. A fost observat un efect de prelungire a intervalului QTc dependent de concentrație; media (interval de încredere 90%) pentru creșterea intervalului QTc a fost 6,0 (4,52, 7,49) msec, indicând lipsa unui efect relevant clinic al abrocitinib asupra intervalului QTc la doza testată.

Eficiența și siguranță clinică

Eficiența și profilul de siguranță al abrocitinib administrat în monoterapie și în asociere cu terapia medicamentoasă de fond cu administrare topică, pe o durată de 12 - 16 săptămâni, au fost evaluate în 3 studii de autorizare, de fază 3, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (MONO-1, MONO-2 și COMPARE) ce au inclus 1616 pacienți. În plus, eficiența și profilul de siguranță al abrocitinib administrat în monoterapie pe o durată de 52 de săptămâni (cu opțiunea tratamentului de salvare la pacienții cu pusee evolutive de boală) a fost evaluată într-un studiu de inducție de fază 3 și de întrerupere randomizată, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (REGIMEN), ce a inclus 1233 de pacienți. Pacienții incluși în aceste 4 studii au avut vârsta de 12 ani și peste și dermatită atopică, formă moderată la severă, inclusiv, așa cum a fost definită de scorul de Evaluare Globală efectuată de Investigator (IGA) ≥ 3, de scorul Indicelui de severitate și extindere a eczemei (EASI) ≥ 16, afectare a ≥10 % din suprafaţa corporală (body surface area, BSA) și Scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului (PP-NRS) ≥ 4, la momentul inițial înainte de randomizare. Pacienții care au avut un răspuns anterior inadecvat la sau pentru care tratamentele topice nu puteau fi recomandate din punct de vedere medical, ori care primiseră tratamente sistemice, au fost eligibili pentru includere. Toți pacienții care au încheiat studiile inițiale au fost eligibili să fie înrolați în studiul de extensie pe termen lung EXTEND.

Caracteristici la momentul inițial

În studiile controlate cu placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) și în studiul de inducție în regim deschis şi de întrerupere randomizată (REGIMEN), în cadrul tuturor grupurilor de tratament, 41,4% până la 51,1% dintre pacienți au fost de sex feminin, 59,3% până la 77,8% dintre pacienți au fost de rasă albă, 15,0% până la 33,0% dintre pacienți au fost asiatici si 4,1% până la 8,3% au fost de rasă neagră, iar vârsta medie a fost de 32,1 până la 37,7 ani. În total, 134 de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste au fost înrolați în aceste studii. În aceste studii, 32,2% până la 40,8% dintre pacienți au avut un IGA de 4 (dermatită atopică severă) la momentul inițial, și 41,4% până la 59,5% dintre pacienți primiseră anterior tratament sistemic pentru dermatită atopică. Scorul EASI mediu la momentul inițial a variat de la 28,5 până la 30,9, PP-NRS la momentul inițial a variat de la 7,0 la 7,3 și indicele dermatologic de calitate a vieții (DLQI) la momentul inițial a variat de la 14,4 până la 16,0.

Studiile cu tratament administrat în monoterapie pe o perioadă de 12 săptămâni (MONO-1, MONO-2) și în asociere pe o perioadă de 16 săptămâni (COMPARE) O proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu abrocitinib 100 mg sau cu 200 mg administrat o dată pe zi, a atins ambele criterii finale primare IGA 0 sau 1 și/sau EASI-75, comparativ cu placebo în Săptămâna 12 sau Săptămâna 16 (vezi Tabelul 3 și Tabelul 4).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți, tratați cu abrocitinib 100 mg sau cu 200 mg administrat o dată pe zi, a obținut ameliorare de cel puțin 4 puncte conform PP-NRS, comparativ cu placebo. Această îmbunătățire a fost observată încă din Săptămâna 2 și s-a menținut până în Săptămâna 12 (Figura 1).

În studiul COMPARE, a fost demonstrată superioritatea abrocitinib 200 mg comparativ cu dupilumab în Săptămâna 2, în ceea ce privește proporția de pacienți care a atins ameliorare de cel puțin 4 puncte conform PP-NRS, cu răspunsuri semnificativ mai mari asupra mâncărimii, observate încă din Ziua 4 după prima doză.

Efectele tratamentului în subgrupurile de tratament (de exemplu, greutate, vârstă, sex, rasă și tratament imunosupresiv sistemic anterior) din studiile MONO-1, MONO-2 și COMPARE au fost concordante cu rezultatele observate în populația totală de pacienți inclusă în studii.

Tabelul 3. Rezultatele privind eficiența abrocitinib administrat în monoterapie, în

Săptămâna 12

MONO-1d MONO-2d

Săptămâna 12 Săptămâna 12

Abrocitinib în monoterapie Abrocitinib în monoterapie

200 mg o dată 100 mg o 200 mg o dată 100 mg o dată pe zi dată pe zi PBO pe zi pe zi PBO N=154 N=156 N=77 N=155 N=158 N=78 % pacienți cu răspuns (IÎ 95%)

43,8e 23,7e 7,9 38,1e 28,4e 9,1 IGA 0 sau 1a (35,9, 51,7) (17,0, 30,4) (1,8, 14,0) (30,4, 45,7) (21,3, 35,5) (2,7, 15,5)

62,7e 39,7e 11,8 61,0e 44,5e 10,4 EASI-75b (55,1, 70,4) (32,1, 47,4) (4,6, 19,1) (53,3, 68,7) (36,7, 52,3) (3,6, 17,2)

57,2e 37,7e 15,3 55,3e 45,2e 11,5 PP-NRS 4c (48,8, 65,6) (29,2, 46,3) (6,6, 24,0) (47,2, 63,5) (37,1, 53,3) (4,1, 19,0)

Abrevieri: IÎ= interval de încredere; EASI= Indice de severitate și extindere a eczemei; IGA= Evaluare Globală efectuată de Investigator; N= număr de pacienți randomizați; PBO= placebo; PP-NRS= scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului; QD= o dată pe zi. a. Pacienții cu răspuns IGA au fost pacienții cu scor IGA curat (0) sau aproape curat (1) (pe o scală cu 5 puncte) și o reducere față de momentul inițial de  2 puncte.

b. Pacienții cu răspuns EASI-75 au fost pacienții cu ameliorare ≥ 75% conform EASI față de momentul inițial.

c. Pacienții cu răspuns PP-NRS4 au fost pacienții cu ameliorare ≥ 4 puncte conform PP-NRS față de momentul inițial.

d. Abrocitinib administrat în monoterapie.

e. Semnificativ statistic cu ajustări pentru multiplicitatefață de placebo.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficiența abrocitinib administrat în asociere cu terapia topică, în Săptămâna 12 și Săptămâna 16

COMPAREd

Săptămâna 12 Săptămâna 16

Abrocitinib + topice PBO + DUP + Abrocitinib + topice PBO + DUP + topice topice topice topice

200 mg 100 mg N=131 N=243 200 mg 100 mg N=131 N=243 o dată o dată o dată o dată pe zi pe zi pe zi pe zi N=226 N=238 N=226 N=238 % pacienți cu răspuns (IÎ 95%)

IGA 0 sau 48,4e 36,6e 14,0 36,5 47,5e 34,8e 12,9 38,8 1a (41,8, 55,0) (30,4, 42,8) (8,0, 19,9) (30,4, 42,6) (40,9, 54,1) (28,6, 40,9) (7,0, 18,8) (32,5, 45,1) 70,3e 58,7e 27,1 58,1 71,0e 60,3e 30,6 65,5 EASI-75b (64,3, 76,4) (52,4, 65,0) (19,5, 34,8) (51,9, 64,3) (65,1, 77,0) (53,9, 66,6) (22,5, 38,8) (59,4, 71,6)

63,1 47,5 28,9 54,5 62,8 47,0 28,7 57,1 PP-NRS 4c (56,7, 69,6) (40,9, 54,1) (20,8, 37,0) (47,9, 61,0) (55,6, 70,0) (39,5, 54,6) (19,6, 37,9) (50,1, 64,2)

Abrevieri: IÎ= interval de încredere; DUP= Dupilumab; EASI= Indice de severitate și extindere a eczemei; IGA= Evaluare

Globală efectuată de Investigator; N= număr de pacienți randomizați; PBO= placebo; PP-NRS= scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului; QD= o dată pe zi. a. Pacienții cu răspuns IGA au fost pacienții cu scor IGA curat (0) sau aproape curat (1) (pe o scală cu 5 puncte) și o reducere față de momentul inițial de  2 puncte.

b. Pacienții cu răspuns EASI-75 au fost pacienții cu amelioare ≥ 75% conform EASI față de momentul inițial.

c. Pacienții cu răspuns PP-NRS4 au fost pacienții cu amelioare ≥ 4 puncte conform PP-NRS față de momentul inițial.

d. Abrocitinib administrat în asociere cu terapia topică.

e. Semnificativ statistic cu ajustări pentru multiplicitatefață de placebo.

Proporția de pacienți care au atins PP-NRS4 în timp, în studiile MONO-1, MONO-2 și COMPARE este prezentată în Figura 1.

Figura 1. Proporția de pacienți care au atins PP-NRS4 în timp, în studiile MONO-1, MONO-2 și COMPARE

Abrevieri: PP-NRS= scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului, QD= o dată pe zi, Q2W = o dată la 2 săptămâni

Pacienții cu răspuns PP-NRS4 au fost pacienții cu îmbunătățire ≥ 4 puncte conform PP-NRS față de momentul inițial.

a. Abrocitinib administrat în monoterapie.

b. Abrocitinib administrat în asociere cu terapia topică medicamentoasă. * Semnificativ statistic cu ajustări pentru multiplicitate față de placebo. ** Semnificativ statistic cu ajustări pentru multiplicitate față de placebo.

Rezultate privind starea de sănătate

În ambele studii cu tratament administrat în monoterapie (MONO-1 și MONO-2) și în studiul cu tratament administrat în asociere (COMPARE), abrocitinib a ameliorat semnificativ, la 12 săptămâni, rezultatele raportate de pacient, incluzând pruritul, somnul (SCORAD Sleep VAS), simptomele DA (POEM), calitatea vieții (DLQI) și simptomele de anxietate și depresie (HADS) care nu au fost corectate pentru multiplicitate, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5. Rezultatele raportate de pacient pentru abrocitinib administrat în monoterapie și în asociere cu terapia topică, în Săptămâna 12

Monoterapie Tratamentul asociat

MONO-1 MONO-2 COMPARE

200 mg 100 mg PBO 200 mg 100 mg o PBO 200 mg 100 mg PBO + o dată o dată o dată dată o dată o dată topice pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi pe zi + topice + topice N 154 156 77 155 158 78 226 238 131

SCORAD Sleep

VAS, modificare față -3,7* -2,9* -1,6 -3,8* -3,0* -2,1 -4,6* -3,7* -2,4 de momentul (-4,2, -3,3) (-3,4, -2,5) (-2,2, -1,0) (-4,2, -3,4) (-3,4, -2,6) (-2,7, -1,5) (-4,9, -4,3) (-4,0, -3,4) (-2,8, -2,0) inițial (IÎ 95%) DLQI ≥ 4 puncte ameliorare, % 72,6%* 67,2%* 43,6% 78,1%* 73,3%* 32,3% 86,4%* 74,7%* 56,5% pacienți cu răspuns POEM, modificarea față

- 10,6* -6,8* -3,7 -11,0* -8,7* -3,6 -12,6* -9,6* -5,1 de momentul (-11,8, -9,4) (-8,0, -5,6) (-5,5, -1,9) (-12,1, -9,8) (-9,9, -7,5) (-5,3, -1,9) (-13,6, -11,7) (-10,5, -8,6) (-6,3, -3,9) inițial (IÎ 95%) HADS

Anxietate, modificarea față -2,1* -1,6 -1,0 -1,7* -1,6* -0,6 -1,6* -1,2* -0,4 de momentul (-2,5, -1,6) (-2,0, -1,1) (-1,7, -0,4) (-2,2, -1,2) (-2,1, -1,1) (-1,3, 0,2) (-2,0, -1,2) (-1,5, -0,8) (-0,9, 0,1) inițial (IÎ 95%) HADS Depresie, modificarea față

- 1,8* -1,4* -0,2 -1,4* -1,0* 0,3 -1,6* -1,3* -0,3 de momentul (-2,2, -1,4) (-1,8, -0,9) (-0,8, 0,4) (-1,8, -1,0) (-1,5, -0,6) (-0,3, 0,9) (-1,9, -1,2) (-1,6, -0,9) (-0,7, 0,2) inițial (IÎ 95%) IÎ= interval de încredere; DLQI= indicele dermatologic de calitate a vieții; HADS= scala de anxietate și depresie; N= număr

de pacienți randomizați; PBO= placebo; POEM= evaluarea orientată pe pacient a eczemei; QD= o dată pe zi; SCORAD=SCOR pentru DA; VAS= scala analogică vizuală. *Semnificativ statistic fără ajustare pentru multiplicitate

Studiul de inducție în regim deschis şi de întrerupere randomizată (REGIMEN)

În total, 1233 de pacienți au primit abrocitinib 200 mg o dată pe zi în regim deschis, în faza preliminară de 12 săptămâni. Dintre acești pacienți, 798 de pacienți (64,7%) au îndeplinit criteriile de răspuns la tratament (definit ca obținerea unui răspuns IGA [0 sau 1] și EASI-75) și au fost randomizați să primească tratament cu placebo (267 pacienți), abrocitinib 100 mg o dată pe zi (265 pacienți) sau abrocitinib 200 mg o dată pe zi (266 pacienți).

Tratamentul continuu (200 mg continuu) și tratamentul de inducție-întreținere (200 mg timp de 12 săptămâni, urmat de 100 mg) au prevenit puseele evolutive de boală, cu o probabilitate de 81,1% și respectiv 57,4%, față de 19,1% în rândul pacienților care întrerupt tratamentul (randomizați în grupul placebo) după 12 săptămâni de inducție. Trei sute cincizeci și unu (351) dintre pacienți, incluzând 16,2% dintre pacienții tratați cu 200 mg, 39,2% cu 100 mg și 76,4% cu placebo au primit medicație de salvare cu 200 mg abrocitinib în asociere cu tratament topic.

Figura 2. Timp până la puseul evolutiv de boală definit de protocol

Abrocitinib administrat în monoterapie.

Puseu evolutiv de boală definit de protocol = O pierdere de cel puțin 50% a răspunsului EASI în Săptămâna 12 și un scor

IGA de 2 sau mai mare

Valoarea p controlată pentru multiplicitate < 0,00000 mg față de placebo; 100 mg față de placebo; 200 mg față de 100 mg.

Eficiența pe termen lung

Pacienții eligibili care au încheiat perioada completă de tratament din studiul inițial de calificare (de exemplu, MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) au fost luaţi în considerare pentru înrolarea în studiul de extensie pe termen lung EXTEND. În EXTEND, pacienții au primit tratament cu abrocitinib asociat sau nu cu terapia de fond topică medicamentoasă. Pacienții care au fost anterior randomizați în studiile inițiale pe tratament cu abrocitinib 100 mg sau 200 mg o dată pe zi, au continuat cu aceeași doză în EXTEND, precum cea din studiul inițial. În EXTEND, pacienții au primit tratament în regim dublu-orb până când studiul inițial a fost încheiat, după care pacienții au primit tratament în regim simplu-orb (repartizarea tratamentului a fost dezvăluită investigatorilor, dar nu şi pacienților).

Dintre pacienții care au obținut răspuns după 12 săptămâni de tratament și au intrat în studiul

EXTEND, majoritatea pacienților și-au menținut răspunsul în Săptămâna 96 de tratament cumulat, pentru ambele doze de abrocitinib [64% și 72% pentru răspuns IGA (0 sau 1), 87% și 90% pentru EASI-75 și 75% și 80% pentru PP-NRS4, dintre pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi și respectiv 200 mg o dată pe zi].

Dintre pacienții care nu au obținut răspuns după 12 săptămâni de tratament și au intrat în studiul

EXTEND, o proporție de pacienți au obținut răspuns până în Săptămâna 24 (de la momentul inițial) de tratament continuu cu abrocitinib [25% și 29% pentru răspuns IGA (0 sau 1), și 50% și 57% pentru EASI-75, dintre pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi și respectiv 200 mg o dată pe zi]. Pacienții care au obținut răspuns parțial în Săptămâna 12 au avut o probabilitate mai mare decât cei fără răspuns în Săptămâna 12, să obțină beneficii terapeutice în Săptămâna 24.

Pacienții cărora li s-a administrat dupilumab în studiul COMPARE și au intrat ulterior în studiul

EXTEND, au fost randomizați fie către tratamentul cu abrocitinib 100 mg, fie către 200 mg administrat o dată pe zi după intrarea în EXTEND. Dintre pacienții care nu au obținut răspuns la tratamentul cu dupilumab, o proporție substanțială de pacienți au obținut răspuns la 12 săptămâni după ce au fost trecuți pe tratamentul cu abrocitinib [34% și 47% răspuns IGA (0 sau 1), și 68% și 80% pentru EASI-75 dintre pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi și respectiv 200 mg o dată pe zi].

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu abrocitinib, care au inclus unul sau mai multe subgrupuri de pacienți copii și adolescenți în tratament pentru dermatită atopică (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

Eficiența și profilul de siguranță al abrocitinib administrat în monoterapie au fost evaluate în 2 studii de fază 3 randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (MONO-1, MONO-2) care au inclus 124 de pacienți cu vârsta de la 12 până la mai puțin de 18 ani. Eficiența și profilul de siguranță au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu de inducție în regim deschis şi de întrerupere randomizată (REGIMEN), care a inclus 246 de pacienți cu vârsta de la 12 până la mai puțin de 18 ani. În aceste studii, rezultatele în subgrupul de pacienți adolescenți au fost concordante cu rezultatele observate în pupulația totală de pacienți inclusă în studii.

Eficiența și profilul de siguranță al abrocitinib administrat în asociere cu terapia medicamentoasă de fond cu administrare topică, au fost evaluate în studiul de fază 3, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, TEEN. Studiul a inclus 285 de pacienți cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani cu dermatită atopică moderată până la severă așa cum este definită de scorul IGA ≥ 3, scorul EASI ≥ 16, afectare BSA ≥ 10%, și PP-NRS  4 la vizita de la momentul inițial înainte de randomizare. Pacienții care au avut un răspuns anterior inadecvat sau care au primit tratamente sistemice au fost eligibili pentru includere.

Caracteristici la momentul inițial

În studiul TEEN, în cadrul tuturor grupurilor de tratament, 49,1% dintre pacienți au fost de sex feminin, 56,1% au fost de rasă albă, 33,0% au fost asiatici și 6,0% au fost de rasă neagră. Vârsta medie a fost de 15 ani și proporția de pacienți cu dermatită atopică severă (IGA de 4) a fost de 38,6%.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficiența la adolescenți în studiul TEEN

TEENd

Abrocitinib PBO 200 mg o dată 100 mg o dată

pe zi pe zi N=96 N=96 N=95

IGA 0 sau 1a 46,2e 41,6e 24,5 % pacienți cu răspuns (IÎ 95%) (36,1, 56,4) (31,3, 51,8) (15,8, 33,2)

EASI-75b 72,0e 68,5e 41,5 % pacienți cu răspuns (IÎ 95%) (62,9, 81,2) (58,9, 78,2) (31,5, 51,4)

PP-NRS 4c 55,4e 52,6e 29,8 % pacienți cu răspuns (IÎ 95%) (44,1, 66,7) (41,4, 63,9) (20,0, 39,5)

Abrevieri: IÎ= interval de încredere; EASI= Indice de severitate și extindere a eczemei; IGA= Evaluarea globală efectuată de

Investigator; N= număr de pacienți randomizați; PBO= placebo; PP-NRS= scala numerică de evaluare a intensității maxime a pruritului; QD= o dată pe zi. a. Pacienții cu răspuns IGA au fost pacienții cu scor IGA curat (0) sau aproape curat (1) (pe o scală cu 5 puncte) și o reducere față de momentul inițial de  2 puncte.

b. Pacienții cu răspuns EASI-75 au fost pacienții cu ameliorare ≥ 75% conform EASI față de momentul inițial.

c. Pacienții cu răspuns PP-NRS4 au fost pacienții cu ameliorare ≥ 4 puncte conform PP-NRS față de momentul inițial.

d. Abrocitinib administrat în asociere cu terapia topică medicamentoasă.

e. Semnificativ statistic cu ajustări pentru multiplicitate față de placebo.

Abrocitinib este bine absorbit cu un grad al absorbției orale de 91% și o biodisponibilitate orală absolută de aproximativ 60%. Absorbția orală a abrocitinib este rapidă și concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în interval de 1 oră. Concentrațiile plasmatice ale abrocitinib în starea de echilibru sunt atinse în interval de 48 de ore după administrarea o dată pe zi. Atât Cmax, cât și ASC pentru abrocitinib au crescut proporțional cu doza până la 200 mg. Administrarea concomitentă de abrocitinib împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsime, nu a avut niciun efect relevant clinic asupra expunerilor la abrocitinib (ASC și Cmax au crescut cu aproximativ 26% și respectiv 29%, și Tmax a fost prelungit cu 2 ore). În studiile clinice, abrocitinib a fost administrat indiferent de ingestia de alimente (vezi pct. 4.2).

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuție al abrocitinib este de aproximativ 100 l.

Aproximativ 64%, 37% și respectiv 29% din abrocitinib circulant și metaboliții săi activi M1 și M2 sunt legați de proteine plasmatice. Abrocitinib și metaboliții săi activi se distribuie egal între globulele roșii sangvine și plasmă.

Metabolizarea in vitro a abrocitinib este mediată de multiple enzime CYP, CYP2C19 (~53%),

CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) și CYP2B6 (~6%). Într-un studiu cu radiotrasor efectuat la subiecţi umani, abrocitinib a reprezentat componenta circulantă cu prevalență majoritară, având în principal 3 metaboliți polarizaţi mono-hidroxilați identificați ca M1 (3-hidroxipropil), M2 (2- hidroxipropil) și M4 (pirolidinon pirimidină). În starea de echilibru, M2 și M4 sunt metaboliții majori și M1 este un metabolit minor. Din cei 3 metaboliți în circulație, M1 și M2 au profiluri inhibitorii ale JAK, similare cu abrocitinib, în timp ce M4 a fost inactiv farmacologic. Activitatea farmacologică a abrocitinib este atribuibilă expunerilor compusului activ nelegat (de proteinele plasmatice) al moleculei părinte (~60%), precum și ale M1 (~10%) și M2 (~30%) în circulația sistemică. Suma expunerilor compusului activ (abrocitinib) nelegat (de proteinele plasmatice), M1 și M2, fiecare exprimată în unități molare și ajustată pentru potențe relative, este denumită ca fracția activă a abrocitinib.

Nu au fost observate efecte semnificative clinic ale abrocitinib în studiile de interacțiune cu substraturi ale BCRP și OAT3 (de exemplu, rosuvastatină), MATE1/2K (de exemplu, metformină), CYP3A4 (de exemplu, midazolam) și CYP2B6 (de exemplu, efavirenz).

Timpul de înjumătățire prin eliminare al abrocitinib este de aproximativ 5 ore. Abrocitinib este eliminat în principal prin mecanisme de clearance metabolic, cu mai puțin de 1% din doză excretată în urină ca substanță activă nemodificat. Metaboliții abrocitinib, M1, M2 și M4 sunt excretați predominant în urină, și sunt substraturi ale transportorului OAT3.

Greutatea corporală, sexul, genotipul, rasa și vârsta

Greutatea corporală, sexul, genotipul CYP2C19/2C9, rasa și vârsta nu au avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la abrocitinib (vezi pct. 4.2).

Adolescenți (≥ 12 până la <18 ani)

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, nu a existat nicio diferență relevantă clinic în media expunerilor la abrocitinib în starea de echilibru, la pacienții adolescenți comparativ cu adulții cu greutatea corporală normală.

Copii (< 12 ani)

Sudiile de intracțiune au fost efectuate numai la adulți. Nu a fost încă stabilită farmacocinetica abrocitinib la copii cu vârsta sub 12 ani (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu privind insuficiența renală, pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/minut) și moderată (RFGe de 30 până la < 60 ml/minut) au avut o creștere de aproximativ 191% și respectiv 110% a ASCinf, pentru fracția activă, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut) (vezi pct. 4.2). Farmacocinetica abrocitinib nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală ușoară, totuși, pe baza rezultatelor observate pentru alte grupuri, o creștere de până la 70% a expunerii fracției active este de așteptat la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe de 60 până la < 90 ml/minut). Creșterea de până la 70% nu este semnificativă clinic, deoarece eficiența și profilul de siguranță al abrocitinib la pacienții cu dermatită atopică cu insuficiență renală ușoară (n=756) au fost comparabile cu cele observate în populația totală de pacienți incluși în studiile clinice de fază 2 și 3. RFGe la pacienții individuali a fost estimată utilizând formula Modificării dietei în boala renală (MDBR).

Abrocitinib nu a fost studiat la pacienți cu BRST pe terapie de substituție renală (vezi pct. 4.2). În studiile clinice de fază 3, abrocitinib nu a fost evaluat la pacienții cu dermatită atopică cu valorile clearance-ului creatininei la momentul inițial mai mici de 40 ml/minut.

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) și moderată (Child Pugh B) au avut o scădere de 4% și respectiv o creștere de 15% a ASCinf pentru fracția activă, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală. Aceste modificări nu sunt semnificative clinic și nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2). În studiile clinice, abrocitinib nu a fost evaluat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3), sau la pacienții depistați pozitiv la testele de screening pentru hepatită B activă sau hepatită C activă (vezi pct. 4.4).

În studiile non clinice au fost observate un număr scăzut de limfocite și dimensiuni scăzute și/sau celularitate limfoidă scăzută a organelor/țesuturilor din sistemele imun și hematopoietic, și au fost atribuite proprietăților farmacologice (inhibarea JAK) ale abrocitinib.

În studiile de toxicitate desfășurate pe o perioadă de până la 1 lună privind dozarea abrocitinib, la șobolani cu o vârstă comparabilă cu vârsta adolescentă la om de ≥ 12 ani, a fost observat un efect microscopic de distrofie osoasă, considerat tranzitoriu și reversibil, iar marjele de expunere la care nu au fost observate efecte la nivel osos au fost de 5,7 până la de 6,1 ori ASC la om pentru doza maximă recomandată la om (MRHD) de 200 mg. Nu au fost observate efecte la nivel osos, la șobolani la nicio doză în studiul de toxicitate cu durata de 6 luni (până la de 25 de ori ASC la om pentru MRHD de 200 mg) sau în oricare dintre studiile de toxicitate efectuate la maimuțele cynomolgus (comparabile cu vârsta umană de ≥ 8 ani; până la de 30 de ori ASC la om pentru MRHD de 200 mg).

Abrocitinib nu a fost mutagen în testele de mutagenicitate bacteriană (testul Ames). Nu a fost aneugen sau clastogen pe baza rezultatelor de la testele in vivo pentru micronucleii din măduva osoasă la șobolani.

Nu a fost observată nicio dovadă de tumorigenitate la șoarecii Tg.rasH2 de 6 luni cărora li s-a administrat abrocitinib în doze orale de până la 75 mg/kg pe zi și de 60 mg/kg pe zi, la șoareci femele și respectiv masculi. În studiul de carcinogenitate cu durata de 2 ani, a fost observată o incidență mai mare a timoamelor benigne la șobolanii femele la cea mai mică doză testată. Astfel, cel mai scăzut nivel la care se observă reacții adverse (LOAEL) este stabilit la femele, la expuneri egale cu de 0,6 ori ASC umană la MRHD de 200 mg. La masculi, nivelul la care nu se observă reacții adverse (NOAEL)

a fost observat la expuneri egale cu de 13 ori ASC umană la MRHD de 200 mg. Relevanța la om a timoamelor benigne nu este cunoscută.

Toxicitate asupra funcției de reproducere și asupra dezvoltării

Abrocitinib nu a avut niciun efect asupra fertilității masculine sau asupra spermatogenezei. Abrocitinib

a condus la efecte asupra fertilității feminine (indice de fertilitate scăzut, corpora lutea scăzut, locuri de implantare mai joasă și pierdere după implantare), dar nu au fost observate efecte asupra fertilității la expuneri egale cu de 1,9 ori ASC la om pentru MRHD de 200 mg. Efectele au fost reversibile la 1 lună de la oprirea tratamentului.

Nu au fost observate malformații fetale în studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolani sau iepuri. Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală efectuat la iepuroaice gestante, efectele asupra supraviețuirii embrio-fetale au fost observate la cea mai mică doză testată, la expuneri egale cu de 0,14 ori ASC pentru compusul activ nelegat de proteinele plasmatice, la om, pentru MRHD de 200 mg. La pui, a fost observată creșterea incidenței neosificării falangelor şi a oaselor tarsiene de la nivelul membrelor posterioare și a falangelor de la nivelul membrelor anterioare, efectele asupra falangelor de la membrele anterioare fiind observate la expuneri de 0,14 ori ASC pentru compusul activ nelegat de proteinele plasmatice, la om, pentru MRHD de 200 mg.

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală efectuat la femele de șobolan gestante a fost observată o mortalitate embrio-fetală crescută, dar niciun caz nu a fost observat la expuneri egale cu de 10 ori ASC la om, pentru MRHD de 200 mg. La feți s-a observat incidența crescută a variațiilor scheletice ale celei de-a 13-a coaste, procese ventrale reduse, îngroșare osoasă la nivelul coastelor și metatarsiene neosificate, dar acestea nu au fost observate la expuneri egale cu de 2,3 ori ASC la om pentru MRHD de 200 mg.

Într-un studiu de dezvoltare pre și postnatală la femele de șobolan gestante, mamele au avut distocie cu naștere prelungită, iar puii au avut greutate corporală mai scăzută și supraviețuire postnatală mai scăzută. Nu a fost observată nicio toxicitate maternă sau asupra dezvoltării, nici la mame, nici la pui, la expuneri egale cu de 2,3 ori ASC la om pentru MRHD de 200 mg.

Administrarea de abrocitinib la șobolanii tineri (cu o vârstă comparabilă cu a unui om în vârstă de 3 luni) a condus la efecte macroscopice și microscopice la nivel osos. Atunci când tratamentul a fost inițiat în Ziua 10 postnatal (la expuneri ≥ 0,8 ori ASC la om la MRHD de 200 mg), au fost observate efecte macroscopice la nivel osos (membre anterioare sau posterioare malrotate și/sau utilizarea defectuoasă a acestora sau a labelor, fracturi și/sau anomalii ale capului femural). Doar efectul microscopic de distrofie osoasă (similar cu cel observat în studiile de toxicitate generală la șobolani pe o perioadă de până la 1 lună) a fost complet reversibil după întreruperea tratamentului.

Celuloză microcristalină (E460i)

Hidrogen fosfat de calciu (anhidru) (E341ii)

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Stratul filmat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Lactoză monohidrat

Macrogol (E1521)

Triacetină (E1518)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

50 mg comprimate filmate 2 ani.

100 mg și 200 mg comprimate filmate 30 luni.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cibinqo 50 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și capac din polipropilenă care conține 14 sau 30 de comprimate filmate.

Blister din policlorură de viniliden (PVdC) cu folie din aluminiu cu peliculă de acoperire care conține 7 comprimate filmate. Fiecare ambalaj conține 14, 28 sau 91 comprimate filmate.

Cibinqo 100 mg comprimate filmate

Flacon din PEÎD și capac din polipropilenă care conține 14 sau 30 de comprimate filmate.

Blister din PVdC cu folie din aluminiu cu peliculă de acoperire care conține 7 comprimate filmate.

Fiecare ambalaj conține 14, 28 sau 91 comprimate filmate.

Cibinqo 200 mg comprimate filmate

Flacon din PEÎD și capac din polipropilenă care conține 14 sau 30 de comprimate filmate.

Blister din PVdC cu folie din aluminiu cu peliculă de acoperire care conține 7 comprimate filmate.

Fiecare ambalaj conține 14, 28 sau 91 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgia

Cibinqo 50 mg comprimate filmate

EU/1/21/1593/001

EU/1/21/1593/002

EU/1/21/1593/003

EU/1/21/1593/004

EU/1/21/1593/005

Cibinqo 100 mg comprimate filmate

EU/1/21/1593/006

EU/1/21/1593/007

EU/1/21/1593/008

EU/1/21/1593/009

EU/1/21/1593/010

Cibinqo 200 mg comprimate filmate

EU/1/21/1593/011

EU/1/21/1593/012

EU/1/21/1593/013

EU/1/21/1593/014

EU/1/21/1593/015

Data primei autorizări: 09 decembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.