ATORIS 30mg comprimate filmate KRKA - prospect medicament

C10AA05 atorvastatină

Medicamentul ATORIS 30mg conține substanța atorvastatină , cod ATC C10AA05 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

Date generale despre ATORIS 30mg KRKA

Substanța: atorvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-03-2022

Codul comercial: W57506007

Concentrație: 30mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 30

Prezentare produs: cutie cu blist opa-al-pvc/al x30 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 10776/2018/07

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atorvastatină

Concentrațiile disponibile pentru atorvastatină

10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atorvastatină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATORIS 30mg comprimate filmate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atoris 30 mg comprimate filmate

Atoris 60 mg comprimate filmate

Atoris 80 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atoris 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 30 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 60 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 60 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Excipient cu efect cunoscut:

comprimate 30 mg comprimate 60 mg comprimate 80 mg Lactoză 167 mg 334 mg 467 mg (mg/comprimat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de 30 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, cu margini teşite, cu diametrul de 9 mm, de culoare albă până la aproape albă. Comprimate filmate de 60 mg: comprimate filmate ovale, biconvexe, cu dimensiunile 16 mm x 8,5 mm, de culoare albă până la aproape albă. Comprimate filmate de 80 mg: comprimate filmate în formă de capsulă, biconvexe, cu dimensiunile 18 mm x 9 mm, de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total (total-C), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea Fredrickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri nonfarmacologice nu este adecvat.

De asemenea, Atoris este indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare

Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipocolesterolemiant standard înainte de a începe tratamentul cu Atoris şi trebuie să continue acest regim alimentar în timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele trebuie individualizate în funcţie de valorile iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivul terapiei precum şi de răspunsul fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea Atoris 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim se obţine, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Răspunsul se menţine pe perioada tratamentului cronic.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu Atoris 10 mg administrat o dată pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la interval de 4 săptămâni, până la doza de 40 mg atorvastatină pe zi. Ulterior, fie se poate creşte doza până la maxim 80 mg pe zi fie se poate asocia la tratamentul cu atorvastatină 40 mg o dată pe zi o răşină fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doza de atorvastatină recomandată la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie utilizată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza utilizată a fost de 10 mg pe zi. Pentru obţinerea unor concentraţii de LDL-colesterol în conformitate cu recomandările actuale, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

Atoris trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2). Atoris este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică activă (vezi pct. 4.3).

Utilizare la vârstnici

Eficacitatea şi siguranţa la pacienţii cu vârsta mai mare de 70 de ani, care utilizează dozele recomandate, sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul hiperlipidemiilor specifice acestor grupe de vârstă, iar pacienţii trebuie reevaluaţi regulat.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în vârstă de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, în funcție de răspuns și de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 săptămâni sau mai mult trebuie făcute ajustări ale dozei. Creșerea dozei la 80 mg zilnic este susținută de rezulate ale studiilor clinice la adulți și de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate cu privire la siguranță și eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Pentru această categorie de pacienţi pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii ale medicamentului.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Atoris se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează în priză unică şi poate fi luată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Atoris este contraindicat la pacienţi:  cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale.  în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).  la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte hepatice

Înainte de începerea tratamentului şi ulterior periodic pe durata tratamentului, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive ale unei afecţiuni hepatice, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie monitorizaţi până la revenirea la valorile normale. În cazul creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 faţă de limita superioară a valorilor normale, se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi importante de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenirea accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea semnificativă a valorilor colesterolului (SPARCL)

Într-un studiu retrospectiv, referitor la accidente vasculare cerebrale la pacienţii fără boală coronariană, care au prezentat recent un accident vascular cerebral sau un accident vascular ischemic tranzitoriu, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii trataţi cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. Creşterea riscului a fost mai mare la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral la includerea în studiu. La pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau cu infarct lacunar cerebral, raportul risc/beneficiu în cazul tratamentului cu atorvastatină 80 mg nu este stabilit iar înainte de iniţierea tratamentului, trebuie luat în considerare riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, poate afecta rar musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei (CK) (>10 ori limita superioară a normalului), mioglobinemie şi mioglobinurie, care pot duce la insuficienţă renală.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală persistentă și concentrații plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi pentru rabdomioliză. Concentraţia plasmatică de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii: - Insuficienţă renală - Hipotiroidie - Antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare - Antecedente de miopatie indusă de o statină sau de un fibrat - Antecedente de boală hepatică şi/sau în cazul în care se consumă cantităţi importante de alcool - La persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi pentru rabdomioliză - Atunci când concentraţiile plasmatice ale creatinkinazei pot creşte, din cauza interacţiunilor (vezi pct. 4.5) şi în cadrul grupelor speciale de pacienţi, incluzând grupele subpopulaţionale genetice (vezi pct. 5.2).

În aceste situaţii, trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor. Tratamentul nu trebuie iniţiat în cazul concentraţiei semnificativ crescute ale CK (>5 ori LSN = limita superioară a normalului) faţă de valorile normale.

Determinarea creatinkinazei

Concentraţia plasmatică a creatinkinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor este dificilă.

În cazul în care concentraţia plasmatică de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale (>5 ori LSN), determinarea trebuie repetată după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului - Pacienţii trebuie rugaţi să semnaleze imediat durerile musculare, crampele sau senzaţia de

slăbiciune musculară, mai ales dacă aceste simptome sunt însoţite de afectarea stării generale sau febră;

- Dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (>5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;

- Dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt crescute, dar ≤ 5 x LSN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului;

- Dacă simptomele dispar şi valorile CK revin la normal, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea tratamentului cu o altă statină, cu utilizarea dozelor minime şi monitorizarea atentă a pacientului;

- Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei plasmatice a CK (>10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratament concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte valoarea concentraţiei plasmatice de atorvastatină, cum sunt inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport (cum sunt ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir etc). De asemenea, riscul de miopatie poate fi crescut în cazul utilizării concomitente cu gemfibrozil şi alte derivate de acid fibric, medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, în locul acestor medicamente se recomandă tratamente alternative (fără interacţiuni).

În cazul în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina, trebuie evaluat cu atenţie raportul risc/beneficiu. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă o doză iniţială mică de atorvastatină. Adiţional, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atoris nu trebuie administrat concomitent cu forme farmaceutice cu administrare sistemică de acid fusidic sau mai devreme de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care administrarea sistemică a acidului fusidic nu este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care s-au administrat concomitent acid fusidic și statine, au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele forme letale) (vezi pct 4.5). Pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului în cazul apariției oricărui simptom de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reintrodus la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanțe excepționale, în cazul în care administrarea prelungită a acidul fusidic pe cale sistemică este considerată necesară, de exemplu, pentru tratamentul infecțiilor severe, poate fi luată în considerare administrarea concomitentă de Atoris și acid fusidic, în funcție de particularitățile clinice și numai sub supraveghere medicală atentă.

Pneumonie interstiţială

În timpul utilizării unor statine, în special în caz de utilizare cronică, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorare a stării generale (fatigabilitate, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspicionează apariţia unei pneumonii interstiţiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Utilizare la copii şi adolescenţi

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și dezvoltării sexuale într-un studiu clinic de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat

Unele dovezi clinice sugerează că statinele posedă un efect de clasă de creştere a glicemiei şi la unii pacienţi, cu risc crescut de dezvoltare a diabetului zaharat în viitor, pot determina un nivel al hiperglicemiei care să necesite tratament ca şi în cazul diabetului zaharat confirmat. Cu toate acestea, acest risc este contrabalansat de reducerea riscului de afecţiuni vasculare prin utilizarea de statine şi, în consecinţă, nu trebuie să constituie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienţii cu factori de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30kg/m2, hipertrigliceridemie, hipertensiune arterială), trebuie să fie monitorizaţi atât clinic cât şi biochimic, conform ghidurilor de la nivel naţional.

Excipienţi
Lactoză

Atoris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente cu potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitorii CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). În cazul utilizării concomitente a eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.

Inductorii CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Inhibitorii de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, letermovir) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivatele de acid fibric

Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în monoterapie. Totuşi, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a administrat această asociere.

Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4).

Colchicină

Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, la administrarea concomitentă a acestora au fost raportate cazuri de miopatie, prin urmare, este necesară precauție în cazul administrării concomitentă de atorvastatină și colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente

Digoxină

În cazul administrării dozelor repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii la care se administrează anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii la care se administrează anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei

Atorvastatină

Medicament administrat Doză (mg) Modificare Recomandare clinică # concomitent şi doze ASC&

Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o dată pe 8,3 Administrarea concomitentă cu zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată zi pentru 7 zile medicamente care conțin pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg x 2 pe zi 40 mg în ziua 1, 9,4 Dacă administrarea concomitentă

Ritonavir 200 mg x 2 pe zi, 10 mg în ziua 20 de atorvastatină este necesară, nu 8 zile (ziua 14 până la 21) se va depăşi doza de 10 mg

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg o dată pe 7,9 atorvastatină pe zi. Se recomandă zile zi monitorizarea clinică a

Ciclosporină 5,2 mg/kg 10 mg o dată pe 8,7 pacienţilor. greutate corporală pe zi, doză zi timp de 28 stabilă zile

Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/ 20 mg o dată pe 5,9 Dacă administrarea concomitentă

Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile de atorvastatină este necesară, se 14 zile recomandă doze de întreţinere

Claritromcină 500 mg x 2 pe 80 mg o dată pe 4,5 mai mici de atorvastatină. La zi, 9 zile zi timp de 8 zile doze de atorvastatină de peste 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor.

Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/ 40 mg o dată pe 3,9 Dacă administrarea concomitentă

Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din zi timp de 4 zile de atorvastatină este necesară, se ziua 5-7, creştere a dozei la recomandă doze de întreţinere 400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a), mai mici de atorvastatină. La zile 4-18, la 30 minute după doze de atorvastatină de peste 40 administrarea atorvastatinei mg, se recomandă monitorizarea Darunavir 300 mg x 2 pe zi/ 10 mg o dată pe 3,4 clinică a pacienţilor. Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile 9 zile Itraconazol 200 mg pe zi, 40 mg doză 3,3 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg x 2 pe 10 mg o dată pe 2,5 zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile 14 zile

Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe 10 mg o dată pe 2,3 zi, 14 zile zi timp de 4 zile

Elbasvir 50 mg pe zi/ 10 mg, doză 1,95 Doza de atorvastatină nu

Grazoprevir 200 mg pe zi, unică trebuie să depășească o doză 13 zile zilnică de 20 mg în timpul

administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg pe zi, 20 mg, doză 3,29 Doza de atorvastatină nu 10 zile unică trebuie să depășească o doză

zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir.

Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi, 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări clinice 14 zile zi timp de 28 specifice.

zile Suc de grepfrut 240 ml pe zi* 40 mg, doză 1,37 În timpul tratamentului cu

unică atorvastatină, nu se recomandă ingestia concomitentă a unor cantităţi mari de suc de grepfrut.

Diltiazem 240 mg pe zi, 40 mg, doză 1,51 După iniţierea tratamentului sau 28 zile unică la ajustarea dozelor de

diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor.

Eritromicină 500 mg x 4 pe zi, 10 mg, doză 1,33 Doză maximă mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a

pacienţilor.

Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză 1,18 Fără recomandări clinice unică specifice.

Cimetidină 300 mg x 4 pe zi, 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări clinice 2 săptămâni zi timp de 2 specifice.

săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74** Fără recomandări speciale. zi, 24 săptămâni zi timp de 8

săptămâni Suspensie antiacidă cu 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări clinice hidroxid de magneziu şi zi timp de 15 specifice. aluminiu, 30 ml x 4 pe zi, zile 17 zile Efavirenz 600 mg pe zi, 10 mg timp de 3 0,59 Fără recomandări clinice 14 zile zile specifice.

Rifampicină 600 mg pe zi, 7 40 mg doză 1,12 Dacă administrarea zile, în administrare unică concomitentă de atorvastatină şi concomitentă rifampicină este necesară, se Rifampicină 600 mg pe zi, 5 40 mg doză 0,20 recomandă monitorizarea zile (doze separate) unică clinică a pacienţilor.

Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi, 40 mg doză 1,35 Doză iniţială mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a

pacienţilor.

Fenofibrat 160 mg pe zi, 40 mg doză 1,03 Doză iniţială mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a

pacienţilor.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză 2,3 Se recomandă o doză mai mică zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare

clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe).

# Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 pentru semnificaţie clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi) inhibitorilor HMG-CoA reductazei. ** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent

Doze Medicament/doză (mg) Modificări Recomandări clinice

ale ASC& 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxină zi timp de 10 zile timp de 20 zile trebuie monitorizaţi adecvat.

40 mg o dată pe Contraceptive orale o dată pe zi, 1,28 Fără recomandări specifice. zi timp de 22 zile timp de 2 luni 1,19

- noretindronă 1 mg - etinilestradiol 35 μg 80 mg o dată pe * Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice. zi timp de 15 zile 10 mg o dată pe Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandări specifice. zi zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice. zi timp de 4 zile ori pe zi, timp de 14 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice. zi timp de 4 zile ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe). * Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atoris este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste cauze, Atoris nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atoris trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte absența sarcinii (vezi pct. 4.3.) Alăptarea

Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Atoris nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atoris prezintă o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În baza de date a studiilor clinice cu atorvastatină, placebo-controlate, din 16066 pacienţi (8755 în grupul de tratament cu atorvastatină şi 7311 în grupul la care s-a administrat placebo) monitorizaţi o perioadă medie de 53 săptămâni, 5,2% din pacienţii din grupul tratat cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor obţinute în studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă au fost observate următoarele reacţii adverse la atorvastatină, menţionate în lista de mai jos.

Frecvențele estimate ale reacțiilor adverse sunt clasificate în conformitate cu următoarea convenție: frecvente (≥1/100, <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: nazofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere a greutăţii corporale, anorexie.

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeli, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: tinitus

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: durere faringo-laringiană, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: vărsături, durere abdominală superioară şi inferioară, eructaţii, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, artralgie, durere la nivelul extremităţilor, spasme musculare, edeme articulare, dorsalgie.

Mai puţin frecvente: durere cervicală, fatigabilitate musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.

Foarte rare: sindrom asemănător lupusului eritematos sistemic.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrotică mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere toracică, edeme periferice, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: modificări ale testelor hepatice, creştere a concentraţiilor plasmatice ale creatinkinazei.

Mai puţin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost observate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori valoarea normală) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% din pacienţii trataţi cu Atoris. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, la 2,5% din pacienţii trataţi cu atorvastatină, s-a produs creşterea de mai mult de 3 ori peste limita superioară a valorilor normale ale creatin-fosfokinazei (CPK), similar cu alţi inhibitori de HMG-CoA-reductază. La 0,4% din pacienţii trataţi cu Atoris creşterea a fost de mai mult de 10 ori peste limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au prezentat un profil al reacțiilor adverse, în generalsimilar cu cel al pacienților tratați cu placebo, cele mai frecvente reacții adverse observate în ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infecțiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu clinic de 3 ani bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la pacienții adulți.

Baza de date privind siguranța clinică include date privind siguranța pentru 520 de copii tratați cu atorvastatină, dintre care 7 pacienți cu vârsta <6 ani, 121 pacienți în intervalul de vârstă de la 6 ani până la 9 ani și 392 pacienți în intervalul de vârstă de 10 ani până la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii este similară cu cea a adulților.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu unele statine: - Disfuncţie sexuală - Depresie - Cazuri exceptionale de boalăpulmonară interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct. 4.4).

- Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific pentru supradozajul cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere al funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiei plasmatice a CPK. Din cauza legării în proporţie mare de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupă farmacoterapeutică: hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, codul ATC:

C10AA05.

Mecanism de acțiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv, al HMG-CoA-reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt incorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii-LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia şi concentraţia lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-

CoA-reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere continuă a activităţii receptorilor LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Într-un studiu privind relaţia doză-răspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade concentraţiile plasmatice ale colesterolului total (30-46%), LDL colesterolului (41-61%), apolipoproteinei B (34- 50%) şi trigliceridelor (14-33%) şi, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea concentraţiilor plasmatice ale HDL colesterolului şi apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemii, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino- dependent.

S-a dovedit faptul că scăderea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Eficacitate și siguranță clinică

Hipercolesterolemie familială homozigotă

Într-un studiu multicentric deschis de tip “compassionate-use” efectuat pe o perioadă de 8 săptămâni, cu o fază de extensie opţională de lungime variabilă, au fost înscrişi 335 pacienți, dintre care 89 au fost diagnosticaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. La aceşti 89 pacienți, reducerea procentuală mediană a concentraţiei plasmatice a LDL colesterolului a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering - Reducerea aterosclerozei cu terapie hipolipemiantă agresivă), efectul hipolipemiant intens al atorvastatinei 80 mg şi cel standard al pravastatinei 40 mg în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ecografie intravasculară (ECIV), în cursul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană acută. În acest studiu randomizat, dublu-orb, multicentric şi controlat, ECIV a fost realizată la momentul iniţial şi la 18 luni de tratament, la 502 pacienţi. În grupul de tratament cu atorvastatină (n=253) nu a existat nicio evoluţie a aterosclerozei.

Modificarea procentuală mediană faţă de momentul iniţial a volumului total al ateromului (criteriul principal de evaluare al studiului), a fost de -0,4% (p=0,98) în grupul de tratament cu atorvastatină şi +2,7% (p=0,001) în grupul de tratament cu pravastatină (n=249). Comparativ cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p=0,02). Efectul tratamentului hipolipemiant intensiv asupra criteriilor finale de evaluare cardiovasculare (de exemplu, necesitate a revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul de tratament cu atorvastatină, concentraţia plasmatică a LDL-colesterolulului a fost redusă la o valoare medie de 2,04 mmol/l + 0,8 (78,9 mg/dl + 30) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial de 3,98 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28), iar în cazul grupului de tratament cu pravastatină concentraţia plasmatică a LDL-C a fost redusă la o medie de 2,85 mmol/l + 0,7 (110 mg/dl + 26) comparativ cu valoarea de la momentul iniţial de 3,89 mmol/l + 0,7 (150 mg/dl + 28) (p=<0,0001). De asemenea, atorvastatina a redus semnificativ concentraţia plasmatică medie a colesterolului total cu 34,1% (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), concentraţia plasmatică medie a trigliceridelor cu 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) şi concentraţia plasmatică medie a apolipoproteinei B cu 39,1% (pravastatina: -22%, p<0,0001). Atorvastatina a dus la creşterea medie a concentraţiei plasmatice a HDL-coleterolului cu 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). În cazul grupului de tratament cu atorvastatină a fost înregistrată o reducere medie de 36,4% a concentraţiei plasmatice a proteinei C reactive, comparativ cu 5,2% în cazul grupului de tratament cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute utilizându-se doza de 80 mg. Prin urmare, nu pot fi extrapolate pentru doze mai mici.

Profilurile de siguranţă şi tolerabilitate în cele două grupuri de tratament au fost comparabile.

În acest studiu nu a fost investigat efectul scăderii semnificative a concentraţilor plasmatice ale lipidelor al atorvastatinei asupra mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor modificări în ceea ce priveşte prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare este necunoscută.

Sindromul coronarian acut

În studiul MIRACL, atorvastatina în doză de 80 mg a fost administrată la 3086 pacienţi (numărul de pacienţi trataţi cu atorvastatină n=1538; numărul de pacienţi la care s-a administrat placebo n=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic fără undă Q sau angină pectorală instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în faza acută, după internare în spital şi a durat o perioadă de 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de atingere al criteriului principal de evaluare combinat, definit ca deces din orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu evidenţă de ischemie miocardică ce a necesitat spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p=0,048). Aceasta s-a datorat unei reduceri cu 26% a re-spitalizărilor pentru angină pectorală cu evidenţa ischemiei cardiace (p=0,018). Celelalte criterii de evaluare secundare nu au atins o semnificaţie statistică proprie (per total: placebo: 22,2%, atorvastatină: 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu cel descris la pct. 4.8.

Prevenţie a bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei asupra bolii coronariene letale şi non-letale a fost evaluat în studiul ASCOT-

LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), randomizat, dublu-orb, placebo-controlat. Pacienţii au fost hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 ani, fără infarct de miocard în antecedente sau tratament anterior pentru angină pectorală, cu concentraţii plasmatice ale colesterolului total ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii aveau cel puţin 3 factori de risc cardiovascular pre-existenţi: sex masculin, vârstă ≥55 ani, fumători, cu diabet zaharat, antecedente de BCI la rude de gradul întâi, raport colesterol total/HDL colesterol >6, boală vasculară periferică, hipertrofie ventriculară stângă, eveniment cerebrovascular anterior, modificări anormale ECG specifice, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii incluşi aveau un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular.

Pacienţii au fost trataţi cu terapie antihipertensivă (fie amlodipină, fie atenolol), la care s-a adăugat fie atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5168), fie placebo (n = 5137).

Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoarea p

relativă a evenimente absolută1 riscului (atorvastatină a riscului comparativ cu placebo) (%) (%) BCI letală plus IM non-letal 36% 100 comparativ 1,,0005 cu 154

Total evenimente 20% 389 comparativ 1,9 0,0008 cardiovasculare şi proceduri cu 483 de revascularizare

Total evenimente coronare 29% 178 comparativ 1,4 0,0006

cu 247 1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie ale evenimentelor pe parcursul unei urmăriri mediane de 3,3 ani. BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 comparativ cu 212 evenimente, p=0,17 şi 74 comparativ cu 82 evenimente, p=0,51). În analizele de subgrup în funcţie de sex (81% bărbaţi, 19% femei), s-a observat un efect benefic al atorvastatinei la bărbaţi, dar acesta nu a fost stabilit la femei, posibil din cauza unei frecvenţe mici a evenimentelor în subgrupul de femei. Mortalitatea globală şi cardiovasculară a fost mai mare la paciente (38 comparativ cu 30 şi 17 comparativ cu 12), dar aceste valori nu au fost semnificative statistic. A existat o interacţiune semnificativă a tratamentului în funcţie de terapia antihipertensivă de la momentul iniţial. Criteriul final principal de evaluare (BCI letală plus IM non letal) a fost redus semnificativ de atorvastatină la pacienţii trataţi cu amlodipină (RR 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), dar nu şi la cei trataţi cu atenolol (RR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale şi non-letale a fost, de asemenea, evaluat într- un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, studiul CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 de ani, fără antecedente de boală cardiovasculară şi cu concentraţiile plasmatice ale LDL-colesterolului ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi trigliceridelor ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii prezentau cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător în prezent, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie. Pacienţii au fost trataţi fie cu atorvastatină 10 mg pe zi (nr=1428), fie li s-a administrat placebo (nr=1410) pentru o durată mediană de urmărire de 3,9 ani.

Efectul de reducere al riscului absolut şi relativ al atorvastatinei a fost următorul:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoarea p

relativă a evenimente absolută1 a riscului (atorvastatină riscului comparativ cu placebo) (%) (%) Evenimente cardiovasculare 37% 83 3,2 0,001 majore (IMA letal şi non comparativ letal, IM silenţios, deces prin cu 127

BCI acută, angină instabilă,

CABG, PTCA, revascularizaţie, accident vascular cerebral)

IM (IMA letal şi non letal, 42% 38 1,9 0,007

IM silenţios) comparativ

cu 64 Accidente vasculare 48% 2,3 0,0163 cerebrale (letale şi non letale) comparativ

cu 39 1 Pe baza diferenţei frecvenţelor de apariţie a evenimentelor pe parcursul unei monitorizări mediane de 3,9 ani. IMA = infarct miocardic acut; CABG = operaţie de by-pass aorto- coronarian; BCI = boală coronariană ischemică; IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană percutanată.

Nu au existat dovezi ale vreunei diferenţe în ceea ce priveşte efectul tratamentului în funcţie de sexul, vârsta sau concentraţia plasmatică de LDL-colesterol de la momentul iniţial ale pacientului. A fost observată o tendinţă favorabilă în ceea ce priveşte rata de mortalitate (82 de decese în grupul la care s- a administrat placebo comparativ cu 61 de decese în grupul de tratament cu atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Colesterol Levels - prevenţia accidentelor vasculare cerebrale prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului), a fost evaluat efectul atorvastatinei în doză de 80 mg pe zi sau efectul placebo asupra accidentelor vasculare cerebrale la 4731 pacienţi cu AVC (accident vascular cerebral) sau AIT (accident ischemic tranzitoriu) în ultimele 6 luni, fără antecedente de BCI (boală coronariană ischemică). Pacienţii au fost 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (în medie 63 ani) şi cu valori iniţiale medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în timpul tratamentului cu atorvastatină, a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) iar în timpul administrării de placebo a fost de 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus riscul criteriului principal final de evaluare al

AVC letal sau non-letal cu 15% (RR 0,85; IÎ 95%, 0,72-1,00; p=0,05 sau 0,84; IÎ 95%, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea la factorii bazali) comparativ cu placebo. Mortalitatea generală a fost de 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină, comparativ cu 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-un studiu retrospectiv, atorvastatina administrată în doză de 80 mg a redus incidenţa accidentului vascular cerebral ischemic (218/2365, 9,2% faţă de 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi a crescut incidenţa accidentului vascular cerebral hemoragic (55/2365, 2,3% faţă de 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo. - Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiul cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente (7/45 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,06; IÎ 95%, 0,84-19,57) iar riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost similar (3/45 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ 2/48 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 1,64; IÎ 95%, 0,27-9,82).

- Riscul accidentului vascular cerebral hemoragic a crescut la pacienţii care au fost incluşi în studiu cu infarct cerebral lacunar în antecedente (20/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 4/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 4,99; IÎ 95%, 1,71-14,61), însă riscul accidentului vascular cerebral ischemic a fost, de asemenea, scăzut la aceşti pacienţi (79/708 în grupul de tratament cu atorvastatină comparativ cu 102/701 în grupul la care s-a administrat placebo; RR 0,76; IÎ 95%, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul total de accident cerebral vascular să fie mai mare la pacienţii cu infarct cerebral lacunar în antecedente, trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea de toate cauzele a fost de 15,6% (7/45) pentru atorvastatină comparativ cu 10,4% (5/48) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente. Mortalitatea de toate cauzele a fost de 10,9% (77/708) pentru atorvastatină comparativ cu 9,1% (64/701) pentru placebo la subgrupul de pacienţi cu infarct cerebral lacunar în antecedente.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani 39 de copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată prin teste genetice şi cu valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C ≥4 mmol/l, au fost incluşi într-un studiu deschis de 8 săptămâni, pentru evaluarea farmacocineticii, farmacodinamicii, siguranţei şi tolerabilităţii atorvastatinei. Grupul A a inclus 15 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani şi stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani şi stadiu Tanner ≥2.

Doza iniţială de atorvastatină a fost de 5 mg pe zi, sub forma unui comprimat masticabil, în grupul A, şi de 10 mg pe zi, sub formă de comprimat în grupul B. Doza de atorvastatină a putut fi dublată dacă valoarea ţintă a concentraţiei plasmatice a LDL-C de <3,35 mmol/l nu a fost atinsă în săptămâna 4 de tratament şi dacă tolerabilitatea atorvastatinei a fost bună.

Valorile medii ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C, CT, VLDL-C şi Apo B au scăzut până în săptămâna 2 de tratament, la toţi pacienţii. La pacienţii la care doza iniţială a fost dublată, la prima evaluare au fost observate scăderi suplimentare ale parametrilor, chiar din săptămâna 2 de tratament, după creşterea dozei. Scăderea mediană procentuală a parametrilor lipidici a fost similară la cele două grupuri, indiferent dacă pacienţii au fost trataţi cu doza iniţială sau li s-a dublat doza. În săptămâna 8 de tratament, în medie, modificările procentuale faţă de valorile bazale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT au fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30%, în limita concentraţiilor plasmatice ale medicamentului.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braț, au fost incluși și tratați cu atorvastatin, timp de până

la trei ani, 271 de copii de sex masculin și feminin cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la 15 ani. Includerea în studiu a necesitat confirmarea diagnostică a hipercolesterolemiei familiale heterozigote și un nivel inițial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii în stadiul de dezvoltare Tanner 1 (în general, de la vârsta de 6 ani până la 10 ani). Doza inițială de atorvastatină a fost de 5 mg, administrată o dată pe zi (sub formă de comprimat masticabil) la copiii cu vârsta sub 10 ani. Copii cu vârsta de 10 ani și peste au fost tratați cu 10 mg atorvastatină, o dată pe zi. La toți copiii s-a putut crește doza, pentru atingerea țintei de <3,35 mmol/l LDL-C. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta de 10 ani și peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- SD) a valorilor inițiale ale LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, care a fost de aproximativ 233 (48) mg/dl. Consultați tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost în concordanță cu absența efectului medicamentului asupra oricăror parametri ai creșterii și dezvoltării (adică înălțime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea investigatorului privind maturizarea și dezvoltarea generală) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă tratați cu atorvastatină în decursul celor 3 ani de studiu. Nu a existat nici un efect evaluat de către investigatori, asupra înălțimii, greutății, IMC, în funcție vârstă sau sex.

TABEL 3. Efectele de reducere a lipidelor de către atorvastatină la adolescenți băieți și fete cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l) Timp N TC (S.D.) LDL-C HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# (S.D.) Valori 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)** inițiale

Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)*** 36/ET

TC= colesterol total; LDL-C = colesterol de joasă densitate; HDL-C = colesterol de înaltă densitate; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteină B; “ /ET”a inclus datele vizitei finale la pacienții care au întrerupt studiul înainte de termenul limită programat, de 36 luni, precum și pentru pacienții care au încheiat cele 36 săptămâni de participare la studiu; “*”= Valoarea lunii 30 N pentru acest parametru a fost de 207; “**”= Valoarea inițială N pentru acest parametru a fost de 270; “***” = Valoarea N 36/ET pentru acest parametru a fost de 243; “#”=g/l pentru Apo B.

Hipercolesterolemie familială heterozigotă la pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani

Într-un studiu dublu-orb, placebo controlat, urmat de o fază deschisă, 187 copii şi adolescenţi de sex masculin şi de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani (vârstă medie de 14,1 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, au fost randomizaţi pentru atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47), pentru o perioadă de 26 săptămâni, după care la toţi pacienţii s-a administrat atorvastatină timp de 26 săptămâni. Dozele zilnice de atorvastatină au fost de 10 mg în primele 4 săptămâni şi au fost crescute la 20 mg, în cazul în care valoarea concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului a fost de >3,36 mmol/l. Atorvastatina a scăzut semnificativ valorile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total, LDL- colesterolului, trigliceridelor şi apolipoproteinei B în cea de-a 26-a săptămână a fazei dublu-orb. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a LDL-colesterolului obţinute au fost de 3,38 mmol/l (limite: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul de tratament cu atorvastatină, comparativ cu 5,91 mmol/l (limite: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul la care s-a administrat placebo, în săptămâna a 26-a a fazei dublu-orb a studiului.

Un studiu adiţional, care a comparat tratamentul cu atorvastatină cu cel cu colestipol la copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 până la 18 ani, cu hipercolesterolemie, a demonstrat că atorvastatina (N=25) a determinat o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a LDL-C până în săptămâna 26 de tratament (p<0,05), comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu de tip “compassionate-use” efectuat la pacienţi cu hipercolesterolemie severă (incluzând hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 copii trataţi cu atorvastatină, dozele fiind stabilite în funcţie de răspunsul clinic (la unii pacienţi s-a administrat o doză de atorvastatină 80 mg pe zi). Durata studiului a fost de 3 ani: concentraţia plasmatică a LDL-colesterolului a scăzut cu 36%.

Nu a fost stabilită eficacitatea de lungă durată a atorvastatinei, în tratamentul în perioada copilăriei, pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii în perioada adultă.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu atorvastatină efectuate la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 și 6 ani cu hipercolesterolemie heterozigotă şi copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani cu hipercolesterolemie homozigotă familială, hipercolesterolemie combinată (mixtă), hipercolesterolemie primară şi pentru prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii asupra utilizării la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) se ating în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95% - 99%, comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în proporţie de aproximativ 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 în derivaţi orto- şi para-hidroxilaţi şi diferiţi metaboliţi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie din circulaţie pentru HMG-CoA reductază este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată în principal prin bilă, după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică.

Cu toate acestea, medicamentul nu pare a fi supus unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, din cauza metaboliţilor activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii vârstnici sănătoşi comparativ cu adulţii tinerii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu deschis, cu durata de 8 săptămâni, 39 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, în stadiul Tanner 1 (N=15) şi Tanner 2 (N=24) şi valori bazale ale concentraţiei plasmatice a LDL-C 4 mmol/l, au fost trataţi cu atorvastatină 5 sau 10 mg sub formă de comprimate masticabile, respectiv atorvastatină 10 sau 20 mg sub formă de comprimate filmate, administrate o dată pe zi. În modelul elaborat, greutatea corporală a fost unica variabilă semnificativă la grupa de pacienţi tratată cu atorvastatină. Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la copii şi adolescenţi a fost similar cu cel al adulţilor, la o comparaţie proiectată alometrică a greutăţii corporale. La concentraţiile obţinute pentru atorvastatină şi o- hidroxiatorvastatină au fost observate scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-C şi CT.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei, comparativ cu bărbaţi (femei: Cmax este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu 10% mai mică). Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge.

Insuficienţă renală

Bolile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Insuficienţă hepatică

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi sunt crescute semnificativ (Cmax de aproximativ 16 ori, ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică cronică (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a tuturor inhibitorilor HMG-CoA reductazei, inclusiv a atorvastatinei, presupune implicarea transportorului OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 apare riscul creşterii concentraţiei plasmatice a atorvastatinei, care poate duce la creşterea riscului de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genetic al OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei (ASC), comparativ cu persoanele fără această variantă genotipică (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi este posibilă şi reducerea de cauză genetică a captării hepatice. Nu se cunosc consecinţele acestui fapt asupra eficacităţii.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Atorvastatina s-a dovedit a nu prezenta potenţial mutagen şi clastogen în urma efectuării a 4 teste in vitro şi o evaluare in vivo. Atorvastatina nu a prezentat efecte carcinogene la şobolani, însă la administrarea unor doze mari la şoareci (obținându-se de 6-11 ori valoarea ASC0-24 ore la om, după administrarea dozei maxime recomandate) s-au observat adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Din studiile experimentale la animale se ştie că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta dezvoltarea embrionară şi fetală. La şobolani, iepuri şi câini, atorvastatina nu a prezentat efecte asupra fertilităţii şi nu s-a dovedit teratogenă, cu toate acestea, la doze maternale toxice s-a observat apariţia toxicităţii fetale la şobolani şi iepuri. Dezvoltarea descendenţilor de şobolan a fost întârziată, iar supravieţuirea postnatală a fost redusă în cazul administrării la mame a unor doze mari de atorvastatină. La şobolani s-a demonstrat transferul placentar. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină sunt similare celor din lapte. Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele uman.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Hidroxid de sodiu

Hidroxipropilceluloză(E463)

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină(E460)

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă tip A

Polisorbat 80

Stearat de magneziu(E470b)

Film

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc(E553b)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d. d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

10776/2018/01-14 10777/2018/01-14 10778/2018/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022