BEWIM 10mg comprimate filmate GEDEON RICHTER - prospect medicament

B01AC22 prasugrel

Medicamentul BEWIM 10mg conține substanța prasugrel , cod ATC B01AC22 - Sânge și organe hematopoetice | Produse antitrombotice | Antiagregante plachetare excluzând heparina .

Date generale despre BEWIM 10mg GEDEON RICHTER

Substanța: prasugrel

Data ultimei liste de medicamente: 01-06-2019

Codul comercial: W65494006

Concentrație: 10mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 90

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x90 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: GEDEON RICHTER ROMANIA S.A. - ROMANIA

APP deținător: GEDEON RICHTER ROMANIA S.A. - ROMANIA

Număr APP: 11172/2018/06

Valabilitate: 2 ani

Concentrațiile disponibile pentru prasugrel

10mg, 5mg

Conținutul prospectului pentru medicamentul BEWIM 10mg comprimate filmate GEDEON RICHTER

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bewim 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine prasugrel 10 mg (sub formă de prasugrel bază).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 246,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, cu diametru de aproximativ 10 mm, prevăzute cu o linie mediană pe una din fețe și marcate cu 'B23” pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Bewim, administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (AAS), este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulți cu sindrom coronarian acut (adică, angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST [UA/NSTEMI] sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST [STEMI]) la care se efectuează o intervenţie coronariană percutanată (PCI) primară sau amânată.

Pentru mai multe informaţii citiți pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze
Adulţi

Tratamentul cu Bewim trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 60 mg şi apoi continuat cu 10 mg o dată pe zi. În cazul pacienților cu UA/NSTEMI, unde angiografia coronariană se efectuează în termen de 48 ore de la internare, doza de încărcare trebuie administrată numai în timpul PCI (vezi pct.4.4 , pct. 4.8 și 5.1). Pacienţii la care se administrează Bewim trebuie să se administreze zilnic şi AAS (75 mg până la 325 mg).

La pacienţii cu sindrom coronarian acut (SCA) la care se efectuează o intervenţie PTCA, întreruperea prematură a administrării oricărui medicament antiplachetar, inclusiv Bewim, poate determina un risc crescut de tromboză, infarct miocardic sau deces din cauza bolii de fond a pacientului. Se recomandă ca tratamentul să fie continuat timp de până la 12 luni, cu excepţia cazurilor în care întreruperea administrării Bewim este indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Pacienţi cu vârsta ≥75 ani

Utilizarea Bewim la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani nu este, în general, recomandată. Dacă, după o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu realizată de către medicul curant (vezi pct. 4.4), este considerat necesar tratamentul pacienţilor din grupa de vârstă ≥ 75 ani, după administrarea dozei de încărcare de 60 mg trebuie prescrisă o doză mai mică de întreţinere, de 5 mg (o jumătate de comprimat). Pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani au sensibilitate mai mare de sângerare şi o expunere mai mare la metabolitul activ al prasugrel (vezi pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Pacienţi cu greutatea <60 kg

Bewim trebuie administrat sub forma unei doze unice de încărcare şi apoi continuat cu o doză zilnică unică de 5 mg (o jumătate de comprimat). Doza de întreţinere de 10 mg nu este recomandată. Acest fapt este din cauza unei creşteri a expunerii la metabolitul activ al prasugrel şi creşterii riscului de sângerare la pacienţii cu greutate <60 kg atunci când se administrează o doză zilnică unică de 10 mg faţă de pacienţii cu greutate ≥60 kg (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la cei cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală există experienţă terapeutică limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa

A şi B Child Pugh) (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată există experienţă terapeutică limitată (vezi pct. 4.4). Bewim este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh clasa C).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Bewim la copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Există date limitate cu privire la copiii cu siclemie (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare
Administrare orală.

Bewim poate fi administrat cu sau fără alimente. Administrarea dozei de încărcare de 60 mg în stare de repaus alimentar poate determina cel mai rapid efect (vezi pct. 5.2). Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4.3 Contraindicaţii

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. - Sângerare patologică activă. - Istoric de accident vascular cerebral sau de accident vascular ischemic tranzitor (AIT). - Insuficienţă hepatică severă (clasa C Child Pugh).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Riscul de sângerare

În studiul clinic de fază 3 (TRITON), criteriile de bază de excludere au inclus risc crescut de sângerare; anemie; trombocitopenie; antecedente de procese patologice intracraniene. Pacienţii cu sindroame coronariene acute supuşi intervenţiei PTCA şi trataţi cu prasugrel şi AAS au avut un risc crescut de sângerări majore şi minore definite conform sistemului de clasificare TIMI. Ca urmare, utilizarea prasugrel la pacienţi cu risc crescut de sângerare va fi luată în considerare doar atunci când se consideră că beneficiile în sensul prevenirii evenimentelor ischemice depăşesc riscul de sângerări grave. Acest aspect se aplică în special pacienţilor: - cu vârsta ≥75 ani (vezi mai jos). - cu tendinţă la sângerare (de exemplu, din cauza unui traumatism recent, intervenţie chirurgicală recentă, sângerare gastro-intestinală recentă sau recurentă sau ulcer peptic activ). - cu greutate corporală <60 kg (vezi pct. 4.2 şi 4.8). La aceşti pacienţi doza de întreţinere de 10 mg nu este recomandată. Trebuie utilizată o doză de întreţinere de 5 mg (o jumătate de comprimat).

- cu administrare concomitentă de medicamente care pot creşte riscul de sângerare, incluzând anticoagulante orale, clopidogrel, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi fibrinolitice.

În cazul pacienţilor cu sângerare activă la care este necesară stoparea efectelor farmacologice ale

Bewim, poate fi indicată transfuzia plachetară.

Utilizarea Bewim la pacienţi cu vârsta ≥75 ani nu este, în general, recomandată şi trebuie făcută doar după o evaluare individuală atentă a raportului risc/beneficiu realizată de către medicul curant care va stabili dacă beneficiile în sensul prevenirii evenimentelor ischemice depăşesc riscul de sângerări grave. În studiul clinic de fază 3, aceşti pacienţi au avut un risc mai mare de sângerare, inclusiv sângerări letale, faţă de pacienţii cu vârsta <75 ani. Dacă este prescris, va trebui utilizată doza de întreţinere de 5 mg (o jumătate de comprimat); doza de întreţinere de 10 mg nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Experienţa terapeutică cu prasugrel la pacienţii cu insuficienţă renală (incluzând boala renală în stadiu terminal - BRST) şi cu insuficienţă hepatică moderată este limitată. Aceşti pacienţi pot avea un risc crescut de sângerare. Ca urmare, utilizarea prasugrel la aceşti pacienţi va fi făcută cu prudenţă.

Pacienţilor trebuie să li se comunice că este posibil ca oprirea unei sângerări să dureze mai mult decât de obicei atunci când iau prasugrel (în asociere cu AAS) şi că trebuie să raporteze medicului orice sângerare neobişnuită (ca loc sau durată).

Riscul de sângerare asociat cu doza de încărcare în NSTEMI

Într-un studiu clinic cu pacienți NSTEMI, (studiul ACCOAST), pacienții programați pentru angiografie coronariană în 2 până la 48 ore după randomizare, o doză de încărcare de prasugrel administrată în medie cu 4 ore înainte de angiografia coronariană a crescut riscul de sângerare periprocedurală majoră sau minoră comparativ cu o doză de încărcare de prasugrel în timpul PCI. Prin urmare, la pacienții UA/NSTEMI, în cazul în care angiografia coronariană este efectuată în termen de 48 ore de la internare, doza de încărcare trebuie administrată în timpul PCI (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Intervenţii chirurgicale

Pacienţii trebuie sfătuiţi ca înaintea oricărei intervenţii chirurgicale programate şi înaintea administrării unui nou medicament să informeze medicii şi stomatologii asupra faptului că iau prasugrel. Dacă pacientul urmează să aibă o intervenţie chirurgicală programată şi efectul antiplachetar este nedorit, tratamentul cu Bewim trebuie întrerupt cu cel puţin 7 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care se efectuează intervenţii chirurgicale de by-pass coronarian cu grefon (CABG) poate apare o creştere a frecvenţei (de 3 ori) şi severităţii sângerărilor pe parcursul primelor 7 zile de la întreruperea administrării prasugrel (vezi pct. 4.8). Beneficiile şi riscurile prasugrel trebuie atent evaluate la pacienţii la care nu a fost definită anatomia coronariană şi la care o intervenţie CABG de urgenţă este posibilă.

Hipersensibilitate care include angioedem

La pacienţi la care s-a administrat prasugrel au fost raportate reacţii de hipersensibilitate care includ angioedem, acestea includ pacienţi cu reacţii de hipersensibilitate la clopidogrel în antecedente. Se recomandă monitorizarea simptomelor de hipersensibilitate la pacienţii cu alergie cunoscută la tienopiridine (vezi pct. 4.8).

Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)

PTT a fost raportată la utilizarea prasugrel. PTT este o afecţiune gravă şi necesită tratament prompt.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Warfarina:

Administrarea concomitentă a Bewim cu derivaţi cumarinici alţii decât warfarina nu a fost studiată.

Din cauza posibilităţii unui risc crescut de sângerare, warfarina (sau alţi derivaţi cumarinici) şi prasugrel trebuie administrate concomitent cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS):

Administrarea concomitentă cu AINS administrate cronic nu a fost studiată. Din cauza posibilităţii unui risc crescut de sângerare, AINS cu administrare cronică (inclusiv inhibitorii COX-2) şi Bewim trebuie asociate cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Bewim poate fi administrat concomitent cu medicamente metabolizate de enzimele citocromului P450 (inclusiv statine) sau cu medicamente care sunt inductori sau inhibitori ai enzimelor citocromului P450. De asemenea, Bewim poate fi administrat concomitent cu AAS, heparină, digoxină şi medicamente care determină un pH gastric crescut, inclusiv inhibitorii de pompă protonică şi blocantele receptorilor H2. Cu toate că nu a fost evaluat în studii specifice de interacţiune, prasugrel a fost administrat în studiul clinic de fază 3 în asociere cu heparină cu masă moleculară mică, bivalirudin şi inhibitori ai GP IIb/IIIa (nu există informaţii disponibile referitoare la tipul de inhibitor GP IIb/IIIa utilizat) fără a se evidenţia interacţiuni nedorite semnificative clinic.

Efectele altor medicamente asupra Bewim:

Acid acetilsalicilic:

Bewim trebuie administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic (AAS). Cu toate că este posibilă o interacţiune farmacodinamică cu AAS care să determine un risc crescut de sângerare, demonstrarea eficacităţii şi siguranţei prasugrel s-a făcut la pacienţi trataţi concomitent cu AAS.

Heparină:

Administrarea unei doze unice în bolus de heparină nefracţionată (100 U/kg) nu a alterat semnificativ inhibarea agregării plachetare mediate de prasugrel. Corespunzător, prasugrel nu a alterat semnificativ efectul heparinei asupra parametrilor coagulării. Ca urmare, ambele medicamente pot fi administrate concomitent. Un risc crescut de sângerare este posibil atunci când Bewim este administrat în asociere cu heparina.

Statine:

Atorvastatina (80 mg zilnic) nu a alterat farmacocinetica prasugrel şi acţiunea sa de inhibare a agregării plachetare. Ca urmare, nu se anticipează ca statinele, care sunt substraturi ale CYP3A, să aibă un efect asupra farmacocineticii prasugrel sau asupra acţiunii sale de inhibare a agregării plachetare.

Medicamente care cresc pH-ul gastric:

Administrarea zilnică în asociere a ranitidinei (un blocant al receptorilor H2) sau a lansoprazolului (un inhibitor de pompă protonică) nu a modificat ASC şi Tmax al metabolitului activ al prasugrel, dar au scăzut Cmax cu 14%, respectiv 29%. În studiul clinic de fază 3, prasugrel a fost administrat fără a se avea în vedere asocierea cu un inhibitor de pompă protonică sau cu un blocant al receptorilor H2. Administrarea dozei de încărcare de 60 mg prasugrel fără administrarea concomitentă de inhibitori de pompă protonică poate determina instalarea cea mai rapidă a efectului.

Inhibitorii CYP3A:

Ketoconazolul (400 mg zilnic), un inhibitor selectiv şi potent al CYP3A4 şi CYP3A5, nu a influenţat inhibarea agregării plachetare mediată de prasugrel sau ASC şi Tmax ale metabolitului său activ, dar a scăzut Cmax cu 34% până la 46%. Ca urmare, nu se anticipează ca inhibitorii CYP3A, cum sunt antifungice azolice, inhibitori ai proteazei HIV, claritromicină, telitromicină, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacină şi sucul de grepfrut, să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii metabolitului activ.

Inductorii citocromului P450:

Rifampicina (600 mg zilnic), un inductor potent al CYP3A şi CYP2B6, şi un inductor al al CYP2C9,

CYP2C19 şi CYP2C8, nu a modificat semnificativ farmacocinetica prasugrel. Ca urmare, pentru inductorii cunoscuţi ai CYP3A, cum sunt rifampicina, carbamazepina, şi pentru alţi inductori ai citocromului P450 nu se anticipează să aibă un efect semnificativ asupra farmacocineticii metabolitului activ.

Efectul Bewim asupra altor medicamente:

Digoxină:

Prasugrel nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii digoxinei.

Medicamente metabolizate de CYP2C9:

Prasugrel nu a inhibat CYP2C9, aşa cum nu a influenţat farmacocinetica S-warfarinei. Din cauza posibilităţii de creştere a riscului de sângerare, warfarina şi Bewim trebuie administrate cu prudenţă în asociere (vezi pct. 4.4).

Medicamente metabolizate de CYP2B6:

Prasugrel este un inhibitor slab al CYP2B6. La subiecţii sănătoşi, prasugrel a scăzut cu 23% expunerea la hidroxibupropion, un metabolit al bupropionei mediat pe calea CYP2B6. Este de aşteptat ca acest efect să aibă semnificaţie clinică doar atunci când prasugrel este administrat în asociere cu medicamente cu cale unică de metabolizare prin intermediul CYP2B6 şi care au indice terapeutic îngust (de exemplu ciclofosfamidă, efavirenz).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-a efectuat nici un studiu clinic la femeile gravide sau care alăptează.

Sarcina

Studiile la animale nu indică existenţa unor efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Deoarece studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu sunt întotdeauna prdictive asupra răspunsului la om, Bewim trebuie utilizat în cursul sarcinii doar dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă prasugrel se elimină în laptele uman. Studiile la animale au demonstrat excreţia prasugrel în lapte. Nu se recomandă utilizarea prasugrel în timpul alăptării.

Fertilitatea

Prasugrel nu a avut efect asupra fertilităţii şobolanilor masculi şi femele doze orale care determină o expunere de până la 240 ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere recomandată la om (calculată în mg/m2).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se anticipează că prasugrel nu influenţează sau influenţează neglijabil capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa la pacienţii cu sindrom coronarian acut la care se efectuează PTCA a fost evaluată într-un studiu clinic controlat cu clopidogrel (TRITON) în care 6741 pacienţi au fost trataţi cu prasugrel (doză de încărcare de 60 mg şi doză zilnică de întreţinere de 10 mg) pentru o perioadă mediană de 14,5 luni (5802 pacienţi au fost trataţi mai mult de 6 luni, 4136 pacienţi au fost trataţi pentru mai mult de 1 an). Rata de întrerupere a medicamentului de studiu din cauza evenimentelor adverse a fost de 7,2% pentru prasugrel şi de 6,3% pentru clopidogrel. Dintre acestea, sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecventă pentru ambele medicamente care a determinat întreruperea tratamentului medicamentos (2,5% pentru prasugrel şi 1,4% pentru clopidogrel).

Sângerare
Sângerarea în legătură cu by-pass-ul necoronarian cu grefon (non-CABG)

Frecvenţa pacienţilor ce au avut sângerări în legătură cu non-CABG în studiul TRITON este prezentată în tabelul 1. Incidenţa sângerărilor majore TIMI determinate de non-CABG, inclusiv cele care pun viaţa în pericol şi cele letale, precum şi incidenţa sângerărilor minore TIMI, a fost semnificativ statistic mai mare în rândul subiecţilor trataţi cu prasugrel faţă cei trataţi cu clopidogrel în populaţia UA/NSTEMI şi toate populaţiile SCA. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în rândul populaţiei STEMI. Cel mai frecvent loc de sângerare spontană a fost la nivelul tractului gastro- intestinal (1,7% cu prasugrel şi 1,3% cu clopidogrel); locul cel mai frecvent de sângerare spontană provocată a fost locul puncţiei arteriale (1,3% cu prasugrel şi 1,2% cu clopidogrel).

Tabelul 1: Incidenţa sângerărilor în legătură cu non-CABGa (% pacienţilor)

Eveniment Toate SCA UA/NSTEMI STEMI

Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb +AAS +AAS +AAS +AAS +AAS +AAS

(N = 6741) (N = 6716) (N = 5001) (N = 4980) (N = 1740) (N = 1736) Sângerare majoră 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0

TIMIC

Care pune viaţa în 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0 pericold

Fatal 0,3 0,,3 0,,4 0,1

HIC Simptomatice 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2

Necesită inotrope 0,3 0,,3 0,,3 0,2

Necesită intervenţie 0,3 0,3 0,3 0,3 0,,2 chirurgicală

Necesită transfuzie 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 (≥4 unităţi)

Sângerare minoră 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

TIMIf aEvenimente centrale definite de criteriile grupului de studiu Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). bÎn funcţie de necesităţi au fost utilizate alte tratamente standard. c Orice hemoragie intracraniană sau hemoragie evidentă clinic asociată cu o scădere a hemoglobinei de ≥5 g/dl. d Sângerarea care pune viaţa în pericol este un subset al sângerărilor TIMI majore şi include tipurile prezentate. Pacienţii pot fi număraţi în mai mult de un rând. e HIC=hemoragie intracraniană. f Sângerare evidentă clinic asociată cu o scădere a hemoglobinei de ≥3 g/dl, dar <5 g/dl.

Pacienţi cu vârsta ≥75 ani

Frecvenţa sângerărilor majore sau minore TIMI în legătură cu non-CABG:

Vârstă Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg

≥75 ani (N=1785)* 9,0% (1,0% letale) 6,9% (0,1% letale) <75 ani (N=11672)* 3,8% (0,2% letale) 2,9% (0,1% letale) <75 ani (N=7180)** 2,0% (0,1% letale)a 1,3% (0,1% letale) Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg >75 ani (N=2060)** 2,6% (0,3% letale) 3,0% (0,5% letale)

*Studiul TRITON la pacienţi SCA la care se efectuează PTCA **Studiul TRILOGY-SCA la pacienţi la care nu se efectuează PTCA (vezi pct. 5.1) a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel dacă greutatea este < 60 kg

Pacienţi cu greutatea <60 kg

Frecvenţa sângerărilor majore sau minore TIMI în legătură cu non-CABG pentru pacienţii din două grupe de greutate corporală a fost după cum urmează:

Greutate Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg

<60 kg (N=664)* 10,1% (0% letale) 6,5% (0,3% letale) ≥60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% letale) 3,3% (0,1% letale) >60 kg (N=7845)** 2,2% (0,2% letale) 1,6% (0,2% letale) Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg <60 kg (N=1391)** 1,4% (0,1% letale) 2,2% (0,3% letale) *Studiul TRITON la pacienţi SCA la care se efectuează PTCA **Studiul TRILOGY-SCA la pacienţi la care nu se efectuează PTCA (vezi pct. 5.1) a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel daca vârsta este ≥ 75 ani Pacienţi cu greutatea ≥60 kg şi vârsta <75 ani

La pacienţii cu greutatea ≥60 kg şi vârsta <75 ani, frecvenţele sângerărilor majore TIMI în legătură cu non-CABG sau ale sângerărilor minore au fost de 3,6% pentru prasugrel şi de 2,8% pentru clopidogrel; frecvenţa sângerărilor letale a fost de 0,2% pentru prasugrel şi de 0,1% pentru clopidogrel.

Sângerarea în legătură cu CABG

În studiul clinic de fază 3, 437 pacienţi au fost supuşi CABG pe parcursul studiului. În rândul acestor pacienţi, frecvenţa sângerărilor majore sau minore TIMI în legătură cu CABG a fost de 14,1% pentru grupul tratat cu prasugrel şi de 4,5% pentru grupul tratat cu clopidogrel. Riscul mai mare de sângerări în rândul subiecţilor trataţi cu prasugrel a persistat timp de până la 7 zile după ultima doză de medicament de studiu. În cazul pacienţilor cărora li s-a administrat doza de tienopiridină în cursul celor 3 zile dinaintea CABG, frecvenţele sângerărilor majore sau minore TIMI au fost de 26,7% (12 din 45 pacienţi) în grupul prasugrel, faţă de 5,0% (3 din 60 pacienţi) în grupul clopidogrel. În cazul pacienţilor cărora li s-a administrat ultima doză de tienopiridină cu 4 până la 7 zile înainte de CABG, frecvenţele au scăzut la 11,3% (9 din 80 pacienţi) în grupul prasugrel şi 3,4% (3 din 89 pacienţi) în grupul clopidogrel. După mai mult de 7 zile de la întreruperea medicamentului, frecvenţele observate ale sângerărilor în legătură cu CABG au fost similare între grupele de tratament (vezi pct. 4.4).

Riscul de sângerare asociat cu doza de încărcare în NSTEMI

Într-un studiu clinic cu pacienți NSTEMI, (studiul ACCOAST), pacienții programați pentru angiografie coronariană în 2 până la 48 ore după randomizare, pacienții cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 30 mg cu aproximativ 4 ore înainte de angiografia coronariană urmată de o doză de încărcare de 30 mg în timpul PCI au prezentat un risc crescut de sângerare procedurală non-CABG și fără un beneficiu adițional comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat o doză de încărcare de 60 mg în timpul PCI (vezi pct. 4.2 și 4.4). Ratele de non-CABG legate de sângerare TIMI în 7 zile pentru pacienți au fost după cum urmează:

Reacția adversă Prasugrel înainte de angiografia Prasugrel în timpul coronarianăa (N=2037) PCIa

% (N=1996) % TIMI sângerări majoreb 1,3 0,5

Amenințătoare de viațăc 0,8 0,2

Letal 0,,0

HIC simptomaticd 0,0 0,0

Ce necesită medicaţie 0,3 0,2 inotropă

Ce necesită intervenție 0,4 0,1 chirurgicală

Ce necesită transfuzii (≥4 0,3 0,1 unități)

TIMI sângerări minoree 1,7 0,6 aCelelalte terapii standard au fost folosite după cum s-a considerat necesar. Protocolul studiului specifică că la toți pacienții trebuie să se administreze aspirina și doza de întreținere zilnică de prasugrel bOrice hemoragie intracraniană sau orice sângerare evidentă din punct de vedere clinic asociată cu o scădere a hemoglobinei ≥5 g/dL. cSângerările amenințătoare de viață sunt un subset al sângerarilor majore conform criteriilor TIMI și includ toate categoriile evidențiate mai jos. Pacienții pot fi încadrați în mai mult de o singură categorie dHIC= hemoragia intracraniană eSângerarea manifestă clinic asociată cu o scădere a hemoglobinei ≥3 g/dL dar <5 g/dL.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 2 rezumă reacţiile adverse hemoragice şi ne-hemoragice din studiul TRITON, sau care au fost raportate spontan, clasificate în funcţie de frecvenţă şi aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 până la<1/100); rare (≥1/10000 până la<1/1000); foarte rare (≤1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Reacţii adverse hemoragice şi nehemoragice

Clasificare pe Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvenţă aparate, frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări Anemie Trombocitopenie Purpură hematologice şi trombotică limfatice trombocitopenică

(PTT) -vezi pct.4.4 Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului care include imunitar angioedem

Tulburări oculare Hemoragie oculară

Tulburări Hematom vascculare

Tulburări Epistaxis Hemoptizie respiratorii, toracice şi mediastinale

Tulburări gastro- Hemoragie Hemoragie intestinale gastro-intestinală retroperitoneală

Hemoragie rectală

Hematochezie

Sângerare gingivală

Afecţiuni cutanate Erupţie cutanată şi ale ţesutului tranzitorie subcutanat Echimoză

Tulburări renale Hematurie

şi ale căilor urinare Tulburări Hematom la generale şi la locul puncţiei nivelul locului de vasculare administrare Hemoragie la locul puncţiei

Leziuni, Contuzie Hemoragie post- Hematom

intoxicaţii şi procedură subcutanat complicaţii legate de procedurile utilizate La pacienţii cu sau fără istoric de AIT sau accident vascular cerebral, incidenţa accidentelor vasculare cerebrale în cadrul studiului clinic de fază 3 a fost după cum urmează (vezi pct. 4.4):

Istoric de AIT sau accident Prasugrel Clopidogrel vascular cerebral

Da (N=518) 6,5% (2,3% HIC*) 1,2% (0% HIC*)

Nu (N=13090) 0,9% (0,2% HIC*) 1,0% (0,3% HIC*) *HIC=hemoragie intracraniană.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu Bewim poate determina prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, complicaţii ale sângerărilor. Nu există informaţii disponibile privind reversibilitatea efectelor farmacologice ale prasugrel; cu toate acestea, dacă este necesară corectarea promptă a timpului prelungit de sângerare, se poate lua în considerare transfuzia de masă plachetară şi/sau alte produse din sânge.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC22.

Mecanism de acțiune/Efecte farmacodinamice

Prasugrel este un inhibitor al activării şi al agregării plachetare prin legarea ireversibilă a metabolitului său activ de clasa de receptori P2Y12 a receptorilor ADP de la nivel plachetar. Deoarece trombocitele participă la iniţierea şi/sau evoluţia complicaţiilor trombotice din boala aterosclerotică, inhibarea funcţiei plachetare poate determina scăderea frecvenţei evenimentelor cardiovasculare, cum sunt decesul, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral.

După administrarea unei doze de încărcare de 60 mg prasugrel, inhibarea agregării plachetare induse de către ADP apare la 15 minute cu 5 μM ADP şi la 30 minute cu 20 μM ADP. Inhibarea maximă a agregării plachetare dată de prasugrel, indusă pe calea ADP, este de 83% cu 5 μM ADP şi de 79% cu 20 μM ADP; în ambele cazuri, 89% dintre voluntarii sănătoşi şi dintre pacienţii cu ateroscleroză stabilă au atins cel puţin 50% inhibare a agregării plachetare în decurs de 1 oră. Inhibarea agregării plachetare mediată de prasugrel prezintă variabilitate mică atât între subiecţi (9%) cât şi la acelaşi subiect (12%), atât pentru 5 μM ADP cât şi pentru 20 μM ADP. Inhibarea medie, la stare de echilibru, a agregării plachetare a fost de 74% şi de 69% pentru 5 μM ADP, respectiv pentru 20 μM ADP, şi a fost atinsă după 3 până la 5 zile de administrare a dozei de întreţinere de 10 mg prasugrel, precedată de doza de încărcare de 60 mg prasugrel. Pe parcursul perioadei de tratament cu doze de întreţinere, peste 98% dintre subiecţi au avut o inhibare a agregării plachetare ≥20%.

Agregarea plachetară a revenit treptat la valorile iniţiale dinaintea tratamentului în 7 până la 9 zile după administrarea unei doze unice de încărcare de 60 mg prasugrel sau în 5 zile de la întreruperea tratamentului cu doze de întreţinere, la starea de echilibru.

Schimbarea datelor: După administrarea unei doze zilnice de 75 mg clopidogrel timp de 10 zile, 40 de voluntari sănătoşi au fost transferaţi pe o doză zilnică unică de 10 mg prasugrel, cu sau fără doza de încărcare de 60 mg. S-a observat o inhibare a agregării plachetare similară sau mai mare în cazul prasugrel. Trecerea directă la doza de încărcare de 60 mg prasugrel a determinat cea mai rapidă şi puternică inhibare a agregării plachetare. După administrarea unei doze de încărcare de 900 mg clopidogrel (asociat cu AAS), 56 de subiecţi cu SCA au fost trataţi timp de 14 zile fie cu prasugrel 10 mg o dată pe zi sau cu clopidogrel 150 mg o dată pe zi şi apoi au fost transferaţi pentru încă 14 zile fie pe 150 mg clopidogrel sau 10 mg prasugrel. În rândul pacienţilor ce au fost transferaţi pe 10 mg prasugrel s-a observat o inhibare a agregării plachetare mai mare decât în rândul celor trataţi cu 150 mg clopidogrel. Într-un studiu de 276 de pacienti cu SCA la care s-a efectuat PTCA, trecerea de la o doză inițială de încărcare de 600 mg clopidogrel sau placebo, administrat la prezentarea la spital înainte de angiografia coronariană pentru o doză de încărcare de 60 mg prasugrel administrat la momentul de intervenţie coronariană percutană, rezultat la o inhibare similară crescută a agregării plachetare pentru durata de 72 de ore de studiu.

Eficacitatea şi siguranţa clinică
Sindromul coronarian acut (SCA)

Studiul clinic de fază 3 TRITON a comparat Bewim (prasugrel) cu clopidogrel, ambele în asociere cu

AAS şi cu alt tratament standard. TRITON a fost un studiu multicentric internaţional, randomizat, dublu orb, pe grupuri de populaţie paralele, însumând 13608 pacienţi. Pacienţii prezentau un SCA, UA, NSTEMI cu risc moderat până la mare sau STEMI şi au fost trataţi prin PTCA.

Pacienţii cu UA/STEMI, în primele 72 ore de la apariţia simptomatologiei, sau cei cu STEMI, în intervalul de 12 ore până la 14 zile de la apariţia simptomatologiei, au fost randomizaţi după cunoaşterea anatomiei coronariene. Pacienţii cu STEMI aflaţi în primele 12 ore de la apariţia simptomatologiei care au fost planificaţi pentru PTCA primară au putut fi randomizaţi fără a se cunoaşte anatomia coronariană. În cazul tuturor pacienţilor, doza de încărcare a putut fi administrată în orice moment dintre randomizare şi până la 1 oră după ce pacientul a părăsit laboratorul de cateterizare.

Pacienţii randomizaţi să li se administreze prasugrel (doză de încărcare de 60 mg urmată de o doză zilnică de 10 mg) sau clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză zilnică de 75 mg) au fost trataţi pentru o perioadă mediană de 14,5 luni (cu un maxim de 15 luni şi cu o perioadă minimă de urmărire de 6 luni). Pacienţilor li s-a administrat, de asemenea, şi AAS (75 mg până la 325 mg o dată pe zi). Utilizarea oricărei tienopiridine în cele 5 zile dinaintea înrolării a constituit un criteriu de excludere. Alte tratamente, de exemplu heparină şi inhibitorii GPIIb/IIIa, au fost administrate la decizia medicului curant. Aproximativ 40% dintre pacienţi (din fiecare grup de tratament) au fost trataţi cu inhibitori GPIIb/IIIa ca tratament de susţinere al PTCA (nu există informaţii referitoare la tipul de inhibitor GPIIb/IIIa utilizat). Aproximativ 98% dintre pacienţi (din fiecare grup de tratament) au fost trataţi cu antitrombotice (heparină, heparină cu greutate moleculară mică, bivalirudin sau alte antitrombotice) direct, ca tratament de susţinere al PTCA.

Criteriul de evaluare primar al studiului a fost măsurarea timpului până la apariţia decesului de origine cardiacă (CV), infarct miocardic (IM) non-letal sau accident vascular cerebral non-letal. Analiza criteriului final compus pe întreaga populaţie SCA (cohorte combinate UA/NSTEMI şi STEMI) a evidenţiat clar superioritatea statistică a prasugrel faţă de clopidogrel în cadrul cohortei UA/NSTEMI (p<0,05).

Întreaga populaţie cu SCA:

Prasugrel a demonstrat eficacitate superioară faţă de clopidogrel în reducerea evenimentelor asociate criteriului de evaluare principal compus, precum şi a evenimentelor secundare pre-specificate, incluzând tromboza de stent (vazi tabelul 3). Beneficiul prasugrel a apărut în primele 3 zile şi s-a menţinut până la încheierea studiului. Eficacitatea superioară a fost însoţită de o creştere a frecvenţei sângerărilor majore (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Populaţia de pacienţi a fost 92% de origine caucaziană, 26% fiind femei şi 39% având vârsta ≥65 ani. Beneficiile asociate prasugrel au fost independente de utilizarea altor tratamente cardiovasculare acute sau de lungă durată, inclusiv heparina/heparina cu greutate moleculară mică, bivalirudin, inhibitori GPIIb/IIIa administraţi intravenos, medicamente hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Eficacitatea prasugrel a fost independentă de doza de AAS (75 mg până la 325 mg o dată pe zi). Utilizarea anticoagulantelor orale, a medicaţiei antiplachetare neprevăzute în studiu. precum şi administrarea cronică de AINS nu au fost permise în studiul TRITON. În cadrul întregii populaţii cu SCA, prasugrel a fost asociat cu o incidenţă mai mică a decesului de origine CV, IM non-letal sau a accidentelor vasculare cerebrale non-letale faţă de clopidogrel, indiferent de caracteristicile iniţiale, de exemplu vârsta, sexul, greutatea corporală, regiunea geografică, utilizarea inhibitorilor GPIIb/IIIa şi tipul de stent. Beneficiul a fost datorat în principal scăderii semnificative a IM non-letale (vezi Tabelul 3). Subiecţii cu diabet zaharat au avut reduceri semnificative ale evenimentelor asociate criteriului de evaluare final principal şi a tuturor evenimentelor secundare compuse.

Beneficiul observat pentru prasugrel în cazul pacienţilor cu vârsta ≥75 ani a fost mai mic decât în cazul celor <75 ani. Pacienţii ≥75 ani au avut un risc crescut de sângerare, inclusiv sângerare letală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8). În cazul pacienţilor ≥75 ani la care beneficiul tratamentului cu prasugrel a fost mai evident i-a inclus pe cei cu diabet zaharat, STEMI, cei cu risc mai mare de tromboză de stent sau de evenimente recurente.

Pacienţii cu istoric de AIT sau de accident vascular cerebral ischemic cu mai mult de 3 luni înaintea tratamentului cu prasugrel nu au avut nicio reducere a evenimentelor asociate criteriului de evaluare final principal compus.

Tabelul 3: TRITON-Analiza primară, pacienţi cu evenimente associate

Evenimente asociate Prasugrel Clopidogrel Risc relativ (RR) Valoarea

+ AAS +AAS (95% IÎ) p Toate SCA (N = 6813) (N = 6795)

% % Evenimente asociate criteriului 9,4 11,5 0,812 (0,732, <0,001 de evaluare principal compus 0,902)

Deces de origine cardiovasculară (CV), IM non letal, sau accident vascular cerebral non-letal

Evenimente individuale asociate criteriului de evaluare principal

Deces de origine CV 2,0 2,2 0,886 (0,701, 0,307

1,118) IM non-letal 7,0 9,,757 (0,672, <0,001

0,853) Accident vascular cerebral non- 0,9 0,9 1,016 (0,712, 0,930 letal 1,451)

UA/NSTEMI (N = 5044) (N = 5030)

Evenimente asociate % % criteriului de evaluare

principal compus Deces de origine CV, IM non- 9,3 11,2 0,820 (0,726, 0,002 letal sau accident vascular 0,927) cerebral non-letal

Deces de origine CV 1,8 1,8 0,979 (0,732, 0,885

1,309) IM non-letal 7,1 9,2 0,761 (0,663, <0,001

0,873) Accident vascular cerebral non- 0,8 0,8 0,979 (0,633, 0,922 letal 1,513)

STEMI (N = 1769) (N = 1765)

Evenimente asociate % % criteriului de evaluare principal compus

Deces de origine CV, IM non- 9,8 12,2 0,793 (0,649, 0,019 letal sau accident vascular 0,968) cerebral non-letal

Deces de origine CV 2,4 3,3 0,738 (0,497, 0,129

1,094) IM non-letal 6,7 8,8 0,746 (0,588, 0,016

0,948) Accident vascular cerebral non- 1,2 1,,097 (0,590, 0,770 letal 2,040)

În toată populaţia cu SCA, analiza fiecăruia dintre criteriile finale secundare a evidenţiat un beneficiu semnificativ (p< 0,001) al prasugrel faţă de clopidogrel. Acestea au inclus tromboza sigură sau probabilă a stentului la finalul studiului (0,9% faţă de 1,8%; RR 0,498; IÎ 0,364, 0,683); decesul de origine cardiovasculară, IM non-letal sau revascularizarea ţintită de urgenţă de-a lungul a 30 zile (5,9% faţă de 7,4%; RR 0,784; IÎ 0,688, 0,894); decesul de orice cauză, IM non-letal sau accidentele vasculare cerebrale non-letale până la încheierea studiului (10,2% faţă de 12,1%; RR 0,831; IÎ 0,751, 0,919); decesul de origine CV, IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal sau respitalizare pentru eveniment ischemic cardiac până la încheierea studiului (11,7% faţă de 13,8%; RR 0,838; IÎ 0,762, 0,921). Analiza tuturor cauzelor de deces nu a evidenţiat diferenţe semnificative între prasugrel şi clopidogrel în cadrul întregii populaţii SCA (2,76% faţă de 2,90%), în cadrul populaţiei UA/STEMI (2,58% faţă de 2,41%) şi în cadrul populaţiei STEMI (3,28% faţă de 4,31%).

De-a lungul perioadei de urmărire de 15 luni, prasugrel a fost asociat cu o reducere cu 50% a trombozelor de stent. Reducerea trombozelor de stent cu prasugrel a fost observată atât în primele momente cât şi după 30 zile, atât pentru stenturile metalice, cât şi pentru cele impregnate medicamentos.

Într-o analiză a pacienţilor ce au supravieţuit unui eveniment ischemic, prasugrel a fost asociat cu o reducere a incidenţei evenimentelor asociate criteriului final principal (7,8% pentru prasugrel faţă de 11,9% pentru clopidogrel).

Deşi cu prasugrel frecvenţa sângerărilor a fost crescută, o analiză a criteriului final compus - decesul de orice cauză, infarctul miocardic non-letal, accidentul vascular cerebral non-letal şi hemoragia majoră TIMI non-CABG - a favorizat prasugrel faţă de clopidogrel (Risc relativ 0,87%; IÎ 0,79 până la 0,95; p = 0,004). În studiul TRITON, la fiecare 1000 pacienţi trataţi cu prasugrel au existat mai puţin cu 22 pacienţi cu infarct miocardic şi mai mult cu 5 pacienţi cu hemoragii majore TIMI în legătură cu non-CABG, faţă de pacienţii trataţi cu clopidogrel.

Rezultatele unui studiu farmacodinamic/farmacogenomic la 720 pacienţi asiatici cu sindrom coronarian acut (SCA) la care s-a efectuat o intervenţie PTCA a demonstrat un nivel mai ridicat de inhibare plachetară realizat cu prasugrel în comparaţie cu clopidogrel, şi că o doză de încărcare de 60 mg de prasugrel şi o doză de întreţinere de 10 mg reprezintă o schemă de tratament adecvată la pacienţii asiatici care cântăresc cel puţin 60 kg şi au sub 75 de ani (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu cu durata de 30 luni (TRILOGY-SCA) efectuat la 9326 de pacienţi cu UA/NSTEMI

SCA gestionate medicamentos fără revascularizare (atitudine terapeutică în afara indicaţiei), prasugrel nu a redus semnificativ frecvenţa criteriului final compus de deces CV, IM sau accident vascular cerebral, comparativ cu clopidogrel . Scorul TIMI privind sângerările majore (inclusiv viaţa în pericol, letal şi ICH) au fost similare la prasugrel şi pacienţii trataţi cu clopidogrel. Pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani sau mai slabi de 60 kg (N = 3022), au fost randomizaţi pentru a câte 5 mg prasugrel. Asemănător cazului pacienţiilor <75 de ani şi ≥ 60 kg trataţi cu câte 10 mg prasugrel, nu a existat nicio diferenţă între 5 mg prasugrel şi 75 mg clopidogrel în cadrul rezultatele CV. Ratele de sângerări majore au fost similare la pacienţii trataţi cu 5 mg prasugrel şi la cei trataţi cu 75 mg clopidogrel. Prasugrel 5 mg a dovedit un efect antiagregant plachetar mai mare decât clopidogrel 75 mg. Prasugrel trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani şi la pacienţii cu greutate <60 kg (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

În ziua 30 a studiului ( ACCOAST ) la 4033 de pacienți cu NSTEMI cu nivelul troponinei crescute, care au fost programaţi pentru angiografia coronariană , urmată de PCI în termen de 2-48 ore de la randomizare, subiectii la care s-a administrat doza de prasugrel 30 mg de încărcare, în medie, cu 4 ore înainte de angiografia coronariană urmată de o doză de încărcare de 30 mg în momentul PCI ( n = 2037 ) au avut un risc crescut de non - CABG hemoragie peri - procedurală și niciun beneficiu suplimentar comparativ cu pacienții la care s-a administrat o doză de 60 mg de încărcare în timpul PCI (n = 1996). În mod specific, prasugrel nu a redus semnificativ frecvența criteriului final compus cardiovascular (CV) deces, infarct miocardic (IM), accident vascular cerebral, revascularizare de urgență (UR), sau glicoproteina (GP) IIb/IIIa inhibitor de salvare timp de 7 zile de la randomizare la subiectii care au primit prasugrel înainte de angiografia coronariană în comparatie cu pacienţii care au primit întreaga doză de încărcare de prasugrel la momentul de PCI, iar frecvenţa obiectivului principal de siguranță pentru toate sângerările majore ale TIMI (evenimente CABG şi non- CABG), timp de 7 zile de la randomizare la toti subiectii tratati a fost semnificativ mai mare la subiecții care au primit prasugrel înainte de angiografia coronariană, comparativ cu pacientii care au primit întreaga doză de încărcare de prasugrel în momentul PCI. Prin urmare, la pacienţi cu UA/NSTEMI , în cazul în care angiografia coronariană este efectuată în termen de 48 de ore de la internare, doza de încărcare trebuie să fie dată la momentul PCI . ( Vezi pct. 4.2 , pct. 4.4 , și 4.8 ) Copii și adolescenți

Studiul TADO a testat administrarea prasugrel (n=171) comparativ cu placebo (n=170) la pacienți cu vârsta între 2 și sub 18 ani cu siclemie, pentru ameliorarea perfuziei în criza de ocluzie vasculară într- un studiu de fază III. Studiul nu a întrunit criteriile de evaluare primare sau secundare. Per total, nu au fost găsite informații noi cu privire la siguranța administrării prasugrel în monoterapie la această grupă de pacienți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Prasugrel este un precursor de medicament (promedicament) şi este metabolizat rapid in vivo în metaboliţi activi şi metaboliţi inactivi. Expunerea la metabolitul activ (ASC) are variabilitate moderată până la mică între subiecţi (27%) sau la acelaşi subiect (19%). Farmacocinetica prasugrel este similară la subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu ateroscleroză stabilă şi la pacienţii la care se efectuează intervenţii coronariene percutanate.

Absorbţie

Absorbţia şi metabolizarea prasugrel sunt rapide, concetraţia plasmatică maximă (Cmax) a metabolitului activ atingându-se în aproximativ 30 minute. Expunerea la metabolitul activ (ASC) creşte proporţional cu dozele terapeutice. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, ASC a metabolitului activ nu a fost influenţată de mesele bogate în grăsimi, hipercalorice, dar Cmax a scăzut cu 49% şi timpul până la atingerea Cmax (Tmax) a crescut de la 0,5 la 1 oră. Administrarea prasugrel în studiul TRITON s-a făcut indiferent de orarul meselor. Ca urmare, prasugrel poate fi administrat indiferent de orarul meselor; totuşi, administrarea dozei de încărcare de prasugrel în stare de repaus alimentar poate determina debutul cel mai rapid al acţiunii (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Legarea metabolitului activ de albumina serică umană (soluţie tamponată 4%) a fost 98%.

Metabolizare

Prasugrel nu este detectat în plasmă după administrarea orală. El este hidrolizat rapid la nivel intestinal într-o tiolactonă care este apoi convertită în metabolitul activ prin metabolizare într-o singură etapă pe calea citocromului P450, preponderent de către CYP3A4 şi CYP2B6 şi într-o mai mică măsură de către CYP2C9 şi CYP2C19. Metabolitul activ este metabolizat în continuare şi transformat prin S- metilare sau conjugare cu cisteină în doi compuşi inactivi.

În cazul subiecţilor sănătoşi, al pacienţilor cu ateroscleroză stabilă şi al pacienţilor cu SCA trataţi cu prasugrel nu a existat un efect relevant al variaţiilor genetice ale CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 sau CYP2C19 asupra farmacocineticii prasugrel sau asupra efectului său de inhibare a agregării plachetare.

Eliminare

Aproximativ 68% din doza de prasugrel este excretată în urină şi 27% în materiile fecale sub forma metaboliţilor inactivi. Metabolitul activ are un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 7,4 ore (interval 2 până la 15 ore).

Farmacocinetica în cadrul grupelor speciale de pacienţi:

Vârstnici:

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 20 şi 80 ani, vârsta nu a avut un efect semnificativ asupra farmacocineticii prasugrel sau asupra acţiunii sale de inhibare a agregării plachetare. În studiul clinic de mari dimensiuni de fază 3, expunerea medie estimată (ASC) la metabolitul activ a fost cu 19% mai mare la pacienţii vârstnici (≥75 ani) comparativ cu subiecţii cu vârsta <75 ani. Prasugrel trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu vârsta ≥75 ani, din cauza riscului potenţial de sângerare la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4). Într-un studiu la subiecţi cu ateroscleroză stabilă, valoarea medie a ASC a metabolitului activ la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani care au luat 5 mg prasugrel a fost de aproximativ la jumătate faţă de pacientii cu vârsta <65 de ani care au luat 10 mg prasugrel, iar efectul antiagregant plachetar de 5 mg a fost redus, dar nu a fost inferior comparativ celui de 10 mg.

Insuficienţă hepatică:

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (clasa A şi B Child Pugh). Farmacocinetica prasugrel şi acţiunea sa de inhibare a agregării plachetare au fost similare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată comparativ cu subiecţii sănătoşi. Nu au fost studiate farmacocinetica şi farmacodinamia prasugrel la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Prasugrel nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală:

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST). Farmacocinetica prasugrel şi acţiunea sa de inhibare a agregării plachetare au fost similare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (RFG 30 - <50 ml/min/1,73 m2) comparativ cu subiecţii sănătoşi. Inhibarea agregării plachetare mediată de prasugrel a fost, de asemenea, similară la pacienţii cu BRST care necesitau hemodializă comparativ cu subiecţii sănătoşi, chiar dacă Cmax şi ASC ale metabolitului activ au scăzut cu 51%, respectiv 42% la pacienţii cu BRST.

Greutate corporală:

Expunerea medie (ASC) la metabolitul activ al prasugrel este cu aproximativ 30 până la 40% mai mare la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu greutatea <60 kg comparativ cu cei cu greutatea ≥60 kg. Prasugrel va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu greutatea <60 kg, din cauza riscului potenţial de sângerare al acestei grupe de pacienți (vezi pct. 4.4). Într-un studiu la subiecţi cu ateroscleroză stabilă, valoarea medie a ASC a metabolitului activ la pacientii cu greutate <60 kg care au luat 5 mg prasugrel a fost cu 38% mai mică decât la pacienţii cu greutate ≥ 60 kg care au luat 10 mg prasugrel, iar efectul antiagregant plachetar la 5 mg a fost similar celui la 10 mg.

Apartenență etnică:

În studiile de farmacologie clinică, după ajustarea pentru greutatea corporală, ASC a metabolitului activ a fost cu aproximativ 19% mai mare la subiecţii de origine chineză, japoneză şi coreeană faţă de cei de origine caucaziană, fiind legată predominant de expunerea mai mare în rândul populaţiei asiatice <60 kg. Nu există diferenţe de expunere între subiecţii de origine chineză, japoneză sau coreeană. Expunerea în rândul subiecţilor de origine africană sau hispanică este similară celei de la subiecţii de origine caucaziană. Nu se recomandă ajustări ale dozelor în funcţie doar de originea etnică.

Sex:

La subiecţii sănătoşi şi la pacienţi, farmacocinetica prasugrel este similară la bărbaţi şi femei.

Copii şi adolescenţi:

Farmacocinetica şi farmacodinamia prasugrel nu au fost evaluate la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

Studiile toxicologice asupra dezvoltării embrio-fetale la şobolan şi iepure nu au evidenţiat existenţa unor malformaţii determinată de prasugrel. La o doză foarte mare (>240 ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere recomandată la om, calculată în mg/m2) ce a determinat efecte asupra greutăţii materne şi/sau asupra consumului de alimente, a existat o uşoară scădere a greutăţii puilor (faţă de lotul de control). În studii pre- şi post-natale la şobolan, tratamentul matern cu doze ce au determinat o expunere de până la 240 ori mai mare decât doza zilnică de întreţinere recomandată la om (calculată în mg/m2), nu a avut efect asupra dezvoltării generale şi reproductive a puilor.

Într-un studiu de expunere la prasugrel cu durata de 2 ani, efectuat la şobolan, cu doze variind de la mai mult de 75 ori expunerea terapeutică recomandată la oameni (pe baza expunerii plasmatice la metaboliţii umani activi şi principali) nu s-au observat tumori determinate de compusul activ. A existat o incidenţă crescută a tumorilor (adenoame hepatocelulare) la şoarecii expuşi timp de 2 ani la doze mari (>75 ori expunerea umană), dar aceasta a fost considerată secundară inducţiei enzimatice determinată de prasugrel. Asocierea specifică dintre tumorile hepatice şi inducţia enzimatică indusă medicamentos la rozatoare este bine documentată în literatură. Creşterea frecvenţei tumorilor hepatice la administrarea prasugrel la şoarece nu este considerată un risc relevant la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:
Lactoză

Hidroxipropilceluloză slab substituită

Croscarmeloză sodică

Glicerol dibehenat

Laurilsulfat de sodiu

Film:

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Glicerol monocaprilcaproat (tip 1)

Laurilsulfat de sodiu

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu 14, 28, 30, 56, 60 sau 90 comprimate filmate Bewim ambalate în blistere din

OPA/Al/PVC//Al.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă Nr. 99-105 540306 Târgu-Mureş, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11172/2018/01-02-03-04-05-06

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2018