ATOMOXETINA AUROBINDO 60mg capsule - prospect medicament

N06BA09 atomoxetină

Medicamentul ATOMOXETINA AUROBINDO 60mg conține substanța atomoxetină , cod ATC N06BA09 - Sistemul nervos | Psihostimulante, agenți utilizați pentru ADHD și nootropice | Simpatomimetice cu acțiune centrala .

Date generale despre ATOMOXETINA AUROBINDO 60mg AUROBINDO

Substanța: atomoxetină

Data ultimei liste de medicamente: 01-01-2024

Codul comercial: W65465005

Concentrație: 60mg

Forma farmaceutică: capsule

Cantitate: 28

Prezentare produs: cutie cu blist pvc-pe-pvdc/al x28 caps

Tip produs: generic

Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).

Autorizația de Punere pe Piață (APP)

APP producător: APL SWIFT SERVICES (MALTA) LTD. - MALTA

APP deținător: AUROBINDO PHARMA ROMANIA S.R.L. - ROMANIA

Număr APP: 11107/2018/05

Valabilitate: 2 ani

Forme farmaceutice disponibile pentru atomoxetină

Concentrațiile disponibile pentru atomoxetină

100mg, 10mg, 18mg, 25mg, 40mg, 4mg/ml, 60mg, 80mg

Alte substanțe medicamentoase din aceeași grupă farmaceutică cu atomoxetină

Conținutul prospectului pentru medicamentul ATOMOXETINA AUROBINDO 60mg capsule

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atomoxetină Aurobindo 10 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 18 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 25 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 40 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 60 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 80 mg capsule

Atomoxetină Aurobindo 100 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține atomoxetină 10 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 11,43 mg.

Fiecare capsulă conține atomoxetină 18 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 20,57 mg.

Fiecare capsulă conține atomoxetină 25 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 28,57 mg.

Fiecare capsulă conține atomoxetină 40 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 45,71 mg.

Fiecare capsulă conține atomoxetină 60 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 68,57 mg.

Fiecare capsulă conține atomoxetină 80 mg echivalent cu clorhidrat de atomoxetină 91,42 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Atomoxetină Aurobindo 10 mg capsule

Capsulă mărimea 5 cu capacul opac de culoare albă, marcat cu cerneală neagră cu ”10” și corp opac de culoare albă marcat cu cerneală neagră cu ”AT” care conține o pulbere de culoare albă.

Atomoxetină Aurobindo 18 mg capsule

Capsulă mărimea 4 cu capacul opac de culoare galbenă marcat cu cerneală neagră cu ”AT” și corp opac de culoare albă marcat cu cerneală neagră cu ”18” care conține o pulbere de culoare albă.

Atomoxetină Aurobindo 25 mg capsule

Capsulă mărimea 4 cu capacul opac de culoare albastru marcat cu cerneală neagră cu ”AT” și corp opac de culoare albă marcat cu cerneală neagră cu”25” care conține o pulbere de culoare albă.

Atomoxetină Aurobindo 40 mg capsule

Capsulă mărimea 2 cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu cerneală neagră ”40” și corp opac de culoare albastru deschis având marcat cu cerneală neagră ”AT” care conține o pulbere de culoare albă.

Atomoxetină Aurobindo 60 mg capsule

Capsulă mărimea 1 cu capacul opac de culoare albastru având marcat cu cerneală neagră ”AT” și corp opac de culoare galbenă având marcat cu cerneală neagră ”40” care conține o pulbere de culoare albă.

Atomoxetină Aurobindo 80 mg capsule

Capsulă mărimea 0 cu capacul opac de culoare brună având marcat cu cerneală neagră ”AT” și corp opac de culoare albă având marcat cu cerneală neagră ”80” care conține o pulbere de culoare albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atomoxetină Aurobindo este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenţie/hiperactivitate (Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder=ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenţi şi la adulţi, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie. Diagnosticul se va formula în concordanţă cu criteriile DSM în vigoare sau cu ghidurile din ICD în vigoare.

La adulţi, trebuie confirmată prezenţa simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se recomandă coroborarea cu ajutorul unei părţi terţe, iar tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo nu trebuie iniţiat atunci când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existenţei unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raţionamentului clinic, pacienţii trebuie să prezinte manifestări de ADHD cu severitate cel puţin moderată, indicată prin afectarea funcţională cel puţin moderată a minim două sfere ale vieţii (de exemplu performanţele sociale, academice şi/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieţii unei persoane.

Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament:

Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaţionale şi sociale şi are ca scop stabilizarea pacienţilor cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronică a capacităţii de menţinere a atenţiei, distractibilitate, labilitate emoţională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore şi modificări ale EEG. Procesul de învăţare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toţi pacienţii cu acest sindrom şi decizia administrării acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severităţii simptomelor pacientului şi gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului şi persistenţa acestora.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Atomoxetină Aurobindo poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineaţa. Pacienţii la care administrarea Atomoxetină Aurobindo în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător (din punct de vedere al tolerabilităţii [de exemplu greaţă sau somnolenţă] sau eficacităţii), pot avea beneficiu prin administrarea dozei în două prize egale, dimineaţa şi după-amiaza târziu sau la începutul serii.

Copii și adolescenți

Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate până la 70 kg

Tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg/kg. Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg şi zi (depinzând de greutatea pacientului şi de concentraţiile de atomoxetină pe capsulă disponibile). Nu s-a demonstrat existenţa unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg şi zi. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg şi zi şi a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii şi adolescenţi cu greutate mai mare de 70 kg

Tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg atomoxetină.

Doza iniţială trebuie menţinută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere recomandată este 80 mg până la 100 mg atomoxetină. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg atomoxetină. Nu a fost evaluată sistematic siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulți

Tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo trebuie să fie iniţiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza iniţială trebuie să fie menţinută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creşterea treptată a dozei corelată cu răspunsul clinic şi tolerabilitatea. Doza de întreţinere zilnică recomandată este de 80 până la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranţa administrării de doze unice mai mari de 120 mg şi a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistematic.

Informaţii suplimentare privind administrarea în siguranţă a acestui medicament

Screening-ul pretratament:

Înainte de a se prescrie, este necesar a se parcurge antecedentele medicale şi a se face o evaluare iniţială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială şi frecvența cardiacă (vezi pct 4.3 și pct. 4.4).

Monitorizare regulată:

Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței cardiace pe o fişă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct.4.4).

Întreruperea tratamentului:

În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor reacţii adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp. Tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie realizată o reevaluare a necesităţii continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil şi satisfăcător.

Grupe speciale de pacienţi
Vârstnici:

Utilizarea atomoxetinei la pacienţii cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.

Insuficienţa hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh), dozele iniţiale şi cele ţintă trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C Child-Pugh), doza iniţială şi dozele ţintă trebuie scăzute la 25% din doza uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală:

Pacienții cu insuficienţă renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare decât subiecţii sănătoşi (creştere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferenţă atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, Atomoxetină Aurobindo poate fi administrat la pacienţii cu ADHD şi cu insuficienţă renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficienţă renală, folosind schemele de administrare obişnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienţii cu insuficienţă renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% dintre pacienţii aparținând rasei albe au un genotip corespunzător unei enzime

CYP2D6 nefuncţionale (numiţi şi metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul

CYP2D6). Pacienţii cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare, comparativ cu pacienţii cu enzime funcţionale. Ca urmare, metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă prezintă un risc mai mare de reacţii adverse (vezi pct. 4.8 și pct. 5.2). Pentru pacienţii cu genotip de metabolizator cu activitate enzimatică lentă cunoscut se va lua în considerare administrarea unei doze iniţiale mai mici şi o rată mai lentă de creştere a dozelor.

Copii cu vârsta sub şase ani:

Siguranţa şi eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, Atomoxetină Aurobindo nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare
Administrare orală.

Atomoxetină Aurobindo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Capsulele nu trebuie deschise, iar conținutul capsulei nu trebuie îndepărtat și utilizat în oricare alte moduri.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atomoxetina nu trebuie utilizată concomitent cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO).

Atomoxetina nu trebuie utilizată timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO.

Tratamentul cu IMAO nu trebuie iniţiat la mai puţin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină.

În studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază şi, în consecinţă, utilizarea ei nu este recomandată la pacienţii cu glaucom cu unghi îngust.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţi cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, (vezi pct. 4.4 - Efecte cardiovasculare). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficienţă cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină pectorală, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal şi canalopatii (tulburări cauzate de disfuncţii ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot fi anevrismul şi accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente (vezi pct 4.4 - Efecte cardiovasculare).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Comportament asociat suicidului

La pacienţii trataţi cu atomoxetină s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid şi ideație suicidară). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puţin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copiii şi adolescenţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulţi, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetinei şi administrarea de placebo. Pacienţii care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subită şi anomalii preexistente ale structurii cardiace:

A fost raportată moarte subită la pacienţii cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudenţă la pacienţii cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace şi după consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate influența frecvența cardiacă şi tensiunea arterială. Cei mai mulţi pacienţi care utilizează atomoxetină prezintă o creştere moderată a frecvenţei cardiace (media <10 bpm) şi/sau o creştere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că aproximativ 8-12% dintre copii și adolescenţi şi 6-10% dintre adulţi prezintă modificări mai pronunţate ale frecvenței cardiace (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) şi ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare). Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii şi adolescenţi şi 27-32% dintre adulţii care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale şi frecvenței cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creşteri susţinute sau progresive. Modificările susţinute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot duce la consecinţe clinice, cum este hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacienţilor care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li se efectueze o anamneză şi o examinare obiectivă minuţioasă pentru depistarea afecțiunilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatările iniţiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidenţiază în antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog. Statusul cardiovascular trebuie monitorizat regulat cu înregistrarea tensiunii arteriale şi a frecvenței cardiace pe o fişă de urmărire înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei şi apoi cel puţin la 6 luni pentru a evidenţia posibile creşteri, semnificative clinic. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi, este recomandată utilizarea unei fişe de urmărire. Pentru adulţi, trebuie respectate ghidurile de referinţă actuale referitoare la hipertensiunea arterială.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 - Afecțiuni Cardiovasculare şi Cerebrovasculare Severe). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii a căror condiţie medicală poate să se agraveze prin creşterea tensiunii arteriale şi a pulsului, cum sunt pacienţii cu hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacienţii care au dezvoltat simptome cum ar fi palpitații, dureri în piept, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome sugestive ale bolii cardiace în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie evaluaţi imediat de către un specialist cardiolog.

În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu interval QT prelungit, congenital sau dobândit, sau la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă în orice afecţiune care poate să predispună pacienţii la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată cu modificări bruşte ale pulsului sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare:

Pacienţii cu factori de risc adiţionali pentru afecţiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de afecțiuni cardiovasculare, tratament concomitent cu efect de creştere a tensiunii arteriale ) trebuie evaluaţi la fiecare vizită pentru semnele şi simptomele neurologice după iniţierea tratamentului cu atomoxetină.

Efecte hepatice:

Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice şi bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficienţă hepatică acută. Tratamentul cu Atomoxetină Aurobindo trebuie întrerupt la pacienţii care prezintă icter sau investigaţii diagnostice care atestă afectare hepatică şi tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale:

Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienţi care nu au antecedente de boală psihotică sau maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinaţiile, gândirea delirantă, mania sau agitaţia. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei şi trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca Atomoxetină Aurobindo să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoţională:

În studiile clinice, la copiii, adolescenţii şi adulţii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziţional şi furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice la copiii trataţi cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent labilitate emoţională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia sau agravarea comportamentului agresiv, ostilităţii sau labilităţii emoţionale.

Evenimente de hipersensibilitate posibile:

Deşi mai puţin frecvent, la pacienţii trataţi cu atomoxetină s-au raportat reacţii alergice, incluzând reacţii anafilactice, erupţii cutanate tranzitorii, angioedem şi urticarie.

Iritații oculare:

Capsulele nu trebuie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În eventualitatea în care conținutul capsulei vine în contact cu ochii, ochii afectați trebuie clătiți imediat cu apă, și trebuie solicitat consult medical. Mâinile și orice suprafață potențial contaminată trebuie spălată cât mai repede posibil.

Crize convulsive:

Crizele convulsive reprezintă un risc potenţial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină trebuie iniţiat cu prudenţă la pacienţii care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creştere a frecvenţei acestora, fără o cauză identificabilă.

Creştere şi dezvoltare:

În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creşterea şi dezvoltarea neuropsihică a copiilor şi adolescenţilor. Pacienţii care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizaţi şi, la copiii şi adolescenţii la care creşterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului. Datele clinice nu sugerează efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizării sexuale, cu toate acestea, există informaţii limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacienţii care necesită tratament de lungă durată vor fi atent monitorizaţi.

Apariţie nouă sau agravare a depresiei, anxietăţii şi ticurilor comorbide:

Într-un studiu clinic controlat la pacienţii copii şi adolescenţi cu ADHD şi comorbidităţi cronice de tip ticuri motorii sau sindrom Tourette, nu s-a observat o agravare a ticurilor la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienţi adolescenţi cu ADHD şi tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacienţii trataţi cu atomoxetină, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienţi copii şi adolescenţi si unul la pacienţi adulţi), la pacienţi cu ADHD şi tulburări de anxietate ca şi comorbidităţi, pacienţii trataţi cu atomoxetină nu au avut o agravare a simptomatologiei anxioase, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo.

După punerea pe piaţă, au existat raportări rare de cazuri de anxietate şi depresie sau stare depresivă şi raportări foarte rare de ticuri la pacienți care au utilizat atomoxetină (vezi pct. 4.8).

Pacienţii trataţi cu atomoxetină pentru ADHD trebuie monitorizaţi pentru apariţia sau agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie şi a depresiei sau ticurilor.

Copii cu vârsta sub şase ani:

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienţii cu vârsta sub şase ani, deoarece siguranţa şi eficacitatea

nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.

Altă utilizare terapeutică:

Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore şi/sau anxietăţii, deoarece studiile efectuate la adulţii cu astfel de afecţiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidenţiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:

IMAO:

Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]:

La pacienţii care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8 ori şi Cmax este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul CYP2D6. La pacienţii trataţi deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea mai lentă a dozelor şi o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului şi tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.

Se impune precauţie în cazul administrării concomitente a atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele decât CYP2D6, la pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă a CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la concentrații crescute de atomoxetină.

Salbutamol (sau alţi beta2 agonişti):

Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii trataţi cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alţi beta2 agonişti), deoarece se poate potenţa efectul asupra sistemului cardiovascular.

Există constatări contradictorii în ceea ce priveşte această interacţiune. Administrarea sistemică a salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) concomitent cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea frecvenţei cardiace şi a tensiunii arteriale. Acest efect a fost cel mai intens după administrarea iniţială concomitentă de salbutamol şi atomoxetină, dar a revenit la valorile iniţiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătăţii populaţiei adulte aparținând rasei galbene ce a inclus metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă, efectele asupra tensiunii arteriale şi frecvenţei cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile). În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvenţa cardiacă nu a prezentat modificări atât în prezenţa cât şi în absenţa atomoxetinei.

Frecvenţa cardiacă şi tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât pentru atomoxetină cât şi pentru salbutamol (sau alt beta2 agonist), în cazul administrării concomitente a acestor medicamente, atunci când apar creşteri semnificative ale frecvenţei cardiace sau ale tensiunii arteriale.

Există un risc potenţial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt neuroleptice, antiaritmice clasa IA şi III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) şi medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potenţial de apariţie a convulsiilor. Este recomandată prudenţă în

cazul administrării concomitente cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum sunt antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, meflochină, clorochină, bupropionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudenţă atunci când este întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine, din cauza convulsiilor potenţiale de întrerupere.

Medicamente antihipertensive:

Atomoxetina trebuie utilizată cu precauţie concomitent cu medicamentele antihipertensive. Din cauza unei posibile creşteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/ medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente antihipertensive.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială:

Din cauza posibilelor creşteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudenţă concomitentcu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creşterea tensiunii arteriale (cum este salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă şi ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influenţează farmacocinetica noradrenalinei:

Medicamentele care influenţează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudenţă când sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potenţial aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip de medicamente includ antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina şi mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina şi fenilefrina.

Medicamente care influențează pH-ul gastric:

Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilităţii atomoxetinei.

Medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice:

In vitro, s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină şi cu alte medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, la concentraţiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au influențat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a influențaț legarea acestor medicamente de albumina umană.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

În general, studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidenţierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină şi efectele adverse ce afectează sarcina şi/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial la făt.

Alăptarea

La şobolani, atomoxetina şi/sau metaboliţii săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaşte dacă atomoxetina se excretă în lapte. Din cauza lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Datele privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje sunt limitate.

Atomoxetina are o mică influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Atomoxetina a fost asociată cu apariţia fatigabilității, somnolenţei şi senzaţiei de ameţeală, comparativ cu placebo, în cazul pacienţilor copii, adolescenți şi adulţi. Pacienţii trebuie atenţionaţi să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje, până când nu vor fi suficient de siguri că performanţa nu le este afectată de atomoxetină.

4.8 Reacţii adverse

Copii şi adolescenţi
Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice placebo controlate efectuate la copii şi adolescenţi, cefaleea, durerea abdominală1 şi scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienţi, determinând, rareori, întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală şi 0,0% pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală şi scăderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienţi au prezentat precoce retard de creștere la începutul tratamentului atât în ceea priveşte cresterea în greutatea corporală cȃt și creşterea în înălțime. În medie, după o scădere inițială în greutate și creştere în înălțime, pacienţii trataţi cu atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de lungă durată.

Greaţa, vărsăturile şi somnolenţa2 pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienţi, în special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, uşoare până la moderate ca intensitate şi tranzitorii şi nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).

În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii şi adolescenţi şi la adulţi, pacienţii care utilizau atomoxetină au prezentat creşteri ale frecvenţei cardiace şi ale valorilor tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (vezi pct. 4.4).

La pacienţii care utilizau atomoxetină, din cauza efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune arterială ortostatică (0,2%) şi sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu prudenţă în orice situaţii care pot predispune pacienţii la hipotensiune arterială.

Următorul tabel cu reacţii adverse are la bază raportările reacțiilor adverse şi investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi raportările spontane din perioada de după punerea pe piaţă la copii și adolescenţi.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Estimarea frecvenței: Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Aparate Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare sisteme și frecvente organe

Tulburări Scădere a Anorexie metabolice şi apetitului (pierdere a de alimentar apetitului nutriţie alimentar)

Tulburări Iritabilitate, Evenimente psihice oscilaţii ale asociate

dispoziţiei, suicidului, insomnie3 agresivitate, agitație*, ostilitate, anxietate, labilitate depresie şi stare emoţională** depresivă*, psihoză ticuri*. (incluzând halucinaţii)* Tulburări ale Cefalee, Amețeli Sincopă, sistemului somnolență2 tremor, nervos migrenă

parestezie*, hipoestezie*, crize convulsive** Tulburări Midriază Vedere oculare încețoșată

Tulburări Palpitații, cardiace tahicardie

sinusală.

Prelungirea intervalului QT**

Tulburări Fenomen vasculare Raynaud

Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii, pct. 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Dureri Constipație, gastro- abdominale1, dispepsie intestinale vărsături, greaţă

Tulburări Concentraţii Valori hepatobiliare crescute ale anormale/crescute

bilirubinei serice* ale testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută* Afecţiuni Dermatită, prurit, Hiperhidroză, cutanate şi ale erupţie cutanată reacții alergice ţesutului tranzitorie subcutanat

Tulburări Ezitare la iniţierea renale şi ale micţiunii, retenţie căilor urinare urinară

Tulburări ale Priapism, durere aparatului la genital şi nivelul organelor sânului genitale

masculine Tulburări Fatigabilitate, Astenie generale şi la letargie, dureri nivelul locului toracice (vezi pct. de 4.4) administrare

Investigaţii Creşterea Scădere ponderală diagnostice tensiunii

arteriale4, creșterea frecvenţei pulsului4 1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2Include, de asemenea, sedare. 3Include insomnia de adormire, insomnia de trezire în timpul nopţii şi insomnia terminală (de trezire matinală precoce) 4Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale. **Vezi pct. 4.4 ***Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML)

Următoarele reacţii adverse au apărut la cel puţin 2% dintre pacienţii cu metabolizare enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6 (ML) şi au fost semnificativ mai frecvente statistic la aceşti pacienţi, comparativ cu pacienţii cu metabolizare enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6 (ME): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% ME); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie de adormire, 14,9% ML şi 9,7% ME); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă şi disforie, 6,5% ML şi 4,1% ME); scădere ponderală (7,3% ML, 4,4% ME); constipaţie (6,8% ML, 4,3% ME); tremor (4,5% ML, 0,9% ME); sedare (3,9% ML, 2,1% ME); escoriaţii (3,9% ML, 1,7% ME); enurezis (3,0% ML, 1,2% ME); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% ME); sincopă (2,5% ML, 0,7% ME); trezire matinală (2,3% ML, 0,8% ME); midriază (2,0% ML, 0,6% ME). Următoarea reacţie, deşi nu îndeplineşte criteriile enunţate, este de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML şi 0,1% ME). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai pronunţată la pacienţii ML (în medie 0,6 kg la ME şi 1,1 kg la ML).

Adulţi:
Rezumatul profilului de siguranță

În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulţi, următoarele aparate, sisteme şi organe au avut cea mai mare frecvenţă a reacţiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: tractul gastro- intestinal, sistemul nervos şi tulburările psihice. Cele mai frecvente reacţii adverse (≥5%) raportate au fost reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) şi greață (26,7%). Majoritatea acestor reacţii adverse au avut o severitate uşoară sau moderată, majoritatea reacţiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața, insomnia, fatigabilitatea şi cefaleea. Acuzele legate de retenţia urinară sau de ezitarea la iniţierea micţiunii trebuie considerate a avea o potenţială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.

Următorul tabel al reacţiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse şi pe investigaţiile diagnostice din cadrul studiilor clinice şi pe raportările spontane de după punerea pe piaţă, la adulţi.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 şi <1/100), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Aparate sisteme Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare și organe frecvente

Tulburări Scădere a metabolice şi de apetitului nutriţie alimentar

Tulburări Insomnie2 Agitaţie*, Evenimente Psihoză psihice libidou scăzut, asociate (incluzând

tulburări ale suicidului*, halucinații*) somnului, agresivitate*, depresie şi stare ostilitate şi depresivă*, labilitate anxietate. emoţională*, nelinişte, ticuri* Tulburări ale Cefalee Ameţeli, Sincopă, migrenă, Crize sistemului nervos disgeuzie, hipoestezie* convulsive**

parestezie, somnolenţă (incluzând sedare), tremor Tulburări Vedere încețoșată oculare

Tulburări Palpitații, Prelungirea cardiace tahidardie intervalului QT**

Tulburări Eritem facial Extremităţi reci Fenomen vasculare tranzitoriu, Raynaud

bufeuri Tulburări Dispnee (vezi pct. respiratorii, pct. 4.4) toracice şi mediastinale

Tulburări Xerostomie, Durere gastro-intestinale greaţă abdominală1,

constipație, dispepsie, flatulență, vărsături Tulburări Valori anormale/ hepatobiliare crescute ale

testelor funcţionale hepatice, icter, hepatită, afectare hepatică, insuficienţă hepatică acută, concentraţii crescute ale bilirubinei serice* Afecţiuni Dermatită, Reacții alergice4, cutanate şi ale hiperhidroză, prurit, urticarie ţesutului erupţie cutanată subcutanat tranzitorie

Tulburări Spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Disurie, Senzație de renale şi ale poliurie, ezitare la micțiune căilor urinare iniţierea imperioasă

micţiunii, retenţie urinară Tulburări ale Dismenoree, Imposibilitate de a Priapism aparatului tulburări de ejacula, genital şi ejaculare, menstruaţie

sânului disfuncţie neregulată, erectilă, orgasm anormal prostatită, durere la nivelul organelor genitale masculine Tulburări Astenie, Senzaţie de frig, generale şi la fatigabilitate, durere toracică nivelul locului letargie, frisoane, (vezi pct 4.4) de administrare stare de nervozitate, iritabilitate, senzaţie de sete Investigaţii Creştere a Scădere ponderală diagnostice tensiunii

arteriale3, Creştere a

Frecvenței cardiace3

1Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal şi disconfort epigastric. 2Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de trezire în timpul nopţii şi insomnie terminală (de trezire matinală precoce). 3Constatări în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvența cardiacă au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale. 4Inclusiv reacții anafilatice și angioedem *Vezi pct. 4.4 **Vezi pct. 4.4 și pct. 4.5 Metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6

Următoarele reacţii adverse au fost raportate la cel puţin 2% dintre pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică lentă (ML) prin intermediul CYP2D6 şi au fost mai frecvente şi semnificative din punct de vedere statistic în cazul pacienţilor metabolizatori cu activitate enzimatică lentă comparativ cu pacienţii metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere înceţoşată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipaţie (11,3% ML, 6,7% ME), agitaţie (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de trezire în timpul nopţii (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% ME), retenţie urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncţie erectilă (20,9% ML, 8,9% ME), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzaţie de frig periferică (3% ML, 0,5% ME).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne şi simptome

În perioada după punerea pe piaţă, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut şi cronic, non-letale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au însoţit supradozajul acut şi cronic au fost simptomele gastro-intestinale, somnolenţa, ameţelile, tremorul şi comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate şi agitaţie. De asemenea, au fost observate semne şi simptome concordante cu stimularea uşoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creştere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie) şi au fost primite raportări de prurit şi erupţie cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost uşoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii şi, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină şi a cel puţin a încă unui medicament. Există experienţă limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.

Abordare terapeutică

Trebuie menţinută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă pentru limitarea absorbţiei, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă şi a funcţiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice şi de susţinere corespunzătoare. Pacientul va fi menţinut sub observaţie timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC: N06BA09.

Mecanismul de acţiune şi efectele farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului pre-sinaptic al noradrenalinei (presupusul său mecanism de acţiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentraţii mici la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă.

Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante.

Eficacitate şi siguranţă clinică
Copii şi adolescenţi

Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu

ADHD. Eficacitatea pe termen scurt a atomoxetinei în tratamentul ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de şase până la nouă săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între iniţierea tratamentului (momentul iniţial) şi încheierea tratamentului (momentul final) la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.

Studii cu comparator activ:

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, efectuat la copii şi adolescenţi, având durata de 6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard - metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superioare comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.

Adulți

Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea pe termen scurt a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, dublu-oarbe, placebo controlate, cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă durată şi au prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri mai mari semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul X).

Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor placebo controlate

Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare

succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF) Scala de evaluare CGI-S AAQoL

CAARS-Inv:SV sau

AISRSa

Studiu Trata N Modificare Valoarea Modificare Valoarea Modificare Valoarea ment medie p medie p medie p

Studii în faza acută

LYAA ATX 133 ‐9,5 0,006 ‐0,8 0,011 ‐ ‐

PBO 134 ‐6,0 ‐0,4

LYAO ATX 124 ‐10,5 0,002 ‐0,9 0,002 ‐ ‐

PBO 124 ‐6,7 ‐0,5

LYBY ATX 72 ‐13,6 0,007 ‐1,0 0,048 ‐ ‐

PBO 75 ‐8,3 ‐0,7

LYDQ ATX 171 ‐8,7 <0,001 ‐0,8 0,022 14,9 0,030

PBO 158 ‐5,6 ‐0,6 11,1

LYDZ ATX 192 ‐10,7 <0,001 ‐1,1 <0,005,8 0,005

PBO 198 ‐7,2 ‐0,7 11,0

LYEE ATX 191 ‐14,3 <0,001 ‐1,3 <0,002,83 <0,001

PBO 195 ‐8,8 ‐0,8 8,20

Studii pe termen lung

LYBV ATX 185 ‐11,6 0,412 ‐1,0 0,173 13,90 0,045

PBO 109 ‐11,5 ‐0,9 11,18

LYCU ATX 214 ‐13,2 0,005 ‐1,2 0,003,14 0,004

PBO 216 ‐10,2 ‐0,9 8,62

LYCW ATX 113 ‐14,3 <0,001 ‐1,2 <0,001 ‐ ‐

PBO 120 ‐8,3 ‐0,7

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo. a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial raportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.

În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen lung cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns semnificative din punct de vedere statistic, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (Tabelul Y).

Tabelul Y Numărul (n) şi Procentul de Pacienţi care Întrunesc Criteriile de Răspuns în cadrul

Studiilor Grupate Placebo Controlate

Grup Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu

Tratament cel puţin 1 punct a CGI-S 40% a CAARS-Inv:SV la momentul

final N n(%) Valoarea p N n(%) Valoarea p

Studii grupate de scurtă duratăa

ATX 640 401 (62,7%) <0,001 841 347 (41,3%) <0,001

PBO 652 283 (43,4%) 8515 (25,3%)

ATX 758 482 (63,6%) <0,001 663 292 (44,0%) <0,001

PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%) aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY) În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi etilism comorbid sau anxietate socială au fost analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai ridicate dintre pacienţii trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună menţinere semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte activităţile zilnice, comparative cu pacienţii la care s-a administrat placebo, indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).

Studiu asupra QT/QTc

Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2D6 (ML), cu doze de atomoxetină de până la 60 mg administrate de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţiile plasmatice maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ, comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea concentraţiei plasmatice de atomoxetină.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica atomoxetinei la copii şi adolescenţi este similară cu cea a adulţilor. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Studiile farmacocinetice au evidențiat bioechivalența dintre atomoxetina sub formă de capsule și souție orală.

Absorbţie

După administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid şi aproape complet, atingând o medie a concentraţiei plasmatice maxime observate (Cmax) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% şi 94%, depinzând de diferenţele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.

Distribuţie

Atomoxetina este larg distribuită şi este legată în proporţie mare (98%) de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare

Atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică lentă) reprezintă aproximativ 7% din totalul populaţiei aparținând rasei albe şi au concentraţii plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar Cmax la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor cu activitate enzimatică extensivă. Metabolitul principal, obţinut prin oxidare, este 4- hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentraţii mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate enzimatică redusă a CYP2D6, 4-hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.

Enzimele citocromului P450: atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic

a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 şi CYP2C9.

Eliminare

Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a atomoxetinei, după administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii extensivi şi 21 ore la metabolizatorii lenţi. Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în principal în urină.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienţi metabolizatori cu activitate enzimatică extensivă cât şi la cei cu activitate enzimatică lentă.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creşterea expunerii la atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficienţa hepatică moderată şi de 4 ori în insuficienţa hepatică severă) şi un timp de înjumătăţire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sănătoşi, care au acelaşi genotip CYP2D6 de metabolizator extensiv. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (Clasa Child-Pugh B şi C) trebuie ajustate dozele iniţiale şi dozele de întreţinere (vezi pct. 4.2).

Concentraţiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienţilor cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost, în general, mai mari decât creşterea medie a valorilor la voluntarii sănătoşi, evidenţiate prin Cmax (diferenţă de 7%) şi ASC0-∞ (diferenţă de aproximativ 65%). După ajustările în funcţie de greutate, diferenţele între cele două grupuri sunt minime. La pacienţi cu BRST, farmacocinetica atomoxetinei şi a metaboliţilor săi sugerează că nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. Din cauza limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile preclinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată.

A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi asupra dezvoltării neurologice, comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi) precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de fetuși vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat niciunul din efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate enzimatică extensivă prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism cu activitate enzimatică lentă prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conținutul capsulei

Amidon de porumb pregelatinizat

Emulsie de simeticonă (30%)

Dioxid de titan (E171)

Lauril sulfat de sodiu

Oxid galben de fer (E172) (Pentru 18 mg și 80 mg)

Indigotină (E132) (pentru 25 mg, 40 mg și 60 mg)

Oxid roșu de fer (E172) (pentru 80 mg)

Gelatină

Apă purificată

Corpul capsulei

Dioxid de titan (E171)

Lauril sulfat de sodiu

Indigotină (E132) (Doar pentru 40 mg)

Oxid galben de fer (E172) (pentru 60 mg)

Gelatină

Apă purificată

Cerneală pentru inscripţionare (neagră)

Shellac E904)

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere din PVC-PE-PVdC/Aluminiu

Mărimi de ambalaj: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90 și 100 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44, etajul 2, Clădirea B, Aripa B2,

Complex Băneasa Business & Technology Park S.A sector 1, Bucureşti, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11103/2018/01-11 11104/2018/01-11 11105/2018/01-11 11106/2018/01-11 11107/2018/01-11 11108/2018/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2018