ATORIS 10mg 40mg comprimate filmate KRKA - prospect medicament

C10AA05 atorvastatină

Medicamentul ATORIS 10mg 40mg conține substanța atorvastatină , cod ATC C10AA05 - Sistemul cardiovascular | Hipocolesterolemiante și hipotrigliceridemiante | Inhibitori ai HMG CoA reductazei .

ATORIS 10mg 40mg comprimate filmate KRKA, atorvastatină

Date generale despre ATORIS 10mg 40mg KRKA

Substanța: atorvastatină

Data ultimei liste de medicamente: 01-07-2013

Codul comercial: W54698008

Concentrație: 40mg

Forma farmaceutică: comprimate filmate

Cantitate: 50

Prezentare produs: cutie cu blist din opa-al-pvc/al x50 compr film

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-6L - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care nu se reține în farmacie (se poate reînnoi); prescripția medicală poate fi folosită timp de 6 luni din momentul eliberării.

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

APP deținător: KRKA, D.D., NOVO MESTO - SLOVENIA

Număr APP: 7768/2015/08

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atorvastatină

Concentrațiile disponibile pentru atorvastatină

10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 5mg, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atorvastatină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATORIS 10mg 40mg comprimate filmate KRKA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atoris 10 mg comprimate filmate

Atoris 20 mg comprimate filmate

Atoris 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atoris 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Excipient:

comprimate comprimate comprimate 10 mg 20 mg 40 mg Lactoză 56,9 mg 113,8 mg 227,6 mg monohidrat (mg/comprimat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate de 10 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare albă, cu margini teşite, cu diametrul de 6 mm.

Comprimate filmate de 20 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare albă, cu margini teşite, cu diametrul de 8 mm.

Comprimate filmate de 40 mg: comprimate filmate rotunde, uşor convexe, de culoare albă, cu margini teşite, cu diametrul de 10 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemia

Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei-B şi trigliceridelor, la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non- farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atoris este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL-colesterolului, la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea Atoris, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a colesterolului, regim alimentar ce trebuie continuat în timpul tratamentului cu Atoris.

Dozele se stabilesc individual, corespunzător valorilor iniţiale ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei, precum şi răspunsului fiecărui pacient.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie făcută la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hipercolesterolemia combinată (mixtă)

La majoritatea pacienţilor, doza adecvată este de 10 mg Atoris pe zi. Răspunsul terapeutic se observă în primele 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Doza iniţială este de 10 mg Atoris pe zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza de 40 mg pe zi. După aceea, fie se creşte doza până la doza maximă de 80 mg pe zi, sau, la doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi, se administrează suplimentar un chelator de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate (vezi pct. 5.1)

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este cuprinsă între 10 mg şi 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie să fie administrată ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu LDL afereza), sau atunci când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare

În studiile de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. În scopul atingerii nivelurilor de LDL colesterol, pot fi necesare doze mai mari, în conformitate cu ghidurile actuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară modificarea dozelor (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Atoris trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Atoris este contraindicat pacienţilor cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Persoane vârstnice

Eficacitatea şi siguranţa utilizării la dozele recomandate sunt similare la pacienţii cu vârsta de peste 70 de ani şi la pacienţii adulţi.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemie

Tratamentul la copii şi adolescenţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi şi pacienţii trebuie reevaluaţi în mod regulat pentru aprecierea evoluţiei.

Pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă în vârstă de 10 ani și peste, doza inițială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută la 80 mg pe zi, în funcție de răspuns și de tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în funcție de scopul recomandat al terapiei. La intervale de 4 săptămâni sau mai mult trebuie făcute ajustări ale dozei. Creșterea dozei la 80 mg zilnic este susținută de rezulate ale studiilor clinice la adulți și de date clinice limitate din studiile efectuate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Există date limitate cu privire la siguranță și eficacitate la copiii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani, provenite din studii deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot face recomandări privind dozele. Pentru această categorie de pacienţi pot fi mult mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții cărora li se administrează agenții antivirali elbasvir/grazoprevir împotriva hepatitei cu virus C sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatina, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Atoris este un medicament cu administrare orală. Fiecare doza zilnică de atorvastatină trebuie administrată în priză unică, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Atoris este contraindicat la pacienţi: - cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului

enumeraţi la pct. 6.1. - cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale. - femei gravide, femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează contraceptive (vezi pct. 4.6). - la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Efecte hepatice

Înainte de începerea tratamentului şi apoi periodic pe durata tratamentului trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome ale unei posibile afecţiuni hepatice, trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii la care se observă o creştere a valorilor transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestor valori. În cazul creşterii persistente a valorilor transaminazelor de peste 3 ori faţă de media limitei superioare a valorilor normale (LSN), se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu Atoris (vezi pct. 4.8).

Atoris trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Prevenirea accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a nivelurilor de colesterol (SPARCL)

Într-o analiză ulterioară studiului privind subtipurile de accident vascular cerebral, la pacienţii fără boală coronariană (BC), care au avut recent un accident vascular cerebral (AVC) sau accident ischemic tranzitor, a existat o incidenţă mai mare de accident vascular cerebral hemoragic în grupul pacienţilor trataţi cu atorvastatină 80 mg comparativ cu grupul tratat cu placebo. Riscul crescut a fost observat în special la pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic în antecedente sau infarct lacunar, la momentul intrării în studiu. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct lacunar în antecedente, raportul risc/beneficiu pentru doza de 80 mg atorvastatină este incert, şi riscul potenţial de accident vascular cerebral hemoragic trebuie analizat cu atenţie înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 5.1).

Efecte asupra musculaturii scheletice

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, atorvastatina poate afecta rareori musculatura scheletică şi determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune gravă, caracterizată prin creşteri importante ale valorilor CPK (>10 ori limita superioară a valorilor normale), mioglobinemie şi mioglobinurie şi care poate duce la insuficienţă renală.

Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrotică mediată imun (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv atorvastatina. MNMI este caracterizată clinic prin slăbiciune musculară proximală şi concentraţii plasmatice crescute ale creatinkinazei, care persistă chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

Înainte de iniţierea tratamentului:

Atorvastatina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru rabdomioliză.

Concentraţia de creatinkinază (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii: - insuficienţă renală - hipotiroidism - antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare - antecedente de toxicitate musculară la statine sau fibraţi - antecedente de afecţiuni hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic - la persoanele vârstnice (cu vârsta >70 de ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare în funcţie de prezenţa altor factori de risc pentru rabdomioliză - situaţii în care se constată un nivel plasmatic crescut, cum este cazul interacţiunilor (vezi pct.

4.5) şi în cazul populaţiilor speciale, inclusiv în cazul subpopulaţiilor genetice.

În aceste situaţii trebuie evaluate cu atenţie riscurile posibile ale tratamentului, comparativ cu beneficiile urmărite. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică atentă a pacienţilor.

În cazul concentraţiei semnificativ crescute a CK (>5 ori LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Determinările creatinkinazei (CK)

Creatinkinaza (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a CK, deoarece interpretarea rezultatelor devine dificilă. În cazul în care concentraţia de CK este semnificativ mai mare decât valorile normale (>5 ori LSN), determinarea se repetă după 5-7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului: - trebuie explicată pacienţilor importanţa raportării imediate a mialgiei, crampelor musculare sau

fatigabilităţii, în special urmată de stare de rău şi hipertermie; - dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinată concentraţia CK şi, în cazul unor creşteri semnificative (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt;

- dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valoarea CK <5 x LSN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;

- dacă simptomele se remit, iar concentraţia CK revine la normal, se poate lua în considerare reînceperea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament cu o altă statină, cu utilizarea dozelor eficace minime şi monitorizarea atentă a pacientului;

- tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a concentraţiei CK (> 10 x LSN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Administrarea concomitentă a altor medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte atunci când atorvastatina este administrată concomitent cu unele medicamente, care pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei, cum sunt inhibitorii potenţi ai izoenzimei CYP3A4 sau proteinelor transportoare (de exemplu ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdinul, stiripentolul, ketoconazolul, voriconazolul, itraconazolul, posaconazolul, letermovirul şi inhibitorii de protează HIV, inclusiv ritonavirul, lopinavirul, atazanavirul, indinavirul, darunavirul, tipranavirul/ritonavirul, etc.). Riscul de miopatie poate fi crescut şi prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicină, niacină sau ezetimib. Dacă este posibil, în locul utilizării acestor medicamente vor fi luate în considerare tratamente alternative (care nu interacţionează).

Dacă administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a acestor medicamente este necesară, beneficiile şi riscurile tratamentului vor fi evaluate cu atenţie. În cazul pacienţilor trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, se recomandă utilizarea dozei minime de atorvastatină pentru tratamentul concomitent. Adiţional, în cazul administrării unui inhibitor potent de CYP3A4, va fi luată în considerare iniţierea tratamentului cu atorvastatină, utilizând o doză mai mică de start şi se recomandă monitorizarea atentă a acestor pacienţi (vezi pct. 4.5).

Atoris nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic sub formă sistemică sau într-un interval de 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienţii pentru care utilizarea acidului fusidic sub formă sistemică este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţi care primeau acid fusidic şi statine administrate concomitent (vezi pct. 4.5). Pacientul trebuie instruit să solicite asistenţă medicală imediată în eventualitatea în care prezintă simptome de slăbiciune, durere sau sensibilitate musculară.

Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile după administrarea ultimei doze de acid fusidic.

În circumstanţe excepţionale, când este necesară administrarea prelungită a acidului fusidic sub formă sistemică, de exemplu pentru tratarea infecţiilor grave, necesitatea administrării concomitente a Atoris şi a acidului fusidic trebuie avută în vedere în funcţie de caz, sub supraveghere medicală atentă.

Copii şi adolescenţi

Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și dezvoltării sexuale într-un studiu clinic de 3 ani, bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății (vezi pct. 4.8).

Boală pulmonară interstiţială

Au fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială în asociere cu tratamentul cu unele statine, în special la administrarea pe termen lung (vezi pct. 4.8). Manifestările prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează apariţia unei boli pulmonare interstiţiale, tratamentul cu statine va fi întrerupt.

Diabet zaharat

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a

diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie, cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienții cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, acest risc de apariție a diabetului zaharat este depășit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular și, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiții de repaus alimentar între 5,6 și 6,9 mmol/l, IMC> 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială), trebuie monitorizaţi clinic şi biochimic, în acord cu ghidurile naţionale.

Excipienţi
Lactoză

Atoris conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică poate fi considerat 'fără sodiu'.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul administrării concomitente de medicamente asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Când atorvastatina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei şi concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitorii de CYP3A4

A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P4503A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului.

Inhibitori de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozilul/derivaţi de acid fibric

Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib

Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză.

Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (raport al concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente de colestipol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestipol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic

Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă tratamentul cu acid fusidic sub formă sistemică este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină

Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente

Digoxina

Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi monitorizaţi corespunzător.

Contraceptivele orale

Administrarea concomitentă de Atoris şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7 secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte rare cazuri de interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamente administrate Atorvastatină concomitent şi regimul de Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# dozare ASC&

Glecaprevir 400 mg OD/ 10 mg OD 8,3 Administrarea concomitentă cu

Pibrentasvir 120 mg OD, 7 zile pentru 7 zile medicamente care conțin

glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg în ziua 9,4 Dacă este necesară administrarea

Ritonavir 200 mg BID, 8 zile 1, 10 mg în concomitentă cu atorvastatină, (zilele 14 - 21) ziua 20 nu trebuie depăşită doza de

Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg, doză 7,9 10 mg atorvastatină pe zi. Se zile unică recomandă monitorizarea clinică

Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, 10 mg OD 8,7 a acestor pacienţi doză constantă pentru 28 zile

Lopinavir 400 mg BID/ 20 mg OD 5,9 Dacă este necesară administrarea

Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile concomitentă cu atorvastatină,

se recomandă o doză de întreţinere mai mică de Claritromicină 500 mg BID, 80 mg OD 4,5 atorvastatină. La doze mai mari

9 zile pentru 8 zile de 20 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor.

Saquinavir 400 mg BID/ 40 mg OD 3,9 Dacă este necesară administrarea

Ritonavir (300 mg BID zilele pentru 4 zile concomitentă cu atorvastatină, 5-7, crescut la 400 mg BID în se recomandă o doză de ziua 8), zilele 4-18, 30 min întreţinere mai mică de după administrarea atorvastatină. La doze mai mari atorvastatinei de 40 mg atorvastatină se Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD 3,4 recomandă monitorizarea clinică Ritonavir 100 mg BID, 9 zile pentru 4 zile a pacienţilor.

Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD 3,3

Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD 2,5

Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile

Fosamprenavir 1400 mg BID, 10 mg OD 2,3 14 zile pentru 4 zile

Elbasvir 50 mg OD/ 10 mg SD 1,95 Doza de atorvastatină nu trebuie

Grazoprevir 200 mg OD, să depășească o doză zilnică de 13 zile 20 mg în timpul administrării

concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir.

Letermovir 480 mg OD, 10 zile 20 mg SD 3,29 Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir.

Nelfinavir 1250 mg BID, 10 mg OD 1,74 Fără recomandări speciale 14 zile pentru 28 zile

Suc de Grepfrut, 240 ml OD * 40 mg, SD 1,37 Nu se recomandă consumul concomitent de suc de grepfrut în cantitate mare şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD 1,51 După iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei de diltiazem se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică a pacienţilor.

Eritromicină 500 mg QID, 10 mg, SD 1,33 Se recomandă doză maximă 7 zile scăzută şi monitorizarea

pacienţilor Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD 1,18 Fără recomandări speciale.

Cimetidină 300 mg QID, 10 mg OD 1,00 Fără recomandări speciale 2 săptămâni pentru

4 săptămâni Colestipol 10 g BID, 28 40 mg OD, 0,74** Fără recomandări speciale. săptămâni timp de 8

săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg OD 0,66 Fără recomandări speciale magneziu și hidroxid de pentru 15 zile aluminiu, 30 ml QID, 17 zile

Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru 0,59 Fără recomandări speciale

3 zile Rifampicin 600 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,12 Dacă nu poate fi evitată (administrate concomitent) administrarea concomitentă, se

Rifampicin 600 mg OD, 5 zile 40 mg SD 0,20 recomandă administrarea

(doze separate) simultană a atorvastatinei cu rifampicina, cu monitorizare clinică.

Gemfibrozil 600 mg BID, 40 mg SD 1,35 Se recomandă doză iniţială 7 zile scăzută şi monitorizarea clinică

a pacienţilor.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,03 Se recomandă doză iniţială

scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor.

Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză 2,3 Se recomandă o doză mai mică zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare clinică

a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă a medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data furnizată ca % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).

# Vezi pct 4.4 și pct. 4.5 pentru semnificaţia clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc de grepfrut a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi (atorvastatină şi metaboliţi).

** Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent şi regimul de Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandare clinică dozare (mg)

80 mg OD Digoxin 0,25 mg 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi pentru OD, 20 zile monitorizaţi corespunzător. 10 zile 40 mg OD Contraceptive orale 1,28 Fără recomandări speciale pentru OD, 2 luni 1,19 22 zile - noretindronă 1 mg

- etinil-estradiol 35 µg 80 mg OD * Fenazonă, 600 mg 1,03 Fără recomandări speciale pentru SD 15 zile 10 mg, o dată Tipranavir 500 mg 1,08 Fără recomandări speciale pe zi de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg, o dată Fosamprenavir 1400 0,73 Fără recomandări speciale pe zi timp de mg de două ori pe zi, 4 zile timp de 14 zile 10 mg o dată Fosamprenavir 700 0,99 Fără recomandări speciale pe zi timp de mg de două ori pe 4 zile zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). * Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

OD = o dată pe zi; SD = doză unică

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Atoris este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atoris nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan, concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3). Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atoris trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atoarvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi pct. 5.3)

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atoris are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice controlate atorvastatină-placebo, efectuate pe un numar total de 16066 pacienţi (8755 pentru atorvastatină vs. 7311 placebo) trataţi pe o perioadă medie de 53 de săptămâni, 5,2% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu 4,0% dintre pacienţii trataţi cu placebo.

Lista următoare prezintă reacţiile adverse la atorvastatină şi se bazează pe datele obţinute din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Estimarea frecvenţei reacţiilor a fost făcută utilizând următoarele criterii convenţionale: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi evaluată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente: rinofaringite

Tulburări hematologice şi limfatice:

Rare: trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Frecvente: reacţii alergice.

Foarte rare: anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie:

Frecvente: hiperglicemie.

Mai puţin frecvente: hipoglicemie, creştere în greutate, anorexie.

Tulburări psihice:

Mai puţin frecvente: coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos:

Frecvente: cefalee.

Mai puţin frecvente: ameţeală, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie.

Rare: neuropatie periferică.

Tulburări oculare:

Mai puţin frecvente: vedere înceţoşată.

Rare: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare:

Mai puţin frecvente: tinitus.

Foarte rare: pierderea auzului.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale:

Frecvente: durere faringolaringiană, epistaxis.

Tulburări gastro-intestinale:

Frecvente: constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree.

Mai puţin frecvente: varsături, durere în abdomenul superior şi inferior, eructaţie, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare:

Mai puţin frecvente: hepatită.

Rare: colestază.

Foarte rare: insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Frecvente: urticarie, erupţie cutanată tranzitorie, prurit, alopecie.

Rare: angioedem, dermatită buloasă inclusiv eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Frecvente: mialgie, artralgie, durere în extremităţi, spasme musculare, edem articular, durere de spate.

Mai puţin frecvente: durere la nivelul gâtului, oboseală musculară.

Rare: miopatie, miozită, rabdomioliză, ruptură musculară, tendinopatie, uneori complicată cu ruptură de tendon.

Foarte rare: sindrom asemănător lupusului eritematos sistemic.

Cu frecvență necunoscută: miopatie necrotică mediată imun (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale aparatului genital şi sânului:

Foarte rare: ginecomastie.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Mai puţin frecvente: stare generală de rău, astenie, durere în piept, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice:

Frecvente: teste funcţionale hepatice anormale, creşterea valorilor sanguine ale creatinkinazei.

Mai puţin frecvente: leucociturie.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii trataţi cu atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor serice. De regulă, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale transaminazelor serice au fost observate la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină. Aceste creşteri au fost proporţionale cu doza şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

Similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, în cadrul studiilor clinice, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină s-a produs creşterea valorilor creatinkinazei (CK), cu mai mult de 3 ori limita superioară a valorilor normale. La 0,4% dintre pacienţii trataţi cu atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani tratați cu atorvastatină au prezentat un profil al reacțiilor adverse, în general similar cu cel al pacienților tratați cu placebo, cele mai frecvente reacții adverse observate în ambele grupuri, indiferent de cauzalitate, au fost infecțiile. Nu a fost observat niciun efect clinic semnificativ asupra creșterii și maturizării sexuale într-un studiu clinic de 3 ani bazat pe evaluarea maturizării și dezvoltării generale, evaluarea stadiului Tanner și determinarea înălțimii și greutății. Profilul de siguranță și tolerabilitate la copii și adolescenți a fost similar cu profilul de siguranță cunoscut al atorvastatinei la pacienții adulți.

Baza de date privind siguranța clinică include date privind siguranța pentru 520 de copii tratați cu atorvastatină, dintre care 7 pacienți cu vârsta <6 ani, 121 pacienți în intervalul de vârstă de la 6 ani până la 9 ani și 392 pacienți în intervalul de vârstă de 10 ani până la 17 ani. Pe baza datelor disponibile, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii este similară cu cea a adulților.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu unele statine: - Disfuncţie sexuală - Depresie - Cazuri exceptionale de pneumonie interstiţială, mai ales în tratamentul de lungă durată (vezi pct.

4.4). - Diabet zaharat: Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (glicemia în condiţii de repaus alimentar ≥5,6 mmol /l, IMC >30kg/m2, trigliceridemie crescută, istoric de hipertensiune arterială).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a substanţei de proteinele plasmatice, nu se aşteaptă ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hipolipemiante, hipocolesterolemiante şi hipotrigliceridemiante, inhibitori ai

HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05

Mecanism de acțiune

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzimă care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. La nivel hepatic, trigliceridele şi colesterolul sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă, pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) rezultă din VLDL şi sunt apoi catabolizate în principal prin receptorii cu afinitate mare pentru LDL (receptorii LDL).

Efecte farmacodinamice

Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor din plasmă prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat şi creşte numărul receptorilor LDL de la nivelul suprafeţei celulare, în vederea accelerării captării şi catabolizării LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul particulelor de LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorilor LDL, legată de îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante. Atorvastatina reduce semnificativ LDL-colesterolul la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Într-un studiu doză-raspuns s-a demonstrat că atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30%- 46%), a LDL-colesterolului (41%-61%), a apolipoproteinei B (34%-50%) şi a trigliceridelor (14%- 33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a dovedit că scăderile colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B reduc riscul de evenimente cardiovasculare şi de mortalitate de cauză cardiovasculară.

Eficacitate și siguranță clinică

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Într-un studiu multicentric asupra utilizării informate, pe o durată de 8 săptămâni, cu o perioadă opţională de prelungire de durată variabilă, au participat 335 pacienţi, dintre care 89 au fost identificaţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă. Pentru aceşti 89 de pacienţi, procentul mediu de reducere al valorii LDL-C a fost de aproximativ 20%. Atorvastatina a fost administrată în doze de până la 80 mg pe zi.

Ateroscleroză

În studiul despre regresia aterosclerozei prin administrarea hipolipemiantelor agresive (REVERSAL), efectul intensiv de scădere al lipidelor prin atorvastatină 80 mg și scăderea standard a lipidelor cu pravastatină 40 mg, în ateroscleroza coronariană, a fost evaluat prin ultrasonografie intravasculară (IVUS), în timpul angiografiei, la pacienţi cu boală coronariană. În acest studiu clinic controlat randomizat, dublu-orb, multicentric, IVUS a fost efectuată la momentul iniţial şi după 18 luni, la un număr de 502 pacienţi. În grupul tratat cu atorvastatină (n=253) nu s-a evidenţiat progresia aterosclerozei.

Modificarea procentuală medie faţă de valoarea iniţială, în volumul total de aterom (criteriul primar de studiu) a fost de -0,4% (p = 0,98) în grupul tratat cu atorvastatină, şi de +2,7% (p = 0,001) în grupul tratat cu pravastatină (n= 249). În comparaţie cu pravastatina, efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic (p = 0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari (de exemplu necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-letal, deces de cauză coronariană) nu a fost investigat în acest studiu.

În grupul tratat cu atorvastatină, LDL-C a fost redus în medie cu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), şi în grupul tratat cu pravastatină, LDL-C a fost redus în medie cu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) faţă de valoarea iniţială de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatina a determinat de asemenea reducerea semnificativă a TC mediu cu 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), nivelul mediu al TG cu 20% (pravastatină: -6,8%, p<0,0009), şi apolipoproteina B medie cu 39,1% (pravastatină: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatina a determinat creşterea medie a HDL-C cu 2,9% (pravastatină: +5,6%, p=NS). S-a evidenţiat o reducere medie de 36,4% a CRP în grupul tratat cu atorvastatină, comparativ cu o reducere de 5,2% în grupul tratat cu pravastatină (p<0,0001).

Rezultatele studiului au fost obţinute la o doză de 80 mg. Prin urmare nu pot fi extrapolate la doze mai mici.

Profilul de siguranţă şi tolerabilitate a celor două tratamente a fost comparabil.

Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra parametrilor cardiovasculari nu a fost investigat în acest studiu. Prin urmare, semnificaţia clinică a acestor rezultate imagistice privitor la prevenţia primară şi secundară a evenimentelor cardiovasculare, nu este cunoscută.

Sindrom coronarian acut

În studiul de urmărire privind prevenţia secundară a evenimentelor ischemice “Early Reccurent

Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes” (MIRACL) a fost evaluată administrarea de atorvastatină 80 mg comparativ cu administrarea de placebo la 3086 pacienţi (atorvastatină n=1538; placebo=1548) cu sindrom coronarian acut (infarct miocardic non-Q sau angină instabilă). Tratamentul a fost iniţiat în timpul fazei acute, după ce pacientul a fost spitalizat, şi a durat 16 săptămâni. Tratamentul cu atorvastatină 80 mg pe zi a crescut timpul de apariţie a criteriului primar combinat, definit ca deces de orice cauză, infarct miocardic non-letal, stop cardiac resuscitat sau angină pectorală cu ischemie miocardică dovedită, ce necesită spitalizare, indicând o reducere a riscului cu 16% (p = 0,048). Riscul de respitalizare, legat de apariţia crizelor de angină pectorală cu simptome clare de ischemie cardiacă, s-a redus semnificativ cu 26% (p = 0,018). Celălalt criteriu secundar nu a atins pragul de semnificaţie statistică (în total: placebo: 22,2%, atorvastatină: 22,4%).

Profilul de siguranţă al atorvastatinei în studiul MIRACL a fost în concordanţă cu ceea ce este descris la pct. 4.8.

Prevenţia bolii cardiovasculare

Efectul atorvastatinei în bolile cardiace coronariene letale şi non-letale, a fost evaluat în studiul randomizat dublu-orb, controlat placebo, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). În studiu au fost incluşi pacienţi hipertensivi cu vârsta cuprinsă între 40 şi 79 de ani, fără antecedente de infarct miocardic sau tratament pentru angină, cu nivel al CT ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Toţi pacienţii au avut cel puțin trei factori de risc identificaţi anterior: sex masculin, vârsta ≥55 ani, fumători, diabetici, boală cardiacă coronariană, (BCC) în antecedente heredocolaterale de gradul 1, CT: HDL-C >6, boală vasculară periferică, hipertrofie de ventricul stâng, eveniment cerebrovascular anterior, anormalitate specifică ECG, proteinurie/albuminurie. Nu toţi pacienţii au avut un risc estimat de apariţie a primului eveniment cardiovascular.

Pacienţii au primit tratament antihipertensiv (schemă de tratament pe bază de amlodipină sau atenolol) şi una dintre alternativele: atorvastatină 10 mg pe zi (n=5168) sau placebo (n=5137).

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ, se prezintă după cum urmează:

Eveniment Reducerea Nr. de evenimente Reducerea riscului Valoare

riscului (atorvastatină vs placebo) absolut1 (%) p Relativ (%)

BCC letală + IM 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 non-letal

Total evenimente 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 cardiovasculare şi proceduri de revascularizare

Total evenimente 29% 178 vs 247 1,4% 0,0006 coronariene

1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor apărute într-o perioadă medie de urmărire de 3,3 ani.

BCC = boală cardiacă coronariană; IM = infarct miocardic.

Mortalitatea totală şi mortalitatea cardiovasculară nu au fost reduse semnificativ (185 vs. 12 evenimente, p=0,17 şi 74 vs. 82 evenimente, p=0,51). În subgrupul de analiză bazată pe sexul pacienţilor (81% bărbaţi, 19% femei), a fost observat un efect benefic al atorvastatinei în cazul bărbaţilor, efect ce nu a putut fi stabilit în cazul femeilor, posibil din cauza proporţiei mici a acestora în subgrupul de analiză. Mortalitatea globală şi cea cardiovasculară au fost numeric mai mari la pacienţii de sex feminin (38 vs. 30 şi 17 vs. 12), dar nesemnificativ din punct de vedere statistic. Interacţiunea cu tratamentul antihipertensiv iniţial a fost semnificativă. Criteriul primar (BCC letală + IM non-letal) a fost semnificativ redus la pacienţii trataţi cu amlodipină (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), dar nu şi în cazul celor trataţi cu atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Efectul atorvastatinei asupra bolii cardiovasculare letale sau non-letale a fost evaluat în cadrul studiului clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat placebo, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) la pacienţi cu diabet zaharat tip 2, cu vârsta cuprinsă între 40 şi 75 ani, fără istoric de boli cardiovasculare şi cu LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) şi TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Toţi pacienţii au prezentat cel puţin unul dintre următorii factori de risc: hipertensiune arterială, fumător actual, retinopatie, microalbuminurie sau macroalbuminurie.

Pacienţii au fost trataţi cu atorvastatin 10 mg pe zi (n=1428) sau placebo (n=1410) pentru o perioadă medie de urmărire de 3,9 ani.

Efectul atorvastatinei de reducere a riscului absolut şi relativ se prezintă după cum urmează:

Eveniment Reducerea Nr. de Reducerea Valoare riscului evenimente riscului p

relativ(%) (atorvastatină vs absolut1 (%) placebo) Evenimente cardiovasculare majore 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 (IMA letal şi non-letal, IM silenţios, deces prin BCC acută, angină instabilă, CABG, PTCA, revascularizare, accident vascular coronarian) IM (IMA letal şi non-letal, IM 42% 38 vs 64 1,9% 0,0070 silenţios) Accident vascular cerebral (letal sau 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 non-letal) 1 Bazat pe diferenţa dintre rata brută a evenimentelor apărute într-o perioadă medie de urmărire de 3,9 ani IMA = infarct miocardic acut; CABG = bypass coronarian; BCC = boală coronariană cardiacă;

IM = infarct miocardic; PTCA = angioplastie coronariană transluminală percutanată.

Nu au fost evidenţiate diferenţe de eficacitate a tratamentului, în funcţie de sexul pacienţilor, vârstă sau nivelul iniţial al LDL-C. O tendinţă favorabilă a fost observată în ceea ce priveşte rata mortalităţii (82 decese în grupul placebo vs. 61 decese în grupul atorvastatină, p=0,0592).

Accident vascular cerebral recurent

În studiul Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) a fost evaluat comparativ efectul tratamentului cu atorvastatină 80 mg pe zi sau placebo în accidentul vascular cerebral, la un număr de 4731 pacienţi cu accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (TIA) în ultimele 6 luni şi fără istoric de boli cardiace coronariene (BCC). Pacienţii au fost în proporţie de 60% bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 21 şi 92 ani (vârsta medie 63 ani), şi au avut un nivel mediu iniţial al LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Valoarea medie a LDL-C a fost de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) pe durata tratamentului cu atorvastatină şi 129 mg/dl (3,3 mmol/l) pe durata tratamentului cu placebo. Perioada medie de urmărire a fost de 4,9 ani.

Atorvastatina 80 mg reduce riscul pentru criteriul primar de accident vascular letal sau non-letal cu 15% (HR 0,85; 95% IÎ, 0,72-1,00; p=0,05 or 0,84; 95% IÎ, 0,71-0,99; p=0,03 după ajustarea factorilor iniţiali) comparativ cu placebo. Mortalitatea totală a fost 9,1% (216/2365) pentru atorvastatină şi 8,9% (211/2366) pentru placebo.

Într-o analiză post-hoc, atorvastatina 80 mg reduce incidenţa accidentului ischemic (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) şi creşte incidenţa accidentului vascular hemoragic (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) comparativ cu placebo.

- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de accident vascular cerebral hemoragic la momentul includerii în studiu (7/45 pentru atorvastatină şi 2/48 pentru placebo; HR 4,06; 95% IÎ, 0,84-19,57), şi riscul de accident ischemic a fost similar pentru ambele grupuri (3/45 pentru atorvastatină şi 2/48 pentru placebo; HR 1,64; 95% IÎ, 0,27-9,82).

- Riscul de accident vascular cerebral hemoragic a fost mai mare la pacienţii cu istoric de infarct lacunar în momentul includerii în studiu (20/708 pentru atorvastatină şi 4/701 pentru placebo; HR 4,99; 95% IÎ, 1,71-14,61), dar riscul de accident vascular cerebral ischemic a fost de asemenea redus la aceşti pacienţi (79/708 pentru atorvastatină şi 102/701 pentru placebo; HR 0,76; 95% IÎ, 0,57-1,02). Este posibil ca riscul net de accident vascular cerebral să fie mai mare la pacienţii cu istoric de infarct vascular cerebral lacunar trataţi cu atorvastatină 80 mg pe zi.

Mortalitatea totală a fost 15,6% (7/45) pentru atorvastatină şi 10,4% (5/48) pentru placebo, în subgrupul pacienţilor cu accident vascular cerebral hemoragic anterior includerii în studiu. Mortalitatea totală a fost 10,9% (77/708) pentru atorvastatină şi 9,1% (64/701) pentru placebo în subgrupul pacienţilor cu infarct vascular cerebral lacunar anterior includerii în studiu.

Copii şi adolescenţi

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani

Un studiu de 8 săptămâni, deschis, de evaluare a farmacocineticii, farmacodinamiei, siguranţei şi tolerabilităţii a atorvastatinei la copii şi adolescenţi cu hipercolesterolemie familială heterozigotă confirmată genetic, şi nivel iniţial al LDL-C ≥4 mmol/L. A fost inclus un număr total de 39 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani. Grupul A a inclus 15 copii, cu vârste cuprinse între 6 şi 12 ani şi Stadiu Tanner 1. Grupul B a inclus 24 copii, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani şi Stadiu Tanner ≥2.

Doza iniţială de atorvastatină administrată Grupului A a fost de 5 mg pe zi, sub formă de comprimate masticabile, şi pentru Grupul B, 10 mg pe zi, sub formă de comprimate. A fost permisă dublarea dozei de atorvastatină dacă nivelul ţintă LDL-C de <3,35 mmol/L nu a fost atins după 4 saptămâni, şi atorvastatina este bine tolerată.

Valorile medii ale LDL-C, CT, VLDL-C, şi Apo B au scăzut două săptămâni la toţi pacienţii. Pentru subiecţii a caror doză a fost dublată, a fost observată o scădere suplimentară chiar mai devreme de 2 săptămâni de la prima evaluare de după creşterea dozei. Procentul mediu de scădere al parametrilor lipidici a fost similar pentru cele două grupuri, indiferent dacă subiecţii au rămas la doza iniţială sau au primit doză dublă. În săptămâna 8, în medie, procentul schimbării faţă de valoarea iniţială a LDL-C şi CT a fost de aproximativ 40% şi, respectiv, 30% peste intervalul de expunere.

Într-un al doilea studiu deschis, cu un singur braț, au fost incluși și tratați cu atorvastatin, timp de până la trei ani, 271 de copii de sex masculin și feminin cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta cuprinsă între 6 ani până la 15 ani. Includerea în studiu a necesitat confirmarea diagnostică a hipercolesterolemiei familiale heterozigote și un nivel inițial al LDL-C ≥ 4 mmol/l (aproximativ 152 mg/dl). Studiul a inclus 139 de copii în stadiul de dezvoltare Tanner 1 (în general, de la vârsta de 6 ani până la 10 ani). Doza inițială de atorvastatină a fost de 5 mg, administrată o dată pe zi (sub formă de comprimat masticabil) la copiii cu vârsta sub 10 ani. Copii cu vârsta de 10 ani și peste au fost tratați cu 10 mg atorvastatină, o dată pe zi. La toți copiii s-a putut crește doza, pentru atingerea țintei de <3,35 mmol/l LDL-C. Doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 9 ani a fost de 19,6 mg, iar doza medie ponderată pentru copiii cu vârsta de 10 ani și peste a fost de 23,9 mg.

Valoarea medie (+/- SD) a valorilor inițiale ale LDL-C a fost de 6,12 (1,26) mmol/l, care a fost de aproximativ 233 (48) mg/dl. Consultați tabelul 3 de mai jos pentru rezultatele finale.

Datele au fost în concordanță cu absența efectului medicamentului asupra oricăror parametri ai creșterii și dezvoltării (adică înălțime, greutate, IMC, stadiul Tanner, evaluarea investigatorului privind maturizarea și dezvoltarea generală) la copii și adolescenți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă tratați cu atorvastatină în decursul celor 3 ani de studiu. Nu a existat nici un efect evaluat de către investigatori, asupra înălțimii, greutății, IMC, în funcție vârstă sau sex.

TABEL 3. Efectele de reducere a lipidelor de către atorvastatină la adolescenți băieți și fete cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (mmol/l) Timp N TC (S.D.) LDL-C HDL-C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)# (S.D.) Valori 271 7,86(1,30) 6,12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)** inițiale

Luna 30 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*

Luna 240 5,12(0,86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)*** 36/ET

TC= colesterol total; LDL-C = colesterol de joasă densitate; HDL-C = colesterol de înaltă densitate; TG = trigliceride; Apo B = apolipoproteină B; “Luna36/ET”a inclus datele vizitei finale la pacienții care au întrerupt studiul înainte de termenul limită programat, de 36 lui, precum și pentru pacienții care au încheiat cele 36 săptămâni de participare la studiu; “*”= Valoarea lunii 30 N pentru acest parametru a fost de 207; “**”= Valoarea inițială N pentru acest parametru a fost de 270; “***” = Valoarea N 36/ET pentru acest parametru a fost de 243; “#”=g/l pentru Apo B.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă la pacienți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani

Într-un studiu randomizat dublu-orb, controlat placebo urmat de o fază deschisă, efectuat pe 187 băieţi şi fete postmenarhă, cu vârste cuprinse între 10 şi 17 ani (vârsta medie 14,1 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HF) sau hipercolesterolemie severă, a fost urmărită evoluția comparativă la atorvastatină (n=140) sau placebo (n=47) timp de 26 săptămâni, după care toţi subiecţii au fost trataţi cu atorvastatină timp de 26 săptămâni. Doza de atorvastatină administrată o dată pe zi a fost de 10 mg în primele 4 săptămâni şi a fost crescută la 20 mg, dacă nivelul LDL-C a fost >3,36 mmol/l. Atorvastatina a determinat scăderea semnificativă a concentraţiilor de CT, LDL-C, trigliceride şi apolipoproteină B pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu-orb. Valoarea medie atinsă pentru LDL-C a fost de 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) în grupul atorvastatină comparativ cu 5,91 mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) în grupul placebo pe durata celor 26 săptămâni de fază dublu-orb.

Suplimentar, un studiu pediatric comparativ pentru atorvastatină versus colestipol, la pacienţi cu hipercolesterolemie şi vârstă cuprinsă între 10 şi 18 ani a demonstrat că atorvastatina (N=25) determină reducerea semnificativă a LDL-C în săptămâna a 26-a (p<0,05) comparativ cu colestipolul (N=31).

Un studiu de uz compasional la pacienţii cu hipercolesterolemie severă (inclusiv hipercolesterolemie homozigotă) a inclus 46 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi cu atorvastatină, în doză ajustată în funcţie de răspunsul pacientului (o parte dintre pacienţi a primit 80 mg atorvastatină pe zi). Studiul a durat 3 ani, LDL-colesterolul fiind redus cu 36%.

Eficacitatea de lungă durată a tratamentului cu atorvastatină în copilărie pentru reducerea morbidităţii şi mortalităţii la vârsta adultă nu a fost stabilită.

Agenţia Europeană a Medicamentelor a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu atorvastatină la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 6 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei heterozigote şi la copiii cu vârsta cuprinsă între 0 şi cel mult 18 ani, în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, hipercolesterolemiei combinate (mixte), hipercolesterolemiei primare şi în prevenţia evenimentelor cardiovasculare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, atorvastatina este absorbită rapid; concentraţia plasmatică maximă (Cmax) fiind atinsă în decurs de 1-2 ore. Absorbţia creşte proporţional cu doza de atorvastatină. Comprimatele filmate de atorvastatină au o biodisponibilitate de 95-99%, comparativ cu soluţiile orale. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei este de aproximativ 12%, iar disponibilitatea sistemică a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei este de aproximativ 30%. Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului presistemic la nivelul mucoasei gastro-intestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie al atorvastatinei este de aproximativ 381 l. Atorvastatina se leagă în procent de cel puțin 98% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 în derivaţi orto- şi para- hidroxilaţi şi diferiţi produşi de metabolizare obţinuţi prin beta-oxidare. Ulterior, aceşti produşi sunt metabolizaţi prin glucuronoconjugare. In vitro, activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei a metaboliţilor orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitorie a HMG-CoA reductazei este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizarea hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, substanţa nu pare a fi supusă unui circuit enterohepatic semnificativ. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire al activităţii inhibitorii a HMG-CoA-reductazei este de aproximativ 20 până la 30 de ore, datorită metaboliţilor biologic activi.

Atorvastatina este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei.

Grupe speciale de pacienţi

Persoane vârstnice: La persoanele vârstnice sănătoase, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt mai mari decât la tineri, dar efectul asupra lipidelor este comparabil cu cel observat la pacienţii tineri.

Copii şi adolescenţi: Într-un studiu deschis a 8 săptămâni, la copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse

între 6 şi 17 ani), cu hipercolesterolemie familială heterozigotă şi valori iniţiale ale LDL-C mai mari sau egale cu 4 mmol/l, Stadiul Tanner 1 (N=15) şi Stadiul Tanner ≥2 (N=24), au fost trataţi cu atorvastatină 5 mg sau 10 mg pe zi, sub formă de comprimate masticabile, respectiv 10 mg sau 20 mg pe zi, sub formă de comprimate filmate, într-o singură administrare. Singura covariabilă semnificativă a fost greutatea corporală, în cadrul modelului populaţional pentru farmacocinetică. Aparent, clearance-ul oral al atorvastatinei la subiecţii copii sau adolescenţi a părut a fi similar cu cel de la adulţi, raportat alometric la greutatea corporală. Reduceri importante ale LDL-C şi CT au fost observate în intervalul de expunere la atorvastatină şi orto-hidroxiatorvastatină.

Sex: Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi ASC este cu aproximativ 10% mai mică) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi ca urmare nu există diferenţe clinic semnificative ale efectului hipolipemiant, între bărbaţi şi femei.

Disfuncție renală: Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi.

Disfuncție hepatică: Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi de metaboliţi activi sunt marcat crescute (Cmax de aproximativ 16 ori şi ASC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu afecţiuni hepatice cronice determinate de etilism (Childs-Pugh B).

Polimorfism SLCO1B1

Preluarea hepatică a tuturor inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1BI. La pacienţii cu polimorfism SLCO1B1 există riscul de expunere crescută la atorvastatină, care duce la un risc crescut de rabdomioliză (vezi pct. 4.4). Polimorfismul genei de codificare OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o creştere de 2,4 ori a concentraţiilor plasmatice la atorvastatină (ASC) faţă de persoanele fără această variantă genotipică (c.521TT). O afectare genetică a captării atorvastatinei la nivel hepatic este de asemenea posibilă la aceşti pacienţi. Consecinţele posibile asupra eficacităţii nu sunt cunoscute.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Atorvastatina a avut rezultate negative pentru potenţialul mutagen şi clastrogen, în cadrul unei serii de 4 teste in vitro şi un test in vivo. Atorvastatina nu este carcinogenă la şobolan, dar doze mari administrate la şoareci (determinând creşteri de 6 - 11 ori ale ASC 0-24 ore obţinut la om pentru doza maximă recomandată) au dus la dezvoltarea de adenoame hepatocelulare la masculi şi carcinoame hepatocelulare la femele.

Există dovezi obţinute prin studii experimentale la animale că inhibitorii de HMG-CoA reductază pot afecta dezvoltarea embrionului sau fetusului. La şobolan, iepure şi câine, atorvastatina nu a avut efect asupra fertilităţii şi nici efect teratogen, cu toate acestea, la doze toxice maternale a fost observată toxicitate fetală la şobolan şi iepure. Dezvoltarea puilor de şobolan în perioada de supravieţuire post- gestaţională a fost întârziată şi durata de supravieţuire post-gestaţională a fost redusă prin expunerea femelelor la doze crescute de atorvastatină. La şobolani există dovada transferului placentar. La şobolani concentraţia plasmatică a atorvastatinei este similară cu cea din lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metabiliţii săi trec în laptele matern.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Hidroxid de sodiu

Laurilsulfat de sodiu

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină PH 102

Croscarmeloză sodică

Crospovidonă (tip A)

Stearat de magneziu

Film

Alcool polivinilic parţial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Talc

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere (OPA-Al-PVC/Al): cutie cu 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Krka, d.d. Novo mesto

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto

Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7766/2015/01-14 7767/2015/01-14 7768/2015/01-14

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iunie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2022