BESREMI 250mcg/0.5ml soluție injectabilă în pen preumplut AOPORPHPH - prospect medicament

Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Fiecare pen preumplut cu 0,5 ml soluţie conține ropeginterferon alfa-2b 250 micrograme, conform măsurării pe baza proteinei, corespunzând cu 500 micrograme/ml.

Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Fiecare pen preumplut cu 0,5 ml soluţie conține ropeginterferon alfa-2b 500 micrograme, conform măsurării pe baza proteinei, corespunzând cu 1000 micrograme/ml.

Concentrația este indicativă pentru cantitatea de fracțiune interferon alfa-2b din ropeginterferonul alfa-2b, fără a lua în considerare peghilarea.

Ropeginterferonul alfa-2b este un conjugat covalent al proteinei interferon alfa-2b, produs în celulele de Escherichia coli prin tehnologia ADN-ului recombinant, cu o fracțiune de metoxipolietilen glicol (mPEG).

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a altor proteine, pegilate sau nepegilate, din aceeași clasă terapeutică (vezi pct. 5.1).

Fiecare pen preumplut conţine alcool benzilic 10 mg per ml.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Soluţie injectabilă în pen preumplut (injecție).

Soluţie limpede, incoloră sau de culoare galben pal.

Besremi este indicat pentru tratamentul în monoterapie al policitemiei vera fără splenomegalie simptomatică, la adulți.

Iniţierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în abordarea terapeutică a bolii.

Faza de stabilire treptată a dozei

Stabilirea dozei se face pentru fiecare pacient în parte, doză inițială recomandată fiind de 100 micrograme (sau 50 micrograme la pacienții care urmează și un alt tratament citoreductor). Doza trebuie crescută treptat, cu câte 50 micrograme la interval de două săptămâni (în paralel, doza celuilalt tratament citoreductor trebuie să fie redusă treptat, după caz) până când se obține stabilizarea parametrilor hematologici (hematocrit <45%, trombocite <400 x 109/l și leucocite <10 x 109/l). Doza unică maximă recomandată este de 500 micrograme, administrată la interval de două săptămâni. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgență, pentru a normaliza hipervâscozitatea sanguină.

Doza la care s-a obținut stabilizarea parametrilor hematologici trebuie să fie menținută, intervalul dintre administrări fiind de două săptămâni, timp de cel puțin 1,5 ani. După aceea, doza poate fi ajustată și/sau intervalul de administrare poate fi prelungit până la patru săptămâni, după cum este adecvat pentru pacient.

Dacă apar reacții adverse în cursul tratamentului, doza administrată trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar până când reacțiile adverse se atenuează; în plus, reluarea tratamentului trebuie să se facă la o doză mai mică decât doza care a cauzat reacțiile adverse. Dacă se observă o creștere a parametrilor hematologici (hematocrit, trombocite, leucocite), doza și/sau intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în mod individual.

La pacienții cu ciroză compensată (adică Child-Pugh A), un alt medicament bazat pe interferon alfa pegilat (interferon alfa-2a pegilat) s-a dovedit a fi sigur în utilizare. Nu este necesară nicio ajustare a dozei de ropeginterferon alfa-2b la pacienții adulți cu insuficiență hepatică ușoară. Utilizarea interferonului alfa nu a fost evaluată la pacienții cu ciroză decompensată (adică Child-Pugh B sau C) și este contraindicată la acești pacienți (vezi pct. 4.3). Au fost observate valori crescute ale enzimelor hepatice la pacienți tratați cu ropeginterferon alfa-2b. Atunci când creșterea valorilor enzimelor hepatice este progresivă și persistentă, doza trebuie redusă. Dacă creșterea valorilor enzimelor hepatice este progresivă și semnificativă clinic, în ciuda reducerii dozei, sau dacă există dovezi de decompensare hepatică, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

Profilul farmacocinetic al altor medicamente pe bază de interferon alfa (interferon alfa-2a pegilat și interferon alfa-2b pegilat) a fost evaluat la pacienții cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Nu este necesară o ajustare a dozei de ropeginterferon alfa-2b la pacienții adulți cu insuficienţă renală ușoară (RFG 60-89 ml/min) sau moderată (RFG 30-59 ml/min). La pacienții cu insuficienţă renală severă (RFG 15-29 ml/min), se recomandă o doză inițială redusă de ropeginterferon alfa-2b, de 50 micrograme. Ropeginterferonul alfa-2b este contraindicat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (RFG <15 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei recomandate de ropeginterferon alfa-2b la inițierea tratamentului la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Pacienți obezi sau subponderali

Profilul farmacocinetic al ropeginterferonului alfa-2b nu a fost determinat la pacienții obezi sau subponderali. Nu se pot face recomandări de ajustare a dozei de ropeginterferon alfa-2b pentru acești pacienți.

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Besremi la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu există date disponibile (vezi pct. 4.4).

Medicamentul este destinat tratamentului pe termen lung și poate fi administrat de un medic, o asistentă medicală, un membru al familiei sau de pacient, dacă este instruit în privința administrării injecțiilor subcutanate cu pen-ul preumplut. Trebuie să fie respectate instrucțiunile de utilizare din prospect.

Locul de injectare recomandat este pielea de pe abdomen, la nu mai puțin de 5 cm în jurul ombilicului, sau cea de pe coapse. A nu se injecta într-o zonă unde pielea este iritată, înroşită, învineţită, infectată sau cicatrizată. Pen-ul poate fi ajustat pentru a administra doze în intervale de 50 micrograme pe sectorul de la 50 la 250 micrograme sau de la 50 la 500 micrograme.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 * Boală tiroidiană pre-existentă, cu excepția cazului în care poate fi controlată prin tratament convențional * Tulburări severe de ordin psihiatric, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicid * Boală cardiovasculară pre-existentă severă (adică hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficiență cardiacă congestivă (clasă NYHA ≥2), aritmie cardiacă severă, stenoză arterială coronariană semnificativă, angină pectorală instabilă) sau accident vascular cerebral ori infarct miocardic recent

* Boală autoimună, în prezent sau în antecedente * Pacienți cu imunosupresie cărora li s-a efectuat transplant * Administrare concomitentă cu telbivudină (vezi pct. 4.5) * Ciroză hepatică decompensată (Child-Pugh B sau C) * Boală renală în stadiu terminal (RFG <15 ml/min)

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Faza de stabilire treptată a dozei

Schema terapeutică recomandată pentru faza de stabilire treptată a dozelor de ropeginterferon alfa-2b (vezi pct. 4.2) presupune un timp prelungit de atingere a dozei individuale optime, comparativ cu terapia cu hidroxicarbamida. Într-un studiu clinic pentru indicația policitemia vera, sfârșitul duratei medii de stabilire treptată individuală pentru doza de ropeginterferon alfa-2b a fost atins după aproximativ 3,7 luni, iar pentru hidroxicarbamidă după aproximativ 2,6 luni de tratament. De aceea, ar putea fi preferate alte medicamente (de exemplu hidroxicarbamida) la pacienții la care este necesară o reducere precoce a numărului de celule sanguine, pentru a preveni tromboza și sângerarea.

În faza de stabilire treptată a dozelor, s-ar putea ca eficacitatea reducerii riscului cardiovascular și tromboembolic pe care îl impune afecțiunea subiacentă să nu poată fi pe deplin stabilită. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape, în special în cursul fazei de stabilire treptată a dozelor; trebuie determinat cu regularitate numărul de celule sanguine, inclusiv determinarea hematocritului, numărului de leucocite și trombocite, și după ce doza optimă individuală a fost stabilită. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgență, pentru a corecta hipervâscozitatea sângelui.

Sistemul endocrin

Înainte de tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b, orice boală tiroidiană pre-existentă trebuie tratată și adusă sub control prin tratament convențional (vezi pct. 4.3). La pacienții care dezvoltă simptome ce indică o disfuncție tiroidiană în cursul tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b trebuie să se evalueze valorile hormonului tireo-stimulator (TSH). Dacă valorile TSH pot fi controlate, în sensul menținerii în limite normale, tratamentul poate fi continuat.

A fost observată apariția diabetului zaharat în asociere cu alte medicamente pe bază de interferon alfa (vezi pct. 4.8). Pacienții care au această afecțiune și nu pot fi controlați eficient prin tratament medicamentos nu trebuie să înceapă tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b. Pacienții care dezvoltă această afecțiune în cursul tratamentului și nu pot fi controlați prin tratament medicamentos trebuie să întrerupă tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b.

Sistemul nervos central (SNC)

Efecte asupra SNC, în special depresia, au fost observate la unii pacienți tratați cu ropeginterferon alfa-2b în cursul programului clinic de dezvoltare (vezi pct. 4.8). Alte efecte asupra SNC, incluzând ideație suicidară, tentativă de suicid, agresivitate, tulburare bipolară, manie și confuzie, au fost observate în cazul altor medicamente pe bază de interferon alfa. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru a detecta orice simptome de tulburare psihică, iar medicul curant trebuie să aibă în vedere o abordare terapeutică în cazul în care apar asemenea simptome. Dacă simptomele psihice se agravează, se recomandă întreruperea tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferonul alfa-2b nu trebuie administrat la pacienți cu tulburări psihice severe, prezente sau în antecedente, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicid (vezi pct. 4.3).

Sistemul cardiovascular

Evenimente cardiace, incluzând cardiomiopatie, infarct miocardic, fibrilație atrială și tulburări ischemice ale arterelor coronare, au fost asociate cu tratamentul cu interferon alfa (vezi pct. 4.8). Pacienții cu tulburări cardiovasculare pre-existente sau în antecedente trebuie monitorizați atent în cursul tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b. Acest medicament este contraindicat la pacienții cu boală cardiovasculară severă pre-existentă sau la pacienții care au avut recent un accident vascular cerebral ori un infarct miocardic (vezi pct. 4.3).

Tulburări respiratorii precum infiltrația pulmonară, pneumonita, pneumonia sau hipertensiunea arterială pulmonară au fost observate rareori la pacienții tratați cu interferon alfa (vezi pct. 4.8). Pacienții care dezvoltă simptome respiratorii trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar, tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b trebuie întrerupt.

Aparatul ocular

Tulburări oculare severe, precum retinopatie, hemoragie retiniană, exsudate retiniene, dezlipire de retină și ocluzie arterială sau venoasă la nivelul retinei, care poate duce la cecitate, au fost observate rareori la pacienții tratați cu interferon alfa (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie să beneficieze de un examen oftalmologic înainte de tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b și în cursul acestuia, în special acei pacienți cu boli care se asociază cu retinopatie, precum diabet zaharat sau hipertensiune arterială. Orice pacient care raportează o scădere sau o pierdere a vederii sau care raportează alte simptome oculare trebuie să beneficieze imediat de un examen oftalmologic. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b la pacienții care prezintă tulburări oculare nou apărute sau agravate.

Hipersensibilitatea acută

Reacții severe de hipersensibilitate acută (de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstricție, anafilaxie) au fost rareori observate în cazul altor medicamente pe bază de interferon alfa. Dacă se întâmplă acest lucru, tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b trebuie întrerupt și trebuie instituit imediat un tratament medical adecvat. Erupțiile cutanate tranzitorii nu necesită întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu interferon alfa a fost asociat cu hepatotoxicitate caracterizată prin potențiale creșteri semnificative ale valorilor enzimelor hepatice. A fost raportată insuficiența hepatică la pacienții infectați cu virusul hepatitei C în cazul altor medicamente pe bază de interferon alfa (vezi pct. 4.8). Au fost observate creșteri ale valorilor serice ale ALT (≥3 ori limita superioară a valorilor normale), AST (≥3 ori limita superioară a valorilor normale), GGT (≥3 ori limita superioară a valorilor normale) și bilirubinei (>2 ori limita superioară a valorilor normale) la pacienții tratați cu ropeginterferon alfa- 2b. În majoritate, aceste creșteri au fost tranzitorii și au apărut în primul an de tratament. Au fost raportate tulburări hepatice la pacienți după tratamentul pe termen lung cu ropeginterferon alfa-2b (vezi pct. 4.8). Enzimele hepatice și funcția hepatică trebuie controlate cu regularitate la pacienții care urmează tratament pe termen lung cu ropeginterferon alfa-2b. Tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b trebuie întrerupt în cazul în care, în ciuda reducerii dozei, creșterea valorilor enzimelor hepatice continuă și este semnificativă clinic. La pacienții care dezvoltă semne de decompensare hepatică în cursul tratamentului, ropeginterferonul alfa-2b trebuie întrerupt. Ropeginterferonul alfa-2b este contraindicat la pacienții cu ciroză hepatică decompensată (vezi pct. 4.3).

Indiferent de doza inițială și de gradul insuficienței renale, pacienții trebuie monitorizați. Tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b trebuie întrerupt dacă funcția renală se diminuează în cursul tratamentului. Ropeginterferonul alfa-2b este contraindicat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.3).

Tulburări dentare și parodontale

Au fost raportate tulburări dentare și parodontale, care pot duce la pierderea dinților, în cazul altor medicamente pe bază de interferon alfa (vezi pct. 4.8). În plus, în cursul tratamentului pe termen lung cu ropeginterferon alfa-2b, xerostomia poate avea un efect nociv asupra dinților și mucoasei bucale. Pacienții trebuie să își perie dinții cu minuțiozitate de două ori pe zi și să își facă examene stomatologice regulate.

Afecțiuni cutanate

Utilizarea ropeginterferonului alfa-2b este asociată cu afecțiuni cutanate (prurit, alopecie, erupții cutanate tranzitorii, eritem, psoriazis, xerodermie, dermatită acneiformă, hiperkeratoză, hiperhidroză). În cazul apariției sau agravării acestor afecțiuni cutanate, trebuie să fie avută în vedere oprirea tratamentului.

Besremi conține alcool benzilic.

Volumele mari trebuie utilizate cu precauție și numai dacă este necesar, în special la subiecții cu insuficiență hepatică sau renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).

Besremi conţine sodiu într-o cantitate mai mică de 1 mmol (23 mg) per ml, adică practic nu conține sodiu.

Se consideră că enzimele catabolismului proteic sunt implicate în metabolizarea ropeginterferonului alfa-2b. Implicarea proteinelor de transport în absorbția, distribuția și eliminarea ropeginterferonului alfa-2b nu este cunoscută. S-a dovedit că interferonul alfa influențează activitatea izoenzimelor CYP1A2 și CYP2D6 ale citocromului P450 (CYP).

Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile cu ropeginterferon alfa-2b.

Studii de interacțiune ale altor medicamente pe bază de interferon alfa pegilat

Administrarea concomitentă a interferonului alfa-2a pegilat cu telbivudină la pacienții cu hepatită B a crescut riscul de apariție a neuropatiei periferice. Este contraindicat tratamentul concomitent cu telbivudină și ropeginterferon alfa-2b (vezi pct. 4.3).

Administrarea a 180 micrograme de interferon alfa-2a pegilat, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecți sănătoși de sex masculin, nu a generat niciun efect asupra profilului farmacocinetic al mefenitoinei, dapsonei, debrisoquinei și tolbutamidei, sugerând faptul că interferonul alfa-2a pegilat nu are niciun efect in vivo asupra izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 și 2D6 ale citocromului P450 (CYP). În același studiu, a fost observată o creștere de 25% a ASC a teofilinei (substrat al CYP1A2), demonstrând faptul că interferonul alfa-2a pegilat este un inhibitor al activității CYP1A2.

Administrarea concomitentă a interferonului alfa-2b pegilat cu tolbutamidă (substrat al CYP2C9), midazolam (substrat al CYP3A4), dapsonă (substrat al N-acetiltransferazei) nu a dus la o interacțiune semnificativă și a produs o creștere modestă a expunerii la cafeină (substrat al CYP1A2) și desipramină (substrat al CYP2D6).

Prin urmare, trebuie luate măsuri de precauție atunci când ropeginterferonul alfa-2b este administrat concomitent cu substraturi ale CYP1A2, în special cele care au un indice terapeutic îngust, cum sunt teofilina și metadona. În mod similar, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente a substraturilor CYP2D6 (de exemplu, vortioxetină, risperidonă) cu ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferonul alfa-2b poate inhiba activitatea CYP1A2 și CYP2D6, putând astfel crește concentrațiile sanguine ale acestor medicamente.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei de ropeginterferon alfa-2b în cazul administrării concomitente cu medicamente ce sunt metabolizate prin intermediul CYP2C9/19, CYP3A4 sau N-acetiltransferazei.

Trebuie adoptată o atitudine precaută în cazul administrării ropeginterferonului alfa-2b concomitent cu alte medicamente cu potențial mielosupresor/chimioterapice.

Narcoticele, hipnoticele și sedativele trebuie administrate cu precauție în cazul utilizării concomitente cu ropeginterferon alfa-2b.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție eficace în timpul tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b, cu excepția cazului în care s-a stabilit altfel împreună cu medicul.

Nu există date sau există o cantitate limitată de date privind utilizarea interferonului alfa la femeile gravide.

Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Întrucât ropeginterferonul alfa-2b ar putea avea același efect, Besremi nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive.

Nu se cunoaşte dacă ropeginterferon alfa-2b se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Besremi, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date privind efectul ropeginterferonului alfa-2b asupra fertilității la femei sau la bărbați.

Besremi are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții care prezintă amețeală, somnolență sau halucinații (vezi pct. 4.8) în cursul tratamentului cu

Besremi trebuie să evite să conducă vehicule și să folosească utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt leucopenia (19,1%), trombocitopenia (18,5%), artralgia (12,9%), fatigabilitatea (12,4%), creșterea concentrațiilor plasmatice ale gama-glutamiltransferazei (11,2%), afecțiunea de tip gripal (10,7%), mialgia (10,7%), pirexia (8,4%), pruritul (8,4%), creșterea valorilor serice ale alanin aminotransferazei (8,4%), anemia (7,9%), durerea la nivelul extremităților (6,7%), alopecia (6,7%), neutropenia (6,7%), creșterea valorilor serice ale aspartat aminotransferazei (6,2%), cefaleea (6,2%), diareea (5,6%), frisoanele (5,1%), amețeala (5,1%) și reacțiile la locul de injectare (5,1%). Reacțiile adverse severe sunt depresia (1,1%), fibrilația atrială (1,1%) și tulburarea acută de stres (0,6%).

Următoarele reacții adverse legate de tratament au fost raportate în asociere cu ropeginterferon alfa-2b în cadrul studiilor clinice, la 178 de pacienți adulți cu policitemie vera. Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă (foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe Frecvenţă Reacţii adverse aparate, sisteme şi organe

Infecţii şi infestări frecvente infecție de tract respirator, rinită, infecție fungică la

nivelul pielii mai puţin herpes oral, herpes zoster, candidoză orală, sinuzită, frecvente candidoză esofagiană, infecție micotică vulvovaginală, hordeolum, onicomicoză Tulburări foarte frecvente leucopenie, trombocitopenie hematologice şi frecvente pancitopenie, neutropenie, anemie limfatice

Tulburări ale mai puţin boală Basedow, sarcoidoză# sistemului imun frecvente

foarte rare purpură trombocitopenică, idiopatică sau trombotică# cu frecvenţă boala Vogt-Koyanagi-Harada#, reacții de hipersensibilitate necunoscută acută#** Tulburări endocrine frecvente hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidită mai puţin diabet zaharat# frecvente

Tulburări metabolice frecvente hipertrigliceridemie, scădere a apetitului alimentar şi de nutriţie

Tulburări psihice frecvente depresie,agresivitate#, insomnie, anxietate, dispoziție afectată, dispoziţie schimbătoare, apatie

mai puţin tentativă de suicid#, ideație suicidară#, stare de confuzie#, frecvente tulburare acută de stres, halucinații, disconfort emoțional, nervozitate, apatie, coșmaruri, iritabilitate rare: tulburare bipolară#, manie# Tulburări ale frecvente cefalee, amețeală, hipoestezie, somnolență, parestezie sistemului nervos mai puţin polineuropatie, neuropatie motorie periferică, frecvente radiculopatie, migrenă, afectare mentală, tremor, aură Tulburări oculare frecvente xeroftalmie mai puţin hemoragie retiniană#, exsudate retiniene#, tulburare de frecvente vedere, acuitate vizuală redusă, vedere încețoșată, disconfort ocular, eczemă la nivelul pleoapelor rare: retinopatie#, neuropatie optică#, ocluzie de arteră retiniană#, ocluzie de venă retiniană# foarte rare cecitate# cu frecvenţă dezlipire de retină# necunoscută Tulburări acustice şi mai puţin surditate, tinitus, vertij vestibulare frecvente

Tulburări cardiace frecvente fibrilație atrială mai puţin infarct miocardic#, bloc atrioventricular, tromb

frecvente intracardiac, incompetență a valvei aortice, tulburare cardiovasculară rare cardiomiopatie#, angină pectorală# foarte rare ischemie miocardică# Tulburări vasculare frecvente microangiopatie mai puţin fenomen Raynaud, hipertensiune arterială, hematom,

frecvente eritem facial Tulburări frecvente dispnee

respiratorii, toracice mai puţin pneumonită, tuse, epistaxis, iritație în gât şi mediastinale frecvente foarte rare infiltrare pulmonară# cu frecvenţă fibroză pulmonară#, pneumonie#, hipertensiune arterială necunoscută pulmonară#* Tulburări gastro- frecvente diaree, greață, durere abdominală, constipație, distensie intestinale abdominală, xerostomie mai puţin gastrită, tulburare a peretelui abdominal, flatulență, scaune frecvente frecvente, odinofagie, sângerare gingivală cu frecvenţă tulburare a dinților#, boală parodontală# necunoscută Tulburări hepato- foarte frecvente concentrații plasmatice crescute ale gama- biliare glutamiltransferazei frecvente tulburare hepatică, creștere a valorilor serice ale alanin aminotransferazei, creștere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei, creștere a valorilor sanguine ale fosfatazei alcaline mai puţin hepatotoxicitate, hepatită toxică, hepatomegalie frecvente rare insuficienţă hepatică# Afecţiuni cutanate şi frecvente prurit, alopecie, erupție cutanată tranzitorie, eritem, ale ţesutului psoriazis, xerodermie, dermatită acneiformă, subcutanat hiperkeratoză, hiperhidroză, piele uscată mai puţin reacție de fotosensibilitate, exfoliere cutanată, distrofie a frecvente unghiilor cu frecvenţă depigmentare a pielii# necunoscută Tulburări foarte frecvente artralgie, mialgie musculoscheletice şi frecvente sindrom Sjogren, artrită, durere la nivelul extremităților, ale ţesutului durere musculoscheletică, durere osoasă, spasme conjunctiv musculare mai puţin slăbiciune musculară, durere la nivelul gâtului, durere frecvente inghinală Tulburări renale şi mai puţin cistită hemoragică, disurie, micturiţie cu caracter urgent, ale căilor urinare frecvente retenție urinară

Tulburări ale mai puţin disfuncţie erectilă, hematospermie aparatului genital şi frecvente ale sânului

Tulburări generale şi foarte frecvente boală de tip gripal, fatigabilitate la nivelul locului de administrare frecvente pirexie, reacție la locul de injectare, astenie, frisoane, deteriorare a stării generale de sănătate, eritem la locul de injectare mai puţin durere la locul de injectare, prurit la locul de injectare, frecvente meteorosensibilitate cu frecvenţă hiperpigmentare a limbii# necunoscută:

Investigaţii frecvente anticorpi antitiroidieni pozitivi, creștere a valorilor diagnostice hormonului tireo-stimulator, creștere a temperaturii corporale, anticorpi antinucleari pozitivi, creștere a valorilor sanguine ale lactat dehidrogenazei mai puţin creștere a numărului trombocitelor, creștere a valorilor frecvente sanguine ale acidului uric, test Coombs pozitiv, scădere a greutății corporale #Reportate ca reacții adverse în cursul tratamentului cu alte medicamente pe bază de interferon alfa. *Caracteristică de clasă pentru medicamente pe bază de interferon, consultați mai jos informațiile despre hipertensiunea arterială pulmonară. **de exemplu urticarie, angioedem, bronhoconstricție sau anafilaxie.

Descrierea unor reacţii adverse selecţionate

Reacţiile adverse cele mai frecvente

Reacţiile adverse cele mai frecvente (incluzând numărul de pacienți, rata incidenței, gradul de severitate, necesitatea de ajustare a dozei și rezultatul) raportate în cursul programului de dezvoltare clinică a ropeginterferonului alfa-2b sunt rezumate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Reacţiile adverse cele mai frecvente în cursul tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b.

Studii clinice cu ropeginterferon alfa-2b

RAM>10% Grad de Necesitatea Necesitatea Necesitatea Recuperare

TP N (%) RI intensitate reducerii întreruperii opririi N (%)

CCTRA dozei administrării administrării ≥3 N (%) medicamentului medicamentu

N (%) N (%) lui

N (%)

(N=178) Leucopenie 34 (19,1) 27,2 3 (8,8)* 23 (67,6) 7 (20,6) n.r. 33 (97,1)

Trombocitopenie 33 (18,5) 15,0 4 (12,1)* 13 (39,4) 3 (9,1) 1 (3,0),, 31 (94,0)

Artralgie 23 (12,9) 8,5 1 (4,3)* 4 (17,4) 4 (17,4) 2 (8,7) 22 (95,7)

Fatigabilitate 22 (12,4) 10,1 n.r. 3 (13,6) 1 (4,5) 1 (4,5) 21 (95,5)

Afecţiune 19 (10,7) 6,3 n.r. 3 (15,8) 3 (15,8) n.r. 18 (94,7) asemănătoare gripei

Mialgie 19 (10,7) 6,0 n.r. 6 (31,6) 1 (5,3) n.r. 18 (94,7) * Nu au fost raportate reacții adverse cu grad CCTRA 4 (cu risc vital sau invalidante) sau gradul 5 (deces). Abrevieri: CCTRA, criterii comune de terminologie pentru reacțiile adverse; n.r., ne-raportat; RAM, reacție adversă la medicament; TP, termen preferat; RI, rata incidenței reacțiilor adverse medii per 100 pacienți per an; N, număr de pacienți.

Au fost raportate tulburări gastrointestinale în cazul altor medicamente pe bază de interferon alfa precum și la 15,2% dintre pacienții tratați cu ropeginterferon alfa-2b. Cele mai frecvent raportate tulburări gastrointestinale în aceste studii au fost diareea (5,1%; rata incidenței: 2,8 [evenimente/100 pacienți per an]) și greața (4,5%; rata incidenței: 1,6 evenimente/100 pacienți per an]).

SNC

În cadrul programului de dezvoltare clinică al ropeginterferonului alfa-2b au fost raportate două cazuri de depresie severă (1,1%; rata incidenței: 0,4 evenimente/100 pacienți per an). Pacienții s-au recuperat complet după oprirea permanentă a administrării medicamentului. Un pacient care a prezentat tulburare acută de stres severă (0,6%; rata incidenței: 0,2 evenimente/100 pacienți per an) cu intensitate moderată s-a recuperat complet după reducerea dozei de ropeginterferon alfa-2b. În asociere cu interferon alfa au fost raportate efecte asupra SNC, incluzând tentativă de suicid, ideație suicidară, agresivitate, tulburare bipolară, manie și confuzie (vezi pct. 4.4).

Sistemul cardiovascular

În cursul tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b la doi pacienți s-au raportat trei cazuri de fibrilație atrială (1,1%; rata incidenței: 0,5 evenimente/100 pacienți per an) cu grad de intensitate 1 până la 3. Tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b a fost continuat și pacienții au fost tratați cu medicamente adecvate pentru aceste reacții. Pacienții s-au recuperat din cele două reacții, în timp ce a treia reacție era în desfășurare la momentul evaluării.

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) în asociere cu interferon alfa, îndeosebi la pacienți cu factori de risc pentru HAP (precum hipertensiune portală, infecție cu HIV, ciroză). Reacțiile au fost raportate la momente de timp diferite, de obicei la câteva luni după începerea tratamentului cu interferon alfa.

Aparatul ocular

Au fost raportate tulburări oculare severe asociate cu interferonul alfa, precum retinopatie, hemoragie retiniană, exsudate retiniene, dezlipire de retină și ocluzie de arteră sau venă retiniană (vezi pct. 4.4).

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cursul programului de studiu clinic, a fost raportat un caz de supradozaj accidental cu ropeginterferon alfa2b. Pacientului i s-a administrat o doză de 10 ori mai mare decât doza inițială recomandată și a dezvoltat timp de trei zile simptome de tip gripal, care au fost considerate ca non- severe. După administrarea de paracetamol și întreruperea temporară a tratamentului cu ropeginterferon alfa-2b, pacientul s-a recuperat complet. Nu este disponibil un antidot pentru acest medicament. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului și administrarea de tratament simptomatic.

Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, interferoni, codul ATC: L03AB15

Ropeginterferonul alfa-2b este un interferon alfa-2b recombinant conjugat cu un metoxipolietilen glicol (mPEG) cu două brațe, într-un grad de substituție de 1 mol de polimer/mol de proteină. Masa moleculară medie este de aproximativ 60 kDa, din care fracțiunea PEG constituie aproximativ 40 kDa.

Interferonul alfa aparține clasei de interferoni de tip I, care își manifestă efectele celulare prin legarea la un receptor transmembranar, denumit receptor al interferonului alfa (IFNAR). Legarea la IFNAR declanșează o cascadă de semnalizare în aval prin activarea kinazelor, în special kinaza Janus 1 (JAK1) și tirozin - kinaza 2 (TYK2) și a proteinelor traductoare ale semnalului și activatoare ale transcripției (STAT). Translocarea nucleară a proteinelor STAT controlează programe distincte de exprimare a genelor și prezintă diferite efecte celulare. S-a constatat că interferonul alfa are un efect inhibitor asupra proliferării hematopoietice și a celulelor generatoare de fibroblaști din măduva osoasă și că antagonizează acțiunea factorilor de creștere și a altor citokine care dețin un rol în dezvoltarea mielofibrozei. Aceste acțiuni ar putea fi implicate în efectele terapeutice ale interferonului alfa în policitemia vera. În plus, s-a demonstrat că interferonul alfa este capabil să scadă încărcarea de alele JAK2V617F mutante la pacienții cu policitemia vera (o mutație la punctul V617F în kinaza JAK2 este semn distinctiv de policitemia vera și este prezentă la aproximativ 95% dintre pacienți).

Un studiu deschis, randomizat, de fază III (PROUD-PV), a evaluat eficacitatea și siguranța ropeginterferonului alfa-2b, comparativ cu hidroxicarbamida, la 254 de pacienți adulți cu policitemia vera (randomizare 1:1). Pacienții au fost stratificați în funcție de expunerea anterioară la hidroxicarbamidă, vârsta la momentul selecției (≤60 sau >60 ani) și existența evenimentelor tromboembolice în antecedente. Caracteristicile populației de studiu sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Caracteristicile pacienților la momentul selecției în studiul PROUD-PV.

Braț de tratament cu Braț de tratament cu

ropeginterferon substanța alfa-2b control (n=127) (n=127) Vârstă

Ani* 58,5 ±10,81 57,9±13,10

Feminin n (%) 68 (53,5) 67 (52,8)

Masculin n (%) 59 (46,5) 60 (47,2)

Caucaziană n (%) 127 (100,0) 127 (100,0)

Durata PV (luni)* 12,6±24,70 15,7±25,65

Încărcarea cu alele 41,9±23,49 42,8±24,14

JAK2V617F(%)*

Parametri hematologici

Hematocrit (%)* 47,8±5,22 48,6±5,39

Trombocite (109/l)* 537,7±273,08 516,8±254,43

Leucocite (109/l)* 11,5±4,76 11,9±4,88

Prezența splenomegaliei

Nu n (%) 115 (90,6) 112 (88,2)

Da n (%) 12 (9,4) 15 (11,8) *valorile reprezintă media ±DS.

Pacienții care nu au mai fost tratați cu hidroxicarbamidă (n=160) și cei tratați anterior cu hidroxicarbamidă (n=94) au fost randomizați pentru a li se administra ropeginterferon alfa-2b sau hidroxicarbamidă. Doza a fost crescută treptat, în funcție de răspunsul bolii și de tolerabilitate (pentru ropeginterferon alfa-2b, de la 50 la 500 micrograme, cu administrare subcutanată, la interval de două săptămâni). Doza medie după 12 luni de tratament a fost de 382 (±141) micrograme pentru ropeginterferon alfa-2b.

Răspunsul bolii (definit prin hematocrit <45%, fără flebotomie [cel puțin 3 luni de la ultima flebotomie], trombocite <400 x 109/l și leucocite <10 x 109/l după 12 luni de tratament) a fost de 43,1% [53/123 de pacienți] la pe brațul cu ropeginterferon după 12 luni de tratament.

Un studiu de extensie deschis, de fază IIIb (CONTINUATION-PV) a înrolat 171 de pacienți adulți cu policitemia vera care au finalizat anterior studiul PROUD-PV, pentru a evalua eficacitatea și siguranța pe termen lung a ropeginterferonului alfa-2b. Un număr de 95 de pacienți au continuat să fie tratați cu ropeginterferon alfa-2b (între 50 și 500 micrograme, administrat subcutanat, la interval de două, trei sau patru săptămâni). Doza medie după 36 luni de tratament (tratament cu durată de 12 luni în studiul PROUD-PV și tratament cu durată de 24 luni în studiul de extensie) a fost de 363 (±149) micrograme pentru ropeginterferon alfa-2b. Răspunsul la tratamentul cu ropeginterferon alfa-2b este prezentat în Tabelul 3 și Tabelul 4. După 36 luni de tratament, răspunsul hematologic complet a fost de 70,5% iar 52,6% dintre pacienți au prezentat un răspuns hematologic complet, cu o îmbunătățire a sarcinii bolii. Pacienții au prezentat o diferență semnificativă statistic în ceea ce privește încărcarea de alele JAK2V617F (19,7%) și modificarea alelelor JAK2V617F față de momentul inițial (-22,9%).

Tabelul 3. Răspunsul bolii după 24 și 36 luni de tratament cu ropeginterferon alfa-2b

Brațul de tratament cu

ropeginterferon alfa-2b % respondenți (n/N) Pacienți cu 24 luni de tratament cu ropeginterferon alfa-2b1

Răspuns hematologic completa 70,5 (67/95)

Răspuns hematologic completa și ameliorarea încărcării patologiceb 49,5 (47/95)

Pacienți cu 36 luni de tratament cu ropeginterferon alfa-2b2

Răspuns hematologic completa 70,5 (67/95)

Răspuns hematologic completa și ameliorarea încărcării patologiceb 52,6 (50/95)

a definit prin hematocrit <45%, fără flebotomie (cel puțin 3 luni de la ultima flebotomie), trombocite <400 x 109/l și leucocite <10 x 109/l. b definit ca ameliorare a semnelor legate de boală (splenomegalie semnificativă clinic) și simptomelor legate de boală (tulburări microvasculare, prurit, cefalee). 1 Tratament cu durată de 12 luni în studiul PROUD-PV și tratament cu durată de 12 luni în studiul de extensie). 2 Tratament cu durată de 12 luni în studiul PROUD-PV și tratament cu durată de 24 luni în studiul de extensie).

Tabelul 4. Încărcarea de alele JAK2V617F și modificările față de valoarea inițială în studiul de extensie CONTINUATION-PV.

Brațul de tratament cu

ropeginterferon alfa-2b1 (n=94) Medie % (±SD)

Încărcarea cu alele JAK2V617F 19,7 (±21,29)

Modificările față de valoarea inițială JAK2V617F -22,9 (±24,79) 1 Pacienții cu 36 luni de tratament cu ropeginterferon alfa-2b (tratament cu durată de 12 luni în studiul PROUD- PV și tratament cu durată de 24 luni în studiul de extensie).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Besremi la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul policitemiei vera (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Absorbția ropeginterferonului alfa-2b este susținută la pacienții la care concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse după 3 până la 6 zile.

Biodisponibilitatea absolută a ropeginterferonului alfa-2b administrat subcutanat nu a fost investigată la om. Astfel, nu s-a putut face o estimare validă a biodisponibilității absolute. Pe baza datelor obținute la maimuțe, aceasta este de aproximativ 80%, similar cu valoarea observată în cazul interferonului alfa-2a pegilat.

Ropeginterferonul alfa-2b se regăsește în principal în fluxul sanguin și lichidul extracelular, după cum o indică volumul de distribuție la starea de echilibru (Vd) cuprins între 6,6 și 17 litri la pacienți după administrare subcutanată (interval de doze 50 - 450 micrograme). Valoarea medie a Cmax a fost de la 2,4 ng/ml (cu o doză de 50 - 80 micrograme) până la 49 ng/ml (cu o doză de 450 micrograme) iar ASC0-t a variat de la 28,5 ng·oră/ml (cu o doză de 50 - 80 micrograme) până la 552,6 ng·oră /ml (cu o doză de 450 micrograme) la pacienți după administrare subcutanată de doze repetate. Variabilitatea inter-subiecți a fost observată cu o valoare de 25% și 35% pentru ASC și Cmax, respectiv, la voluntarii sănătoși.

Conform studiilor de echilibru al maselor, de distribuţie tisulară şi de autoradioluminografie a întregului corp efectuate la şobolani, un medicament similar cu interferon alfa (interferonul alfa-2a pegilat) a fost distribuit în ficat, rinichi şi în măduvă osoasă, pe lângă faptul că s-a acumulat în concentraţii mari în sânge.

Metabolizarea ropeginterferonului alfa-2b nu este pe deplin elucidată. Atașarea interferonului alfa-2b la o fracțiune de polietilen glicol ramificată, cu greutate moleculară mare (40 kDa), este considerată motivul principal pentru diferențele în ceea ce privește eliminarea, comparativ cu interferonii nepegilați. Studiile la șobolani, efectuate cu un medicament similar pe bază de interferon alfa (interferon alfa-2a pegilat), au indicat o eliminare efectuată în principal prin intermediul metabolizării hepatice. Se consideră că aceeași cale de eliminare este valabilă pentru ropeginterferon alfa-2b.

Studiile de interacțiune farmacocinetică la om efectuate cu interferon alfa-2a pegilat au indicat un efect inhibitor moderat asupra substraturilor metabolizate de CYP1A2 și CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Eliminarea ropeginterferonului alfa-2b nu este pe deplin elucidată. Studiile cu un medicament similar pe bază de interferon alfa (interferon alfa-2a pegilat) au indicat faptul că rinichiul este un organ major pentru excreția produșilor metabolici marcați radioactiv (studiu efectuat la șobolani) și că clearance-ul sistemic al interferonului alfa-2a pegilat la om este de aproximativ 100 de ori mai mic decât cel al interferonului alfa-2a nativ, nepegilat.

După administrarea subcutanată de doze repetate (interval de doze 50 - 450 micrograme), timpul de înjumătățire plasmatică terminal al ropeginterferonului alfa-2b este de aproximativ 6 până la 10 zile, iar clearance-ul ropeginterferonului alfa-2b este între 0,023 și 0,061 l/oră.

Implicarea proteinelor de transport în absorbția, distribuția și eliminarea ropeginterferonului alfa-2b nu este cunoscută.

În cadrul unui studiu farmacocinetic efectuat la subiecți sănătoși, dozele administrate fiind cuprinse în intervalul 24 și 270 micrograme, Cmax a ropeginterferonului alfa-2b a crescut proporțional cu doza. A fost observată o creștere a expunerii mai mare decât cea proporțională. Variabilitatea inter-subiect pentru ropeginterferon alfa-2b a fost de 35% (Cmax) și 25% (ASC).

O expunere și un profil farmacocinetic comparabile au fost raportate pentru un alt medicament pe bază de interferon alfa (interferon alfa-2a pegilat) la pacienți cu ciroză (Child-Pugh A) și pacienți fără ciroză. Nu a fost evaluată farmacocinetica la pacienții cu insuficiență hepatică de severitate crescută.

Profilul farmacocinetic la pacienții cu insuficienţă renală moderată sau severă și la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) a fost evaluat numai pentru alte medicamente pe bază de interferon alfa pegilat. Pacienții cu insuficienţă renală moderată sau severă tratați cu doza de 180 micrograme de interferon alfa-2a pegilat o dată pe săptămână au prezentat o expunere plasmatică comparabilă sau respectiv, cu 60% mai mare, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. La 13 pacienți cu BRST care necesitau hemodializă cronică, administrarea dozei de 135 micrograme de interferon alfa-2a pegilat o dată pe săptămână a dus la o expunere la medicament cu 34% mai mică comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

Pacienții cu insuficiență renală tratați cu o doză unică de 1,0 micrograme/kg de interferon alfa-2b pegilat au prezentat o dependență crescută a Cmax, ASC și timpului de înjumătățire plasmatică de gradul insuficienței renale. După administrarea de doze repetate de interferon alfa-2b pegilat (1,0 micrograme/kg, administrare subcutanată săptămânală, timp de patru săptămâni), clearance-ul interferonului alfa-2b pegilat a fost redus cu o medie de 17% la pacienții cu insuficiență renală moderată și cu 44% la pacienții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Conform datelor aferente administrării unei doze unice, la pacienții cu insuficiență renală severă care nu efectuează ședințe de hemodializă, clearance-ul a fost similar cu cel observat la pacienții care efectuează hemodializă.

Sunt disponibile doar date farmacocinetice limitate privind utilizarea ropeginterferonului alfa-2b la vârstnici. Pe baza rezultatelor din studiile PROUD-PV și CONTINUATION-PV referitoare la expunerea la medicament, răspunsul farmacodinamic și tolerabilitate, nu se consideră necesară o ajustare a dozei de ropeginterferon alfa-2b la vârstnici.

Pacienți obezi sau subponderali

Profilul farmacocinetic al ropeginterferonului alfa-2b nu a fost determinat la pacienții obezi și la cei subponderali.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Nu au fost efectuate studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării cu ropeginterferon alfa-2b. S-a demonstrat că interferonul alfa are un efect abortiv la primate și este de așteptat ca ropeginterferonul alfa-2b să aibă un efect similar. Efectele asupra fertilității nu pot fi evaluate.

Nu se cunoaşte dacă substanţa activă din acest medicament se excretă în lapte la animale sau la om (vezi pct. 4.6).

Clorură de sodiu

Acetat de sodiu anhidru

Acid acetic glacial

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Nu este cazul.

Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut 3 ani

Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut 1,5 ani

Pen-ul preumplut poate fi păstrat timp de cel mult 30 zile la frigider (2 °C - 8 °C) atunci când este păstrat cu capacul pus, în cutie, pentru a fi protejat de lumină. Pen-ul preumplut poate fi utilizat de cel mult două ori în acest interval de 30 zile. Orice cantitate de medicament rămasă în pen-ul preumplut după a doua utilizare și/sau după 30 zile trebuie să fie eliminată.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se ţine pen-ul preumplut în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a flaconului de medicament, vezi pct. 6.3.

Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Pen-ul preumplut este fabricat din polipropilenă albă, cu un buton de acționaregri și cu doza '250 mcg/0,5 ml” evidențiată cu gri pe etichetă. Acesta livrează doze de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg și 250 μg.

Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluție injectabilă în pen preumplut este disponibil în 2 mărimi de ambalaj:

- Ambalaje conținând 1 pen preumplut și 2 ace de injecție - Ambalaje conținând 3 pen-uri preumplute și 6 ace de injecție Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluţie injectabilă în pen preumplut

Pen-ul preumplut este fabricat din polipropilenă albă, cu un buton de acționarealbastru și cu doza '500 mcg/0,5 ml” evidențiată cu albastru pe etichetă. Acesta livrează doze de 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg și 500 μg.

Fiecare ambalaj de Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluție injectabilă în pen preumplut conține:

- 1 pen preumplut și 2 ace de injecție.

Fiecare pen preumplut conține un cartuș (sticlă incoloră de tip 1) cu un piston gri (cauciuc brombutilic) și un capac cu flanșă (aluminiu) prevăzut cu un dop (cauciuc brombutilic). Cartușul este închis ermetic într-un pen injector. Fiecare cartuș conține 0,5 ml de soluție. .

Înainte de utilizare, pen-ul preumplut trebuie să fie adus la temperatura camerei (15 °C - 25 °C), timp de cel mult 15 minute.

Întrucât Besremi este o soluție, nu este necesară resuspensia înainte de utilizare. A se inspecta vizual soluția înainte de utilizare. Soluţia poate fi utilizată numai dacă este limpede, incoloră până la galben pal şi nu prezintă particule vizibile.

Eticheta pen-ului preumplut trebuie verificată întotdeauna înainte de injecție pentru a se evita erorile de medicație între Besremi 250 micrograme/0,5 ml soluție injectabilă și Besremi 500 micrograme/0,5 ml soluție injectabilă. Pen-ul preumplut de 250 micrograme/0,5 ml are un buton de acționare gri. Pen-ul preumplut de 500 micrograme/0,5 ml are un buton de acționare albastru.

Un ac nou, steril, furnizat împreună cu pen-ul preumplut, trebuie atașat cu grijă la pen-ul preumplut înainte de fiecare injecție. Acele trebuie eliminate imediat după utilizare.

Dacă pen-ul preumplut este utilizat pentru prima dată, se face pregătirea pen-ului pentru injectare prin răsucirea butonului de dozare până când apare în fereastra de afișaj o pictogramă de forma unei picături. În timp ce se ține pen-ul preumplut cu acul îndreptat în sus, se lovește ușor pen-ul preumplut cu degetele, pentru ca orice bule de aer existente să se ridice către partea cu acul. Ulterior se apasă butonul de acționare până când fereastra de afișaj arată '0”. Această operațiune poate fi repetată de cel mult șase ori. Dacă apare o picătură de lichid la vârful acului, pen-ul preumplut și acul funcționează corect.

Doza poate fi setată în pași de câte 50 micrograme prin rotirea butonului de dozare. Dacă o anumită doză nu poate fi setată, este posibil ca în pen să fi rămas o cantitate insuficientă de medicament și va trebui utilizat un pen nou.

Acul trebuie introdus în piele. Butonul de acționare trebuie apăsat până la capăt și ținut apăsat timp de cel puțin 10 secunde înainte de a scoate acul.

Pentru a preveni posibila transmitere a bolii sau a unei contaminări de orice fel, utilizarea pen-ului preumplut de Besremi trebuie să se facă strict la un singur pacient, chiar și dacă acul este schimbat. Pen-ul preumplut nu poate fi utilizat de mai mult de două ori și trebuie eliminat la 30 zile după prima utilizare, indiferent de cantitatea de medicament rămasă în pen-ul preumplut.

Pen-urile golite nu trebuie reutilizate sub nicio formă, ci trebuie eliminate în mod corespunzător.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Vienna

Austria

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

15 februarie 2019

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.