ATORVASTATIN PFIZER 40mg comprimate filmate UPJOHN EESV - prospect medicament

C10AA05 atorvastatină

Medicamentul ATORVASTATIN PFIZER 40mg conține substanța atorvastatină , cod ATC C10AA05 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

Date generale despre ATORVASTATIN PFIZER 40mg UPJOHN EESV

Substanța: atorvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-02-2021

Codul comercial: W67267014

Concentrație: 40mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 500

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x500 compr film (ambalaj de uz spitalicesc)

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - GERMANIA

APP deținător: UPJOHN EESV - OLANDA

Număr APP: 8159/2015/14

Valabilitate: 3 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atorvastatină

Concentrațiile disponibile pentru atorvastatină

10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atorvastatină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATORVASTATIN PFIZER 40mg comprimate filmate UPJOHN EESV

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atorvastatin Upjohn 10 mg comprimate filmate

Atorvastatin Upjohn 20 mg comprimate filmate

Atorvastatin Upjohn 40 mg comprimate filmate

Atorvastatin Upjohn 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat Atorvastatin Upjohn 10 mg conţine lactoză monohidrat 27,25 mg şi acid benzoic 0,00004 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatin Upjohn 20 mg conţine lactoză monohidrat 54,50 mg şi acid benzoic 0,00008 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatin Upjohn 40 mg conţine lactoză monohidrat 109,00 mg şi acid benzoic 0,00016 mg.

Fiecare comprimat filmat Atorvastatin Upjohn 80 mg conţine lactoză monohidrat 218,00 mg şi acid benzoic 0,00032 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 5,6 mm, de culoare albă, marcate cu ,,10” pe una dintre feţe şi cu ,,ATV” pe cealaltă faţă.

Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 7,1 mm, de culoare albă marcate cu ,,20” pe una dintre feţe şi cu ,,ATV” pe cealaltă faţă.

Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 9,5 mm, de culoare albă, marcate cu ,,40” pe una dintre feţe şi cu ,,ATV” pe cealaltă faţă.

Comprimate filmate rotunde, cu diametrul de 11,9 mm, de culoare albă, marcate cu ,,80” pe una dintre feţe şi cu ,,ATV” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

Atorvastatin Upjohn este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non- farmacologice nu au un efect satisfăcător.

De asemenea, Atorvastatin Upjohn este indicat pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C la adulţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea Atorvastatin Upjohn, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuată în timpul tratamentului cu Atorvastatin Upjohn.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL- colesterolului, obiectivul terapiei şi de răspunsul terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atorvastatin Upjohn 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atorvastatin Upjohn 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. Ulterior, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct.5.1).

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare

În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.4.4).

Insuficienţă hepatică

Atorvastatin Upjohn trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Atorvastatin Upjohn este contraindicat la pacienţi cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate, cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic, pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80 mg pe zi, în funcţie de răspunsul la tratament şi tolerabiliate. Dozele trebuie individualizate în funcţie de obiectivul recomandat al tratamentului. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Ajustarea dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele de studiu la adulţi şi de datele clinice limitate obţinute în urma studiilor efectuate la copii cu hipercolesterolemie familială homozigotă (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Datele privind siguranţa şi eficacitatea administrării la copiii cu hipercolesterolemie familială homozigotă cu vârsta între 6 şi 10 ani sunt limitate, fiind obţinute în urma studiilor în regim deschis. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pentru acest grup de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmeceutice/concentraţii.

Mod de administrare

Atorvastatin Upjohn este pentru administrare orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

4.3 Contraindicaţii

Atorvastatin Upjohn este contraindicat la pacienţi:

 cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

 cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorile normale.

 în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

 tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficiență hepatică

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie ţinuţi sub observaţie, până la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atorvastatin Upjohn (vezi pct. 4.8).

Atorvastatin Upjohn trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu afecţiuni hepatice în antecedente.

Prevenţia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL - Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Într-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în situaţii rare, poate afecta musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Au existat raportări foarte rare de miopatie necrozantă mediată imun (MNMI) în cursul sau după tratamentul cu anumite statine. MNMI este caracterizată clinic printr-o slăbiciune persistentă a musculaturii proximale şi printr-o concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei, care continuă în ciuda întreruperii tratamentului cu statine, anticorpi anti-HMG CoA reductază pozitivi și ameliorare la tratamentul cu agenți imunosupresori.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză.

Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

 Disfuncţie renală  Hipotiroidism  Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare  Antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat  Antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic  La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză  Situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune (vezi pct. 4.5) şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice (vezi pct. 5.2) În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie început.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă interpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 până la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului

− Pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră. − Dacă aceste simptome apar în cursul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceaste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt; − Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului; − Dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului; − Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii de protează HIV incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, antivirale pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicină, niacină, sau ezetimibă. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză disponibilă de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atorvastatina nu trebuie administrată concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la 7 zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Atorvastatin Upjohn şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.

Copii şi adolescenţi

În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii (vezi pct. 4.8).

Boala pulmonară interstiţială

Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială au fost raportate la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată (vezi pct. 4.8). Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat bola pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Diabet zaharat

Anumite dovezi sugerează că statinele, ca şi clasă de medicamente, determină creşterea glicemiei iar la unii pacienţi aflaţi la risc crescut de declanşare a diabetului, acestea pot produce un anumit grad de hiperglicemie, fiind oportună instituirea controlului glicemic conform protocoalelor. Cu toate acestea, acest risc este depăşit de reducerea riscului vascular de către statine şi astfel nu trebuie să reprezinte un motiv de întrupere a tratamentului cu statine. Pacienţii aflaţi la risc (glucoză bazală 5,6 până la 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune) trebuie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic în conformitate cu ghidurile naţionale.

Excipienţi

Atorvastatin Upjohn conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază totală sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Comprimatul de 10 mg

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00004 mg în fiecare comprimat.

Comprimatul de 20 mg

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00008 mg în fiecare comprimat.

Comprimatul de 40 mg

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00016 mg în fiecare comprimat.

Comprimatul de 80 mg

Acest medicament conţine acid benzoic 0,00032 mg în fiecare comprimat.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă

Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu Atorvastatin Upjohn. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Atorvastatin Upjohn, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de Atorvastatin Upjohn şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Interacţiuni medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi schema Doză (mg) Raport de Recomandări Clinice# terapeutică ASC&

Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o dată pe 8,3 Este contraindicată zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată zi timp de 7 zile administrarea concomitentă pe zi, 7 zile cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg de două ori 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care pe zi/ Ritonavir 200 mg de 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 cu atorvastatină este necesară, -21) a nu se depăşi doza de 10 mg Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg, doză 7,9 atorvastină pe zi. Se zile unică recomandă monitorizarea

Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, 10 mg o dată pe 8,7 clinică acestor pacienţi. doză stabilă zi, timp de 28 de

zile Lopinavir 400 mg de două ori 20 mg o dată pe 5,9 În cazurile în care pe zi/Ritonavir 100 mg de zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă două ori pe zi, 14 zile cu atorvastatină este necesară, Claritromicină 500 mg de două 80 mg o dată pe 4,5 se recomandă utilizarea unor ori pe zi, 9 zile zi, timp de 8 zile doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Saquinavir 400 mg de două ori 40 mg o dată pe 3,9 În cazurile în care pe zi/Ritonavir (300 mg de zi, timp de 4 zile administrarea concomitentă două ori pe zi de la zilele 5-7, cu atorvastatină este necesară, doză crescută până la 400 mg se recomandă utilizarea unor de două ori pe zi în ziua 8), doze de atorvastatină de zilele 4-18, 30 minute după întreţinere mai mici. La doze administrarea de atorvastatină care depăşesc 40 mg Darunavir 300 mg de două ori 10 mg o dată pe 3,4 atorvastatină, se recomandă pe zi/ zi, timp de 4 zile monitorizarea clinică acestor Ritonavir 100 mg de două ori pacienţi. pe zi, 9 zile Itraconazol 200 mg o dată pe 40 mg, doză 3,3 zi, 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe 2,5 două ori pe zi/Ritonavir 100 zi, timp de 4 zile mg de două ori pe zi, 14 zile Fosamprenavir 1400 mg de 10 mg o dată pe 2,3 două ori pe zi, 14 zile zi, timp de 4 zile Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină nu zi/Grazoprevir 200 mg o dată trebuie să depășească o doză pe zi, 13 zile zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg o dată pe 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină nu zi, 10 zile trebuie să depășească o doză

zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir.

Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări specifice. ori pe zi, 14 zile zi, timp de 28

zile Suc de grepfrut, 240 ml o dată 40 mg, doză 1,37 Nu este recomandată pe zi * unică administrarea concomitentă

de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 40 mg, doză 1,51 După iniţierea tratamentului 28 de zile unică sau după modificarea dozelor

de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de patru 10 mg, doză 1,33 Se recomandă doze maxime ori pe zi, 7 zile unică mai mici şi monitorizarea

clinică acestor pacienţi.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză 1,18 Fără recomandări specifice.

unică Cimetidină 300 mg de patru 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări specifice. ori pe zi, 2 săptămâni zi, timp de 2

săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări specifice. zi, 24 de săptămâni zi, timp de 8

săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări specifice. hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 aluminium, 30 ml de patru ori zile pe zi, 17 zile Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 10 mg, timp de 3 0,59 Fără recomandări specifice. 14 zile zile Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 1,12 Dacă administrarea zi, 7 zile (administrare în unică concomitentă nu poate fi acelaşi timp) evitată, se recomandă Rifampicină 600 mg o dată pe 40 mg, doză 0,20 administrarea simultană de zi, 5 zile (doze separate) unică rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg doză 1,35 Se recomandă o doză iniţială ori pe zi, 7 zile unică mai mică şi monitorizarea

clinică acestor pacienţi.

Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză iniţială 7 zile mai mică şi monitorizarea

clinică acestor pacienţi.

Boceprevir 800 mg de trei ori 40 mg doză unică 2,3 Se recomandă o doză iniţială pe zi, 7 zile mai mică şi monitorizarea

clinică a acestor pacienţi.

Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi).

** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament coadministrat atorvastatină şi Medicament/Doză (mg) Raport de Recomandări Clinice schema de ASC &

administrare 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează zi, timp de 10 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi zile adecvat. 40 mg o dată pe Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 1,28 Fără recomandări specifice. zi, timp de 22 luni 1,19 de zile - noretindronă 1 mg

- etinilestradiolul 35 µg 80 mg o dată pe * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice. zi, timp de 15 zile 10 mg, doză Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandări specifice. unică zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice. zi, timp de 4 ori pe zi, 14 zile zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice. zi, timp de 4 ori pe zi /ritonavir 100 mg de zile două ori pe zi, 14 zile & Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie).

*Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atorvastatin Upjohn este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu

a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost

înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Atorvastatin Upjohn nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atorvastatin Upjohn trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Atorvastatin Upjohn nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atorvastatin Upjohn are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Conform datelor provenite dintr-un studiu clinic cu atorvastatină, controlat placebo, care a inclus 16066 pacienţi (8755 trataţi cu Sortis comparativ cu 7311 la care s-a administrat placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Pe baza datelor din studiile clinice şi din experienţa extinsă de după punerea pe piaţă au fost observate următoarele reacţii adverse la Atorvastatin Upjohn, prezentate în lista de mai jos. Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost făcută utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente:ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombară.

Mai puţin frecvente: dureri cervicale, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendonopatie, agravată uneori prin ruptură de tendon.

Foarte rare: sindrom de tip lupus.

Cu frecvenţă nescunoscută: miopatie necrozantă mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatin kinazei.

Mai puţin frecvente: test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Upjohn au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Upjohn. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Upjohn a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK),. La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Atorvastatin Upjohn, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Pacienţii pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani trataţi cu atorvastatină au avut un profil de experienţă adversă în general similar cu cel al pacienţilor trataţi cu placebo, infecţiile fiind experienţele adverse observate cel mai frecvent în cadrul ambelor grupuri, indiferent de evaluarea cauzalităţii. În cadrul unui studiu de 3 ani, nu s-a observat niciun efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra creşterii şi maturizării sexuale, pe baza evaluării maturizării şi dezvoltării generale, evaluării stadiului Tanner şi măsurării înălţimii şi greutăţii. Profilul de siguranţă şi tolerabilitate la pacienţii pediatrici a fost similar cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi.

Baza de date referitoare la siguranţa din studii clinice cuprinde date privind siguranţa de la 520 de pacienţi copii şi adolescenţi la care s-a administrat atorvastatină, dintre care 7 pacienţi aveau vârsta sub 6 ani, 121 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani şi 392 pacienţi aveau vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

- Disfuncţii sexuale.

- Depresie.

- Cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

- Diabet zaharat: Frecvenţa va depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemie bazală ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu Atorvastatin Upjohn. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: hipocolesterolemiante şi hipotriglicerolemiante, inhibitori ai HMG-CoA- reductazei, codul ATC: C10AA05.

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. În ficat, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate, în principal, prin intermediul receptorilor cu înaltă afinitate pentru LDL (receptor LDL).

Atorvastatina scade concentraţia de colesterol şi lipoproteine din plasmă prin inhibarea HMG-CoA- reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi măreşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, cuplată cu o modificare favorabilă a calităţii particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în scăderea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care, în mod normal, nu răspund la medicamente hipolipemiante.

În studiile efectuate cu doze diferite, atorvastatina a redus concentraţia plasmatică a colesterolului total (30%-46%), LDL-colesterolului (41%-61%), apolipoproteinei B (34%-50%) şi trigliceridelor (14%-33%) şi a determinat creşteri variabile ale concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1.

Aceste rezultate sunt concludente la pacienţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non- ereditare de hipercolesterolemie şi hiperlipidemie mixtă, incluzând pacienţii cu diabet zaharat non- insulinodependent.

S-a demonstrat că scăderea valorilor C-total, LDL-C şi apolipoproteinei B reduce riscul de apariţie a evenimentelor cardiovasculare şi a mortalităţii cardiovasculare.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu deschis, multicentric, de tip “compassionate use”, cu o durată de 8 săptămâni şi cu o fază de extensie opţională cu o durată variabilă, au fost înrolaţi 335 de pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi ca fiind pacienţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 de pacienţi scăderea medie procentuală a LDL-C a fost de 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering), efectul hipolipemiant marcat al atorvastatinei 80 mg şi efectul hipolipemiant standard al pravastatinei 40 mg asupra aterosclerozei coronariene, au fost evaluate prin ultrasonografie intravasculară (USIV), în cursul angiografiei, la pacienţii cu coronaropatie. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, USIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament la 502 pacienţi. În grupul cu atorvastatină (n=253) ateroscleroza nu a progresat.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial al volumului total al ateromului (criteriul principal al studiului) a fost de -0,4% (p=0,98) pentru grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) pentru grupul de tratament cu pravastatină (n=249). La compararea cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost diferite statistic semnificativ (p=0,02). Efectul terapiei hipolipemiante intensive asupra criteriilor de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30comparativ cu valoarea de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) de la momentul iniţial, iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină, LDL-colesterol a fost redus la o valoare medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) la momentul iniţial (p<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ valoarea medie a concentraţiei plasmatice a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), valoarea medie a concentraţiei plasmatice a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi valoarea medie a concentraţiei plasmatice a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-colesterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute cu doza de 80 mg. Prin urmare, acestea nu pot fi extrapolate dozelor mai mici.

Siguranţa şi tolerabilitatea tratamentului au fost comparabile la cele două grupuri.

Efectul terapiei hipolipemiante intense asupra criteriilor principale de evaluare cardiovasculare nu a fost investigat în acest studiu. Astfel, semnificaţia clinică a acestor rezultate de ansamblu cu privire la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculară este necunoscută.

Sindromul coronarian acut

În studiul MIRACL, doza de atorvastatina 80 mg pe zi a fost evaluată la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (IM fără undă-Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute după internarea în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut intervalul de timp până la apariţia criteriului de evaluare principal combinat, definit ca deces de orice cauză, IM non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică care a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului de 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat, în principal, unei reduceri cu 26% a respitalizării pentru angină pectorală cu dovadă de ischemie miocardică (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins semnificaţie statistică în mod separat (global: placebo: 22,2%, atorvastatină 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în cadrul studiului MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor coronariene letale şi non-letale a fost evaluat într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, Braţul de Scădere a Lipidelor din Studiul Anglo-Scandinav al Obiectivelor Finale Cardiace (ASCOT-LLA-the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără infarct mocardic anterior sau tratament antianginos şi cu valori ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-definiţi: sex masculin, vârsta ≥55 de ani, fumat, diabet zaharat, antecedente de boală coronariană la o rudă de gradul întâi, valori ale raportului colesterol total: HDL-colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular în antecedente, anormalităţi ECG specifice, proteinurie/albuminurie. S-a estimat că nu toţi pacienţii incluşi au avut un grad de risc ridicat pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (schemă de administrare bazată fie pe amlodipină, fie pe atenolol) şi li s-a administrat fie atorvastatină 10 mg zilnic (n=5168), fie placebo (n=5137).

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea Valoarea p riscului evenimente riscului absolut relativ (%) (atorvastatină (%)1

Eveniment comparativ cu placebo)

BC letală plus IM 36% 100 comparativ 1,1% 0,0005 non-letal cu 154

Totalul 20% 389 comparativ 1,9% 0,0008 evenimentelor cu 483 cardiovasculare şi al procedurilor de revascularizare

Totalul 29% 178 comparativ 1,4% 0,0006 evenimentelor cu 247 coronariene

1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor apărute într-o durată mediană de urmărire de 3,3 ani.

BC= boală coronariană; IM= infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 respectiv 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În cadrul analizelor de subgrup în funcţie de vârstă (81% bărbaţi, 19% femei), un efect benefic al atorvastatinei a fost observat la bărbaţi, dar nu a putut fi stabilit şi la femei, posibil datorită frecvenţei mici de evenimente în subgrupul de sex feminin. Mortalitatea globală şi cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 comparativ cu 30 respectiv 17 comparativ cu 12), dar aceastea nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de tratamentul antihipertensiv de bază. Criteriul de evaluare principal (BC letală plus IM non-letal) a fost semnificativ redus de către atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra afecţiunilor cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într- un studiu randomizat, dublu orb, multicentric, controlat cu placebo, Studiul Colaborativ cu Atorvastatină în Diabetul zaharat (CARDS-the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40-75 ani, fără antecedente de boala cardiovasculară şi cu LDL-colesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceride ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, actualmente fumători, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatină 10 mg zilnic (n=1428) sau li s-a administrat placebo (n=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere a riscului relativ şi absolut cu atorvastatină a fost următorul:

Reducerea Numărul de Reducerea riscului Valoarea p riscului evenimente absolut (%)1 relativ (%) (atorvastatină faţă

Eveniment de placebo)

Evenimente 37% 83 comparativ cu 3,2% 0,0010 cardiovasculare 127 majore (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin BC acută, angină instabilă, BAC, ACTP, revascularizare, accident vascular cerebral) IM (IMA letal şi 42% 38 comparativ cu 1,9% 0,0070 non-letal, IM 64 silenţios) Accident vascular 48% 21 comparativ cu 1,3% 0,0163 cerebral (letal şi 39 non-letal) 1 Pe baza diferenţelor în rata brută a evenimentelor care au apărut într-o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

IMA= infarct miocardic acut, BAC=bypass aorto-coronarian; BC= boală coronariană

IM=infarct miocardic; ACTP= angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu există dovada unei diferenţe în efectul tratamentului în funcţie de sexul pacientului, vârstă sau valoarea iniţială a LDL-colesterolului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 de decese în grupul placebo comparativ cu 61 decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), efectul administrării dozei de atorvastatină 80 mg o dată pe zi sau placebo a fost evaluat la 4731 pacienţi care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor (AIT) în ultimele 6 luni şi care nu aveau antecedente de boală coronariană (BC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta între 21 - 92 de ani (63 de ani media de vârstă) şi aveau o valoare iniţială medie a LDL colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-colesterolului a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) în timpul tratamentului cu atorvastatină şi de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) în timpul administrării placebo. Durată mediană de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg a redus riscul criteriului de evaluare principal de accident vascular cerebral letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; 95% IÎ, 0,72 - 1,00; p=0,05 sau 0,84; 95% IÎ, 0,71 - 0,99; p = 0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, doza de atorvastatină 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% comparativ cu 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% comparativ cu 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

- La pacienţii care au intrat în studiu având un accident vascular cerebral hemoragic în antecedente, riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a fost crescut (7/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 4,06; 95% IÎ, 0,84 - 19,57) şi riscul pentru accidentul vascular cerebral ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină comparativ cu 2/48 pentru placebo; RR 1,64; 95% IÎ, 0,27 - 9,82).

- Riscul unui accident vascular cerebral hemoragic a fost crescut la pacienţii care prezentaseră anterior intrării în studiu un infarct cerebral lacunar (20/708 pentru atorvastatină comparativ cu 4/701 pentru placebo; RR 4,99; 95% IÎ, 1,71 - 14,61), dar a scăzut riscul de accident vascular cerebral ischemic la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină comparativ cu 102/701 pentru placebo; RR 0,76; 95% IÎ, 0,57 - 1,02). Este posibil ca riscul net al unui accident vascular cerebral să crească la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente şi care au fost trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta între 6 şi 17 ani

Un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamicii şi siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei a fost realizat la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic şi valoarea iniţială a LDL-colesterolului 4 mmol/l. În total au fost înrolaţi 39 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani. În Cohorta A au fost incluşi 15 copii, cu vârsta între 6 şi 12 ani, în stadiul Tanner 1. În Cohorta B au fost incluşi 24 copii, cu vârsta între 10 şi 17 ani, în stadiul Tanner 2.

În Cohorta A doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi sub formă de comprimate masticabile, iar în

Cohorta B doza iniţială a fost de 10 mg pe zi sub forma de comprimate. Dublarea dozei de atorvastatină a fost permisă dacă un subiect nu a atins valoarea ţintă LDL-colesterol <3,35 mmol/l până în săptămâna a patra şi atorvastatina a fost bine tolerată.

Valorile medii ale LDL-colesterolului, trigliceridelor, VLDL-colesterolului şi apolipoproteinei B au scăzut la toţi pacienţii până în săptămâna a doua. La pacienţii a căror doză a fost dublată, au fost observate scăderi suplimentare încă din săptămâna a doua, la prima determinare după creşterea dozei. Scăderea medie procentuală a valorilor parametrilor profilului lipidic a fost similară în ambele cohorte indiferent dacă pacienţii au rămas în tratament cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În medie, la săptămâna a opta modificarea faţă de valorea iniţială, în procente, a fost pentru LDL-colesterol şi trigliceride de 40%, şi respectiv 30%, pe întreg intervalul expunerilor.

În cadrul unui al doilea studiu în regim deschis, cu un singur braţ, 271 de copii de sex masculin şi feminin în vârstă de 6-15 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost înscrişi şi trataţi cu atorvastatină timp de până la trei ani. Includerea în studiu a presupus hipercolesterolemia familială heterozigotă confirmată şi o valoare a LDL-colesterolului la intrarea în studiu de  4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii în stadiul Tanner 1 de dezvoltare (în general cu vârsta cuprinsă între 6 şi 10 ani). Dozajul de atorvastatină (o dată pe zi) a fost iniţiat la 5 mg (comprimat masticabil) la copiii în vârstă de sub 10 ani. Dozajul pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost iniţiat la 10 mg de atorvastatină (o dată pe zi). Doza a putut fi ajustată pentru toţi copiii pentru a ajunge la o valoare ţintă de < 3,35 mmol/l LDL-colesterol. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii în vârstă de 10 ani şi peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- deviația standard) la intrarea în studiu a LDL-colesterolului a fost 6,12 (1,26) mmol/l, însemnând aproximativ 233 (48) mg/dl. Vezi tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost conforme cu efectul neadministrării niciunui medicament asupra parametrilor de creştere şi dezvoltare (respectiv, înălţimea, greutatea, IMC, stadiul Tanner, evaluarea Investigatorului a maturizării şi dezvoltării generale) la subiecţii copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cărora li se administrează un tratament cu atorvastatină pe durata studiului de 3 ani. Nu s-a observat niciun efect al medicamentului evaluat de Investigator asupra înălţimii, greutăţii, IMC în funcţie de vârstă, sex sau vizită.

TABELUL 3. Efectele hipolipemiante ale atorvastatinei la băieţii şi fetele adolescente cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l) Reper N Colesterol LDL-colesterol HDL-colesterol Trigliceride Apolipoprotein temporal total (deviația (deviația (deviația ă B (deviația

(deviația standard) standard) standard) standard)# standard) Intrarea în 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)** studiu

Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)*** 36/finalul tratamentul ui

LDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mică; HDL-colesterol = colesterol din lipoproteine cu densitate mare; 'Luna 36/finalul tratamentului” a inclus datele din cadrul vizitei finale pentru subiecţii care au încheiat participarea anterior reperului temporar de 36 de luni programat, precum şi datele integrale din cadrul celor 36 de luni pentru subiecţii care au încheiat participarea de 36 de luni; '*”= N din luna 30 pentru acest parametru a fost 207; '**”= N de la intrarea în studiu pentru acest parametru a fost 270; '***” = N din luna 36/finalul tratamentului pentru acest parametru a fost 243; '#”=g/l pentru apolipoproteina B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienţi pediatrici cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, controlat placebo, urmat de o fază deschisă, 187 de băieţi şi fete în postmenarhă, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani,) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă au fost randomizaţi, fie pentru tratament cu atorvastatină (n=140), fie pentru administrare placebo (n=47), timp de 26 de săptămâni, iar apoi la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 de săptămâni. În primele 2 săptămâni doza de atorvastatină (administrată o dată pe zi) a fost de 10 mg, care a fost crescută la 20 mg dacă valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului era >3,36 mmol/l. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, atorvastatina a scăzut în mod semnificativ concentraţia plasmatică a colesterolului total, LDL-colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B. Pe parcursul celor 26 de săptămâni ale fazei dublu-orb, în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină, valoarea medie atinsă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolui a fost 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) faţă de 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo.

Un studiu adiţional efectuat la copii şi adolescenţi, care a comparat atorvastatina faţă de colestipol în tratamentul pacienţilor cu hipercolesterolemie cu vârsta cuprinsă între 10 şi 18 ani, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o scădere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului la săptămâna 26 (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu clinic de tip ‘compassionate use’ efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemia homozigotă) a inclus 46 de pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doze ajustate în funcţie de răspuns (la unii pacienţi s-au administrat 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani: valorile concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului au scăzut cu 36%.

Eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu atorvastatină în timpul copilăriei în reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost determinată.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatină la copii cu vârsta de la 0 până la sub 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei hererozigote şi la copii cu vârsta cuprinsă între 0 şi pană la sub 18 ani în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi pentru prevenţia incidentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii si adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1 până la 2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrarea orală, comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95% până la 99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Disponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la nivelul primului pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul de distribuţie mediu al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de minimum 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Aparte de alte căi metabolice, aceşti produşi derivaţi sunt apoi metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA-reductazei de către metaboliţii orto- şi para- hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA- reductazei la nivel circulator este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată, în principal, prin bilă după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, atorvastatina nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită contribuţiei metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux glicoproteina-P (P-gp) și proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic deschis, cu o durată de 8 săptămâni, pacienţii copii şi adolescenţi (vârsta cuprinsă între 6

şi 17 ani) în stadiu Tanner 1 (N=15) şi în stadiu Tanner 2 (N=24), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi cu valoarea inţială a concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului 4 mmol/L, au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg, administrată sub formă de comprimate masticabile sau respectiv atorvastatină 10 mg sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, o dată pe zi. Greutatea corporală a fost singura covariabilă semnificativă în modelul populaţional farmacocinetic al atorvastatinei. Cleareance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii copii şi adolescenţi a reieşit similar cu cel observat la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. Au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi o-hidroxiatorvastatină.

Sex

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (valori cu aproximativ 20% mai mari pentru Cmax şi cu 10% mai mici pentru ASC) comparativ cu bărbaţii. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică. Nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra lipidelor, la bărbaţi şi femei.

Insuficienţă renală

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţă hepatică

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute marcat (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice generate de alcoolism (clasa B în clasificarea Child-Pugh).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul

OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei i. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Într-o serie de 4 teste in vitro şi o determinare in vivo, atorvastatina nu a manifestat potenţial mutagen şi clastogen. Atorvastatina nu a fost carcinogenă la şobolani dar, la şoareci, doze mari (care au determinat ASC0-24h de 6-11 ori mai mare decât cea atinsă la om la doza maximă recomandată) au determinat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Conform dovezilor din studiile experimentale efectuate la animale, inhibitorii de HMG-CoA pot afecta dezvoltarea embrionilor şi fetuşilor. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii şi nu a avut efect teratogen; cu toate acestea, la doze toxice materne s-a observat toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan a fost întarziată şi supravieţuirea post natală a fost redusă, pe parcursul expunerii femelelor la doze crescute de atorvastatină. A fost dovedit transferul placentar la şobolan.

La şobolan, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare cu cele din lapte. La om, nu se cunoaşte daca atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în lapte.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Carbonat de calciu

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Polisorbat 80

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 8000

Dioxid de titan (E 171)

Talc

Emulsie de simeticonă ce conţine:

Simeticonă

Emulgator stearat (polietilenglicol sorbitan tristearat, polietoxilat stearat, gliceride)

Agent de îngroşare (metilceluloză, gumă xantan)

Acid benzoic (E 210)

Acid sorbic

Acid sulfuric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blisterele sunt compuse dintr-un film de poliamidă/folie aluminiu/clorură de polivinil, cu o bază din folie aluminiu/ folie de polivinil.

Flaconul este fabricat din PEÎD, conţine desicant şi este prevăzut cu capac cu închidere securizată pentru copii.

Cutie cu blistere conţinând 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 şi 100 de comprimate filmate.

Ambalaje de uz spitalicesc conţinând 200 (10X20) sau 500 de comprimate filmate.

Flacon din PEÎD conţinând 90 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

8157/2015/01-16 8158/2015/01-16 8159/2015/01-16 8160/2015/01-16

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoire- Septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2021